CZ287277B6 - Aerosol formulation intended for administration in the form of spray and use thereof

Info

Description

Claims

CZ287277B6

Publication number: CZ287277B6
Application number: CZ1996383A
Authority: CZ
Inventors: Julian Paul Russell
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1994-08-05
Publication date: 2000-10-11
Also published as: DK0713386T3; PL175844B1; AU7611694A; ATE173396T1; EP0713386A1; NO960525D0; AU681436B2; LV11272B; NO960525L; RO113304B1; CA2168884A1; WO1995004522A1; SK17696A3; JPH09501173A; US5976504A; NZ271980A; DE69414710T2; LV11272A; ES2123821T3; RU2156126C2

Aerosolová formulace pro podání ve formě spraye a její použití

Oblast techniky

Vynález se týká aerosolové formulace pro podání ve formě spraye, která má chladicí účinek na tkáně, na které se aplikuje.

Dosavadní stav techniky

Je žádoucí nalézt účinné chladicí aerosolové sprayové formulace, které neobsahují halogensubstituovaná rozpouštědla, jako jsou chlorfluoruhlovodíkové sloučeniny (CFCs) nebo chlorsubstituované sloučeniny. Evropská patentová přihláška 404 334 se snaží nalézt takovou aerosolovou formulaci na bázi organických rozpouštědel bez CFCs a navrhuje v této formulaci konkrétní směsi určitých ropných destilátů. Ačkoli takové produkty do určité míry splňují požadavky týkající se hořlavosti, je žádoucí ještě dále zlepšit vlastnosti těchto formulací z hlediska nehořlavosti, zejména pokud jde o zbytek produktu zbývající na kůži po podání spraye.

Byly navrhovány i určité aerosolové formulace na bázi vody, jsou však spojeny s řadou nevýhod. Například britská patentová přihláška 2 008 611 A navrhuje sprayový systém působící sám i jako hnací látka pro použití v kosmetice,pro použití v místnostech nebo/a v lékařství, který obsahuje směs účinné sloučeniny, oxidu uhličitého, dimethyletheru, vody a buďto methylenchloridu, nebo 1,1,1-trichlorethanu. Tato kompozice však stále však stále vyžaduje použití chlorovaných rozpouštědel. Japonská patentová přihláška č. 56135414 navrhuje protizánětlivou analgetickou formulaci aerosolového typu obsahující jako hnací látky kapalný ropný plyn a dimethylether a jako kapalnou fázi specifikované účinné složky, alkohol a vodu. Chladicího účinku na kůži se však dosáhne výběrem tří z konkrétních čtyř specifikovaných účinných složek. Evropská patentová přihláška 414 920 A navrhuje chladicí formulaci ve formě pěny typu šumáku. Při jejím použití může docházet ke znečištění a chladicí účinek je výrazně snížen, pokud je pěna aplikována na materiál zakrývající postiženou oblast. Patent US 4 716 032 navrhuje chladicí spraye na bázi vody pro prevenci mastitidy u krav,obsahující směs hnací látky (jako je dimethylether), vody, dezinfekčního činidla a dalších uvedených složek, včetně alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku a změkčujícího činidla. Pro použití podle tohoto vynálezu by však nebylo dosaženo uspokojivého chladicího účinku vzhledem k vysokému obsahu přítomné vody.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že lze nalézt aerosolovou formulaci na bázi vody s vhodnými chladicími účinky a se zlepšenými vlastnostmi z hlediska nehořlavosti. Přítomnost vody značně zlepšuje vlastnosti z hlediska nehořlavosti a rovněž umožňuje získání sprayové formulace s cennými chladicími vlastnostmi s rychlým nástupem působení v kombinaci s dlouhodobým chladicím účinkem. Byl překonán problém začlenění hnací látky (která je nutná ve formulacích uzpůsobených pro použití jako aerosol) do formulace na bázi vody jako jediné fáze. Je tedy možné vytvořit homogenní směs zahrnující vodu s dimethyletherem jako hnací látkou pro použití jako aerosol. Vodná jednofázová formulace aerosolových sprayů podle vynálezu obsahuje dimethoxymethan, dimethylether a alkoholické pomocné rozpouštědlo. Formulace byla připravena bez jakékoli halogenované složky.

Vynález popisuje aerosolovou formulaci pro podání ve formě spraye, pro vyvolání chladicího účinku, která obsahuje:

-1 CZ 287277 B6 (a) 5 až 35 % hmotn. vody, (b) 15 až 40 % hmotn. dimethoxymethanu, (c) 5 až 20 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla, a (d) alespoň 20 % hmotn. dimethyletheru.

Kombinace rychlého nástupu chladicího účinku a dosažení dlouhodobého chladicího účinku je zvláště cenná pro terapii.

Chladicí vlastnosti formulace podle vynálezu vedou k zmírňování bolesti a nepohodlí postiženého v oblasti, na kterou se formulace aplikuje, buďto přímo, nebo přes materiál zakrývající postiženou oblast, konkrétně na kůži a okolních tkáních. Tohoto účinku lze konkrétně využít při ošetření zranění měkkých tkání, včetně zranění při sportu, jako jsou zhmožděniny a podvrtnutí, a rovněž při zmírňování svalové a revmatické bolesti, jako je bolest zad, arthritické potíže, ztuhnutí, lumbago a fibrozitida.

Přítomnost vody v aerosolové formulaci podle vynálezu podstatně snižuje hořlavost formulace, což je pozorováno nejen na vlastnostech spraye vytlačeného z nádob} na aerosol, ale rovněž na vlastnostech zbytku zbývajícího na kůži. Formulace podle vynálezu rovněž zůstává v podstatě homogenní v průběhu skladování. To má tu výhodu, že není nutné před každým použitím intenzivně protřepávat nádobu na aerosol obsahující tuto formulaci, aby bylo zajištěno, že všechny složky formulace jsou aplikovány společně. Uniformní směs složek zajišťuje, že je z nádoby vytlačena v podstatě všechna formulace. V opačném případě, je-li hnací látka vyčerpána, nelze zbývající formulaci z nádoby na aerosol aplikovat.

Ve formulaci podle vynálezu se dimethylether výhodně použije v množství 20 až 70 % hmotn. výhodněji 30 až 60 % hmotn. a nejvýhodněji 35 až 55 % hmotn. formulace. Dimethylether v prvé řadě působí jako hnací látka. Bylo však zjištěno, že pokud je v kombinaci s ostatními složkami spraye, vykazuje cenný počáteční chladicí účinek na kůži.

Ve formulaci podle vynálezu může být voda deionizovaná, například pro zabránění koroze nádoby na aerosol, ve které je formulace obsažena. Voda se výhodně používá v množství 10 až 30% hmotn., výhodněji 15 až 25 % hmotn. formulace. Voda podstatně přispívá k chladicímu účinku spraye a zejména zajišťuje cenný dlouhodobý chladicí účinek. Použití vody ve formulaci nejen podstatně snižuje hořlavost produktu, ale rovněž, vzhledem k tomu, že nahrazuje organické rozpouštědlo obvykle používané v takových formulacích, snižuje emise rozpouštědel do atmosféry.

Ve formulaci podle vynálezu se dimethoxymethan výhodně použije v množství 16 až 30% hmotn., výhodněji 17 až 25 % hmotn. formulace. Dimethoxymethan má cenné chladicí vlastnosti, zejména je účinný po počátečním chladicím účinku dimethyletheru a předtím, než je pocítěn chladicí účinek vody, dimethoxymethanová složka rovněž napomáhá vytvoření homogenní směsi mezi dimethyletherem a vodou.

Ve formulaci podle vynálezu pomáhá alkoholické pomocné rozpouštědlo mísitelnosti dimethyletheru, vody a dimethoxymethanu. Výhodně se jedná o nižší alkanol, jako je alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku. Mezi výhodnější příklady patří alkanoly s 1 až 4 atom}· uhlíku, jako je ethanol, isopropanol, n-propanol a isobutanol, zejména ethanol a isopropanol. Nižší alkoholy lze výhodně použít v množství 5 až 15 % hmotn., výhodněji 6 až 10% hmotn. formulace. Jako pomocné rozpouštědlo podle vynálezu lze rovněž použít nižší glykoly. Mezi vhodné glykoly s 1 až 6 atomy uhlíku patří propylenglykol, dipropylenglykol, ethylenglykol, triethylenglykol a butylenglykol. takové glykoly se výhodně používají v množství 10 až 20 % hmotn., výhodně 10 až 15 % hmotn. formulace.

Ve výhodných formulacích podle vynálezu se pohybuje poměr vody (složka (a)) k dimethyletheru (složka (d)) v rozmezí 1 : 1 až 1 : 4 hmotnostním dílům, výhodně 1 : 1 až 1 : 2,5

-2CZ 287277 B6 hmotnostním dílům a výhodněji 1 : 2 až 1 : 2,5 hmotnostním dílům. V dalších výhodných formulacích činí poměr vody (složka (a)) ke kombinaci dimethoxymethanu a pomocného rozpouštědla (složky (b) a (c)) 1 : 0,5 až 1 : 2 hmotnostním dílům, a výhodněji 1 : 1 až 1 : 1,5 hmotnostním dílům.

Sprayová formulace podle vynálezu může obsahovat pouze čtyři složky specifikované výše. Pokud je to žádoucí, může však obsahovat rovněž další složky formulace. Může například obsahovat 0,01 až 2 % hmotn. jednoho nebo několika inhibitorů koroze, jako je benzoát sodný, dusitan sodný nebo sukcinát sodný. Mezi další složky může patřit nesteroidní protizánětlivé činidlo, jako je ibuprofen, flurbiprofen, kyselina acetylsalicylová, methyl-salicylát, ketoprofen, naproxen, nebo v případě, že je přítomno centrum chirality, (+) - enantiomery těchto účinných složek. Takové složky se ve formulaci používají v analgeticky účinném množství. Mezi další složky může patřit látka vyvolávající zčervenání kůže (rubifacient, například ethyl-nikotinát) v množství 0 až 2 %, další chladicí složky (například menthol) v množství 0 až 2 % a parfémy a činidla kondicionující kůži v množství 0 až 5 %.

Jedním z komerčních zdrojů dimethoxymethanu je firma Lambiotte a Cie S. A., Avenue des Aubépines 18, Brusel, Belgie, která ho dodává pod obchodním jménem Methylal (které je registrovanou ochrannou známkou). Methylal je definován tak, že obsahuje více než 99,5 % hmotnostních dimethoxymethanu, méně než 1 ppm methanolu, méně než 1 ppm formaldehydu a méně než 0,5 % hmotnostních vody.

Formulace podle vynálezu je uzpůsobena pro aplikaci z nádoby na aerosol. Obsahuje tudíž dostatečné množství hnací látky pro umožnění vytlačení formulace ventilem nádoby na aerosol, formulace se tedy podává na postižené tkáně ve formě spraye.

Výše popsanou formulaci lze aplikovat za použití nádoby na aerosol, která je popsána níže. Uvedená kombinace je určena pro použití k dosažení chladicího účinku na kůži a okolních tkáních, na které se spray aplikuje.

Nádoba na aerosol používá ventil adaptovaný pro vytvoření spraye, který má chladicí účinek, pokud je jím aplikována formulace podle vynálezu. Výhodné je nepoužívat jemné spraye, jelikož jimi nemusí být plně dosaženo chladicího účinku. Standardní aerosolové ventily obvykle poskytují spraye rychlostí v rozmezí 0,4 až 2,0 g.s’¹, v závislosti na typu formulace použité v nádobě, jiné ventily mohou dodávat spray větší rychlostí. Tyto ventily mohou být vhodné pro použití podle vynálezu. Výhodně se chladicích účinků formulace podle vynálezu dosáhne tak, že se zajistí, že se spray formulace aplikuje na postižené tkáně rychlostí 1 g.s’¹ nebo více. Zvýšení rychlosti aplikace spraye zvyšuje chladicí účinek, jelikož se tím snižuje rozsah, ve kterém se těkavý dimethylether (teplota varu -25 °C) odpaří předtím, než přijde do styku s kůží. Jak je uvedeno výše, dimethylether zajišťuje příznivý počáteční chladicí účinek. Maximální rychlost aplikace spraye může být definována použitým ventilem. Čím větší je rychlost aplikace spraye, tím větší množství formulace se vytlačí. Rychlost aplikace spraye lze stanovit pomocí Standardu Asociace britských výrobků aerosolu - British Aerosol Manufacturers Association (BAMA) Standard, Measurement of Aerosol discharge Rate, kde se měří úbytek hmotnosti za 5 sekund vytlačování při teplotě 25 °C. Výhodná rychlost aplikace spraye se pohybuje v rozmezí 1 až 4 g.s’¹, výhodněji 1,5 až 3 g.s’¹.

Mezi faktory ovlivňující rychlost aplikace spraye patří charakteristiky komponent nádoby na aerosol, ze které se formulace aplikuje (zejména otvory ve ventilové sestavě nádoby, kterými formulace prochází), jakož i povaha samotné formulace. V nádobě je spodní kapalná jednotná fáze obsahující složky a) až d) specifikované výše a homí plynná fáze obsahující páry hnací látky. Jak je popsáno dále, nádoba zahrnuje kontejner obsahující kapalnou formulaci a ovladač, kterým je spray aplikován. Ovladač je připojen ke kontejneru ventilovou sestavou. Ventilová sestava řídí způsob, kterým je produkt aplikován, včetně rychlosti aplikace spraye. Ventilová sestava zahrnuje ventilovou komoru a zúženou koncovku spojující ventilovou komoru s kapalnou

-3CZ 287277 B6 fází v kontejneru pomocí ponorné trubice a dříkovou část spojující ventilovou komoru s ovladačem. Zkrácená koncovka obsahuje otvor, kterým se kapalná fáze zavádí do ventilové komory pomocí ponorné trubice ze spodní části kontejneru. Ventilová komora může rovněž obsahovat přívod plynné fáze, kterým se do ventilové komory zavádí plynná fáze z horní části kontejneru. Kapalina popřípadě společně s plynem odchází z ventilové komory dříkovým otvorem v dříkové části do dříku. Formulace se poté aplikuje otvorem v ovladači ve formě spraye.

Přívod plynné fáze je pouze popřípadě přítomným opatřením, jelikož kapalná fáze může procházet ventilovou komorou a dříkem do ovladače, aniž by byla míchána s plynnou fází. Podle vynálezu je výhodné, aby ve ventilové komoře nebyl přítomen přívod plynné fáze.

Mezi faktory ovlivňující rychlost aplikace spraye tedy patří velikost:

(a) otvoru zkrácené koncovky, (b) popřípadě přítomného přívodu plynné fáze, (c) dříkového otvoru, a (d) otvoru ovladače.

Zvětšování velikosti otvoru zkrácené koncovky zvyšuje rychlost aplikace spraye, jelikož je do ventilové komory vpuštěno více kapalné fáze ve srovnání s menším otvorem. Výhodné otvory zkrácené koncovky mají průměr v rozmezí 0,4 až 2,5 mm, výhodněji 0,7 až 2,1 mm.

Zmenšování velikosti přívodu plynné fáze nebo jeho úplné vynechání zvyšuje rychlost aplikace spraye, jelikož se snižuje ředění kapalného koncentrátu parami ve srovnání s větším otvorem, výhodné přívody plynné fáze mají průměr do 0,5 mm, například 0,3 až 0,5 mm. Jak je uvedeno výše, je výhodné nepoužívat přívody plynné fáze.

Čím větší je velikost dříkového otvoru, tím větší je rychlost aplikace spraye, jelikož fáze (kapalná nebo kapalná s plynnou) jím prochází ve větším množství ve srovnání s menším otvorem. Výhodné dříkové otvory mají průměr 0,3 až 1,1 mm, výhodněji 0,4 až 0,8 mm, nejvýhodněji 0,4 až 0,6 mm. Jedna ventilová sestava může rovněž mít až čtyři dříkové otvory. Čím větší je počet dříkových otvorů, tím větší je rychlost aplikace spraye. U ventilové sestavy použité podle vynálezu je výhodné použití jednoho nebo dvou dříkových otvorů.

Čím větší je otvor ovladače, tím větší je velikost částic spraye, jelikož malý otvor způsobuje rozprašování spraye. Čím větší je velikost otvoru ovladače, tím větší je rychlost aplikace spraye. Výhodný otvor ovladače má průměr 0,3 až 1,1 mm.

Některé ovladače mohou obsahovat mechanické rozprašovací kanálky umístěné bezprostředně před otvorem ovladače, kterým spray prochází. Malé kanálky způsobují turbulenci produktu, když jimi prochází, což způsobuje rozprášení (rozbití) částic, když narážejí do otvoru ovladače, což vede ke vzniku jemnějšího spraye. Podle vynálezu je výhodný směrovaný spray. Výhodné průměrné velikosti částic sprayů se pohybují v rozmezí 10 až 150 pm.

Mezi další faktory ovlivňující rychlost aplikace spraye a velikost částic patří podíl hnací látky ve formulaci. Zvyšování množství dimethyletheru zvyšuje rychlost, aplikace spraye ve srovnání s nižším množstvím hnací látky, jelikož tlak v nádobě ženoucí formulaci dříkem a otvorem ovladače je vyšší. Kromě toho se zvyšuje velikost částic, pokud se zvyšuje viskozita formulace. Rychlost aplikace spraye rovněž určuje povaha krytu obklopujícího otvor ovladače, mezi příklady vhodných typů patří například standardní otvory ovladačů a otvory ovladače s válcovou hubicí (barrel nose). Válcová hubice zahrnuje malou prodlužovací trubku, kterou spray prochází poté, co kapalná a plynná fáze projdou otvorem ovladače. Válcová hubice soustřeďuje spray do proudu, čímž zvyšuje množství kapaliny, která přichází do styku s kůži a tím zlepšuje účinnost produktu.

-4CZ 287277 B6

Vynález dále popisuje použití aerosolové sprayové formulace, která obsahuje (a) 5 až 35 % hmotn. vody, (b) 15 až 40 % hmotn. dimethoxymethanu, (c) 5 až 20 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla, a (c) alespoň 20 % hmotn. dimethyletheru k výrobě léčiva uzpůsobeného k chlazení tkání savců, pro použití k vyvolání chladicího účinku na kůži a okolních tkáních, na které se spray aplikuje.

Při výhodném použití, jak je popsáno výše, se spray používá s rychlostí aplikace spraye alespoň 1 g-s’¹.

Formulace podle vynálezu může sloužit pro lidské nebo veterinární použití a aplikuje se na místo poranění tak často, jak je to nutné pro zachování chladicího účinku. Spray lze aplikovat na místo ošetření přímo nebo jej lze aplikovat na materiál zakrývající místo ošetření. Tuto formulaci lze tedy použít k chlazení tkání savců, při kterém se místně aplikuje aerosolová formulace obsahující (a) 5 až 35 % hmotn. vody, (b) 15 až 40 % hmotn. dimethoxymethanu, (c) 5 až 20 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla, a (c) alespoň 20 % hmotn. dimethyletheru, ve formě spraye.

Výhodně se spray podává na postižené tkáně s rychlostí aplikace spraye alespoň 1 g.s’¹, výhodně 1 až 4 g.s’¹ a nejvýhodněji 1,5 až 3 g.s’¹.

Formulaci lze rovněž použít ke zmírňování bolesti spojené se zraněním utrpěným na kůži a okolních tkáních, při kterém se místně aplikuje sprayová formulace, jak je zdej popsána. Výhodně se spray podává s rychlostí aplikace spraye 1 až 4 g.s’¹.

Voda, dimethoxymethan a pomocné rozpouštědlo jsou při teplotě místnosti kapalné. Dimethylether je při teplotě místnosti plynný, ale kapalní za tlaku v nádobě na aerosol. Formulaci podle vynálezu lze připravit smícháním složek (a), (b) a (c) společně s popřípadě přítomnými složkami, naplněním této směsi do aerosolového kontejneru a poté přidáním dimethyletheru jako hnací látky přes ventilovou sestavu pomocí známých způsobů v technologii aerosolů. Většina hnací látky zkapalní a vytvoří jednotnou fázi se složkami (a), (b) a (c). Alternativně lze postupovat tak, že se zkombinuje voda a ethanol a naplní se do aerosolového kontejneru, poté se do kontejneru zavede dimethoxymethan, například ventilem, a nakonec se ventilem přidá dimethylether. Velmi malý podíl (hmotnostně) hnací látky zůstává jako plynná fáze v horní části nádoby. Jak se nádoba vyprazdňuje, přechází malé množství dimethyletheru (hmotnostně) z kapalné do plynné fáze. Jak je zde definována, označuje formulace podle vynálezu kapalnou fázi obsaženou v nádobě, která je určená pro podání ve formě spraye.

Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Procenty uváděnými v příkladech stejně jako jinde v tomto textu jsou procenta hmotnostní, neníli uvedeno jinak.

Následuje podrobný popis, který je potřeba interpretovat s odvoláním na přiložený obrázek nádoby na aerosol vhodné pro použití s formulací podle vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že tato provedení byla do popisu zařazena pouze jako příklad ilustrující vynález.

-5CZ 287277 B6

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje řez nádobou na aerosol v okamžiku, kdy není používána.

Obrázek 2 představuje zvětšený řez ventilovou sestavou nádoby na aerosol, v okamžiku, kdy je používána.

Nádoba na aerosol zahrnuje kontejner 2, ventilovou sestavu 4, ovladač 6 a ponornou trubici 8. Kapalná formulace zpočátku naplňuje kontejner 2 v rozsahu přibližně 2/3 objemu kontejneru. Kapalná formulace podle vynálezu tvoří kapalnou fázi 10 ve spodní části kontejneru. Homí část kontejneru obsahuje plynnou fázi 12, kterou tvoří hnací látka. Ventilová sestava zahrnuje dříkovou část 20 a ventilovou komoru 14, která má na spodní části zúženou koncovku 22. Zúžená koncovka je umístěna do konce ponorné trubice 8 tak, že ponorná trubice dosedá na osazení 23 ventilové komory 14. Ponorná trubice 8 sahá téměř na dno kontejneru 2 a je umístěna tak, že kapalná fáze je vytlačována z kontejneru 2 ponornou trubicí 8, otvorem 24 (o průměru 2,0 mm) zúžené koncovky 22 do ventilové komory 14. Ventilová komora 14 rovněž obsahuje přívod 30 plynné fáze (o průměru 0,51 mm), kterým je otvor umístěný ve stěně ventilové komory, přičemž tímto přívodem může být zaváděna plynná fáze 12 z kontejneru 2 do ventilové komory 14. Dříková část 20, usazená na pružině 28 je umístěna ve ventilové komoře 14 a spočívá na vnitřním osazení 15. Dříková část 20 spojuje ventilovou sestavu 4 s ovladačem 6. Dřík 19 dříkové části 20 prochází otvorem v hrdle (závěrné matici ventilu) 16 nádoby. Dřík 19 je upraven pro posuvný pohyb těsněním 18. Těsnění 18 funguje tak, že uzavírá dříkový otvor 26 dříku 19, pokud se nádoba na aerosol nepoužívá. Pokud se dříkový otvor 26 otevře tak, že se jím pohybuje směrem dolů těsněním 18, prochází kapalná a plynná fáze z ventilové komory dříkovým otvorem 26 (o průměru 0,51 mm) a do dříku 19 dříkové části 20. Fáze poté procházejí do ovladače 6, který obsahuje komoru 32, otvor 36 ovladače a válcovou hubici 38.

Pokud je žádoucí aplikovat příkladovou formulaci (jak je popsána dále) pro ochlazení postižené oblasti pacienta potřebujícího ošetření, stlačí se ovladač 6, což způsobí, že stlačí dříková část 20 usazená na pružině 28, čímž se otevře dříkový otvor 26. Jakmile se dříkový otvor otevře, je plynná fáze 12 ve směsi s kapalnou fází 10 vytlačována dříkovým otvorem 26 do dříku 19. další kapalná fáze 10 je vytlačována ponornou trubicí 8_z kontejneru 2, přes otvor 24 zúžené koncovky a do ventilové komory 14. Plynná fáze 12, vnikající do ventilové komory 14 přívodem 30 plynné fáze, se smíchává s kapalnou fází 10 a obě fáze procházejí společně dříkovým otvorem 26 do dříku 19. Směs kapalné fáze a plynné fáze vniká do komory 32 ovladače a poté je vytlačována z ovladače otvorem 36 ovladače a válcovou hubicí 38.

Ve druhém provedení není přítomen přívod 30 plynné fáze. Při použití, kdy je dříkový otvor 26 otevřen stlačením ovladače, kapalná fáze 10 prochází do ventilové komory 14. Dále prochází dříkovým otvorem 26 do dříku 19 a ven z ovladače, jak je popsáno výše. Ponornou trubicí 8 je poté vytlačována další kapalná fáze do ventilové komory 14. Rychlost aplikace spraye je ve srovnání s prvním provedením zvýšená.

Ve třetím provedení není přítomen ani přívod 30 plynné fáze ani válcové hubice 38 a ventilová komora 14 obsahuje dva dříkové otvory 26. Rychlost aplikace spraye je zvýšená ve srovnání jak s prvním tak s druhým provedením.

-6CZ 287277 B6 i

Příklady provedení vynálezu

Každá z následujících příkladových formulací (1 až 4 a 5 až 10) se připraví smícháním vody, dimethoxymethanu a ethanolu, naplněním této směsi do nádoby na aerosol, uzavřením nádoby pomocí příslušné ventilové sestavy a poté přidáním dimethyletheru jako hnací látky ventilem za použití způsobů známých v technologii aerosolů. Hmotnostní poměry jednotlivých složek jsou uvedeny v tabulkách

Příklad
	1	2	3	4
voda	26	18	23	13
dimethoxymethan	17	25	20	30
ethanol	7	7	7	7
dimethylether	50	50	50	50

příkladové aerosolové formulace byly použity v nádobě na aerosol se standardním ventilem (otvor zúžené koncovky o průměru2,0 mm, dříkový otvor o průměru 0,51 mm, otvor ovladače o průměru 1,04 mm, nepřítomnost přívodu plynné fáze) uzpůsobeným pro poskytování rychlosti aplikace spraye, měřené pomocí standardu BAMA, 1 až 3 g.s¹.

U všech formulací bylo zjištěno, že vykazují dobré chladicí vlastnosti.

U všech formulací bylo rovněž zjištěno, že vykazují přijatelné vlastnosti pokud jde o hořlavost, například jak se měří pomocí prodloužení plamene (vzdálenost, kterou urazí plamen, pokud je aerosol vystřikován ve formě spraye na svíčku ze vzdálenosti 15 cm), zpětného výšlehu plamene (vzdálenost, na kterou plamen hoří zpátky od svíčky směrem k aerosolu), vlastností soběstačnosti (zda-li spray dále hoří po jeho odstranění z plamene (soběstačný) nebo nehoří (nesoběstačný)) a vzdálenosti vznícení (vzdálenost od svíčky, na kterou se aerosolový spray právě vznítí).

dimethoxymethan

dimethylether

1. Aerosolová formulace pro podání ve formě spraye k vyvolání chladicího účinku, vyznačující se tím, že obsahuje (a) 5 až 35 % hmotn. vody, (b) 15 až 40 % hmotn. dimethoxymethanu, (c) 5 až 20 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla, a (d) alespoň 20 % hmotn. dimethyletheru.

2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr vody kdimethyletheru se pohybuje v rozmezí 1:1 až 1: 2,5 hmotnostním dílům.

-7CZ 287277 B6

3. Formulace podle libovolného z nároků la2, vyznačující se tím, že na každý hmotnostní díl vody připadá 1 až 2 hmotnostní díly dimethoxymethanu v kombinaci s alkoholickým pomocným rozpouštědlem.

5 4. Formulace podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 70 % hmotn. dimethyletheru.

5. Formulace podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 35 až 55 % hmotn. dimethyletheru.

6. Formulace podle libovolného z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 25 % hmotn. vody.

7. Formulace podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje 17 15 až 25 % hmotn. dimethoxymethanu.

8. formulace podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že alkoholickým pomocným rozpouštědlem je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku.

20

9. Formulace podle libovolného z nároků laž8, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 15 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla.

10. Formulace podle nároku 9, vyznačující se tím, že alkoholickým pomocným rozpouštědlem je ethanol nebo isopropanol.

11. Formulace podle libovolného z nároků 1 až 10 pro použití k dosažení chladicího účinku na kůži a okolních tkáních, na které se spray aplikuje.

12. Formulace podle libovolného z nároků 1 až 10 pro místní podání formou spraye pro 30 zmírňování bolesti spojené se zraněním utrpěným na kůži a okolních tkáních.

13. Formulace podle libovolného z nároků 1 až 10 pro místní podání formou spraye pro zmírňování bolesti spojené sjedním nebo několika stavy vybranými ze skupiny zahrnující zranění měkkých tkání a svalové a revmatické bolesti.

14. Použití aerosolové sprayové formulace obsahující (a) 5 až 35 % hmotn. vody, (b) 15 až 40 % hmotn. dimethoxymethanu,

40 (c) 5 až 20 % hmotn. alkoholického pomocného rozpouštědla, a (d) alespoň 20 % hmotn. dimethyletheru k výrobě léčiva uzpůsobeného k chlazení tkání savců.