CZ262293A3 - Analogs of 15-deoxyspergualine, process of their preparation and their use in therapy - Google Patents
Analogs of 15-deoxyspergualine, process of their preparation and their use in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ262293A3 CZ262293A3 CZ932622A CZ262293A CZ262293A3 CZ 262293 A3 CZ262293 A3 CZ 262293A3 CZ 932622 A CZ932622 A CZ 932622A CZ 262293 A CZ262293 A CZ 262293A CZ 262293 A3 CZ262293 A3 CZ 262293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- amino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Analogy 15-deoxyspergualinu, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin o struktuře, blízké 15-deoxyspergualinu. Týká se rovněž způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii jako imunosupresivních prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je znáno, že 15-deoxyspergualin je derivátem spergualinu, což je antibiotikum izolované z kultury Bacillus laterosporus. První výzkumy 15-deoxyspergualinu prokázaly protinádorovou účinnost a později převládl výzkum jeho účinnosti v oblasti imunosuprese.
K tomuto tématu je možno citovat zejména tyto publikace: G. Dickneite, 15-Deoxyspergualin= From Cytostasis to Immunosuppression, Behring Inst. Mitt., č. 82,231-239 ¢1988), G. Dickneite, The Influence of i±)-15-Deoxyspergualin on Experimente 1 Transplantátion and its Immunopharmacological Mode of Action, Behring Inst. Mitt., č. 80,93-102 ¢1986) a K. Němoto, Deoxyspergualin in lethal murine graft-versus-host disease, Transplantation sv. 51, 712-715, č. 3, březen 1991.
Přes reálnou účinnost v oblasti imunosuprese nemá
15-deoxyspergualin uspokojivou chemičkou stabilitu. Byly proto hledány stabilnější deriváty, zejména náhradou a-hydroxyglycinového zbytku v deoxyspergualinu různými a- nebo m-aminokyselinámi.
Na toto téma je možno odkázat zejména na R. Nishizawa,
- 2 I /'
Synthesis and biological activity of spergualin analogues, J. Antibiotics 1988, 42(11), 1629-1643 a na EP-A-0 105 193.
Podstata vynálezu
Jsou navrhovány nové analogy 15-deoxyspergualinu, které jsou strukturně odlišné od produktů, navrhovaných v EP-A-0 105 193, jsou chemicky stabilní a vykazují v oblasti imunosuprese účinnost vyšší než známé produkty. Produkty podle vynálezu se z hlediska chemické struktury odlišují od známých produktů zejména inverzí vazby CO-NH, spojující guanidinhexylovy nebo guanidinoktylovy zbytek s centrální aminokyselinou. Sloučeniny, analogické 15-deoxyspergualinu, podle vynálezu jsou charakterizovány tím, že jsou voleny ze souboru, zahrnujícího (i) sloučeniny vzorce I
H2N
NH
(CH2
,(CH2 )4 <CH2)3
NH2 (I) kde n je rovno 6 nebo 8,
A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2, skupinu CH(OH), skupinu CHF, skupinu CH(0CH3). skupinu CH2NH nebo skupinu CH2O, (ii) jejich adiční soli.
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučenin vzorce
I a jejich adičních solí, který spočívá v odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII
CVII) kde n a A mají výše uvedený význam a Ri představuje chránící skupinu aminoskupiny, zejména pomocí silné kyseliny, za náhrady Ri atomem H.
Vynález se rovněž týká použití imunodepresivní látky, zvolené ze souboru, tvořeného sloučeninami vzorce I a jejich netoxickými adičními solemi, k získání léčiva, určeného k použití v terapii proti imunitním poruchám.
Vynález dále zahrnuje použití látky, zvolené ze souboru, tvořeného sloučeninami vzorce I a jejich netoxickými adičními solemi, k získání léčiv pro léčbu malárie. V takových aplikacích je účinná látka samozřejmě přítomna v terapeuticky účinném množství.
Adičními solemi se rozumějí adiční soli s kyselinami, získané reakcí minerální nebo organické kyseliny se sloučeninou vzorce I. Výhodné minerální kyseliny pro vysolení jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Organické kyseliny, přednostně používané k vysolení, jsou kyselina mravenčí, maleinová, methansulfonová, štavelová, citrónová a trifluoroctové.
Sloučeniny vzorce I je možno připravovat o sobě známými metodami s použitím klasických reakčních mechanismů, jako je tvorba amidické vazby, a zejména s použitím metod, známých z chemie peptidů.
Způsob přípravy, doporučovaný podle vynálezu, zahrnuje, jak výše uvedeno, odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII. V praxi je každá chránící skupina Ri, která bude nahrazena atomem vodíku, oxykarbony1ového typu, známého v oblasti syntézy peptidů pro dočasné blokování funkčních aminoskupin, které nejsou zcela substituovány. Mezi chránícími skupinami, které vyhovují pro tento účel, je možno uvést tyto zbytky s jejich klasickými zkratkami:
Adoc
Aoc
Boc
Fmoc
Foc
Iboc
Z
Z(p-Cl)
ZCp-OMe) adamanty1oxykarbony1 terč.amy1oxykarbony1 terč.butyloxykarbony1 (jiný název:
1,1-dimethy1ethoxy)karbony1)
9-fluorenylmethyloxykarbony1 f urf ury1oxykarbony1 isobornyloxykarbony1 benzy1oxykarbony1 p- c h 1orbenzy1oxykarbony1 p-methoxybenzy1oxykarbony1
Podle vynálezu je nejvýhodnější z těchto skupin Ri, které jsou v dalším textu nazývány amino-chránicí skupiny, skupina Boc.
V praxi se způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli provádí postupem, zvoleným ze souboru, zahrnuj ίο ího = variantu A, zahrnující stupně:
(i) reakce sloučeniny vzorce II
Ri
NH
NH
NH2 (II) kde n je rovno 6 nebo 8 a Ri představuje aminochránicí skupinu, zejména (1,1-dimethylethoxy)karbonylovou skupinu, s kyselinou nebo chloridem kyseliny vzorce III
0
Cíli) kde
X představuje atom chloru nebo skupinu OH,
A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2 , skupinu CHF, skupinu CH(0CH2CeH6) nebo skupinu CHCOCH3) a
R2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-Csalkýlovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle (zejména chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform) v přítomnosti aktivátoru karboxylové skupiny (zejména karbodiimidu, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid) a v přítomnosti nukleofilního činidla (zejména 1-hydroxybenzotriazolu) při teplotě v rozmezí 0 až asi 40 °C při poměru asi 1 mol sloučeniny II k asi 1 mol sloučeniny ΙΙΙ za vzniku sloučeniny vzorce IV
CIV) kde Ri, R2 a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu. CH2 . CHF, CHC0CH2C6H6) nebo CHCQCH3),
Cil) zmýdelnění takto získané sloučeniny vzorce IV v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce V
(V) kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2, CHF, CHCOCHaCeHe) nebo CHCOCH3),
Clil) kondenzace takto získané sloučeniny vzorce V s aminem vzorce VI .CCH2)4. CCH2)3 jr \ X
H2 Ν N NH
Rl
Ri (VI) kde Ri má výše uvedený význam, za stejných podmínek jako ve stupni (i) za vzniku sloučeniny vzorce VII
Ri
Rl.
NH
(CH2)n NH NH Ά'
NH ζ<0Η2)4 /CCH?)3x^ /Rl
N
I
Rl
NH
CVII) kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2, CHF, CHC0CH2C6H6) nebo CHCOCH3),
Civ) je-li to nutné, odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOCH2CeHď), katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOH),
Cv) odstranění chránících skupin ze sloučeniny VII, získané ve stupni Ciii) nebo Civ), kde A představuje jednoduchou vazbu, CH2, CHF, CHCOH) nebo CHCOCH3), za odštěpení chránící skupiny Ri, zejména působením silné kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, a za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je jednoduchá vazba, CH2, CHF, CHCOH) nebo CHCOCH3), a
Cvi) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí:
- variantu B, zahrnující stupně:
Ci) reakce sloučeniny vzorce VI
HžN
(VI) kde Ri představuje výše uvedenou aminochránicí skupinu, [zejména (1,1-dimethylethoxy)karbony1], s kyselinou nebo chloridem kyseliny vzorce III
0
Clil) kde
X představuje atom chloru nebo skupinu OH,
A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2 , skupinu CH(0CH2C6H6), skupinu CH(0CH3) nebo skupinu CHF a
R2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-C3alkylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle (zejména chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform) v přítomnosti aktivátoru karboxylové skupiny (zejména karbodiimidu, jako je například 1,3-dicyklohexy1karbodiimid) a v přítomnosti nukleofilního činidla (zejména 1-hydroxybenzotriazolu) při teplotě v rozmezí 0 až asi 40 °C při poměru asi 1 mol sloučeniny VI k asi 1 mol sloučeniny III za vzniku sloučeniny vzorce VIII □ O ^(CH2)4 yCH2)3 Ri
O A NH N NH
I
Ri (VIII) kde Ri a R2 mají chou vazbu, CH2 , skupinu CHF, výše uvedený význam a A představuje jednodu skupinu CH(0CH2C6H6 ) , skupinu CHCOCH3) nebo (ii) zmýdelnění takto získané sloučeniny vzorce VIII v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce IX
HO
(CH2>4 (CH2 )3 \ / \
N NH
I
Ri
Ri (IX) kde Ri má výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2 . skupinu CH(0CH2C6H6>> skupinu CH(0CH3> nebo skupinu CHF, (iii) kondenzace takto získané sloučeniny vzorce IX s aminem vzorce II
Ri
NH
Ri (CH2)n
NH
NH2 (II) kde n je rovno 6 nebo 8 a Ri má výše uvedený význam, za stejných podmínek jako ve stupni (i) za vzniku sloučeniny vzorce VII
Rl Rl\
NH 0 0 /cH2>x Á.A /cH2)«
N NH NH A NH \/<CH2)3\ /R1 N NH
Rl (VII) kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2. skupinu CHCOC^CeHe), skupinu CHC0CH3) nebo skupinu CHF,
Civ) je-li to nutné, odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOCH2CeΗβ>, katalytickou hydrogenaci za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOH), (v) odstranění chránících skupin z takto získané sloučeniny VII působením Silné kyseliny (zejména kyseliny trifluoroctové) za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je jednoduchá vazba, CH2. CHCOH), CH(0CH3) nebo skupina CHF, (vi) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí;
- variantu C, zahrnující stupně:
(i) acylace koncové skupiny NH2 báze vzorce X
Ri
CCHz)n
NH
NH2
CH2 (X) kde Ri představuje výše uvedenou chránící skupinu [zejména Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony13 a n je rovno 6 nebo 8, chlorformiátem nebo symetrickým karbonátem [zejména bisC4-nitrofeny1)karbonátem] v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti C15 až 25 °C),
Cii) aminolýzy takto získané sloučeniny aminem vzorce VI
CCH2 >4 zCCH2 >3
Ri
H2N
V
Ri
NH kde Ri má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce VII
Ri
NH
Ri
CCH2>n
NH
NH
A
NH <CH2)4 <CH2>3 Rl
N NH
Ri
CVII) představuje skupinu kde Ri a n mají výše uvedený význam a A
CH2 NH, (iii) odstranění chránících skupin z takto získané slou12 ceniny vzorce VII působením silné kyseliny Czejména kyseliny trifluoroctové), za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde ft je CH2NH, a
Civ) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí; a
- variantu D, zahrnující stupně:
Ci) reakce sloučeniny vzorce VI
CCH2)4 CCH2)3 .Ri
X \ A \ X
H2 N N NH
Rl
CVI) kde Ri představuje výše uvedenou aminochránicí skupinu, [zejména Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony1], s karbonátem vzorce III’
0
CefeO 0CH2 0
Clil') kde
R2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-C3alkylovou skupinu nebo fenyImethylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle Czejména aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen) při teplotě refluxu reakčního prostředí při poměru asi 1 mol sloučeniny VI k asi 1 mol sloučeniny III' za vzniku sloučeniny vzorce VIII
R2 <CH2 >4
NH (CH2 >3
Rl
CVIII) kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a A představuje skupinu CH20,
Cii) zmýdelnění takto získané sloučeniny vzorce VIII v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce IX
Hl □
CCH2)4 CCH2)3
T
Rl
CIX) kde Ri má výše uvedený význam a A představuje CH20,
Ciii) kondenzace takto získané sloučeniny vzorce IX s aminem vzorce II
Clí) kde Ri má výše uvedený význam a n je rovno 6 nebo 8, v organickém rozpouštědle (zejména chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo chloroform) v přítomnosti ak tivátoru karboxylové skupiny (zejména karbodiimidu, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid) a v přítomnosti nukleofilního činidla (zejména 1-hydroxybenzotriazolu) při teplotě v rozmezí 0 až asi 40 °C při poměru asi 1 mol sloučeniny IX k asi 1 mol sloučeniny II za vzniku sloučeniny vzorce VII
NH A
CCH2>4 CCH2)3^ / \ \ , NH N NH
Rl f
Rl (VII) kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje CHaO, (iv) odstranění chránících skupin z takto získané sloučeniny vzorce VII působením silné kyseliny (zejména kyseliny trifluoroctové). za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je CH2O. a (v) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí.
Sloučeninu VI, kde Ri je (1,1-dimethylethoxy)karbonylová skupina, je možno připravit metodou podle Raymonda J. Bergerona, Total Synthesis of (±)-15-Deoxyspergualin. J. Org. Chem. 1987. 52, 1700-1703.
Rovněž je možno získat sloučeniny vzorce IV vytvořením a pak aminolýzou smíšeného anhydridu: kyselina vzorce III se nechá reagovat s chlorformiátem, zejména isobutylchlorformiátem, v přítomnosti ekvivalentu terciární báze, zejména N15
-methylmorfolinu, v nereaktivním rozpouštědle při teplotě asi -30 °C po dobu asi 5 h, načež se k reakčnímu prostředí přidá báze II.
Tvorbu amidické vazby je možno rovněž uskutečnit metodami známými odborníkům, zejména acylací příslušného aminu chloridem kyseliny v nereaktivním rozpouštědle v přítomnosti silné organické báze.
Meziprodukty vzorce VII, kde Ri představuje aminochránicí skupinu, zejména oxykarbonylového typu, n je rovno 6 nebo 8 a A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CHz, skupinu CH(OH), skupinu CIKQCH3), skupinu CH2NH, skupinu CH2O, skupinu CIKOCH2C6H6) nebo skupinu CHF, jsou nové sloučeniny a tvoří další předmět vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže osvětlen dále uvedenými příklady a výsledky farmakologických testů, získaných u sloučenin podle vynálezu, v porovnání s výsledky, získanými u známých produktů podle dosavadního stavu techniky. Dále používaná nomenklatura se řídí doporučením Chemical Abstracts; podle této nomenklatury je zde diester typu alkandioátu terč.butylu a ethylu nazýván (1,1-dimethylethyl)ethylester kyseliny alkandiové.
Příprava I
Bis(l,1-dimethylethy1)ester kyseliny [C(6-aminohexy1)iminolmethylen]biskarbamové
Za míchání se při teplotě místnosti přidá 17,23 g (0,148 mol) 1,6-hexandiaminu k roztoku 43 g (0,148 mol) N,N'-bis(terč.butoxykarbony1-S-methylisomočoviny ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 16 h. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu s eluci směsí CHCI2/ethanol 3=1 (v/v) a pak směsí ethylacetát/ /methanol/amoniak 6=3:0,1 (v/v/v) o koncentraci 32 % ve vodě. Získá se tak 19,7 g (výtěžek 37 %) žlutého oleje.
!H NMR (CDCI3) 1,25-1,60 (m,28H), 2,7 (t,2H), 3,5 (q,2H),
8,3 (t,lH), 11,5 (s,lH).
Analogickým postupem se získá:
bis(l,1-dimethylethy1)ester kyseliny [[(8-aminookty1)imino]methylen!biskarbamové, *H NMR (CDCl3>: 1,3-1,7 (m,32H), 2,7 (t,2H), 3,4 (q,2H), 8,3 (t,lH), 11,5 (s.lH).
Příprava II
1—(1,1-dimethylethyl)-14-ethylester kyseliny 6-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-12-oxo-2,6,il-triazatetradekandiové
0,82 g (4.10-3 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k roztoku 0,53 g (4.10-3 mol) ethylmalonátu ve 20 ml bezvodého chloroformu, chlazenému na 0 ‘Έ. Po 0,5 h míchání se po kapkách při 0 °C přidá 1,04 g (3.10-3 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 10-amino-6-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-2,6-diazadekanové v roztoku v 5 ml bezvodého chloroformu. Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti a přidá se 1,06 g (8.10-3 mol) ethylmalonátu a 1,64 g (8.10-3 mol) 1,3dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 1 h, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získaný pastovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluci směsí ethylacetát/ /hexan 1-1 (v/v) a pak ethylacetátem. Získá se 0,95 g (výtěžek 69 očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): 1,25 (t,3H), 1,40-1,70 (m,24H), 3,10-3,35 (m,10H), 4,2 (g,2H).
Příprava III
1-(1,1-dimethylethy1)ester kyseliny 6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-12-oxo-2,6,11-triazatetradekandiové
0,95 g (2,07.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy II, se rozpustí ve směsi 20 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml dimethoxyethanu 1=1 (v/v). Směs se míchá 15 min při teplotě místnosti a objem reakční směsi se sníží o třetinu, směs se pak okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH mezi 2 a 3. Pak se směs extrahuje dvakrát 50 ml chloroformu. Po odpaření organických fází za sníženého tlaku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu s eluci směsí ethylacetát/ /methanol 3=1 (v/v) a pak methanolem. Získá se tak 0,75 g (výtěžek 84 očekávaného produktu ve formě oleje.
1H NMR (dimethylsulfoxid-d6)= 1,40 (s,18H), 1,55 (m,6H), 2,90 (m,4H), 3,15 (m,6H).
Příprava IV
Bis(l,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-[[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-20-[(1,1-dimethylethoxy ) karbony 1 1 -12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-end i ové
K roztoku 0,5 g (1,16.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy III, ve 30 ml bezvodého chloroformu o teplotě
O °C se za míchání přidá 0,46 g ¢2,32.10-3 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,0155 g ¢0,1.10-3 mol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Reakční směs se míchá 0,5 h, načež se po kapkách přidá při 0 °C 0,42 g ¢1,16.10-3 mol) bis(l,l-dimethylethy1)esteru kyseliny [[(6-aminohexy1)iminolmethylen]biskarbamové (získaného postupem podle přípravy I). Reakční směs se znovu míchá 1,5 h při 0 °C, načež se přidá 0,23 g (1,16.10-3 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a pokračuje se v míchání 24 h při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluci směsí ethylacetát/hexan 1:1 (v/v), pak ethylacetátem a nakonec směsí ethylacetát/methanol 9=1 (v/v). Získá se tak 0,7 g (výtěžek 73 &) očekávaného produktu ve formě oleje.
*Η NMR (CDCI3): 1.3-1.7 (m,50H), 3,1-3,3 (m,12H), 3,4 (q,2H),
4,8 a 5,3 (široký s,lH), 6,8 a 7,15 (široký s,2H), 8,3 (t.lH), 11,5 (s.lH).
Příklad 1
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)propy13 amino]butyl ] -N*-(6-[(aminoiminomethy1)amino]hexy13 propandiamidu
0,7 g (0,9.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy IV, se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a 10 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme do 150 ml destilované vody a pak lyofilizuje. Zbytek se přečistí pomocí MPLC (středotlaká kapalinová chromatografie) na inverzní fázi (silikagel RP 18) s eluci směsí voda/acetonitri 1/kysel ina trifluoroctová 7:2=1 (v/v/v). Získá se 0,43 g (výtěžek 66 %) velmi hygroskopickě pevné látky.
1H NMR (dimethylsulfoxid-d6)- 1,2-1,6 (m,12H), 1,9 (m,2H),
2,9-3,1 (m,14H), 7,2 (široký s,4H), 7,7 (t,lH), 8 (m,5H), 8,7 (široký s,2H).
i3C NMR (dimethylsulfoxid-d6)- 22,5, 23,4, 25,4, 25,6, 25,7, 28,0, 28,5, 35,8, 37,6. 38,2, 40,3, 43,0, 43,5, 46,1,· 156,6, 166,9 (20.
Příprava V
1-(1,1-dimethylethy1)-16-ethylester kyseliny 3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbony1lamino]-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiové
Z 1,32 g (10.10-3 mol) ethylmalonátu a 2 g (5,18.10-3 mol) bis(1,1-dimethylethy1)esteru kyseliny [[(8-aminookty1)iminolmethylen]biskarbamové se analogicky přípravě IV získá 1,96 g (výtěžek 75 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
JH NMR (CDCI3) 1,25-1,70 (m,33H), 3,25 (q,2H), 3,30 (s,2H), 3,40 (q,2H), 4,2 (q,2H), 7,25 (s,lH), 8,3 (s,lH), 11,5 (s,lH).
Příprava VI
1-(1,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-[[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-14-oxo-2,4,13-triazadec-2-endiové
Analogicky přípravě III se z 1,96 g (3,92-10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy V, získá 1,92 g (výtěžek 100 £) očekávaného produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3): 1,25-1,70 (m,30H), 3,27-3,39 (m,6H), 7,25 (s,lH), 8,40 (S,1H).
Příprava VII
Bis Cl, 1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[ C C1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-22-[C1,1-dimethylethoxy ) karbony 1] -14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-end i ové
Analogicky přípravě IV se z 1,85 g ¢3,92.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy VI, a 1,35 g ¢3,92.10-3 mol)
1,1-Cdimethylethy1)esteru kyseliny 10-amino-6-[Cl,1-dimethylethoxy )karbonyl] -2, 6-diazadekanové získá 0,41 g Cvýtěžek 13 %) očekávaného produktu ve formě aleje*H NMR CCDC13)- 1,30-1,70 Cm,54H), 3,1-3,5 Cm,14H), 4,8 a 5,3 Cširoký s.lH), 6,7 a 7,1 Cširoký s,2H), 8,3 Ct.lH), 11,5 Cs.lH).
Příklad 2
TrisCtrifluoracetát N-14-1t3-Camino)propy1]amino]buty1]-N'-C8-[Caminoimi nomethy1)am i no]okty1]-propand i am i du
Analogicky příkladu 1 se z 0,41 g ¢0,51.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy VII, získá 0,24 g Cvýtěžek 65 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR Cdimethylsulfoxid-d6) 1,2-1,6 Cm,16H), 1,9 Cm,2H),
2,9-3,1 Cm,14H), 7,2 Cširoký s,4H), 7.7 Ct.lH), 8 Cm,5H). 8,7 C široký s,2H).
13C NMR Cdimethylsulfoxid-d6): 22,9, 23,7, 26,0, 26,1, 26,3,
28,4, 28.5, 28,6, 28,9, 36,2, 37,9, 38,6, 40,7, 43,3, 43,8.
Příprava VIII
1—Cl,1-dimethylethyl)-14-methylester kyseliny
3-C [ < 1,1-dimethylethoxy)karbony1 lamino] -13-methoxy-12-oxo-2,4,ll-triazatetradec-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,8 g ¢12.10-3 mol) methy1esteru kyseliny 2-methoxypropandiové a 4 g ¢11.10-3 mol) bis ¢1,1-dimethylethyl)esteru kyseliny [|^6-aminohexyl)imino]methylen]biskarbamové s náhradou chloroformu dichlormethanem získá 4,8 g Výtěžek 87 %) očekávaného produktu ve formě ole ie.
1H NMR CCDCla): 1,35-1,65 Cm,26H), 3,2 ¢111,2H), 3,35 ¢q,2H), 3,45 ¢3,3H), 3,8 Cs,3H), 4,3 ¢3,1H), 6,7 ¢1.,1H), 8,3 Ct.lH),
11,5 ¢3,1H).
Příprava IX l-¢1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[¢1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-13-methoxy-12-oxo-2,4,ll-triazadec-2-endiové
Analogicky přípravě III se z 4,6 g ¢9,4.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy VIII, získá 4 g Cvýtěžek 89 &) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR <CDC13): 1.3-1,65 Cm,26H), 3,1-3,5 Cm,4H), 3,6 ¢3,3H)
4,3 Cs.lH), 6,7 Ct.lH), 8,4 Ct.lH), 11,5 Cširoký s,lH).
Příprava X
BisCl,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[¢1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-20-[<1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-13-methoxy-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 3,77 g ¢8.10 3 mol) produk22 tu, získaného podle přípravy IX, a 2,7 g 8.10“3 mol) 1,1-(dimethylethyl )esteru kyseliny 10-amino-6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-2,6-diazadekanové s náhradou chloroformu dichlormethanem získá 4 g (výtěžek 63 ^) očekávaného produktu ve formě oleje*H NMR CCDC13): 1,3-1,8 (m,50H), 3,0-3,45 (m,12H), 3,6 (s,3H), 4,1 (m.lH), 4,8 a 5,3 (široký s,lH), 6,9 (široký s,2H), 8,3 Ct.lH), 11,5 (s.lH).
Příklad 3
TrisCtrifluoracetát) N-[4-[C3-(amino)propyl]aminolbutyll-N’-C6-[(aminoiminomethy1)amino]hexyll-2-methoxypropandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 3,47 g (4,3.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy X, získá 2,86 g (výtěžek 89 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (dimethylsulfoxid-d6) 1,25-1,70 (m,12H), 1,9 (m,2H), 2,85-3,2 (m,12H), 3,25 Cs,3H), 4,1 Cs.lH), 6,8-8,7 (m,12H). 13C NMR (CD3OD): 24,2, 25,3, 27,36, 27,37, 29,9, 30,2, 37,9,
39,2. 40,2, 42,5, 45,7, 58,6, 158,7, 169,4, 169,8.
Příprava XI —(1,1-dimethylethy1)-14-methylester kyseliny 6-C(1,1-dimethylethoxy)karbony1]-13-methoxy-12-oxo-2,6,11-triazatetradekandiové
Analogicky přípravě IV se z 2,62 g (17,7-10-3 mol) methyl esteru kyseliny 2-methoxypropandiové a 3,45 g (10.10-3 mol) 1, l-(dimethylethyl)esteru kyseliny 10-amino-6-[(1,i-dimethylethoxy)karbony1]-2,6-diazadekanové získá 1,5 g (výtěžek
^) očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR CCDCI3): 1,4-1,3 (m,24H), 3,1-3,4 (m,3H), 3,5 (s,3H),
3,3 (s,3H), 4,3 (s,lH), 4,3 a 5,3 (široký s.lH), 6,7 (s.lH).
Příprava XII
1—(1,1-dinethylethyl)ester kyseliny 6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-13-methoxy-12-oxo-2,6,11-tr i azatetradekand i ové
Analogicky přípravě ΙΙΙ se z 1,5 g (3,16.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XI, získá 1,18 g (výtěžek 81 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): 1,4-1,8 (m,24H), 3,15-3,35 (m,8H), 3,5 (s,3H), 4,3 (s,lH), 5,2-5,7 (dvojitý s.lH), 6,3-6,9 (dvojitý s,lH).
Příprava XIII
Bis(l,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11amino]-22-[(1,1-dimethylethoxy)karbony1]-15-methoxy-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-end i ové
Analogicky přípravě IV se z 1,18 g (2,56.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XII, získá 1,4 g (výtěžek 65 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): 1,3-1,8 (m,54H), 3,1-3,7 (m,15H), 4,1 (s,1H),
4,8 a 5,3 (široký s,lH), 6,9 (široký s,2H), 8,3 (t.lH), 11,5 (s.lH).
Příklad 4
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)propy1]amino]butyl]-224
-methoxy-Ν'-[8-[(aminoiminomethy1)amino]akty1]propandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 1,37 g ¢1,65.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XIII, získá 0,89 g (výtěžek 70 ^) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (dimethylsulfoxid-d6)= 1,2-1,7 Cm,16H), 1,9 Cm,2H),
2,9-3,10 Cm,12H), 3,3 (s,3H), 4,1 Cs.lH), 6,8-8,7 (m,12H).
13C NMR (D2O): 23,8, 25,0, 26,5, 27,0, 27,3, 28,5, 29,1 (20,
37,5, 39,8, 40,2, 42,5, 45,1, 48,2, 58,4, 63,9, 82,5, 157,8, 169,8, 170,2.
Příprava XIV
1—(1,1-dimethylethy1)-15-methy1ester kyseliny 6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-13-oxa-12-oxo-2,6,11-tr i azapentadekand i ové
K roztoku 4,5 g (21,4.10-3 mol) methylesteru kyseliny [(fenoxykarbony1)oxy]octové ve 100 ml toluenu se za míchání přidá 7,4 g 1,1-(dimethylethy1)esteru kyseliny 10-amino-6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-2,6-diazadekanové v roztoku ve 20 ml toluenu. Reakčni směs se udržuje 15 h na refluxu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s eluci směsí methy1cyklohexan/ethylacetát 7=3 (v/v) a pak ethylacetátem. Získá se tak 8,4 g (výtěžek 85 ^) očekávaného produktu ve formě oleje.
1H NMR CCDCI3): 1.45-1,65 Cm,24H), 3,05-3,25 (m.8H), 3,8 Cs,3H), 4,7 (s,2H), 4.9 a 5,3 (široký s,lH).
Příprava XV
1-C1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 6-[ Cl,1-dimethylethoxy)karbony1]-13-oxa-12-oxo-2,6,11-pentadekandiové
Analogicky přípravě III se z 8,45 g ¢18,3.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XIV, získá 6,7 g Cvýtěžek 81 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR CCDCI3): 1,3-1,8 Cm,24H), 3,10-3,25 Cm,8H), 4,7 Cs,2H), 5,0 Ct.lH), 6,8 Cs.lH).
Príprava XVI
BisCl,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony1lamino]-21-[Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-14-oxa-12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 3 g ¢6,7.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XV, a 2,4 g ¢6,7.10-3 mol) bisCl.l-dimethy1ethy1)esteru kyseliny [[C6-aminohexyl)imino]-methylenbiskarbamové získá 3,85 g Cvýtěžek 73 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
1H NMR CCDC13, D20)·- 1,35-1,65 Cm,50H), 3,10-3,30 Cm,12H), 4,55 Cs,2H), 5,2-5,5 Cširoký s.lH), 6,4 Cširoký s.lH).
Příprava XVII
Bis-Cl,1-dimethy lethyl)ester kyseliny 3-[[Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony11amino]-23-[C1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-16-oxa-14,17-dioxo-2,4,13,18,23,27-hexaazaoktakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,5 g ¢3,35.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XV, a 1,3 g ¢3,35.10-3 mol) bis¢1,1-dimethylethyl)esteru kyseliny [[i8-aminooktyl)imlno]methylen]biskarbamové získá 1,56 g Výtěžek 57 %) očekávaného produktu ve formě aleje.
NMR ÍCDC13)= 1,40-1,60 ¢111,5411), 3,10-3,40 ¢111,12H), 4,5 ¢3,2H), 5,1-5,4 široký s,lH), 6,3 Cširoký s.lH), 8,3 Ct,lH),
11,5 (široký s.lH).
Příklad 5
Trisitrifluoracetát) 2-[[[4-[[3-(anino)propyl]anino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[¢aminoiminomethy1)amino]hexyl]acetamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 3,85 g ¢4.9.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XVI, získá 2,61 g Výtěžek 72 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR ¢dimethylsulfoxid-d6) = 1,25-1,55 im,12H), 1,9 ¢111,211), 2,80-3,10 ¢111,12H), 4,35 ¢3,211), 5,5-8,6 ¢111,1211).
13C NMR ¢1)20)= 23,6, 24,5, 26.2, 26,3, 26,7, 28,6, 29,0,
37,3, 39,8, 40,6, 41,9, 45,2, 48,2, 63,7, 157,5, 158,2,
171,4.
Příklad 6
Trisitrifluoracetát) 2-[[C4-[[3^amino)propyl] amino] butyl]amino]karbonyloxy]-N-C8-[iaminoiminomethy1)amino]oktyl]acetamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 1,56 g ¢1,9.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XVII, získá
0,96 g (výtěžek 66 %) očekávaného produktu ve formě aleje.
1H NMR (dimethylsulfoxid-d6)- 1,2-1,6 (m,16H), 1,9 (m,2H), 2,8-3,2 (m,12H), 4,35 (s,2H), 6,8-8,6 (m,12H).
13C NMR (D20): 23,6, 24,5, 26,5, 26,6, 26,7, 28,6, 28,9 (20 29,0, 37,9, 40,0, 40,6, 41,9, 45,2, 48,2, 64,7, 158,0, 159,0 172,1.
Příprava XVIII l-(1,1-dimethylethy1)-14-ethylester kyseliny 3-[[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-13-fenylmethoxy-12-0X0-2,4,11-triazatetradec-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,3 g (5,46.10-3 mol) ethyl esteru kyseliny 2-fenylmethoxypropandiové a 1,95 g (5,46.10 mol) bis(l,1-dimethylethy1)esteru kyseliny [C(6-aminohexy1)iminolmethylen]biskarbamové získá 1,57 g (výtěžek 50 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
!H NMR (CDC13>: 1,2-1,8 (m,29H), 3,25 (q,2H), 3,4 (q,2H), 4, (q,2H), 4,4 (s.lH), 4,5-4,8 (dvojitý d,2H), 6,7 (s.lH), 7,3 (s,5H), 8,3 (t,lH), 11,5 (s.lH).
Příprava XIX
1-(1,1-dimethylethy1>ester kyseliny 3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyllamino]-13-feny1methoxy-12-0X0-2,4,ll-triazatetradec-2-endiové
Analogicky přípravě III se z 1,57 g (2,72.10-3 mol) pro duktu, získaného podle přípravy XVIII, získá 1,4 g (výtěžek
%) očekávaného produktu ve formě nažloutlého oleje.
1H NMR (CDCI3): 1,2-1,8 (m,26H), 3,2-3,5 (m,4H), 4,4 (s,lH),
4,6-5,0 (dvojitý d,2H), 6,8 (s.lH), 7,3 (s,5H), 8,3 (t,lH).
Příprava XX
BisCl,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-[C C1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-20-[C1,1-dimethylethoxy ) karbony 1] -12,14-dioxo-13-fenylmethoxy-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,4 g ¢2,54.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XIX, a 0,88 g ¢2,54.10-3 mol)
1,1-Cdimethylethy1)esteru kyseliny 10-amino-6-[¢1,1-dimethylethoxy ) karbony 1 ] -2 , 6-d i azadekanové získá 2,1 g Cvýtěžek 94 očekávaného produktu ve formě oleje.
IH NMR ¢00013)= 1,3-1,8 Cm,50H), 3,1-3,5 ¢111,1211), 4,3 Cs.lH),
4,8 ¢5,2H), 6,8-7,0 ¢111,211), 7,3 ¢3.511), 8,3 Ct.lH), 11,5 Cs.lH).
Příprava XXI
BisCl,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-[[Cl,í-dimethy1ethoxy)karbony1lamino]-20-[Cl,1-dimethylethoxy)karbony1]-13-hydroxy-12,14-dloxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
K roztoku 1,27 g ¢1,45.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XX, ve 120 ml ethanolu se přidá 0,1 g uhlí s 10 % palladia. Směs se 2 h míchá při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku v atmosféře vodíku. Katalyzátor se pak oddělí filtrací a organická fáze se odpaří. Získá se tak 1 9 Cvýtěžek 88 ^) olejovitého zbytku, který se použije bez dalšího čištění k přípravě produktu příkladu 7.
*H NMR CCDC13): 1,2-1,8 Cm,50H), 3,1-3,6 Cm,12H), 4,3 Cs.lH),
4,6-5,3 Cširoký s,3H), 8,3 Cs.lH), 11,5 Cs.lH).
Příklad 7
Tris(trifluoracetát) N-[4-t[3-(amino)propyl]amino]butyl]-2-hydroxy-N’-[6- [(aminoiminomethy1)amino]hexyl]propandiaminu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 1 g (1,27.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXI, získá 0,6 g (výtěžek 65 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (dimethylsulfoxid-d6): 1,2-1,6 (m,12H), 1,85 (m,2H), 2,7-3,2 (m,12H), 4,3 Cs.lH), 6,8-8,6 (m,12H).
13C NMR (D20): 23,5, 24,4, 26,0, 26,1, 26,2, 28,4, 28,8,
37,2, 39,1, 39,9, 41,7, 45,1, 48,0, 73,0, 154,8, 171,1,
171,4.
Příprava XXII
1—(1,1-dimethy1ethy1)-15-fenylmethylester kyseliny 3-[[(l,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-12-oxo-2,4,11,14-tetraazapentadec-2-endiové
K roztoku 3 g (14.10-3 mol) karbobenzy1oxyglyčinu a 2,8 g (28.10-3 mol) N-methylmorfo1 inu v 50 ml tetrahydrofuranu, chlazenému na -30 °C, se po kapkách přidá 1,6 g (14.10-3 mol) isobutylchlorformiátu v roztoku v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 0,5 h a přidá se 5,4 g bis(l,1-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)imino]methylen]biskarbamové v roztoku ve 20 ml tetrahydrofuranu. Míchá se ještě 2 h při -30 °C a pak 24 h při teplotě místnosti. Zbytek, získaný po přefiltrování reakční směsi a odpaření filtrátu za sníženého tlaku, se přečistí chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/methylcyklohexan 1=1 (v/v). Získá se tak 7,16 g (výtěžek 91 &) očekávaného produktu ve formě a
- 30 oleje.
NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m,26H), 3,2 (q,2H), 3,4 (q,2H), 3,8 (d,2H), 5,15 (s,2H), 5,5 (široký s,lH), 6,0 (široký s,lH),
7,3 (s,5H).
Příprava XXIII 5
1,1-dimethylethylester kyseliny 13-amino-3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbony11amino]-12-oxo-2,4,ll-triazatridec-2-enové
Analogicky přípravě XXI se Z 7,1 g (13.10 3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXII, získá 5,3 g (výtěžek 98 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
!H NMR (CDCI3)·- 1,3-1,6 (m,28H), 3,25-3,45 (m,6H), 7,3 (s.lH), 8,3 (t.lH), 11,5 (s,lH).
Příprava XXIV !
Bis(l,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-C C(1,1-dimethylethoxy)karbonyllaminol-21-C(1,1-dimethylethoxy)karbony1]-12,15-dioxo-2,4,11,14,16,21,25-heptaazahexakos-2-endiové
K roztoku 5,3 g (12.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXIII, v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po malých částech 4.3 g (13.10-3 mol) bis(4-nitrofenyl)karbonátu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 4,5 g (13.10-3 mol) 1,1-(dimethylethyl)esteru kyseliny 10-amino-6-[(1,1-dimethylethoxy)karbony11 -2.6-diazadekanové v roztoku v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se znovu míchá 24 h při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s eluci ethylacetátem. Získá se tak 6,01 g (výtěžek 64 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDCl3>: 1,31,7 (m.50H), 3,1-3,35 (m,12H), 3,8 (d,2H),
4,8 a 5,8 (široký s,3H), 6,9 (t.lH), 3,3 (t,lH), 11,5 (s,lH).
Příklad 8
Tris(trifluoracetát) N-[4-t[3-(amino)propy1]amino]butyl]-N' -[[[[6-[(aminoiminomethy1)amino]hexyl]amino]karbonyl] methy1]močov i ny
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 6 g (7,6.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXIV, získá 4,75 g (výtěžek 86 ^) očekávaného produktu ve formě oleje.
!H NMR (dimethylsulfoxid-d6)= 1,2-1,65 (m,12H), 1,9 (m,2H),
2,9-3,15 (m,12H), 3,6 (d,2H), 6,1 (t.lH), 6,3 (t.lH), 6,8-9 (m,11H).
13C NMR (dimethylsulfoxid-d6)- 22,8, 23,7, 25,6, 25,8, 27,0,
28,3, 28,9, 36,1, 38,3, 38,5, 40,5, 42,7, 43,7, 46,5, 156,7, 157,9, 169,6.
Příprava XXV
1—(1,1-dimethylethyl)-17-fenylmethy1ester kyseliny 3-[t(1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-14-oxo-2,4,13,16-tetraazaheptadec-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,35 g (6,47.10-3 mol) karbobenzyloxyglycinu a 2 g (5,18.10-3 mol) bis(l,1-dimethylethyl )esteru získá 2,33 g (výtěžek 74 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*Η NMR (CDCI3): 1,25-1,70 (m,30H), 3,25 (g,2H), 3,4 (g,2H),
3,8 (d,2H), 5,15 (s,2H), 5,5 (široký s,lH), 6,0 (široký s,lH), 7,3 (s,5H), 8,3 (t,lH), 11,5 (s,lH).
Příprava XXVI
1,1-dimethylethylester kyseliny 15-amino-3-££ (1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-14-oxo-2,4,13-triazapentadec-2-enové
Analogicky přípravě XXI se z 2,33 g (4,04.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXV, získá 2,16 g (výtěžek 100 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCl3); 1,3-1,8 (m,32H), 3,25-3,45 (m,6H),
7,3 (s,lH), 8,3 (t.lH), 11,5 (s.lH).
Příprava XXVII
Bisd,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-£ £(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-23-[(1.1-dimethylethoxy ) karbony 1] -14,17-dioxo-2,4,13,16,18,23,27-heptaazaoktakos-2-end i ové.
Analogicky přípravě XXIV se z 1.79 g (4,04.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXVI, získá 1,5 g (výtěžek 45 ^) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCI3): 1,3-1.7 (m,54H), 3,1-3,4 (m,12H), 3,8 (d,2H), 4.8, 5,2 a 5,7 (široký s,2H), 6,0 a 6,7 (široký s.lH), 8.3 (t,lH), 11,5 (s.lH).
Příklad 9
Tris(trifluoracetát) N-E4-££3-(amino)propy1]amino]buty1]-N*-E £ Ε E8-(aminoiminomethy1)amino]okty1]amino]karbony1]33 methy11močoviny
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 1,5 g ¢1,84.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXVII, získá 1,14 g (výtěžek 82 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*Η NMR (dimethylsulfoxid-d6) 1,25-1,55 (m,16H), 1,9 (m,2H),
2,9-3,10 (m,12H), 3,6 (s,2H), 6,0-6,3 (široký s,2H), 6,8-8,6 (m,11H).
13C NMR (dimethylsulfoxid-d6): 22,9, 23,8, 26,0, 26,3, 27,1,
28,4, 28,5, 28,6, 29,1, 36,2, 38,4, 38,7, 40,7, 42,7, 43,8,
46,6. 156,7, 158,0, 169,6.
Příprava XXVIII
1—(1,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-C[(1.1-dimethy1ethoxy)karbony11amino]-12-oxo-2,4,ll-triazatridec-2-endiové
K roztoku 1,6 g (4,5.10-3 mol) bis(l,1-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexy1)iminolmethylen]biskarbamové a 0,6 g (6.10-3 mol) triethylaminu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá 0,67 g (5.10-3 mol) chloridu kyseliny ethyloxalátu v roztoku v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, pak se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluci směsí hexan/ethylacetát 2=1 (v/v). Zí~ká se tak 1,68 g (výtěžek 82 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m,29H), 3,3-3,4 (m,4H), 4,4 (q,2H), 7,1 (t,lH), 8,3 (t,lH), 11,5 (s,lH).
Příprava XXIX
1-Cl,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-C[(1,1-dimethy1ethoxyjkarbonyl]amino]-12-oxo-2,4,ll-triazatridec-2-endiové
Analogicky přípravě III se z 1,67 g ¢3,7.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXVIII, získá 1,2 g (výtěžek 75 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR CCDCI3): 1,25-1,7 Cm,26H), 3,3-3,5 Cm,4H), 7,4 Ct.lH),
8,5 Ct.lH), 11,5 (široký s,lH).
Příprava XXX
BisCl,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-C[(1,1-dlmethylethoxyjkarbonyl]amino]-19-[(1,1-dimethylethoxy jkarbonyl] -12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakos-2-endlové
Analogicky přípravě XXII se z 1,4 g ¢3,5.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXIX, a 1,05 g C3.10-3 mol)
1,l-(diraethylethy1jesteru kyseliny 10-amino-6-[Cl,1-dimethylethoxy jkarbonyl]-2,6-diazadekanové získá 1,2 g (výtěžek 53 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCl3)= 1,3-1,7 Cm,50H), 3,1-3,4 Cm,12H), 4,8 a 5,3 (široký s,lH), 7,5 Cm,2H>, 8,3 Ct.lH), 11,5 Cs.lH).
Příklad 10
TrisCtrifluoracetát) N-C4-C[3-(aminojpropyl]amino]butyl]-N*-C6-C Caminoiminomethy1)amino]hexyl]ethandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 1,2 g (1,6.10 3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXX, získá 1,05 g Cvýtěžek 95 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR Cdimethylsulfoxid-d6): 1,3-1,65 Cm,12H), 1,9 Cm,2H), 2,8-3,3 Cm,2H), 6,8-9,9 Cm,12H).
13C NMR Cdimethylsulfoxid-d6,D2O)- 23,9, 24,7, 26,3, 26,4,
26,5, 28,7, 29,0, 37,5, 39,7, 40,4, 42,0, 45,4, 48,1, 157,7, 161,8, 162,1.
Příprava XXXI
1—Cl,1-dimethylethyl)-13-ethylester kyseliny 6-1 Cl,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-12-oxo-2,6,11-triazatridekandiové
Analogicky přípravě XXVIII se z 2 g ¢5,8.10-3 mol) 1,1-Cdimethylethy1)esteru kyseliny 10-amino-6-[C1,1-diraethy1ethoxy)karbony11-2,6-diazadekanové a 1,03 g C7.54.10-3 mol) chloridu kyseliny ethyloxalátu získá 2,31 g Cvýtěžek 89 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
!H NMR CCDC13): 1,25-1,65 Cm,27H), 3,1-3,35 Cm,8H), 4,35 Cq,2H), 4,75 a 5,25 Cširoký s,lH), 7,2 Cs.lH).
Příprava XXXII
1—Cl,1-dimethylethyl)ester kyseliny 6-[Cl,1-dimethylethoxy)karbonyl]-12-oxo-2,6,11-triazatridekandiové
Analogicky přípravě III se z 2,31 g ¢5,19.10-3 mol) pro duktu, získaného podle přípravy XXXI, získá 2,16 g Cvýtěžek
100 ^) očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR CCDCl3); 1,25-1,70 Cm,24H), 3,1-3,4 Cm,8H), 4,8-5,25
Cdvojitý s,lH), 7,5 Cširoký s,lH).
Příprava XXXIII
Bis(l,1-dimethylethy1)ester kyseliny 3-[t(1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-21-C(1,1-dimethylethoxy)karbony1]-14,15-dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1 g (2,4.10-3 mol) produktu získaného podle přípravy XXXII, a 0,92 g (2,4.10-3 mol) bis(1,1-dimethylethyl)esteru kyseliny CE(8-aminookty1)iminolmethy len]biskarbamové získá 0,9 g (výtěžek 48 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (CDCl3)= 1,3 (t,3H), 1,4-1,7 (m,24H), 3,0-3,4 (m,8H), 4,25 (q,2H), 4,4 (s,lH), 4,5-4,7 (2d,2H), 5,0 (s,lH), 6,7 (s,lH), 7,3 (m,5H).
Příklad 11
Tris(trifluoracetát) N-E4-E[3-(amino)propyl]amino]butyl ] -N' — t θ—E(aminoiminomethyl)amino]oktyl]ethandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 0,9 g (1,15.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXXIII, získá 0,15 g (výtěžek 18 %) očekávaného produktu ve formě oleje.
*H NMR (dimethylsulfoxid-d6): 1,25-1,50 (m,16H), 1,9 (m.2H),
2,9-3,15 (m,12H), 6,9-8,8 (m,12H).
13C NMR (D2O): 23.8, 24.5, 26,1. 26,5, 26,7, 28,6, 28,92, 28,95, 29,0, 37,3, 39,5, 40,4, 42,0, 45,2, 48,1.
Příprava XXXIV l-Cl,1-dimethylethyl)-14-ethylester kyseliny 6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-12-oxo-13-fenylmethoxy-2,6,11-triazatetradekandiové
Analogicky přípravě IV se z 3 g (12,6.10-3 mol) ethylesteru kyseliny 2-(fenylmethoxy)propandiové a 4,4 g (12,6.10-3 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 10-amino-6-[(1,1-dimethy 1 ethoxy) karbony 1] -2, 6-d i azadekand i ové získá po přečištění chromatografií na silikagelu (eluent= methy1cyklohexan/ /ethylacetát 8=2) očekávaný produkt s výtěžkem 35 %.
*H NMR (CDCI3): 1,3 )t,3H), 1,4-1,7 (m,24H), 3,0-3,4 (m,8H), 4,25 (q,2H), 4,4 (s,lH), 4,5-4,7 (2d,2H), 5,0 (s.lH), 6,7 (s.lH), 7,3 (m,5H).
Příprava XXXV
1—(1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 6-[(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-12-oxo-13-fenylmethoxy-2,6,11-triazatetradekandiové
2,46 g (4,3.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXXIV, se rozpustí ve směsi ethanol/voda (1=1 objemově) a přidá se 258 mg hydroxidu sodného. Reakčni směs se míchá 24 h při teplotě místnosti a pak se přidá 10 ml vody a 20 ml chloroformu a směs se okyselí pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Směs se extrahuje chloroformem a po vysušení nad síranem hořečnatým se organická fáze zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak očekávaný produkt s výtěžkem 76 %.
*H NMR (CDCI3): 1,4-1,7 (m,24H), 3,0-3,3 (m,8H), 4,4-4,5 (m.lH), 4,7-5,1 (2d,2H), 5,0 (s.lH), 6,65 (s,lH), 7,4 (m,5H).
Příprava XXXVI
BisC1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[ [ C1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-22-[C1,1-dimethylethoxy)karbony1]-14,16-dioxo-15-fenylmethoxy-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogicky přípravě IV se z 1,67 g ¢3,11.10-3 mol) produktu přípravy XXXV a 1,20 g ¢3,11.10-3 mol) bis^,l-di-. methy1ethy1)esteru kyseliny [[¢8-aminookty1)imino]methylen]biskarbamové získá po přečištění chromatograflí na silikagelu íeluent: methylcyklohexan/ethylacetát 7=3) očekávaný produkt ve formě oleje s výtěžkem 59 %*H NMR ¢00013)= 1,2-1,8 ¢111,54H). 3,0-3,5 ¢111,12H), 4.3 ¢3,1H),
4,8 ¢111,211), 5,1 ¢5.111), 6,9-7,1 ¢111,2H). 7.4 ¢10,511), 8,3 ít.lH), 11,5 ¢5,1H).
Příprava XXXVII
Bis^,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[ [ ¢1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-22-[i 1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]-14.16-dioxo-15-hydroxy-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogicky přípravě XXI se z 1,64 g produktu, získaného podle přípravy XXXVI, získá očekávaný produkt s výtěžkem 55 !H NMR ¢00013): 1,3-1,7 ¢111,5411), 3,0-3,4 ¢10,1211), 4,4 ¢3,1H), 5,0 ¢3,1H), 7,2 ¢5,1H), 7,35 ¢3,1H), 8,3 ít.lH), 11,5 ¢3,1H).
Příklad 12
Tris¢trifluoracetát) N-E4-C[3^amino)propy1]amino]butyl]-239
-hydroxy-Ν' - [ 8 - [(aminoiminomethy1)amino]okty1]propandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 0,81 g produktu, získaného podle přípravy XXXVII, získá po přečištění chromatografií MPLC na roubovaném silikagelu RP 18 (eluent: voda/acetonitri 1/kysel ina trifluoroctová 7,5 = 1,5=1) očekávaný produkt ve formě oleje s výtěžkem 67
NMR (DMS0-d6)= 1,1-1,7 (m,16H), 1,9 (m,2H), 2,8-3,2 (m,12H), 4,3 (s,lH), 6,9-8,7 (m,12H).
13C NMR (DMS0-d6)= 14,8, 20,9, 22,2, 23,1, 25,3, 25,9, 25,5,
28,7, 28,9, 36,8, 38,1, 43,8, 46,2, 60,1, 71,8, 157,3, 166,2,
166,5.
Příprava XXXVIII
1—(1,1-dimethylethy1)-14-ethylester kyseliny 6-C(1,1-dimethy1ethoxy)karbony11-13-fluor-12-oxo-2,6,11-triazatetradekandiové
Připraví se roztok 1,7 g (11.10”3 mol) ethylesteru kyseliny 2-fluorpropandiové a 2,22 g (22.10-3 mol) N-methy1morfolinu v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) a 5 ml bezvodého dimethyl formám idu. Směs se pak ochladí na -20 °C, pak se přidá
1,6 ml (12.10-3 mol) isobutylchlorformiátu v roztoku v 5 ml THF. Směs se míchá 30 min při -20 °C, pak se přidá 3,9 g (11.10“3 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 10-amino-6-[(1,1-dimethyleíhoxy)karbony1]-2,6-diazadekanové v roztoku ve 30 ml THF. Směs se udržuje 2 h za míchání při -20 °C a pak 12 h při teplotě místnosti. Reakčni směs se přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (eluent= methylcyklohexan/et.hylacetát 7 = 3). Získá se očekávaný produkt ve formě oleje s výtěžkem 34 %.
1H NMR CCDCI3): 1,34 (t,3H), 1,4-1,7 (m,24H), 3,0-3,4 (m,8H),
4.3 (m,2H), 5,0 (s,lH), 5,25 (d,lH), 6,55 (s.lH).
Příprava XXXIX
1-(1,1-dimethylethy1)ester kyseliny 6-C <1.1-dimethy1ethoxy)karbony1]-13-fluor-12-oxo-2,6,11-triazatetradekandiové
Připraví se roztok 1,8 g (3,8.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXXVIII, v 6 ml vodného IN hydroxidu sodného a 20 ml dimethoxyethanu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se přidá 10 ml vody a 20 ml dichlormethanu a směs se pomocí IN kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2. Provede se extrakce dvakrát 20 ml dichlormethanu, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 1,55 g očekávaného produktu ve formě oleje (výtěžek 91 %).
!H NMR (CDCI3): 1,4-1,7 (m,24H), 3,0-3,35 (m,8H), 5,0 (d.lH),
5.3 (d,lH), 6,5 (s.lH).
Příprava XL
Bisd,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-Ud,1-dimethy1ethoxy)karbonyl]amino]-20-C(1,l-dimethylethoxy ) karbony 1 ] -12,14-dioxo-13-fluor-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
K roztoku 1 g (2,2.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXXIX, a 4,5 g (4,4.10-3 mol) N-methylmorfolinu ve ml bezvodého THF, chlazenému na -20 °C, se po kapkách přidá 0,29 ml (2,2.10-3 mol) isobutylchlorformiátu v roztoku v 5 ml THF. Míchá se 30 min při -20 °C, pak se přidá 0,876 g ¢2,2.10-3 mol) bis(l,1-dimethylethyl)esteru kyseliny [[¢6-aminohexyl)iminolmethylen]biskarbamové a 0,34 ml ¢2,2-10-3 mol) triethylaminu v roztoku v 5 ml THF. Teplota se udržuje 2 h na -20 °C, pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pokračuje se v míchání ještě 12 h. Reakční směs se přefiltruje a pak zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se pak přečistí chromatografií na silikagelu ¢eluent: ethylacetát/cyklohexan 7=3) a získá se 1,43 g očekávaného produktu ve formě oleje (výtěžek 81 %) .
1H NMR CCDCl3)= 1,3-1,7 ¢111,50H), 3,0-3,45 ¢111,12H), 5,0 ¢3,1H), 5,2 (d,lH), 6,8-7,1 ¢111,211), 8,3 (t,lH), 11,5 ¢3,1H).
Příklad 13
Tris(trifluoracetát) N-[4- [ [3-(amino)propy1] amino] butyl] -N* - [6-[ (aminoiminomethy 1)ami no] hexy 1 ] -2-fluorpropandiamidu
Analogicky postupu podle příkladu 1 se z 0,4 g ¢0,5.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XL, získá po přečištění chromatografií MPLC na roubovaném silikagelu RP 18 Celuent: voda/acetonitri 1/kyselina trifluoroctová 7,5 = 2 = =0,5) 263 mg očekávaného produktu ve formě oleje (výtěžek 71 3í).
*H NMR CDMS0-d6)= 1,25-1,55 <m,12H), 1,9 <m,2H), 2,7-3,15 <m,12H), 5.2 Cd.lH), 6,9-8,7 (m,12H).
13C NMR (D20/dioxan-d8)= 23,65, 24,53, 26,17, 26,25, 28,55, 28,79, 37,34, 39,32, 40,08, 41,86, 45,22, 48,09, 87,00,
89,66, 157,0, 166,2, 166,7.
Příprava XLI
Bis(1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1,1-dimethylethoxy ) -karbony 1] -15-fluor-14,16-dioxo42
-2,4.13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogicky přípravě XXII se z 0,460 g ¢1,02.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XXXIX, a 0,395 g ¢1,02.10-3 mol) bisCl,1-dimethylethy1)esteru kyseliny [[C8-aminooktyl)iminolmethylen]biskarbamové získá po přečištění chromatografií na silikagelu <eluent= ethylacetát/cyklohexan 6=4) 0,513 g očekávaného produktu ve formě oleje Cvýtěžek 61
IH NMR CCDCI3): 1,2-1,7 Cm,54H), 3,0-3,4 Cm,12H), 5,0 Cs.lH),
5,2 Cd.lH), 6,8-7,1 Cm,2H), 8,3 Ct.lH), 11,5 Cs.lH).
Příklad 14
TrlsCtrifluoracetát) N-C4-C[3-Camino)propyl]amino]butyl]-2- j
-fluor-N'-Í8-C Caminolminomethy1lamino]okty1]propandiamidu
Analogicky přípravě XXII se z 0,460 g Cl.02.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy XLI, získá po přečištění chromatografií MPLC na roubovaném silikagelu RP 18 očekávaný produkt ve formě oleje.
1H NMR (DMS0-d6)= 1,25-1,50 Cm,IH),1,84 Cm,2H), 2.7-3,15
Cm,12H), 5,20 Cd.lH), 6,9-8,7 Cm,12H).
13C NMR (DzO/dioxan-dS): 23,66, 24,55. 26.18. 26,28, 26,57,
27,48. 28,86, 37,35, 39.31, 40,21, 40,33, 45,23, 48,10,
87,26-89,86, 157,0, 166,2, 166.7.
i
Příklad 15
Tris-chlorhydrát N-Í4-C[3-Camino)propyl]amino]buty1]-N' -C6-[Caminoimi nomethy1)am i no]hexy1]propand i am i du
Metoda A g (1,4.10-3 mol) produktu, získaného podle příkladu 1, se rozpustí ve směsi 7 ml 10M kyseliny chlorovodíkové a 50 ml destilované vody a pak se získaný roztok lyofilizuje. Tato operace se dvakrát opakuje. Zbytek z lyofilizace se vyjme do směsi 9 ml ethanolu a 1 ml methanolu. Krystaly, získané po 24 h při teplotě místnosti, se odfiltrují, promyjí isopropy1etherem a vysuší ve vakuu. Získá se tak očekávaný produkt ve formě bílých krystalů s výtěžkem 68
Teplota tání 130 °C.
Metoda B
2,5 g (3,28.10-3 mol) produktu, získaného podle přípravy IV, se rozpustí ve 25 ml methanolu, nasyceného chlorovodíkem. Poté, co se směs míchá pres noc při teplotě místnosti, zahustí se roztok za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do roztoku v 10 ml vody a pak se lyofilizuje. Takto získaná sloučenina se překrystaluje ze směsi ethanol-methanol (9=1). Získá se tak krystalický produkt s výtěžkem 52 %.
Příklad 16
Trishydrochlorid 2-[[[4-[C3-(amino)propyl3 amino]buty13 amino]karbonyloxy]-N-[6-t(aminoiminomethy1)amino]hexyl]acetamidu
Analogicky postupu podle příkladu 15 (metoda B) se z produktu, získaného podle přípravy XVI, získá očekávaný produkt ve formě krystalů s výtěžkem 58 %.
Teplota tání 148 °C.
Imunosupresivní účinnost produktů podle vynálezu byla prokázána testem reakce transplantátu vůči hostiteli. Samci myší B6D2F1 Cprvogenerační hybridi C57B1/6 x DBA/2) jsou imunodeprimováni intraperitoneální injekcí Ci.p.) cyklofosfamidu. Po třech dnech (den 0 pokusu, DO) je jim intravenózní cestou aplikováno 4.107 splenocytů myší C57B1/6. Zvířata se pak rozdělí do skupin po nejméně 8 a dostávají i.p. cestou denní ošetření Dí až D5 a D7 až D10. Kontrolní skupina dostává samotné vehikulum. Mortalita se sleduje až do D60. Výsledky, vyjádřené střední hodnotou přežití ve dnech při uvedené dávce, jsou shrnuty v tabulce I, kde uvedené hodnoty jsou signifikativní podle Logrankova testu (pravděpodobnost nižší nebo rovná 5 %) . Na konci srovnání byly v tabulce I rovněž uvedeny hodnoty, získané u produktů podle dosud známého stavu: 15-deoxyspergualinu (DSG), cyklosporinu A, který je v současnosti terapeuticky používaným referenčním imunosupresivem, a produktu příkladu 1, popsaného v EP-A-0 105 193.
Z tohoto srovnání vyplývá, že produkty podle vynálezu jsou až 250krát účinnější než známé produkty podle dosavadního stavu. Zejména produkt podle příkladu 1 podle vynálezu vykazuje signifikantní účinnost již od 0,1 mg/kg, zatímco srovnávací produkt příkladu 1 EP-A-0 105 193 vykazuje signifikantní účinnost až od 1 mg/kg, 15-deoxyspergualin až od 0,3 mg/kg a cyklosporin A až od 25 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu mají navíc stabilitu v roztoku zřetelně vyšší než známé produkty podle dosavadního stavu, zejména 15-deoxyspergualin.
Produkty podle vynálezu jsou vhodné k terapeutickému použití jako kurativní nebo preventivní imunosupresivní prostředky, zejména při prevenci odmítání allogenních nebo xenogenních vaskularizovaných nebo nevaskularizovaných orgánů,
- 45 reakce transplantátu na hostitele při vaskularizovanén nebo nevaskularizovaném transplantátu, při léčbě geneticky definovaných nebo získaných autoimunitních chorob, chronických zánět livých chorob a dále všech patologických stavů, kde se příčinou nebo faktorem, odpovědným za trvání klinického stavu oslabení, jeví imunitní porucha.
Produkty podle vynálezu mohou být rovněž podávány jako doplněk cytotoxických antikancerózních léčiv k omezení sekundárních účinků a jako doplněk podávání produktů, vzniklých biotechnologií, zejména rekombinantních cytokinů, mono- a polyklonálních protilátek, ke snížení výskytu ochranných protilátek produkovaných pacientem.
Produkty podle vynálezu mohou být používány při kuřativní léčbě parasitos, zejména v případě malárie.
Produkty podle vynálezu mohou být podávány orální nebo injekční, zejména intramuskulární nebo intravenózní cestou, formou topické aplikace, zejména ve formě masti pro místní aplikaci, formou očních kapek, transdermální cestou, formou čípků nebo inhalačně.
TABULKA I
| příklad5* | -1-Γ 1 n 1 1 l 1 1 1 1 | A | ř 1 1 t | 1 účinnost 1 | |
1 dávka 1 (mg/kg) 1 | přežití 1 (dny) i | |||
1 1 | 1 1 1 6 1 1 1 | i CHa 1 1 | 0,1 1 0,3 1 | 27,6 1 48,5 1 |
1 2 | 1 3 1 | CHa 1 | 3 1 | 47,0 | |
1 3 | 1 6 i | CHCOCH3) 1 | 3 1 | 55,3 | |
| 4 | 1 3 | | CHCOCH3) 1 | 3 1 | 27,6 1 |
1 5 | 1 β | | CHaO 1 | 3 | | 57,9 1 |
1 7 | 1 β ι | CH(OH) 1 | 3 1 | 53,0 1 |
1 3 | 1 6 1 | CH2NH 1 | 0,3 1 | 39,8 | |
1 10 | 1 6 ) 1 1 | jednoduchá J vazba | | 1 1 | 52,9 1 |
i 11 | 1 3 1 1 1 | jednoduchá| vazba | | 3 1 | 59,4 1 |
1 12 | 1 3 ] | CH(OH) 1 | 1 1 | 55,6 1 |
1 13 | 1 6 1 | CHF | 1 | 3 1 | 60,0 1 |
i i r 115-deoxyspergualin | | Icyklosporin A | 1 | 1 1 1 | 1 1 25 1 | 43,1 1 36,0 | | |
|př. 1 EP-A-0 105 | 1931 1 | 1 | 1 1 | 32,0 1 |
1 I | L | 0.3 1 | 32,1 | |
** ve formě trisCtrifluoracetátu) pro produkty podle vynálezu
yi/' : Λ í O 1 N ί S Ί i Λ j,·.f·. S,,Λ ,j :Jd a vy c í 6 |ÍX z o
Claims (13)
- jRATEMTOVÉ NÁROKY - - o o nS (· <S J ‘ ,*1. Sloučenina náležející do spergualinu, vyznačující se tím, hrnuj íc ího rodiny analogů 15-deoxy- ’f‘2 že je volena ze souboru, za(i) sloučeniny vzorce I (CH2 >3NH2 (I) kde n je rovno 6 nebo 8,A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2, skupinu CH(OH), skupinu CHF, skupinu CH(0CH3), skupinu CH2NH nebo skupinu CH20, a (ii) jejich adiční soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vzorci I je n rovno 6.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vzorci I je n rovno 8.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vzorce I A představuje skupinu CH20.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vzorce I A představuje skupinu CH2.
- 6. 2-[[[4-[[3-(amino)propyl]amino]butyl]amino]karbonyl]-N-[6-[(aminoÍminomethyl)amino]hexyl]acetamid a jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou.
- 7. N-[4-[[3-(amino)propy1]amino]butyl]-N'-[ 6- [(aminoiminomethy 1íamino]hexyl]propandiamid a jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou.
- 8. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její adiční soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII (VII)f kde n a A mají výše uvedený význam a Ri představuje chrániči skupinu alkoxykarbonylového typu, reakcí se silnou kyselinou za účelem náhrady Ri atomem H.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že je zvolen ze souboru, zahrnujícího- variantu A, zahrnující stupně:(i) reakce sloučeniny vzorce II kde n je rovno 6 nebo 8 a Ri představuje aninochranicí skupinu, s kyselinou nebo chloridem kyseliny vzorce IIIR2Clil) z kdeX představuje atom chloru nebo skupinu OH,A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CHCOCH2C6H6) nebo skupinu CHC0CH3) aR2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-C3alkylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle v přítomnosti aktivátoru karboxylové skupiny a nukleofilního činidla při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C při poměru 1 mol sloučeniny II k 1 mol sloučeniny III za vzniku sloučeniny vzorce IVCIV) f kde Ri, R2 a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2 , CHF, CHCOCH2C6H6) nebo CHC0CH3),Cli) zmýdelnění takto získané sloučeniny vzorce IV v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce V kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2 , CHF, CH(QCH2C6H6) nebo CH(0CH3), (iii) kondenzace takto získané sloučeniny vzorce V s aminem vzorce VI ^(CH2)4x ^(CH2)3^ ^Ri H2N ljf NHRi (VI)y kde Ri má výše uvedený význam, za stejných podmínek jako ve stupni (i) za vzniku sloučeniny vzorce VII0 0 . Λ Jk 2clbUNH A NH (CH2)3Ri (VII) /(iv) je-li to nutné, odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinuCH ( OCH2 Ce Ηβ ) , katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CH(OH), (v) odstranění chránících skupin ze sloučeniny VII, získané ve stupni (iii) nebo (iv), kde A představuje jednoduchou vazbu, CH2, CHF, CH(OH) nebo CH(0CH3), za odštěpení chrániči skupiny Ri působením silné kyseliny a za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je jednoduchá vazba, CH2 , CHF, CH(OH) nebo CH(0CH3), a (vi) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších edičních solí;- variantu B, zahrnující stupně?(i) reakce sloučeniny vzorce VI (CH2)4 (CH2)3 RiH2N N NHRl (VI) z kde Ri představuje výše uvedenou chránicí skupinu, s kyselinou nebo chloridem kyseliny vzorce III0 0 (III) kdeX představuje atom chloru nebo skupinu OH,A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CHCOCH2C6H6) nebo skupinu CH(0CH3) aR2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-C3alkylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle v přítomnosti aktivátoru karboxylové skupiny a nukleofilního činidla při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C při poměru 1 mol sloučeniny VI k 1 mol sloučeniny III za vzniku sloučeniny vzorce VIII0 ORl (VIII) /kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2, CHF, CH(0CH3) nebo CH(0CH2C6H6), (ii) zmýdelnění takto získané sloučeniny vzorce VIII v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce IX0 ORi (IX) kde Ri má výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2 , CHF, CH(0CH3) nebo CH(OCH2CsHe ) , (iii) kondenzace takto získané sloučeniny vzorce IX s aminem vzorce IIRlNHRl xJL CCH2)nN NH NH2CII)/ kde n je rovno 6 nebo 8 a Ri má výše uvedený význam, za stejných podmínek jako ve stupni Ci) za vzniku sloučeniny vzorce VIIRl cvii)z kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje jednoduchou vazbu, CH2. CHF, CHCOCH3) nebo CH C OCH2 Ce He ) ,Civ) je-li to nutné, odstranění chránících skupin ze sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOCH2C6H6), katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde A představuje skupinu CHCOH),Cv) odstranění chránících skupin z takto získané sloučeniny VII působením silné kyseliny za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je jednoduchá vazba, CH2, CHF,CHCOCH3) nebo CHCOH),Cvi) je-li to nutné, působením silné báze získání slou54 ceniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí;- variantu C, zahrnující stupně;Ci) reakce koncové skupiny NH2 báze vzorce XNH2CX) kde Ri představuje výše uvedenou chrániči skupinu a n je rovno 6 nebo 8, s alkylchlorformiátem nebo symetrickým karbonátem v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti C15 až 25 °C) .Cii) aminolýzy takto získané sloučeniny aminem vzorce VIH2NCCH2)4^ /,cch2)3 NNHRlRiCVI) , kde Ri má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce VIIRiRiNHO O (CH2)nN NH NH A (CH2)4 xch2>3^ / \ X \ xNH N NH fRl (VII) ,Rl kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje skupinu CH2 NH, (iii) odstranění chránících skupin z takto získané sloučeniny vzorce VII působením silné kyseliny za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je CH2NH, a (iv) je-li ta nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí; a- variantu D, zahrnující stupně:(i) reakce sloučeniny vzorce VI ^,(CH2)4^ ^/CH2>3 ^RiH2 N li NHRl (VI) zkde Ri představuje výše uvedenou chránící skupinu, s karbonátem vzorce III’ 0 0Celte O (JCHa (III') zkdeR2 představuje lineární nebo rozvětvenou Ci-C3alkylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě refluxu reakčního prostředí při poměru 1 mol sloučeniny VI k 1 mol sloučeniny III' za vzniku sloučeniny vzorce VIII0 □Ri (VIII)f kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a A představuje skupinu CH2O, (ii) odstranění chráničích skupin z takto získané sloučeniny vzorce VIII v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze nebo katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce IX kde Ri má výše uvedený význam a A představuje CH2OC i i i ) kondenzace takto s aminem vzorce II získané sloučeniny vzorce IX kde Ri má výše uvedený význam a n je rovno 6 nebo 8, v organickém rozpouštědle v přítomnosti aktivátoru karboxylové sku piny a v přítomnosti nukleofilního činidla při teplotě v roz mezí 0 až 40 °C při poměru 1 mol sloučeniny IX k 1 mol sloučeniny II za vzniku sloučeniny vzorce VII kde Ri a n mají výše uvedený význam a A představuje CH2O,Civ) odstranění chráničích skupin z takto získané sloučeniny vzorce VII působením silné kyseliny za vzniku adiční soli sloučeniny vzorce I, kde A je CH2O, aCv) je-li to nutné, působením silné báze získání sloučeniny vzorce I ve formě volné báze a pak z této volné báze dalších adičních solí.
- 10. Terapeutický prostředek, vyznačující se tím, že ve spojení s fyziologicky přijatelným základem obsahuje alespoň jednu sloučeninu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli podle nároku 1.
- 11. Meziprodukt, účastnící se syntézy sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zvolen ze souboru, zahrnujícího sloučeniny vzorce VIIRlNH 0 0N NH NH A NH N NHRl (VII)f kde Ri představuje chránící skupinu, n je rovno 6 nebo 8 a A představuje jednoduchou vazbu, skupinu CH2 . skupinu CH(OH), skupinu CHF, skupinu CH(0CH3), skupinu CH2NH, skupinu CH20 nebo skupinu CH(0CH2CďHď)
- 12. Použití imunodepresivní látky, zvolené ze souboru, tvořeného sloučeninami vzorce I a jejich netoxickými adičními solemi podle nároku 1, k přípravě léčiva k použití v terapii imunitních poruch.
- 13. Použití látky, zvolené ze souboru, zahrnujícího sloučeniny vzorce I a jejich netoxické adiční soli podle nároku 1, k přípravě léčiva k použití v terapii malárie.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9214517A FR2698628B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ262293A3 true CZ262293A3 (en) | 1994-06-15 |
CZ284958B6 CZ284958B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=9436147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ932622A CZ284958B6 (cs) | 1992-12-02 | 1993-12-02 | Analogy 15-deoxyspergualinu, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5476870A (cs) |
EP (1) | EP0600762B1 (cs) |
JP (1) | JP2945261B2 (cs) |
KR (1) | KR100187328B1 (cs) |
CN (1) | CN1045431C (cs) |
AT (1) | ATE140215T1 (cs) |
AU (1) | AU664124B2 (cs) |
CA (1) | CA2110437C (cs) |
CZ (1) | CZ284958B6 (cs) |
DE (1) | DE69303583T2 (cs) |
DK (1) | DK0600762T3 (cs) |
ES (1) | ES2092263T3 (cs) |
FI (1) | FI112211B (cs) |
FR (1) | FR2698628B1 (cs) |
GR (1) | GR3021269T3 (cs) |
HK (1) | HK1000467A1 (cs) |
HU (1) | HU218908B (cs) |
NO (1) | NO180483C (cs) |
NZ (1) | NZ250330A (cs) |
RU (1) | RU2114823C1 (cs) |
SK (1) | SK280286B6 (cs) |
TW (1) | TW311132B (cs) |
UA (1) | UA39920C2 (cs) |
ZA (1) | ZA938821B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299440B6 (cs) * | 1999-05-25 | 2008-07-30 | Euro Nippon Kayaku Gmbh | Lécivo pro lécbu a/nebo profylaxi hyperreaktivních zánetlivých onemocnení a autoimunitních onemocnení |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2187281A1 (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Luc Lebreton | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation |
FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
DE19728436A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Niels Franke | Niedrigdosierte 15-Desoxyspergualin-Präparate |
EP1107998B1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-02-04 | Gryphon Sciences | Method for the preparation of polyamide chains of precise length, their conjugates with proteins |
JP5166022B2 (ja) * | 2004-05-05 | 2013-03-21 | サイレンス・セラピューティクス・アーゲー | 脂質、脂質複合体、およびその使用 |
KR101366482B1 (ko) | 2004-12-27 | 2014-02-21 | 사일런스 테라퓨틱스 아게 | 코팅된 지질 복합체 및 이들의 용도 |
WO2010074591A1 (ru) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
RU2428414C2 (ru) | 2009-11-03 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Способ получения амидов креатина |
JP5878172B2 (ja) * | 2010-07-29 | 2016-03-08 | ラボラトワール フルニエ エスアーエス | 炎症性眼疾患の治療/予防用化合物 |
FR2963238B1 (fr) * | 2010-07-29 | 2012-12-28 | Fournier Lab Sa | Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires |
KR101695730B1 (ko) | 2015-03-10 | 2017-01-12 | 하경훈 | 마늘꼭지 절단기의 절단장치 |
FR3050455B1 (fr) * | 2016-04-26 | 2019-06-14 | Temisis | Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
ES2039213T3 (es) * | 1986-04-04 | 1993-09-16 | Microbial Chemistry Research Foundation | Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina. |
US5061787A (en) * | 1988-06-24 | 1991-10-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel spergualin-related compounds and compositions |
-
1992
- 1992-12-02 FR FR9214517A patent/FR2698628B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-17 DE DE69303583T patent/DE69303583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 ES ES93402795T patent/ES2092263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 DK DK93402795.4T patent/DK0600762T3/da active
- 1993-11-17 AT AT93402795T patent/ATE140215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP93402795A patent/EP0600762B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 TW TW082109707A patent/TW311132B/zh active
- 1993-11-24 AU AU51883/93A patent/AU664124B2/en not_active Ceased
- 1993-11-25 ZA ZA938821A patent/ZA938821B/xx unknown
- 1993-11-29 FI FI935318A patent/FI112211B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 NO NO934338A patent/NO180483C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 NZ NZ250330A patent/NZ250330A/en unknown
- 1993-11-30 KR KR1019930025761A patent/KR100187328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 RU RU93053038A patent/RU2114823C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 UA UA93003726A patent/UA39920C2/uk unknown
- 1993-12-01 HU HU9303406A patent/HU218908B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CA CA002110437A patent/CA2110437C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-02 SK SK1357-93A patent/SK280286B6/sk unknown
- 1993-12-02 CZ CZ932622A patent/CZ284958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 JP JP5342673A patent/JP2945261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-02 US US08/161,773 patent/US5476870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-02 CN CN93121647A patent/CN1045431C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402621T patent/GR3021269T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-04 HK HK97102083A patent/HK1000467A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299440B6 (cs) * | 1999-05-25 | 2008-07-30 | Euro Nippon Kayaku Gmbh | Lécivo pro lécbu a/nebo profylaxi hyperreaktivních zánetlivých onemocnení a autoimunitních onemocnení |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ262293A3 (en) | Analogs of 15-deoxyspergualine, process of their preparation and their use in therapy | |
CA2434124A1 (fr) | Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique | |
JPS6323897A (ja) | タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物 | |
US5637613A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics | |
US5733928A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics | |
EP0309971A2 (en) | New spergualin-related compound and pharmaceutical composition | |
US5883132A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation | |
US5137917A (en) | Spergualin-related compound and use thereof | |
HU188110B (en) | Process for producing new tripeptide-derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051202 |