JP2001506637A - 皮膚作用又は経皮作用を有する極めて柔軟な貼付剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚に面する側に分離可能な保護層を備えた作用化合物を含有する接着剤マトリックス層を有し、皮膚作用又は経皮作用を有する極めて柔軟な貼付剤の製造方法であって、前記マトリックス層の皮膚に面する側の反対側は覆われていないが、その覆われていない表面には非接着処理が施されていることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚作用又は経皮作用を有する極めて柔軟な貼付剤及びその製造方法 本発明は、作用化合物を人又は動物の皮膚に制御放出するための、皮膚作用又 は経皮作用を有する極めて柔軟な貼付剤、及びその製造方法に関するもので、前 記貼付剤は、前記作用化合物又は化合物を含有し、皮膚に面する側の反対側には 接着特性を持たない接着剤マトリックス層を有する。 作用化合物を人又は動物の皮膚に制御放出するための貼付剤は、良く知られて おり、経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)又は[経皮デリバリーシステムｊ(ＴＤＳ) と言われている。これらのシステムは、構造及び作用化合物の放出特性により、 いわゆるパウチ(pouch)又はリザーバー(reservoir)貼付剤か、いわゆるマトリッ クス貼付剤かに区別される。前者の場合、そのような貼付剤は作用化合物を含む 平らなパウチ又は袋(sachet)を有し、その皮膚に面する側と反対側は不浸透性で あり、皮膚に面する側は、皮膚へ付着させるため接着剤で被覆された制御膜とし て構成されている。その複雑な構造のため、個々の成分を別々に調整した後、そ れらを合わせて一つのシステムにしなければならず、そのような貼付剤の製造に は非常に多くの費用がかかる。 また、前記貼付剤が必要とする厚さによって、装着特性が損なわれる。更に、 前記パウチシステムを用いた場合、いわゆる「薬物ダンピング(drug dumping）」 の危険性がある。つまり、膜又はパウチの崩壊により、全作用化合物が皮膚に突 然放出される危険性が有る。欧州特許第0235563号明細書には、例えば、エスト ロゲンとゲスタゲンの複合投与のためのこの種の経皮吸収治療システム又は貼付 剤が記載されている。前記リザーバーにマイクロカプセル状で作用化合物を含有 するシステム又は治療用貼付剤は、米国特許第4,624,665号明細書から周知とな っている。前記リザーバーは裏当て層と膜の間に埋め込まれる。前記貼付剤の外 周縁部には、コンタクト接着剤が備わっている。 そのような貼付剤の構造及び製造は、非常に複雑である。なぜならば、作用化 合物はマイクロカプセル化し、均一に分配されなければならず、その後裏当て層 と膜との間に埋め込まなければならないためである。更に、前記貼付剤は、皮膚 に固着する縁部を備えていなければならず、且つ、保護層で覆われていなければ ならない。 マトリックスシステム又は貼付剤は一般に、作用化合物に対し不浸透性であり 、皮膚に面する側と反対側の裏当て層と、作用化合物が分配される接着剤層を有 する。前記接着剤層を保護するために、接着処理が施され、塗付前に取り除かな ければならない保護フィルムが、前記接着剤層に備えられている。ドイツ特許出 願公開第2006969号明細書には、例えば、避妊用薬剤を接着成分又は接着性フィ ルムに組み入れたそのようなシステムが記載されている。この明細書には、前記 接着性フィルムがアクリレートでもよい旨が記載されている。 周知となっているパウチ、リザーバー、又はマトリックスシステム或いは貼付 剤の短所は、前記製造方法により必要となる厚さであり、それにより柔軟性が損 なわれ望ましくない。実際に、前記システム又は貼付剤の柔軟性は、その装着特 性に直接影響を与える。というのも、必要とされる装着快適性は薄くなるにつれ て向上し、厚くなるにつれて低下するからである。 本発明は、皮膚作用又は経皮作用を有し、好ましい装着快適性を備え、別個の 裏当て層を用いて完全に投与するためより薄くてより柔軟である極めて柔軟な貼 付剤の製造方法を提供することを目的としており、製造費削減の結果として、今 までの前記システムより経済的な代替手段を提供する。 前記目的は、メインクレームの特性に係る方法により達成される。 驚くべきことに、そのより高度な柔軟性により、そのような貼付剤はまた、更 に安定してより長い時間皮膚に付着する。 従来のシステム又は貼付剤とは対照的に、比較的薄くて柔軟性が高いため、本 発明に係る貼付剤は、体の扱いにくい部分、例えば、耳部、生殖器部位、又は足 の爪や指の爪への永続的投薬にも適している。 例として挙げられる本発明に係る貼付剤の好ましい実施例は、以下のような構 成とする。支持層と、非接着性表面を備えた作用化合物を含有するマトリックス の接着部と、分離可能な保護層とからなる。 本発明に係る前記貼付剤を塗付するため、前記保護層を取り除き、前記貼付剤 を、接着剤側が皮膚に面するように前記支持層を用いて投薬部位に塗付する。そ の後、前記支持層を非接着処理が施された側から剥離する。 接着剤層表面の接着強度を消失させるために適した方法は、以下の方法により 表面構造を変化させる方法全てが利用可能である。 ａ）表面自体の接着システムの分子結合を以下の方法で変化させる。 １．凝集物の状態を変化させる−液体／結晶体(熱の影響) 液体＝接着性 結晶体＝非接着性 ２．前記接着強度を決定するポリマー分子の部分を、化学的に架橋結合剤又 は放射により架橋結合させる。 ｂ）外部に新たな界面を提供する添加剤により表面構造を変化させる。下記添加 剤が使用可能である。 １．構造上球形又は小板状である、粒径０．５〜２０μｍの固体微粒子。ベ ントナイト又はマイカのようなデンプン粉或いは層状シリケートも一例 として挙げられる。均一な投薬を可能とするこれら粒子の粉末特性は、 決定的なものである。 ２．塗付後、液体である媒質。 ａ）液体、半固体又は固体フィルムをそれ自体により物理的に形成する、 （例えば、シリコーンオイル、油脂、水性アクリル酸塩分散液、又はポ リマー溶液） ｂ）化学的架橋結合により新たな界面を形成する 前記接着剤マトリックス層は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、６０：４０のビニルピロリド ン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース、トリメチルアンモニウムメチル アクリレートを有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー 、ジメチルアミノメタクリル酸と中性メタクリル酸エステルのコポリマー、シェ ラック、酢酸セルロースフル酸エステル(cellulose acetate phthalate)、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル(hydroxypropylmethylcellul ose phthalate)、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのポリマー、７０：３０ のアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、５０：５０のメタクリル 酸／アクリル酸メチルコポリマー、ゼラチン、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸塩 、アクリル酸塩拡散液、ポリエーテル／ポリアミドブロックコポリマー、ポリエ チレン／メタクリル酸メチルブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリエステル ブロックコポリマー、ポリイソブチレン／スチレン／スチレンコポリマー、スチ レン／ブタジエン／スチレン／イソプレンコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコ ポリマー、ポリアミド、ニトロセルロース、及び、ある程度周知のものであり、 且つ、少なくとも一反応性高分子末端基を有する更なる被膜又はフィルム形成剤 といったポリマーを含有することができる。可塑剤を添加することにより、フィ ルムに必要な柔軟性の条件を自動的に満たすことができる。 架橋結合させフィルムを完成させるため、添加又は適用できる更なる物質とし ては、無極性メチル基を多く含有し、少なくとも一反応性末端アクリル及び／又 はメタクリル酸基を有するアクリル及び／又はメタクリル変性ポリシロキサン（ acrylic-and/or methacrylic-modified polysiloxanes）、及び更には、単官能 、二官能及び三官能アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルがある。パー フルオロアルキル又はパーフルオロアルケニル基或いはエポキシプロピルシロキ サンを含有するビニル又はエポキシド化合物が更に適正である。 適切な粉末状物質には、添加剤、特に、ＳｉＯ₂、ステアリン酸亜鉛、マイカ 、オキシ塩化ビスマス、二酸化チタン、酸化マグネシウム、タルク、ステアリン 酸マグネシウム、及びその他脂肪酸の金属塩、更には、トリグルセリド、及び、 特に装飾的化粧品に使用される着色ピグメントの添加剤が挙げられる。これに関 連して、前記作用化合物を含有する接着剤マトリックス層の皮膚に面する側と反 対側の表面は、例えば、皮膚への塗付後、前記粉末状異物質により不活性化する こともできることに注目しなければならない。 本発明に関連する「作用化合物」という用語は、本発明に係る製造物において 、有機又は無機化学物質を含む成分の中から移動することができ、その結果とし て必要とされる治療効果又は化粧品効果をもたらす有機又は無機化学物質を意味 するものと解釈される。本発明に係る貼付剤の使用分野において、人間及び獣医 学並びに植物への適用が特に重要な分野である。 放出される作用化合物は、局部的皮膚病の皮膚治療、病気及び創傷の皮内及び 経皮治療、また、化粧品製剤においてはスキンケアに使用されるのが好ましい。 局部麻酔薬、局部抗生物質、防腐薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、及びかゆみ 止薬剤、角質溶解剤並びに焼灼薬、ウイルス静止剤(virustatics)、疥癬治療薬 、ステロイド、及び、にきび、乾せん症、光線皮膚炎或いは前癌状態の治療用の 各種物質が、局部的皮膚病の皮膚治療に使用される。皮内投薬する作用化合物と しては、例えば、ステロイド系及び非ステロイド系リューマチ治療薬、局部麻酔 薬、循環促進物質、又は血管疾患の治療用に血管保護剤(vasoprotectors)及び血 管収縮薬、並びに皮下脂肪組織の突起(processes)に影響を与えるための作用化 合物が挙げられる。経皮投薬される作用化合物としては、例えば、鎮痛剤、抗不 整脈薬、麻酔薬及びその拮抗薬、神経抑制薬、ホルモン及びホルモン置換物質、 抗鬱薬、精神安定剤、催眠薬(hyponotic agent)、精神刺激薬、抗パーキンソン 病薬、節遮断薬(ganglion blocker)、交感神経興奮剤、アルファ交感神経遮断剤 、ベータ交感神経遮断剤、抗交感神経緊張剤(antisympathotonics)、抗喘息薬、 鎮吐薬、食欲抑制剤、利尿剤又は減量のための作用化合物等が挙げられる。 好ましい作用化合物は、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン 、ノルエチステロン、ノルエチンドロン、レボノルゲストレルとその誘導体、並 びにエチノジオールジアセテート、ノルゲスタメート(norgestamate)、ゲスター ゲン、デソゲストレル、デメゲストロン(demegestrone)、プロメゲストロン(pro megestrone)、テストステロン、ヒドロコルチゾンとその誘導体のようなステロ イド；硝酸アミル、ニトログリセリン、及び硝酸イソソルビドのようなニトロ化 合物；ニコチン、クロルフェニラミン、テルフェナジン、及びトリプロリジンの ようなアミン化合物；ピロキシカムのようなオキシカム(oxicam)誘導体；チオム カーゼ(thiomucase)のようなムコポリサッカリダーゼ；ブプレノルフィン、モル フィン、フェンタニール、及びその塩、誘導体又は類似物、ナロキソン、コデイ ン、ジヒドロエルゴタミン、リゼルグ酸誘導体、ピゾチリン(pizotyline)、サル ブタモール、及びテルブタリンのようなオピオイド；ミソプロストール(misopro stol)やエンプロスチル(enprostil)のようなＰＧＡ、ＰＧＢ，ＰＧＥ及びＰＧＦ シリーズのもの、オメプラゾール並びにイミプラミンのようなプロスタグランジ ン；メトクロプラミン(metoclopramine)やスコポラミンのようなベンズアミド； ＥＧＦ、ＴＧＦ，ＰＤＧＦ等のようなペプチド及び発育因子；ソマトスタチン； クロニジン；ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、エフ ェドリン、プロプラノロール、メトプロロール及びスピロノラクトンのようなジ ヒドロピリジン；及び、ヒドロクロロチアジドやフルナリジンのようなサイアザ イドがある。傷治療用には、止血性作用化合物、及び、例えば、酵素、防腐薬、 消毒薬、及び抗生物質のような傷清浄物質、鎮痛薬や麻酔作用化合物、肉芽組織 を促進するため、血管新生を誘発するため、又は上皮化を促進するための傷治癒 促進作用化合物が使用される。 一方、前記貼付剤は、慢性損傷、例えば、下腿潰に対するエストラジオール放 出用といったように損傷治療にも使用できる。 作用化合物の皮内投薬の好ましい実施の形態において、接着剤層は、局部麻酔 剤リドカイン及びプリロカインの共融混合物を含有する。この作用化合物である 混合物によって、例えば静脈穿刺前の皮内無痛覚及び慢性関節リウマチの治療の 双方に対して、局所麻酔剤群の中から通常使用される作用化合物及びそれら作用 化合物を組合せた物質では達成できない作用を得ることができる。 本発明に係る貼付剤の他の好ましい実施の形態においては、フィルム層は、例 えば、エキスやチンキのような植物製剤を含有する。これらは、局部的皮膚病の 治療には、例えば、オーク樹皮エキス、胡桃エキス、アルニカチンキ、ハマメリ ス樹皮エキス、オオバコエキス、パンジーエキス又はタイム或いはサルビアエキ スが、損傷及び負傷した皮膚の治療には、例えば、セントジョンの麦芽液チンキ (St John's wort tincture)、サンハットチンキ(sunhat tincture)、かみつれ エキス又はマリーゴールドチンキが、つっぱった皮膚及び損傷した皮膚のケアに は、例えば、樺の葉のエキス、イラクサエキス、カントウエキス、コンフリーチ ンキ、トクサ(horsetail)エキス又はアロエベラエキスが使用できる。しかしな がら、植物製剤は、静脈調整用といった、病気の皮内治療用に、フィルム層から 放出させることもでき、また、打撲、捻挫又は挫傷用には、アルニカ、マリーゴ ールドやトウガラシエキス及びチンキをフィルム層から放出させることもできる 。また、本発明に係るシステムにおける植物製剤は、経皮治療においても使用で き 、例えば、老人病の病訴に対しては高麗人参が、過度の興奮の鎮静、睡眠障害及 びストレスには、吉草根チンキ、メリッサ及びホップエキスが、刺激作用の達成 にはコーラ及び茶のエキスが、また、循環安定化にはサンザシエキスが使用でき る。 他の特定の実施形態は、麻酔薬、向精神薬及びアルツハイマー病や老人性痴呆 の治療用薬剤の担体としての本発明に係る貼付剤の使用に関するものである。こ れらの高い効力を有する薬剤は、装着特性が数日間保証されるシステムを必要と する。 下記実施例は、本発明に係る貼付剤の製造例を説明するものである。 作用化合物 ５．０ｇ メタクリル酸コポリマー ５．０ｇ フタル酸ジメチル ０．２５ｇ 酢酸エチル ７９．７５ｇ を含む作用化合物含有接着性組成物の溶液を、１００μｍ厚のシリコン処理を施 したポリエステルフィルム(保護層)に塗付し、約８０℃で乾燥させる。乾燥させ た後、得られた積層品を、ステアリン酸マグネシウム粉末が接着剤層(マトリッ クス)の表面に噴霧される噴霧トンネルを通過させる。マトリックス層の表面に 付着していないステアリン酸マグネシウム粉末は、つや出しロールにより除去さ れる。 このように処理されたマトリックス表面を、３０μｍ厚のシリコン処理を施し たポリエステルフィルム(支持層)によりカバーする。 経皮治療用貼付剤は、このようにして得られる保護層、粉末を噴霧したポリマ ーマトリックス、及び支持層を有するこの積層品から、周知の方法により打ち抜 かれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月９日（１９９８．１２．９） 【補正内容】 請求の範囲 １．接着性接触面を通して作用化合物を制御放出するための、分離可能な保護層 を備えた感圧接着剤マトリックス層からなる貼付剤の形態の作用化合物含有薬剤 であって、前記接触面の反対側には非接着処理が施されていることを特徴とする 作用化合物含有薬剤。 ２．前記接触面の反対側の分離可能な支持層を特徴とする請求項１に記載の作用 化合物含有薬剤。 ３．前記マトリックス層の厚さが相応に薄いことによる高柔軟性を特徴とする請 求項１又は２に記載の作用化合物含有薬剤。 ４．前記非接着処理が、化学反応によって行われることを特徴とする請求項１〜 ３のいずれか一つに記載の作用化合物含有薬剤の製造方法。 ５．前記非接着処理が、少なくとも一つの異物質の塗付により行われることを特 徴とする請求項４に記載の製造方法。 ６．前記化学反応が、放射線による架橋結合を利用して行われることを特徴とす る請求項４又は５に記載の製造方法。 ７．粉末コンシステンシー(pulverulent consistency)の異物質が塗付されるこ とを特徴とする請求項５又は６に記載の製造方法。 ８．前記非接着処理が、液体コンシステンシーの異物質を用いた処理により行わ れることを特徴とする請求項４又は５に記載の製造方法。 ９．膜形成物質が、前記液体コンシステンシーの異物質として使用されることを 特徴とする請求項８に記載の製造方法。 １０．前記異物質が、印刷法により塗付されることを特徴とする請求項４〜９の 一以上に記載の製造方法。 １１．塗付される前記異物質が電子線に照射されることを特徴とする請求項４〜 １０の一以上に記載の製造方法。 １２．前記異物質として、単位面積当たりの重量が１〜５g/m²、好ましくは２g/ m²のアクリル又はメタクリル変性ポリシロキサン(acrylic-or methacrylic-modi fied polysiloxanes)を前記接触面の反対側の表面に塗付し、その後電子線を照 射することを特徴とする請求項４〜１１の一以上に記載の製造方法。 １３．前記照射が、放射線量２Mrdで、１５０〜２５０keVの加速電圧を用いて行 われることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚に面する側に分離可能な保護層を備えた作用化合物を含有する接着剤マ トリックス層を有し、皮膚作用又は経皮作用を有する極めて柔軟な貼付剤の製造 方法であって、前記マトリックス層の皮膚に面する側の反対側は覆われていない が、その覆われていない表面には非接着処理が施されていることを特徴とする製 造方法。 ２．前記の非接着処理が、化学反応によって行われることを特徴とする請求項１ に記載の製造方法。 ３．前記非接着処理が、少なくとも一つの異物質を前記の覆われていない表面に 塗付することにより行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ４．前記化学反応が、放射線による架橋結合を利用して行われることを特徴とす る請求項１又は２に記載の製造方法。 ５．前記の覆われていない表面への塗付が、粉末コンシステンシーの異物質を用 いて行われることを特徴とする請求項１又は３に記載の製造方法。 ６．前記非接着処理が、液体コンシステンシーの異物質を用いた処理により行わ れることを特徴とする請求項１又は３に記載の製造方法。 ７．膜形成物質が、前記液体コンシステンシーの異物質として使用されることを 特徴とする請求項６に記載の製造方法。 ８．前記異物質が、印刷法により前記の覆われていない表面に塗付されることを 特徴とする請求項１〜７の一以上に記載の製造方法。 ９．塗付される前記異物質が電子線に照射されることを特徴とする請求項１〜８ の一以上に記載の製造方法。 １０．アクリル又はメタクリル変性ポリシロキサン（acrylic-or methacrylic-m odified polysiloxanes）を、単位面積当たりの重量が１〜５ｇ／ｍ、好ましく は２ｇ／ｍ²である前記異物質として使用し、前記の覆われていない表面に塗付 し、その後電子線を照射することを特徴とする請求項１〜９の一以上に記載の製 造方法。 １１．前記照射が、放射線量２Mrdで、１５０〜２５０keVの加速電圧を用いて行 われることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。 １２．作用化合物を含有する接着剤マトリックス層を有する、貼付剤の形態の経 皮吸収治療システムであって、その覆われていない側の接着特性が、表面の不活 性化により消失することを特徴とする経皮吸収治療システム。