CZ278969B6

CZ278969B6 - Plaster containing an active component for controlled endermic administration of active components

Info

Publication number: CZ278969B6
Application number: CS882883A
Authority: CZ
Inventors: Hans Reiner Dr Hoffmann; Karin Dr Wolter; Gunter Simon; Peter Dr Barth
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1988-04-28
Publication date: 1994-11-16
Also published as: ES2027720T3; CA1316062C; NO172278B; HRP920828B1; EP0288734A1; PL161617B1; KR890700375A; IL85859A; PT87345B; MY103355A; FI91599C; AU1489488A; YU78188A; PT87345A; SI8810781B; HU204203B; SI8810781A; ATE69962T1; DK722888A; DE3866582D1

Description

Vynález se týká náplasti obsahující účinnou látku pro regulované podávání účinných látek na pokožku. Náplast má zadní stranu a stranu obrácenou k pokožce a sestává ze zadní vrstvy, zásobníku účinné látky, který je ve směru v podstatě kolmém ke kontaktnímu povrchu náplasti s pokožkou rozdělen na několik částí a obsahuje jednu nebo více účinných látek, kontaktního lepivého prostředku na straně obrácené k pokožce a popřípadě krycí vrstvy, která se snímá před aplikací náplasti. U náplasti podle vynálezu je možno v předem určeném rozsahu zmenšit velikost povrchu uvolňujícího účinnou látku odstraněním části zásobníku účinné látky. Vynález se týká také použití této náplasti a způsobu regulovaného podávání účinných látek na pokožku.

Vynález se konkrétně týká náplastí používaných jako transdermální therapeutické systémy pro regulované podávání léčivých účinných látek nebo také kosmeticky účinných látek na lidskou pokožku nebo kůži zvířat. Therapeutický systém tohoto typu je tvořen léčivem, prostředkem obsahujícím účinnou látku nebo aplikační formou a jeho úkolem je dodávat jednu nebo více účinných látek na předem určené místo aplikace kontinuálním způsobem, předem stanovenou, rychlostí a po předem stanovený časový úsek. Tyto systémy představují přesná therapeutická zařízení, jejichž konstrukce vyžaduje mimořádná opatření pro zajištění kontinuálního uvolňování účinné látky.

Byly již vyvinuty therapeutické systémy typu náplastí pro pomocí kterých je možno dosáhnout nejen účinku. V důsledku velkého počtu způsobem aplikovat a jejich růzvlastností, je nejrůznější použití, topikálního, ale i systemického účinných látek, které lze tímťo ných chemických, fyzikálních a farmakologických nemožné vyřešit všechny therapeutické problémy pomocí jednoho jediného systému.

Je znám již velký počet therapeutických systémů sloužících pro podávání léčivých účinných látek na pokožku. Jejich přehled je například možno nalézt v publikaci Klaus Heilmann Therapeutische Systeme, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Systémy známé z dosavadního stavu techniky nejsou schopny ve všech případech poskytnout zcela uspokojivý účinek.

Konvenční struktura therapeutického systému typu transdermální náplasti zahrnuje zásobník účinné látky obsahující účinnou látku v pevné, kapalné nebo rozpuštěné formě a na tlak citlivou lepivou vrstvu (kontaktní lepidlo), prostřednictvím které je systém těsně spojen s pokožkou. Je důležité, aby se během aplikace systému dosáhlo celoplošného kontaktu mezi povrchy uvolňujícími účinnou látku a pokožkou, aby se zajistila požadovaná kinetika uvolňování účinné látky. Toho se může dosáhnout nejen pomocí nepřerušené lepivé vrstvy, ale i pomocí omezených lepivých ploch v kontaktní vrstvě náplasti přiléhající k pokožce.

Až dosud známé therapeutické systémy typu náplastí sice umožňují rovnoměrnou nebo kontinuálně se snižující intenzitu aplikace účinné látky po předem určenou dobu, neumožňují však dosáhnout specifické kinetiky uvolňování účinné látky, jako je například plánovité snížení uvolňování účinné látky po uplynutí předem určené doby nebo odstupňované uvolňování určitého množství účinné látky za jednotku času.

-1CZ 278969 B6

Podobná kinetika uvolňování je například potřebná v tom případě, když se má dávka účinné látky z therapeutických důvodů plánovitě snížit v průběhu aplikačního období. Stejný problém vzniká, jestliže je při aplikaci kombinovaného produktu nutno po předem určené době přerušit uvolňování jedné účinné látky. V takových případech je v zásadě možné vyřešit uvedený problém použitím dvou transdermálních náplastí, z nichž jedna se v určité době odstraní. Tato alternativa však u některých pacientů, zejména u pacientů vyššího věku způsobuje obtíže. Je totiž snadné zapomenout aplikovat druhou náplast. V případě kombinace dvou náplastí s různými povrchy uvolňujícími účinnou látku existuje také nebezpečí, že se zvolí nesprávná kombinace (použije se dvou stejných náplastí) nebo že se sejme nesprávná náplast. Stejné komplikace nastávají, když se mají kombinovat náplasti s odlišnými účinnými látkami. V tomto případě je přídavným problémem nutnost dvojího uskladnění. Použití dvou náplastí je tedy zatíženo četnými nevýhodami a cílem tohoto vynálezu je právě vyhnout se mu.

Návrh spočívající v kombinaci dvou náplastí do jednoho útvaru, z něhož lze část sejmout za pomoci předem určených tržných linií vytvořených v tomto útvaru sice zčásti odstraňuje uvedené nevýhody, ale způsobuje potíže při manipulaci. Část, která se má sejmout, lze totiž uchopit pouze tak, že se odlepí od pokožky. Přitom se však, což je nežádoucí, odlepí i alespoň část náplasti, která má na pokožce zůstat. Během oddělování je nutno část, která má na pokožce zůstat, pevně držet a v důsledku toho se na tento citlivý transdermální systém působí tlakem, který může negativně ovlivnit rychlost uvolňováni účinné látky.

V US patentu č. 4 297 995 je popsána přizpůsobitelná náplast s účinnou látkou, v níž je zásobník s účinnou látkou rozdělen na několik částí, které jsou však integrovány do jediné náplasti. Části zásobníku s účinnou látkou jsou uspořádány do soustředných prstenců okolo centrální části v podobě kruhu. Celková konstrukce náplasti, zahrnující mechanické upevnění zásobníku k zadní vrstvě, umožňuje pouze měnit velikost povrchu, kterým se uvolňuje účinná látka, před aplikací náplasti. Před aplikací se tedy může lékař nebo pacient rozhodnout jaká dávka má být podána. Má-li se však změnit povrch uvolňující účinnou látku po aplikaci náplasti, je nutno náplast z pokožky sejmout. Tím se však přeruší therapie a může se také poškodit nebo znečistit nosný povrch náplasti. Až dosud nebylo nalezeno žádné uspokojivé vyřešení problémů spojených se znovuuvedením systému do správné polohy a jeho trvalým znovuupevněním k pokožce.

Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout zlepšený therapeutický transdermální systém umožňující realizovat komplikovanější změny režimu uvolňování účinné látky než jsou změny až dosud proveditelné .

Tento problém je vyřešen náplastí shora uvedeného typu, která se vyznačuje tím, že alespoň část zásobníku s účinnou látkou je možno sejmout, přičemž na pokožce zůstane jedna nebo více částí tohoto zásobníku, které mají lepší adhezi k pokožce než k zadní vrstvě.

V důsledku skutečnosti, že podle tohoto vynálezu je zásobník účinné látky zčásti oddělitelný, přičemž ta část zásobníku účinné

-2CZ 278969 B6 látky, která nemá být sejmuta, má vyšší adhezi k pokožce než k zadní vrstvě, zůstává na pokožce po odstranění předem určené části náplasti s částí zásobníku účinné látky, která na ní lpí, předem určená část zásobníku účinné látky, která může být například sama sejmuta po požadované době aplikace. Zásobník účinné látky náplasti podle vynálezu s výhodou sestává ze dvou částí.

V případě některých therapií s kolísavou nebo výraznou fluktuací koncentrace podávané účinné látky může být také výhodné, když je zásobník účinné látky složen ze tří částí. Povrchy uvolňující účinnou látku jednotlivých částí zásobníku účinné látky mohou být geometricky totožné nebo rozdílné. Povrchy uvolňující účinnou látku mohou být uspořádány vedle sebe nebo může jédna část zásobníku účinné látky zcela obklopovat jednu nebo více jiných částí zásobníku účinné látky. Rozdělení parciálních povrchů je závislé na therapeutických požadavcích. Tak například jedna část zásobníku účinné látky může kruhovitě obklopovat jednu nebo více jiných částí zásobníku účinné látky.

Poměr velikosti povrchů uvolňujících účinnou látku jedné části zásobníku účinné látky ke druhé leží s výhodou v rozmezí od asi 1 : 1 do 1 : 10. Ve všech částech zásobníku účinné látky může být obsažena stejná účinná látka nebo stejná kombinace účinných látek.

Jako zvláště výhodné výrobky spadající do rozsahu náplastí podle vynálezu je možno uvést náplasti aplikované při astma, které jako účinnou látku obsahují bronchodilatační látky, jako je například clenbuterol, proctaterol a salbutamol a vasodilatační látky, jako je například bencyclane a cinnarizine. Na použití těchto látek se náplasti podle vynálezu přirozeně neomezují. Náplasti mohou obsahovat libovolné jiné transdermálně podávatelné účinné látky a jejich kombinace, které jsou známy odborníkům v oboru medicíny. Za použití náplasti podle vynálezu je možno v průběhu aplikace plánovaným a regulovaným způsobem snižovat podávanou dávku.

Jednotlivé části zásobníku účinné látky však mohou také obsahovat odlišné účinné látky nebo odlišné' kombinace účinných látek, čímž je umožněno během aplikace zastavit podávání jedné účinné látky nebo jedné kombinace účinných látek. Jako příklady systémů u nichž jednotlivé části zásobníku účinné látky obsahují odlišné účinné látky, je možno uvést systémy s těmito účinnými látkami: oestrogen/gestagen (antikoncepční prostředky), dexamethason/prednisolon (kombinace vhodná pro léčení zánětlivých stavů a rheumatických onemocnění svalů a kloubů), nitroglycerin/p-blokátory (kombinace vhodná pro choroby srdce), phenytoin/phenobarbital/kofein (kombinace vhodná pro léčení epileptických stavů) a amitryptilin/chlordiazepoxid (psychofarmaka).

Všechny vhodné účinné látky náleží do skupin látek majících bud' topikální, nebo systemický účinek. V alespoň jedné části zásobníku účinné látky může být vzhledem ke zbývající části nebo zbývajícím částem obsažena odlišná účinná látka nebo kombinace účinných látek.

-3CZ 278969 B6

Náplastí podle vynálezu se přednostně používá při lokálním a systemickém podávání transdermálně účinných látek v humánní nebo veterinární medicíně nebo v kosmetice.

Vynález je dále podrobněji popsán na příkladech praktického provedeni, které jsou pro větší názornost dokumentovány připojenými výkresy. Výkresy nejsou provedeny ve skutečném měřítku. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Následuje vysvětlení připojených výkresů, kde na obr. 1 je pohled v řezu na první alternativu náplasti podle vynálezu s dvoudílným zásobníkem účinné látky, na obr. 2 je půdorysný pohled na stranu, obrácenou k pokožce, náplasti podle druhé alternativy vynálezu. Náplast je zbavena ochranné vrstvy, na obr. 3 je řez náplastí podle alternativy znázorněné na obr. 2, vedený v rovině I-I, na obr. 4 je půdorysný pohled na stranu obrácenou k pokožce v případě třetí alternativy náplasti podle vynálezu. Náplast neobsahuje ochrannou vrstvu, na obr. 5 je řez ve větším měřítku náplastí podle alternativy znázorněné na obr. 4, vedený v rovině II-II, na obr. 6 je půdorysný pohled na stranu obrácenou k pokožce náplasti podle čtvrté alternativy vynálezu. Náplast je zbavena ochranné vrstvy, na obr. 7 je pohled v řezu na náplast podle alternativy znázorněné na obr. 6. Řez je veden v rovině III-III, na obr. 8 je pohled v řezu na náplast podle páté alternativy vynálezu, na obr. 9 je pohled v řezu na šestou alternativu náplasti podle vynálezu, na obr. 10 je půdorysný pohled na stranu obrácenou k pokožce náplasti podle další alternativy vynálezu. Zásobník účinné látky je v tomto případě trojdílný. Náplast je znázorněna po sejmutí ochranné vrstvy a na obr.

je pohled v řezu ve zvětšeném měřítku na alternativu náplasti znázorněnou na obr. 10. Řez je uveden podél roviny IV-IV.

Následuje popis přednostních alternativ náplasti podle vynálezu, které jsou znázorněny na výkresech. Ta část zásobníku účinné látky, která zůstane na pokožce jako poslední je v dalším textu označována jako první část zásobníku účinné látky, zatímco pod označením druhá a třetí část zásobníku účinné látky se rozumějí části, které se snímají spolu s krycí vrstvou.

Na obr. 1 je znázorněno v řezu přednostní provedení náplasti podle vynálezu. Náplast může být v tomto případě například kruhová nebo hranatá a obsahuje dvojdílný zásobník účinné látky, jehož strana obrácená k pokožce je kontaktně lepivá. Druhá část 12 zásobníku účinné látky přímo přiléhá k zadní vrstvě 11 a je oddělena od první kontaktně lepivé části 13 zásobníku účinné látky separační vrstvou 14 pro zásobník, která může být konstruována jako mezera mezi jednotlivými částmi zásobníku účinné látky nebo se může jednat o výplň inertního separačního materiálu. Část 13 zásobníku účinné látky přiléhá k zadní vrstvě 11 prostřednictvím odlupovací vrstvy 15, kterou je odstupňována adheze dvou částí a 13 zásobníku s účinnou látkou k zadní vrstvě. Odlupovací vrstva 15 může být tvořena například polymerním nebo kovovým filmem, textilní látkou nebo jejich laminátem. Po sejmutí zadní vrstvy 11 spolu s druhou částí 12 zásobníku účinné látky tvoří odlupovací vrstva 15 ochrannou vrstvu pro první část 13 zásobníku účinné látky, která zůstává přitisknuta k pokožce. Adheze první části 13 zásobníku účinné látky k pokožce musí být vyšší než adheze odlupovací vrstvy 15 k zadní vrstvě 11. Ochranná vrstva 16 se před aplikací náplasti odstraňuje. Tím, že je na výkresu

-4CZ 278969 B6 použito stejného způsobu tečkování ploch, znázorňujících části 12 a 13 zásobníku účinné látky, se naznačuje, že v obou částech 12 a 13 zásobníku účinné látky je obsažena stejná účinná látka nebo stejná kombinace účinných látek. V důsledku toho se náplast znázorněná na obr. 1 hodí pro stupňovité snížení uvolňování účinné látky na pokožku.

Obr. 2 představuje půdorysný pohled na stranu obrácenou k pokožce další hranaté náplasti podle vynálezu s dvojdílným kontaktně nelepivým zásobníkem účinné látky. Náplast je znázorněna po sejmutí ochranné vrstvy. Na straně obrácené k pokožce je náplast opatřena vrstvami 21 a 22 kontaktního lepidla, které jsou od sebe odděleny inertní vrstvou 23 oddělující jednotlivé části zásobníku účinné látky. Vrstva 23 může být i v tomto případě tvořena buď jen mezerou, nebo výplní inertního materiálu.

Na obr. 3 je znázorněn pohled v řezu na provedení náplasti znázorněné na obr. 2, přičemž řez je veden v rovině I-I. Nelepivé části 24 a 25 zásobníku účinné látky jsou prostřednictvím vrstvy 27 kontaktního lepidla uspořádané na zadní straně částí 24 a 25 připevněny k zadní vrstvě 28,. První část 24 zásobníku účinné látky přiléhá k zadní vrstvě 28 prostřednictvím odlupovací vrstvy 26, která je umístěna mezi první vrstvou 27 kontaktního lepidla a první částí 24 zásobníku účinné látky. Odlupovací vrstva 26 je realizována tak, aby její adheze k první části 24 zásobníku účinné látky byla vyšší než k vrstvě 27 kontaktního lepidla. Při sejmutí zadní vrstvy 28 a druhé části 25 zásobníku účinné látky připevněné pomocí vrstvy 27 kontaktního lepidla k zadní vrstvě 28, zůstává tedy odlupovací vrstva 26 spolu s první částí 24 zásobníku účinné látky na pokožce. Odlupovací vrstva 26 přitom přejímá funkci ochranné vrstvy pro zbývající část 24., která chrání materiál zásobníku před znečištěním a vnějším poškozením a také před únikem látek, například těkavých složek účinné látky.

Vrstvy 21 a 22 kontaktního lepidla na straně obrácené k pokožce, uspořádané na nelepivých částech 24 a 25 zásobníku účinné látky jsou upraveny tak, že adheze vrstvy 22 kontaktního lepidla u první části 24 zásobníku účinné látky k pokožce je vyšší než adheze mezi odlupovací vrstvou 26 a vrstvou 27 kontaktního lepidla. Různým způsobem graficky upravené plochy znázorňující části 24 a 25 zásobníku účinné látky naznačují, že jednotlivé části zásobníku účinné látky obsahují odlišné účinné látky nebo kombinace účinných látek.

Obr. 4 znázorňuje další přednostní provedení náplasti podle vynálezu v půdorysném pohledu ze strany obrácené k pokožce. Oválná náplast má dvojdílný zásobník účinné látky a vrstvu 41 kontaktního lepidla upevňující jednotlivé části 42 a 43 zásobníku účinné látky k zadní vrstvě 45. Vrstva 41 kontaktního lepidla slouží také pro upevnění therapeutického systému na pokožku.

Na obr. 5 je znázorněn pohled v řezu na náplast znázorněnou na obr. 4. Řez je veden podle roviny II-II. Pohled je uveden ve zvětšeném měřítku. Kontaktně lepivé části 42 a 43 zásobníku účinné látky, které jsou od sebe odděleny inertní separační vrstvou 46, v tomto případě ve formě mezery, jsou obklopeny lůžkem ze zadní vrstvy 45, která nese vrstvu 41 kontaktního lepidla. I v tomto případě zajišťuje odlupovací vrstva 44 , aby adheze prv

-5CZ 278969 B6 ní části 42 zásobníku účinné látky k pokožce byla vyšší než adheze mezi odlupovací vrstvou 44 a vrstvou 41 kontaktního lepidla. Kromě toho odlupovací vrstva přebírá funkci ochranné vrstvy pro první část 42 zásobníku účinné látky, která po sejmutí druhé části 43 zásobníku účinné látky a zadní vrstvy 45 zůstává na pokožce. Dvě části 42 a 43 zásobníku účinné látky obsahují různé účinné látky nebo kombinace účinných látek, což je znázorněno grafickou úpravou příslušných ploch.

Obr. 6 znázorňuje jinou náplast podle vynálezu s dvojitým zásobníkem účinné látky, v němž část 61 zásobníku účinné látky soustředně obklopuje zbývající část 63 zásobníku účinné látky. Na obr. je znázorněn půdorys při pohledu na stranu obrácenou k pokožce po sejmutí ochranné vrstvy. Kontaktně lepivá první kruhovitá část 63 zásobníku účinné látky je oddělena od prstencové druhé části 61 zásobníku účinné látky inertní separační vrstvou 62, která může být také provedena formou mezery. Toto provedení má tu výhodu, že je při snižování povrchu uvolňujícího účinnou látku odstraněním částic náplasti s druhou částí 61 zásobníku účinné látky a zadní vrstvou možno libovolně volit směr v němž se náplast snímá.

Na obr. 7 je znázorněn pohled v řezu na náplast uvedenou na obr. 6. Řez je veden v rovině III-III. Kruhovitá, druhá část 61 zásobníku účinné látky v tomto případě přímo přiléhá k zadní vrstvě 65, zatímco odlupovací vrstva 64 je uspořádána mezi kruhovitou první částí 63 zásobníku účinné látky a zadní vrstvou 65. Adheze první části 63 zásobníku účinné látky k pokožce a adheze mezi odlupovací vrstvou 64 a zadní vrstvou 65 je vyšší než adheze mezi odlupovací vrstvou 64 a částí 63 zásobníku účinné látky tak, aby při sejmutí zadní vrstvy 65 došlo k odstranění druhé části 61 zásobníku účinné látky za současného ponechání první části 63 zásobníku účinné látky na pokožce. První část 63 zásobníku účinné látky je potom chráněna odlupovací vrstvou 64 . Jednotlivé části 61 a 63 zásobníku účinné látky jsou od sebe odděleny inertní separační vrstvou 62. V tomto provedení je v obou částech £1 a 63 zásobníku účinné látky stejná účinná látka.

Na obr. 8 je uvedeno jiné přednostní provedení náplasti podle vynálezu v řezu. V tomto případě jsou dvě části nelepivého zásobníku účinné látky opět konstruovány jako kotouč 82 a obklopující prstenec 81. Tyto části jsou od sebe odděleny inertní separační vrstvou £3. Zadní vrstva 88 je opatřena povlakem 87 kontaktního lepidla, který je přímo ve styku s druhou částí 81 zásobníku účinné látky.

Mezi vrstvou 87 kontaktního lepidla a první částí 82 zásobníku účinné látky je upravena inertní odlupovací vrstva 86 , která je zhotovena tak, aby její adheze k vrstvě 87 kontaktního lepidla byla nižší než adheze mezi vrstvou 85 kontaktního lepidla a pokožkou. Zbývající hodnoty adheze na rozhraní vrstev této náplasti musí být přirozeně vyšší než je hodnota adheze k pokožce. Vrstvy 84 a 85 kontaktního lepidla upravené na částech 81 a 82 zásobníku účinné látky zajišťují kontakt s pokožkou a před aplikací náplasti podle vynálezu jsou přednostně zakryty ochrannou vrstvou 89.

Při tomto provedení obsahují obě části 81 a 82 zásobníku účinné látky odlišné účinné látky nebo kombinace účinných látek.

-6CZ 278969 B6

Na obr. 9 je znázorněn pohled v řezu na další provedení náplasti podle vynálezu. V tomto případě zadní vrstva 95 obklopuje soustředně uspořádané části 91 a 92 kontaktně lepivého zásobníku účinné látky. Za účelem spojeni celé náplasti a za účelem přilepení náplasti k pokožce je celý povrch zadní vrstvy 95 pokryt vrstvou 93 kontaktního lepidla. K vrstvě 93 kontaktního lepidla přímo přiléhá druhá část 91 zásobníku účinné látky, zatímco první část 92 zásobníku účinné látky je připojena přes odlupovací vrstvu 94. Adheze odlupovací vrstvy 94 k části 92 zásobníku účinné látky je vyšší a adheze vrstvy 94 k vrstvě 93 kontaktního lepidla je nižší než adheze mezi první částí 92 zásobníku účinné látky a pokožkou. Toto uspořádáni umožňuje selektivní odstranění zadní vrstvy 95 spolu s druhou částí 91 zásobníku účinné látky. Odpovídající změnou struktury je také možno dosáhnout selektivního odstranění první části 92 zásobníku účinné látky. Vztahovou značkou 96 je označena inertní separační vrstva oddělující jednotlivé části zásobníku účinné látky 91 a 92 nebo mezera mezi nimi. Až do doby aplikace je celá náplast opatřena snímatelnou ochrannou vrstvou 97. V tomto provedení jsou v obou částech 91 a 92 zásobníku účinné látky obsaženy různé účinné látky nebo kombinace účinných látek.

Další přednostní provedení vynálezu s trojdílným zásobníkem účinné látky je znázorněno na obr. 10. Tento obrázek představuje půdorysný pohled na stranu obrácenou k pokožce náplasti podle vynálezu po odstranění ochranné vrstvy. První kruhovitá část 105 kontaktně lepivého zásobníku účinné látky je obklopena druhou prstencovou částí 103 kontaktně lepivého zásobníku účinné látky, přičemž jednotlivé části zásobníku účinné látky jsou od sebe odděleny inertní separační vrstvou 104. Druhá část 103 zásobníku účinné látky je soustředně obklopena třetí částí kontaktně lepivého zásobníku účinné látky 101. Mezi druhou a třetí částí 101 a 103 zásobníku účinné látky je vytvořena další inertní separační vrstva 102. Na obr. 11 je znázorněn ve zvětšeném měřítku řez náplastí z obr. 10 podle roviny IV-IV.

Část 101 zásobníku účinné látky přímo přiléhá k zadní straně 108. První odlupovací vrstva 106, která je připojena k zadní vrstvě 108 zakrývá části 103 a 105 zásobníku účinné látky. Adheze odlupovací vrstvy 106 k zadní vrstvě 108 je menší než adheze částí 103 a 105 zásobníku účinné látky k pokožce, aby části 103 a 105 zásobníku účinné látky zůstaly na pokožce po sejmutí zadní vrstvy 108 s částí 101 zásobníku účinné látky. První odlupovací vrstva 106 potom převezme funkci nové ochranné vrstvy na zbývajících částech náplasti. Část 103 kontaktně lepivého zásobníku účinné látky přiléhá přímo k první odlupovací vrstvě 106 a může se spolu s první odlupovací vrstvou 106 sejmout v dalším stupni odebírání částí náplasti. Po provedení tohoto stupně zůstane na pokožce první část 105 zásobníku účinné látky. To umožňuje druhá odlupovací vrstva 107 uspořádaná mezi první částí 105 zásobníku účinné látky a první odlupovací vrstvou 106. Adheze druhé odlupovací vrstvy 107 k první odlupovací vrstvě 106 je menší než adheze první části 105 zásobníku účinné látky k pokožce. Inertní separační vrstvy 102 a 104 oddělující jednotlivé části zásobníku účinné látky, které mohou být vytvořeny jako pouhé mezery, jsou umístěny mezi částmi 101 a 103 nebo nebo 102 a 105 zásobníku účinné látky. Ve zvoleném příkladu obsahují části 103 a 105 zásobníku účinné látky stejnou účinnou látku nebo stejnou kombinaci

-7CZ 278969 B6 účinných látek, což je znázorněno stejným typem tečkování příslušných ploch na obr. 11, zatímco část 101 zásobníku účinné látky obsahuje odlišnou účinnou látku nebo kombinaci účinných látek.

Výkresy slouží pouze jako ilustrativní příklady provedení, ale neomezují vynález ani pokud se týká geometrického tvaru, spojení specifických individuálních složek ani pokud se týká velikosti povrchů uvolňujících účinnou látku.

Jak je odborníkům na tomto poli dobře známo, kvantitativní parametry je možno přizpůsobit therapeutickým požadavkům, přičemž je přirozeně nutno zohlednit také racionálnost výroby. Část části zásobníku účinné látky, která se má sejmout, může být také opatřena odlupovací vrstvou, která potom má vyšší adhezi k zadní vrstvě než má odlupovací vrstva části zásobníku účinné látky, která zůstává na pokožce. Tato konstrukce je výhodná v tom případě, když mají mít části zásobníku účinné látky stejnou tloušťku. Vrstvy kontaktního lepidla, zejména pokud jsou uspořádány na straně obrácené k pokožce, mohou obsahovat oblasti, které neobsahují kontaktní lepidlo, aby se zlepšila propustnost pro účinnou látku nebo mohou být konstruovány výhradně jako individuální kontaktně lepivé povrchy, například když jsou uloženy do materiálu tvořícího zásobník účinné látky. Uvolňování účinných látek z jednotlivých částí zásobníku účinné látky je možno popřípadě regulovat regulačními membránami, které jsou uloženy o sobě známým způsobem ve hmotě zásobníku účinné látky, a to v jedné nebo více jeho částech. Regulační membrány mohou být také umístěny mezi zásobníkem účinné látky a vrstvou kontaktního lepidla obrácenou k pokožce nebo přímo ve vrstvě kontaktního lepidla obrácené k pokožce.

mohou být tvořeny přírodními a/nebo

Pro vynálezu je možno používat standardních opatření a Základní materiály vysokomolekulárními jejichž volba je závislá na vlastnostech účinných látek, mají být podávány a na therapeutických požadavcích, ního materiálu vhodné přísady, které jsou odborníkovi v tomto oboru známé na základě jeho zkušenosti, jako jsou solubilizátory, změkčovadla, plastifikátory, činidla zvyšující lepivost, stabilizátory, plniva a enhancery. Složení jednotlivých části zásobníku účinné látky může být stejné nebo různé, což je opět závislé na podávaných účinných látkách a požadované rychlosti nebo kinetice uvolňování. V případě, že jednotlivé části zásobníku účinné látky mají stejné složení a podává se jedna jediná účinná látka, může být účelné odstupňovat koncentraci účinné látky v jednotlivých částech zásobníku účinné látky. Pro náplasti podle vynálezu se hodí všechny účinné látky, které jsou schopny buď samy, nebo ve spojení s pomocnými látkami migrovat do pokožky.

konstrukci zásobníku účinné látky v náplastech podle materiálů, nízkomolekulárními nebo syntetickými látkami,, které

Kromě základmůže zásobník účinné látky obsahovat také další které jsou odborníkovi v tomto zkušenosti, jako jsou solubilizátory,

Zadní vrstva pokrývající zásobník účinné látky na straně odvrácené od pokožky může být propustná nebo nepropustná. Musí být ohebná a musí mít takové mechanické vlastnosti, aby to umožnilo odstranění části zásobníku účinné látky z pokožky. Když jsou složky zásobníku nebo účinných látek zavedených do zásobníku těkavé, musí být zadní vrstva pro tyto látky nepropustná. Zadní vrstva může být jednovrstvá nebo vícevrstvá. Vhodnými materiály pro její výrobu jsou například polymerní látky, jako je polyethy

-8CZ 278969 B6 len, polypropylen, polyestery a polyamidy. Jako další materiály přicházejí v úvahu kovové fólie, jako je například hliníková fólie, buď samotná, nebo povlečená polymerním substrátem. Jako propustné zadní vrstvy je možno uvést například textilní látky, jako netkané materiály a podobně, ale také porézní polymerní materiály. Na zadní straně může být popřípadě uvedeno označení ukazující nej lepší směr odnímání náplasti. Mezi jednotlivými částmi zásobníku účinné látky mohou být místo mezer upraveny také odlupovací vrstvy. Tyto odlupovací vrstvy mohou být vytvořeny ze stejných materiálů jako jsou materiály uvedené shora v souvislosti s popisem odlupovacích vrstev mezi zadní vrstvou a částmi zásobníku účinné látky. Ochranná vrstva, která se snímá před aplikací a která zakrývá kontaktně lepivé povrchy obrácené k pokožce, může být ze stejného materiálu, jakého se používá pro výrobu zadní vrstvy za předpokladu, že je možno ho upravit na snímatelnou formu, například nanesením silikonové vrstvy. Jako příklady dalších snímatelných ochranných vrstev je možno uvést materiály, které jsou odborníkům v oboru náplastí a zejména v oboru therapeutických systémů typu náplastí známé. Je to například polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid, atd. Pro usnadnění sejmutí může být ochranná vrstva opatřena o sobě známým pomocným snímacím prostředkem. Ochranná vrstva může být také větší než náplast, například jestliže je několik náplastí uspořádáno na nepřerušené podložce, která slouží jako ochranná vrstva.

Vrstvy kontaktních lepidel používané v náplastech podle vynálezu mohou být tvořeny všemi fyziologicky neškodnými kontaktními lepidly, která jsou inertní vůči účinným látkám a jiným složkám zásobníku účinné látky. Může se jednat například o látky na bázi kaučuku, kaučukovitých syntetických homopolymerů nebo blokových polymerů, polyakrylátů a jejich kopolymerů, polyurethanů a silikonů.

Náplasti podle vynálezu se mohou vyrábět všemi známými metodami používanými při technologii výroby náplastí. Tento aspekt je ilustrován v následujícím příkladu výroby náplasti s dvojdílným zásobníkem účinné látky.

Příklad výroby

Na dočasný nosič tvořený fólií upravenou silikonizací pro dodání odpudivé úpravy se technologií nanášení na válcích nanese roztok látky v níž je vytvořen zásobník účinné látky, který také obsahuje účinnou látku. Po vysušení při 65 °C vznikne kontaktně lepivá vrstva o plošné hmotnosti 55 g/m^{1 2 3 4} , která má toto složení:

látka díly hmot.

1. akrylátový kopolymer I

2. akrylátový kopolymer II

3. adukt 10 molekul ethylenoxidu na oleylalkohol

4. aktivní látka

68,86

10,39

5,20

15,56

-9CZ 278969 B6

Akrylátovým kopolymerem I je Durotac 280-2516, což je výrobek firmy National Starch & Chemical B.V., Holandsko; Akrylátovým kopolymerem II je Eudragit E100, výrobek firmy Rohm Pharma, NSR; ethylenoxidovým aduktem oleylalkoholu je Brij 97, výrobek firmy Atlas Chemical Industries, Velká Británie.

Na jednu polovinu kontaktně lepivé vrstvy obsahující účinnou látku se přitiskne nesilikonizovaný polyesterový film (tloušťka 0,036 mm) a na druhou polovinu nesilikonizovaná strana jednostranně silikonizovaného polyesterového filmu (tloušťka 0,036 mm). Sejme se dočasný nosič a z první poloviny se vyseknou části zásobníku účinné látky prstencového tvaru a kontaktně lepivou částí se přitisknou k silikonizovanému polyesterovému filmu s napařeným hliníkovým povlakem (ochranná vrstva). Z druhé poloviny se vyseknou části zásobníku účinné látky kotoučovitého tvaru, jejichž průměr je o málo menši než vnitřní průměr prstenců do nichž se středově umístí tak, že kontaktně lepivá vrstva směřuje k ochranné vrstvě. Otevřená strana takto získaného útvaru se překryje zadní vrstvou na bázi polyesteru o tloušťce 0,015 mm (Durotac 280-2516, plošná hmotnost za sucha 30 g/m²), která má na jedné straně kontaktně lepivou úpravu. Odvrácená strana zadní vrstvy lepidlo neobsahuje. Vzdálenost mezi jednotkami zásobníku účinné látky je přibližně 14 mm, aby mohla být mezi jednotkami zadní vrstva v kontaktu s ochrannou vrstvou. Takto získaný laminát se potom pošle do výrobního procesu, při němž se z něho vysekávají kotoučky ve vzdálenosti přibližně 7 mm od vnějšího okraje prstenců. Získají se tak náplasti ve formě uzavřených kotoučků, které se balí po jednom nebo více kusech do zatavených pytlíků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Náplast obsahující účinnou látku pro regulované podávání účinných látek na pokožku, mající zadní stranu a stranu obrácenou k pokožce a sestávající ze zadní vrstvy, zásobníku účinné látky rozděleného ve směru v podstatě kolmém ke kontaktnímu povrchu náplasti s pokožkou na několik částí a obsahujícího jednu nebo více účinných látek, kontaktního lepivého prostředku na straně obrácené k pokožce a popřípadě krycí vrstvy sejmutelné před aplikací náplasti, přičemž u této náplasti je možno zmenšit její povrch, kterým se uvolňuje účinná látka, o předem určenou hodnotu odstraněním části zásobníku účinné látky, vyznačující se tím, že alespoň část (12, 25, 43, 61, 81, 91, 101, 103) zásobníku účinné látky je snímatelná z pokožky, přičemž po jejím sejmuti na pokožce zůstane jedna nebo více částí (13, 24, 42, 63, 82, 92, 105) zásobníku účinné látky, přičemž část zásobníku účinné látky zůstávající na pokožce má lepši adhezí k pokožce než k zadní vrstvě (11, 28, 45, 65, 88, 95, 108).
2. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobník účinné látky sestává ze dvou částí.

-10CZ 278969 B6
3. Náplast obsahující účinnou látku podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobník účinné látky sestává ze tří částí.
4. Náplast obsahující účinnou látku podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchy částí zásobníku účinné látky, kterými se uvolňuje účinná látka, jsou geometricky shodné nebo rozdílné.
5. Náplast obsahující účinnou látku podle některého z předcháze- jících nároků, vyznačující se tím, že jedna část (61, 81, 91, 101, 103) zásobníku účinné látky úplně obklopuje jednu nebo více částí (63, 82, 92, 103, 105) zásobníku účinné látky, uvažováno v rovině.
6. Náplast obsahující účinnou látku podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že jedna část (61, 81, 91, 101, 103) zásobníku účinné látky prstencovitě obklopuje jednu nebo více jiných částí (63, 82, 92, 103, 105) zásobníku účinné látky.
7. Náplast obsahující účinnou látku podle jednoho nebo více z nároků laž 5, vyznačující se tím, že velikostní poměr povrchu uvolňujícího účinnou látku jedné části zásobníku účinné látky k povrchu uvolňujícímu účinnou látku jiné části zásobníku účinné látky je v rozmezí asi od 1 : 1 do 1 : 10.
8. Náplast obsahující účinnou látku podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ve všech částech zásobníku účinné látky je obsažena stejná účinná látka nebo stejná kombinace účinných látek.
9. Náplast obsahující účinnou látku podle některého z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že alespoň v jedné části zásobníku účinné látky je obsažena jiná účinná látka nebo jiná kombinace účinných látek ve srovnání s ostatními částmi zásobníku účinné látky.
10. Náplast obsahující účinnou látku podle některého z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že účinné látky mají topikální nebo systemický účinek.