CZ261994A3 - 1-piperazine-1,2-dihydroindene derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and use of said substances for preparing pharmaceutical preparations - Google Patents

1-piperazine-1,2-dihydroindene derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and use of said substances for preparing pharmaceutical preparations Download PDF

Info

Publication number
CZ261994A3
CZ261994A3 CZ942619A CZ261994A CZ261994A3 CZ 261994 A3 CZ261994 A3 CZ 261994A3 CZ 942619 A CZ942619 A CZ 942619A CZ 261994 A CZ261994 A CZ 261994A CZ 261994 A3 CZ261994 A3 CZ 261994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
ring
compound
alkyl
quot
Prior art date
Application number
CZ942619A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ281676B6 (cs
Inventor
Klaus Bogeso
Peter Bregnedal
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of CZ261994A3 publication Critical patent/CZ261994A3/cs
Publication of CZ281676B6 publication Critical patent/CZ281676B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1-piperazín-l, 2-dihydroindenové deriváty, farnaceutick prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výroku íarmateutitkýtr. prostředků Γ: '-P;' uoemn o: u r ' e n y c n o scénku, nit:
Dsycru oodchne. 0,1 ods t a ta vynález: hyni cy i stěno, ze nekter r** ua .•u i ή - a • - - t— y - n-1,2* áihydroindanevé deriváty a jejich ad i č n i soli iscu účinné v oblasti copaninových re cep torů v •1 0. P Λ S c. · an .ayen:1: o xy tu u proto tveri i-p r - >' i trsns-isonenů, obecného v: r·-· v· "· _p.
kde z halogenu, X a Y se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atcr - z - trifluormethyl» nižší alkyl, nižší alkylthioskupina trifluormethylthioskupína, nižší alkoxyskupina, , «pln I iUbK i.*! ^ í jb , '3i 31 i\ y i g t. i j. i iv s u i.'· i i) óí . nizsi g i z j λ y i s. mí i g o s k g z í π , n i t rC1 f k ug> i π 3 r.f-bo ky ggo z k P “1 znamená feny!, po; \/p t ς i rp r^, p a rG c: i ' triflucmethyl , r.yd roxy sk.' a nižší alkyl· nebo znamen popřípadě sucstituc v ar. 4 a a 1 kyT 10v0u szzp;j.uu , znamená atom vodíku , ni žš cykloalkyi nebo cyk 1 „ „ 1’ .. . - ' rL _i ; J i i λ V 1 . Γ! i . 3 0. i k í o Z. 0'/ v.kJ nuže tb ;eoo těch hydroxyoki =uostituovan lednou i n & rn tr r. < zel a i ky 1, ni ilky] . noho ny, 5- až 7-členný heterocy s pice raz lnovým kruhem, při kruh je poořírsdě substituc
za pr bol y znamena a tem vocnku, nizsi alkyl, η 1z i a jkenvl , cykloalkyi nebo cykloalkyi alkyl robo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 3- až 7-členný uhlíkový kruh, kondenzovaný s piperaí zinovým kruhem a znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, edpokladu, žc a ^3 nevytváří kruh v případe, že sym-R-j a společně tvoří kruh, 3 jakož i a diční soli těchto sloučei ry tě cht: látek. r :d pojrr,e.tí "nižší alkyl11 T~ rTl V- . rozv itvenýn al ',· y 1 Λ. y ý ~ rezezc *!ii u K U, :t i příklad o e i h v i , sek. - buty a poccbr. - * .';S2S 1 £ i Λ C X piny . ni i Ží alkylsu i f c n v1 c v0 sk uc a ni šš í i i alky lani noskupi ny jsou 1 ová S &S “ Z Π 2. ~Ί 0 Π á ^ i r ša 1 z y _ v z s kyselina n u Π 1 Z z 3. i Γ s c -
síksnviova
Nižší alkenyicvá skupina jí obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, například 2-propen-l-yl, -l-yl a podobně, cyklcalkylové skupiny obsahují 3 až 7 uhlíku v kruhu. :erazin-; Příbuzné 1- lenvlincancv -neon LJ i .. A* ! A.J K ru 1 á t e i: ;rj ΓΓ. O t Γ 'i ylphenidá-u neb- a t a 1 po n i i c0fne d- c 7 r ' - e n a c i ; j Š í ú čine k, nic- Βγ I Λ cvnož prokázáno, ' Γί K ě1 inhibitory příjmu t ě C ti t 0 látek uvedeny no- st se vázat na receptury K e d. C neη., 1333, 2 o, litu k těmto recep torům. ; u py I L . , měřená jako inu ze sloučenin z této hu již byly popsány v US patentové”, amfetaminu a jako schopnost vyvolat 1 názoru je vznik kataiepsie považován méně presto obvykle kataiepsie ukazu, r.ost sloučenin, které ji vyvolávají. že některé z těchto látek byly účinní dcosnínu. Pozdě ii bvlv pro některé z DA byla uvedena skupiny, tefludazin, tato afinita však byla podstatně nižší než afinita pro D?-receptory, která byla měřena jako schcpnos Δ způsobit inhibici další, Drug. Dev. va:\ ^H-spiperonu podle 0. Svendscn a Re.? . , 1986, 7, 35 - 47 . r>,i x : i -p 1 pf: ; - ” 3 — 10 γί y i i o d o P; c v c c c rj.vaty z. - y : C .. - c r'| - ’ / ” : 7 vv - zztcv^z o su č, 4 834 sto. Ty to látky j s 0 1 i Ί - 1 . C J- c A Vitími a : ia r c r : S-h? U’ * Λ ^ έ - ΟΛ.’ _ ..-0. * ‘ ^ ‘ ^ J ^ ^ ^ “ í V-•n, -4 S,. J. i . i . e c o io n ú ci 0 c účinné p ri anu : Isaci DA in v i v o (re thy lph.eni 0½ 0 CYV •. ' ;· on ismu5· . údaj- ;: afinitu k receptářů ... — ^ ^ - ·- cuc p ' - nu 1 k t ea byly p- Z V Γiy V pubí i.KSC i K . o , C , "· -T ^ ^ da i z: ' - · - í . Me d. Chem., 1988. 11. 2 247 - 2 25 6 a jsk b "/ Ύ** rr A 3*·· /-·. C‘ ^ H. V í ' 7 ,3 “ ají tyto látk y dalek z ;.._žší afinitu pro Tu- recec tory - P eč ort , _ tj 7 -rec ep tor y. Afir. i ta iedné ze ?.l čučenr· i A r.d a:- - cep tory, ΓΓι θ Γ 6 Π U jako inhibice vazby Ά- C r T_; o - ~ G ά c y ^ - ! .---, '.j- • w Γ k V-· i ·. c e nižší než afi nita D„, pccle Hyttel s , a * i č, j _ r ·· ; - r. .0. * .·
Res., 1988, 15, 389 - 404.
Profil inhibice receotoru DA D, /D-, byl pczr k t e rý ch , L CÍ K z v aných atypických n eurolepc •L C KY c a pa- - e X, £ ; a. i' Ol Τ' po u -ν'1 - car 1 P: U , ze nto účinek byl pro k á 7. i Π P'3 '0 i v c ·, y i & ϊ on -- ;cd: g 1 ; na r.ě. a oy * y *Γ <2/ řeny účinky na rec n *- ^ , Γι ' 0 r ··; i - ± -.- - A a J . Hy t tel, T Neural Trar.smissi cn, 1988 v 57 ^ A Cl t - i - Ί mc 0 : v m. c ^ b 1 í gandů, sledovaná i n v i t r 0 1 í ro hi ' r r\ oec Ip.o ru ' A to to 0 0 z orová Γ. 1 podle J. Hyttel a T ;Ů z·*, Ť- . Ker s C A Ά i - 1 ·-. Λ r- Ce Γ· ^ p al Γ; Č 0 1. pa mine receptors, PÍ enum ?uc li sni í p. g C c rot : rva Z 1 O P; , 19 c 0 t Tr ' J Λ, d C rsen, Eur. J. Pnar m., 19SS ! 1 ' á ', 11 3 - í 1 A V pes 1 0 dní době byl smíše ný vliv cl r' —» -- w c_. t: spinu na re c e p r 0 _ A' U Ί 4 U pz 1 OK ázán sériovým výše třením p ET u schl 1-7 /-y -£"* ) " e n i c k ý c h ne moc nýc h ped le G. Sedvall, TINS 1990, 13 * 302 - 2 í--·. O A.· A vý ho d 0 U té to srn í . šené úč innosti je skutečnost, že zc ΓΘ j P:0 0 O 0' 0' t Γ 0 H 1 v o { h q 1 ro t 1 0 k A. d y VíciAkjictlkA A recepte r ů k COSSZ ení 1 é C G bné - ho účinku v případě psychosy. V případě použití selektivních antagonistů D^-receptorů, jako jsou haloperidol nebo perphe-nazin, je zapotřebí větší blokády receptorů, která vsak je doprovázena extrapyramidovými vedlejšími účinky (G. Sedvall, 1990, svrchu) . _ ς _
Kromě své účinnosti na receptcry D ^ a má cloza-pin také vysokou afinitu pro receptory B-HT^. Má se za to, že tato skutečnost má kladný vliv na negativní příznaky u 'ky nemocných jak tyle potvrzeno na stud: h s •3? i t í" scvr ercr.u, který je mírným ar.tagcni stou receptcr ό dtpsr.ir. a má ef ini tu k S-K7„ podle Ceulerrísr.s a další. r/Cko::harr.a,: log·; 1935, 65, 339 - 332. .. vn 1 m rovr. prexaz; 5-HT,-antazonistou má c sol tné sta\ /y podle F C. 35, 86, 303 - 3C5 . Mimoto -> á 0 i . J. Jarss r- n w · * 1 příznaky dept\- se u schizofrenie podle Ξ. Klieser, V.'. H. Str< Pharmaccpsychiat.. 1983, 21, 391 - 393, bylo také prokázáno že tato látka příznivě působí na úzl Colpart a další, Psychopharmaco 1ogy 1935, 86, 3CC zlepšuje ritanserin kvalitu spánku podl Pharmacophysiat., 1988, 21, 33- 37.
Pokusy na zvířatech mimoto ukázaly, že by Γ. 1 6 0 rti na k 5-HT„ £ -recep t 0 růn mc hi sníží 4- , . V n ‘ ' d p Y íj. I- ý p ’/ 1*' ý; p *_ Λ vý C Π ve d .1 e j š í c h účink ťr ol , v y vol aný ch kl asi ckými neurčieptiky n 0 cle Ba. 1 s ara a další, p syc hOO bar macol c-sy , 1979, 62, 67 - 69, a bylo r ok é prok á z án 0 , ž e r i t a n s e r i n m Ů v e77i í rn i t c e r n i n a a - n i smi us , vy volaný podav án ím neu rol e p t i k po cle Bereani a další, Cl 1 Η 1 C al li europh armace lo gy, 13 , £ • 6, "t 0 0 c Ε,Λρ, _ C "
Konečně je také prokázáno, že se 5-HT účastní vor. i ku záchvatu migrény. Existuje několik vazeb mezi 5-HT a vznikem záchvatu a existuje pravděpodobně celá řada mechanismů, v nichž 5-HT může hrát svou úlohu, například podle zprávy "Migraine - Current trends in research and treatment", PJ3 Publications Ltd., květen 1991. Celá řada látek, antagonizu-jících 5-HT2 prochází klinickými zkouškami jako léky proti migréně, například sergolesol (Pharma Projects, květen 1991, 1359 - 1365. V J . Se ÍV,..rl η pel -i <-> J -i ti - 3 1. Ab :d t Γ . 0 . 14S . 6 , 21 . Annu a.1 17 e e t i n; g Society for Neurc science, New Orle ans, 1 istopad 1C 1 Γ — X ^ * X 1'-· .V i t “ L opisuje, : r'· : 1* h t Κί i r n vs r-- J „ ^ - v v * ^ r" ", A frl 'i J_ | 1 1 1 , % Τ', Λ 11 t ^ , i ^ ÍJ i , muže a; ýz uzi tet nym porno cu lékem, pcc 13 V cdD ým spo lu s neurč - cd i I·'' y p z i I 0 i oni ref i :e:ních regat 1 1 7 Z i Λ >. p 7 ' en a k u u o;" a ! V - .--.V; _ č - £ y 3 t ab 1 1 .. 7 ' ' ' 3 ,". V C Π S. r n i 2 0 I Γ 0 Γ: — - kinoto nohou by: : n; ibi tory pří jmu n f, , . X itečné tri -; :n i Park i ruš ono vy choř' “Ρ'ν ip^Vn ' U V ' ~ “ * ,·"1 iC^růC í v-, - látky něco ~ iď k léčení z ávi slos-i na kokainu, ' Ícžnj r U C 1 Γι 6 x u r a r κ i n s o — n 3vy r. e.t.ooi je zalcžen r a skutečnosti. i oe i Π Γ: i 7 i terv oři i-v Γ: i r-; r· 1 1 h Λ »-i » -·- 7ΛΥ i nk 4 Π 5 1 π c 1 π k U Γ: 6 U Γ ' : t o x: . ZU 7 7 - - r . . - .... ._ n i g r a 3- C sřr-i a tun podl· e R. A. Mayer cd X ^ ^ . Neurcchev, 19 c 6 . 77, 1073 - 1079, c ož současně ul ó 3.7 u v* i . c. .: utšnost, že by látky, podobné MPTP nebo jiné neurc to: <iny rr.oh ly být účastny pří V2 niku Park linsonovy choroby. D o o a π i r i nůše hrá t důležitou ú 1 nh- rd Vilku ·;; po rud' . podle P. «ΟΙ ne r, E r ai n. Ros. 1 ! i. c V · 1 c- 2 - , 6 , dl - i i 0 i 0 - o o í. c -o 7 - 2-26, K . P. Bogoso. J . l’ií i - : r r, 1317 - • 1323, a také ir.hi bitory příjmu jj n ’ r.chc-u být účinné při 1 úctě depresí pode V,7. J ansen, Fharma cops; v' c n i a t ., 1962, 19, r i ϋ 1-' 1. Funke, Pharrr.accphy s i “s ρ * > 1957 , 19, 12C - 127 K ok a i n , k i e rý j e stimulační a š 1 Γ- oce zrn mni v an on 1 í t - KCU , e je inhibitor pří inu DA. Bylo pro K 3 7 či! no, že účinnost kc- kai nu a jeho ar 13 1 0 g U 1 6 v dobrém soul 3. C VI d jeji< ch senopnosti z.púsol lit inhib: ici příjmu i DA podle M. C. R itt, P rop. neurc- -Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 19S3, 12, 233 - 239. U o pice ko tu 1 a ve verkovitého způso buií irl Π L \j r i ry π r r - 1 : ' ] 7' - c ne v ciJ l i j K ter é je podobné c hování lidí po konat nu pc dle S. Rosenzw- eig -Lip son a dalš í, Psyc hopha rm aco1 cg y! 19 92, 107, 185 - 194. A v šak u lidí má kokain, podaný nitro z i lne nebo in hal ací ryc hlý nás tup účinku a pomě rně kra tké tr V Ci n í účinku, což patrně tv oři důležitou část je ho stim ulační ho úč i nku. 7 7 . n x čeří z4 ví: lOStl na kCr· cairu a při prevenci — r. u z e z zw·: ; ig-Lip son a další, ? sy chopr arma o o 1 \ n -ý "· · " v ek v 3.ř e z ji 5 - z , ^ ť. Ί . , X _ v. . ^ , r i-J j. .i:0 ·. -·' n!d.
Inhibitory příjmu DA £ odlišnými farmakokinetickými vlastnostmi by nemusely nu*ně vyvolávat závislost a mohly by bý1 u z x o o- o n o rj r ] rc I sx su o c d 1 í x r c i m a j i vy s o .< c v ? Ž o ro re cep tory D. or · řeceotory 5-Hr ac něh - - r-j - v zzalepsii až při poměrní vysokých dávkách. Mimoto : těchto sloučenin ještě inhibiční účinek na příjem c<
Svrchu uvedené účinky, které prokazují vliv r.a recep-tory D^/D , ukazují na to, že by uvedené látky mohly být použity jako neurcleptika u psychos, včetně positivních příznak; schizofrenie. Mimoto antagonistický účinek na re cep tory 5-:11.-. ukazuje, že je patrně malé nebezpečí vzniku extrapyramidových v “ ' K V: ' také slabém kataleptic- účinkem. Antagonismus S-HT^ a inhibiční účinek snii nu přehazují, že by tyto látky mohly mít příznivý účinek také na negativní příznaky schizofrenie. Jde tedy o velmi slibné r.eurcleptické látky s nízkým výskytem nežádoucích extra rv r amid o v v c h účinků.
Mimoto ukazuje antagonistický účinek na 5-HT,-receptcr na to, že by tyto látky mohly být účinné také v případě úzkos* nýcn stavů, deprese, poruch spánku, migrény a v případě Par-kinsonovy choroby nebo syndromu, přičemž inhíbice příjmu cc-paminu při současné přítomnosti nebo nepři temnosti antagonistického účinku proti dopaminu samotnému prokazuje, že je tyto sloučeniny možno použít v případě závislosti na kokainu. Mimo to je inhibice přijmu dopaminu důkazem použitelnosti těchto látek při léčení Parkinsonovy choroby a deprese. 8 8 Úč inné js< ou pouze transi sor :é· rv derivát u obecného vzor ce I (ve v z tahu k indanov érr.u k ru 1 o- n' ' 'i , C 1 5 - Ϊ 5 C1T. 5 Γ' v ne Ύ, d i L C ' C ý* Zj T Pi 7 el: Π 7 íi ě i r o k . » r; ^ :: * ''c ·". ý a — ’ "· 5 V C 1" . “0' '8Γ; 5-15 5 .-iiť t y 5 "-učeni n c:: ,Cl ^ r u V - - L , jejich : . '· 10 jejich k V C: p "1 - , *-· · — j 'Λ. 16 lne z formu t . k o hledí . 5 k £ . ; r 8f:S — 1 50 nerv pod le vy ně . 1 0 ‘ 7 £ - nistují jako páry cp- t i ekv £. y - i vr.ích .1 somerů, steré . : v, r ž padají c c r c r 5 £r u i' y - u. E yi o p r oká z á no, h ťv /v ^ antzgoni tický účinek z r o t i D, ké převážně sc očívá v jednom z co ti okách isomerů £ o inhibiČní účinky r,a příjem dcpa.mir. u má většinou druhý enancicmer. V některých případech obsahuje také piperazino’ kruh sloučenin obecného vzorce I chirální stony uhlíku. Výsledné stereoiscír.ery rovněž spadají do rozsahu vvnáiezu. r z z i UZU 0.0-10. n ó h o časového ob η í h o· roztoku neb oleji (vuscc1ecl řkursory sičučen ir. podle vynálezu jsou z hy Jroxy zkup i rou . Tyto estery ρ ruvčeninu podle vynálezu v průbě 'í po parenterálr.í~ podání ve : suspenze, například v oleji, jo z bavlníkových sezen, kukuřičném oleji, sojovém neb olej. a podobně, nebo v syntetických esterech aliks selin s glycerolen nebo propylenglykolem.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno vytvořit s netoxí ckými organickými nebo anorganickými kyselinami. Příkladem, organických kyselin mohou být kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, embenová, jantarová, Štavelová, bis-methy-lensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propíonová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, 9 jablečná, mandlová, skořicová, citrakonová, asparagcvá, stearcvá, pal mitevá glutar o'-á, ber. zen? ti 1forev JSOU 7 t;v: 3-r.ai ce-r tnee fy "D τ '/ 1 á iT: "n C ^ ^ c- kyše 1no u ch1 o nevod íkovou Z:cvcu . f :·. fortun·: u o dus; o 'hcofylinoctová, ρουζ i tel: , napřík'. ad 8-brcrthecíyi: o kyel i ar i metru týt o vt •on; volík vcu. sírovou, su c e: o vzorné menz
Y znamená atom vodíku, halcgi Πuomethyl, Y znamená atom vodíku nebo a Ar znamená fenyl , popřípadě S' nebo thier.yl , D 1-'l Iv i' i 3-Π 6 Γ] 3 3 tC ΓΓΐ Y 0 Ci. 1 /. Li , '1 ]. Z S í subst i tuc-vaný hybroxyskupi Pj znamená nižší alkyl nebo R! S
R tvoří společně ε atomem dusíku 3 uhlíku, na vázány, pipeniclnový kruh, kondenzovaný s pi výr kruhem a popřípadě substituovaný hydro:-:;. znamená a tor; vodíku noto nižší alkyl nebe tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou v;, spirocyk1calky1cvý kruh a znamená atom vodíku nebo methyl. : κ u c Λ
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, methyl nebo trifluorrr,ethyl, v z η sm ^ m á uoOlu v c G i k u , Ar znamená fenyl, fluorfenyl nebo thienyl, R. znamená 2. t ^ m v c dk *j m ^ + U, ... '—· viiv , 1 , , . r . . ... V-, 1 ηρ’ο,ο K * τ drcxve^vl c. známon á ^ ^ +. U . , Ί ! I ! C „ : ! V J- , ethv i Π*-0Ο 0_^ν···'Γ'·’ = •“Ί Τ' T pi atom vo díku. e t h v 1 nebo ~ t h y T.,, 3. P V - i C rn ^ ' λ"| m O p ”o.me~ uhlí ku, na z spi rocyklobuty 1 n e o o spirocyklopeniyl R z n dměna c:. cm V 0 díku. ;ny<: -. také farm •"i·,ν U τ- Γ- v> "· *" e d - Γ: derivát obecného v Z. C Γ c c τ euticky př i j atelnou adiční 0 0 sul ky přijaté 1τ vm nosíe em neb 0 v Cj e .·< m u z e e osacu-va” r U1‘ ul.-. o i iv jinou τ "j ^ c.\ c n T c — .7 podle vy nálezu je ~”:ΖΓΟ ry _ iěn í centrů .Iru no není 'cven o sy - •frenie, a to com r i \ ‘ r:: c n i ne- stavů, dep nese, nor:. ,cr snů uiku, o s 11 n a k ; 1; 7; i u ;; . ro „ o I n e z o o r e - í esooň uticKV pro:
Podstatu ' ky, které obsahuj nebe jeho prekurs s kysel incu spolu ředidle". Farnsce r umaceut uz i u leče n _ o e -
. l; , U n c v v se uci ηna slouceninv ebecπér kurzoru tét t k y n e b o f a r m a c e u t s kyselinami spolu s nosičem nebo· ředidle:”..
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adicní soli s kyselinami je možno podávat jakoukoliv vhodnou cestou, například perorálně ve formě tablet, prásků, kapslí, sirupů a podobně, nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. 11
.-oce , ϊ a U V t; C. *r Γ.Y V"/ Z Z a ΓΊ a naz r ik : ar oi-říklad
F — O iOluvl působ [ DiDerazincvvm derivátem obecného vzorce 1ΪΙ
w R, R,
II 12 kde jednotlivé symboly nají svrchu uvedeny význam, r.
C X'J
Kue ceonc
IV L’' 1 nezrazena atom vcoixu. ne o o Éccxicer. c c e c n e n c vzor c / rv v met hy CT O se na sloučeninu obecného vzorce IV ve svrchu uvedení významu působí sloučeninou obecného vzorce
R" - CHO 13
kde R" znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech u: alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl nebe cvk1 - i ' ., . 1 diftyi i V C Γ í v C l r.r.csti redukčního činidla, : nebo se ^ Λ c ^ 1 , - ^ p ^ „ X ^ ___„ vvznánu cúscb: směsí HCHO 3. ' :i z a vzniku d cbecnéhc vzorce I, v nichž Λ π Z Γ; 3 ΓΓ. Ť na metný i g ; redukuje sloučenina obecné ho vzorce 1 7 V
V '2 ’ s v r c r. u u e
znamená atom vodíku, r.ižší slkcxyskuoinu, alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkylalky1, nebo se redukuje sloučenina obecného vzorce VI '1 , \/2 14 1 ’
V! FÍ / i iVt_y a λ - iT.ar: i svrcnu uvedeny vyzrán. / obsahují Jeanu r.s 2’ » i vj * cA U.· Λ vých, kecor.cvých nebo aldehydcvých -ůsobením vhodného redukčního ’ 1 *“· ώ r* ; . :\ v* v-' Lj tědle, například acetonu r tí přebytku piperazinového r&akčníhc čin ti ekvimolárního množství reakčních slož či tanu alkalického kovu, například ubliž jiné alkalické sloučeniny při teplotě ve zpětným chladičem.
ÍW
Postup b) se s výhodou provádí v inertním rczpoušt le, například v ethanolu nebo isobutyIketonu v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného nebo jiné alkalické sloučeniny při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. 1 c
Postup c) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu nebo v etheru, napři- klad tetrahydro:uranu, hydrcgena.ce se p rov áfj ’ \/ npi thr' vhodného katalyzátoru, například PtO^ nebo Pd při peuž hydroborátu, například UaCUEH, při pH Γ7 - “ 6. Postup d) se s výhedou prevád v - n C C ij ^ 1. ~ i Γ ‘ ^ £· formaldehydu v kyselině mravenčí při teplotě varu si pod zpětným chladičem;.
UH
Postup e) se s výhodou provádí v inertním například díethyletheru nebo tetrshydrofuranu při něho redukčního činidla, například LiAlH .
Postup f) se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle
' CU Z1 u X například díethyletheru nebo tetrahydrofuranu při něho redukčního činidla, například LiAlH. nebo při hydroborátu, například NaBH^.
Adior.í soli sloučenin p- dle, misi t e 1 r. é n s vedou, jako acetonu r.etc oli konce n t reváním. S Γ7: ^ 5 1 a zchlazením necc seliny v rozpouště i-i ] O T--•_i , 11 e m í s i l e 1 n ě m s v o d c nebo chl oreformu, čímž o r í m o dojde κ vv1 c možno snadno připravit známými postupy. Base se nechá reagov s propočítaným množstvím organické nebo anorganické kyseliny v rozpouště: s izolací soli < kyseliny v rozpouštědle, r.em ísi te Iném s vodou. —, i s-. V-» y-v Va 1 f~\ A -1-^ > Art-I ^ 1 —· Ί—, v. ·. rv y-. /--5 5 ' » » - f "1 —-- 1 > .· % , , , ^ li. Uvedené soli je samozřejmě možno připravit také klasický; způsobem, to znamená podvojným rozkladem příslušných solí.
Rozdělení sloučenin obecného vzorce I na jednotlivé optické isomery je možno uskutečnit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit z odpovídajících 2,3-dihydroinden-1-onu postupy, které jsou analogické způsobům popsaným v v US patentových spisech č. 16 4 443 448, a 4 684 650 nebo v publikaci J , M o £ noc .. 047 Inuancr,· y jte možno připr at L t c dajících cifer,; / i protíc riových kyselin než o s n Ť ρ η/'Λ ^ v. V v, - yj - r* - V U/ w v V W I » „ „ Ί ~ . η ď . _ i ny popsáno v US r ster. 4 873 444 nebv 7, Or~. Γ'·ό" . 19SC, 5. 4c2Z. látky se užiji příslušně substituované estery ky -3-ky ano-1-i n ď e n- 2-k a r b c >: y 1 o v ý c h, které je rr.cžr.c U' O S tř n t ,* -Í - Í-U:. r 4 P7", 7 4 4 ueczere piperazmcve cerivaty v: :: dávají , jako ?-~.etry:p i pere:. Ir., 2,5-dvr.et: -dí methylpiperszin, další deriváty tohoto pravit způsoby, popsanými v literatuře. isko k-ett: razin, (Beilstein 3 a 4 doplněk, 23, 420 údaje)nebo oktahytíropyridc/1, 2-a/pyrazir. ír.-c,· a\* A. R., J. HeJ'a:':"cvA i. Cherr.. r bh k-'\_y lila
i \ ,\ y.'\J
I \ 3 3 MH
llld 1,4-<jiazaspiro/5.5/undekan vzorce Illb a 6,3-diazasp i rc-/4.5/tíekan, vzorce lile jsou popsány v literatuře, například v Granger R. a další, Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, 313 - 317, avšak byly stejně jako 5,8-diazaspiro/3.5/ncnan vzorce lila připraveny stejným způsobem, jaký bude dále popsán pro 2,2-dimethylpiperazin a 2,2-diethylpíperazin. J, / J, / Je zřejmé, že sloučeniny oo zeného vzoree IV je možno připravit postupem a). Sloučeniny o hecných vzorců V a VI je mc-žno připravit ze sloučenin obecní ho vzorce IV některým ze známých cos zupu. :': κ t ·" · 7 ’ ořhy ava jedr-t' 'ý-h s1 m- v ” d1 - ·.·- t lezz; a . 1 slušných výchozích lávek :-ude nepsána v následují- cích p ř .: h ^cieoh . k r.eré však nenají ulouži~ k omezení rozsahu vynález rříklad;, provedení vynálezu P r í k I ad 1 2,2 - g i m e t hy 1 p i p e r a z, i n
Ke sm ěsi 7 07 c 10 Q5 molu iso b u rtvlal ·“ p '0 · j ;*· U 5 ^ Λ i r* 0 G 5 mol cii ovanu ve 4 litrech ’p. p zvodéh 0 c V Z, e nu Z Z pr i d íh 1 1 ml b Γ C T, u p ř i t e ρ 1 o t ě místnosti C r-, Z ¢. e zoh - z í na 5 0 5 p p i Γ ó p p J -V Seč 669 ml, 1588 g, 9 G 1 seču h t - - u p Τ' ~ p Γ) 1 eth ji· c- o. 10 °c , Rcakční směs se vli je do 4 lionů C ěsi vo dy a ledu a pa k sc postupně za míchán i přidá 600 o Uh liči t Π 1 ’ jt p, ... f i v- r· " r. i k á f á v p se oddělí , v 17,,,, i S 6 S í V-. — cl· p re p p pa t ý m a (i c z r i 1 u j e , č í m: ž se ve výtč Z K u 69,6 /0 Z i. S r. co iehydu s teplotou v; / 'j i.- i a u J 1070 g. 7 09 , . .j g i CKO. ho mích i in í P řid: nu a to luenu pr i tep 1 ho d in u. při te pí Otě ný i:· c hl ad i Čem. To 1 u e! extra hu je 2 ; c 5 00 ml kuu a z by tek S f d est 450 g s urevého 2, 2-d 1 o t o u v aru 180 až 12 , 7,09 molu 2-bromisoburtyl aldehydu se za enep- ;e směsi 2,2 kg, 26,6 melu ethyl endiarr.i· ·.· ~ o„ „ . - · .· - . · 18
18 20 g 5% P & -f '3. Cl 1 S. na j e / ' " ~ ’* Γ :r" ' : ;.r rc 2,2 Ti C 1 U VOG*řCU * P Q K roztoku 480 g surového 2,2-dimethyl-1 , 2,5,6-tetra-hydropyrazínu v 1 litru ethanolu se přidá 20 g 5% p; aktivnír. uhlí & re akční směs se b.vdrc-er.u ie v fii t raci se reakč íVi S3.3S destiluje za -..... cc s teplo tou V ct:' L· i -O až 1 c o,. tilu je, čímž se v 6 V V t p 7 ku 19,8 V, VZ' a 1 d e U , A c 'j 9 p -ci^etn y 1 p 3 o e r a z i n s η J- i V.·1 C při atmosi é r i c. k é :Ti tlaku. 1., r r, r } ^ ) : 1 1 Ί / i , i i i.;, r — :.. . . Z , / O 1, u , ť. Π i , V | 03 ( ·- > Výsledný prc-GUk' . stáním, tu r n p n e z _ o „ a o u . Ό p v - : ,V lei- e r ’δζ ifj a pi p u*j >* os C- _ ^ v τ ' ^ v, * ' 1 1 <7. -m. · c o.: t 1 Γ- p f 1 ηΓ r f - v- . . Ί - f η - -ér r· ~ěs 28 g, 0,1 molu 1,6- c í ch. i - ; - i 0 - f i , , ,-. ... £ - . . ’ - ? 3-dihy dro -1 ;!- indenu - 15 gl 0 , 1 8 ΓΓΟ 1 u 2 , '0 _ p ; m.e thy i p i o ρ r a — z i Γ. u a o pi r uhličitanu ti 1' cX S 6 1 n é Ti o ve čl _ ;u m 1 ace i onu se 18 n o din vaří pod zpětným c hladičem. Pak sc reak č n í směs cdp a ř í ’ v e vakuu a zpracovává působením vody a e the ru. E t h e r o v á fáze se oddělí a extrahuje ΊΜ kyselin ru i m λ +- H nnsn i "'on ·ρ .. ze se uvolní 10M hydroxidem sodným, extrahuje etherem a vysuší síranem horečnatým. Po filtraci a odpaření ve vakuu se odparek rozpustí v acetonu a přidá se kyselina fumarová. Výsledný fu-marát se odfiltruje, Čímž se získá 27 g sloučeniny 1 ve formě hem:fumarátu s teplotou tání 240 až 241 C. Vzorek, překrys-ta]'/aný z ethanolu měl teplotu tání 242 až 244 °c. při chrc- má- grafii na tenké vrs tvě šlo o transiscmer Ant iýza: vypočteno C 66 , ťl s> t i i 6,30, N 6,72 % nalezeno C 6 5 Γ\ TJ y 'w'w , .i 6.49, :: 6,44 % Př .-:1 ad 3 ( + -trar.s-4-/6-chlor-2—(4-fluorfenyl) -2,3-díhydro-lH-inde.n- 1 / 1 ^ ^ Λ- ^ . í- j - 1 , C , £ - U Π :..Ě 3'i ·
Směs 23 g, 0,055 molu hem i fumarátu z příkladu 1, sloučenina 1, 100 ml 37% formaldehydu a 100 ml kyseliny mravenčí se jako čirý roztok zahřívá 2 hodiny na parní lázni a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se převede na volnou bázi obvyklým způsobem. Baze se rozpustí v ethylacetátu a přidá se kyselina maleinová. Maleát se nechá překrysta]ovát z ethylacetátu, čími se ve výtěžku 50 % získá 13,5 g maleátu, s!oučenlny ? s teplotou taní 143 až 146 °C. Při chrcmatografii na tenké vrstv ia čistota transísomeru ve ícrmš racemátu vyšší než 9c O.
Analýza: vyp octěno C 63,85, H 6,2 o * N 5,73 ú·/ nal ezenc C 63,77, U f- ~ i * J ) S- 7 , j 5,65 % • Z-půs cb , kter ý byl pc :.sír\ 'J přík1 au e e h t a - z deriváty ) by 1 použit také p r r-. r· *, - F 4 pr ciVU Π ír· le dujícíc; η 1 a i c κ (±) -tran s-4- /3-feny1 -2,3-dih ydrc- 1H -inder.- 1- y 1 / -1 , 2 ?_ , *- t r i — methylpi perazíndimal eát, tep 1 ota tá ní 162 až 16 5 C C , s lcu- cenina 3 í {±)-tran s-2, 2-dimeth y1-4-/6- metný Ί- 3 - ( 4 - f 1 uc rfenyl) -2, 3- -dihydro -1H- inden-1- yl/piper azin, t eplota ta ní 108 5; Z, 110 sloučenina 4, 20 (±)-tr an s-4-/ 6-met hy 1-3-(4-fl uo rfen y ftydro-l;:-i" den- -l-yl/-l,2,2-trimethylpiperazin, teplota tání 119 až 121 °C, cl pupíni m Cl v ,*.4WV wy·,
( ± ) - trans-2,2-dimetný 1 - 4- /6-tri f 1 uormethyl- 3 - (4-f lucifere -2,3-tíihydrc-lH-inden-l -y] /pipernnin, tepl~ta tár.í 94 az { ± } -1rans-4-/5-f·"i?lucrT&thyl--inden-l-yl/-1,2,2-tri-ethylpipe sloučenina 7, fluorfer.yl) -2 , .?-čihydro-I H-m, t e p j o z a tam i 12 a z 114 o , ( ± ) - trar.s-£-/n-br om-3- ( 4-f iuo rf env 3 j - 2.3 --yl /-1,2,2-trÍTnethylpiperazin-l, 5-fumarát až 145 , sloučenina 8, (±)-trans-4-/5,6-dichlcr-3-(4-fluorfenyl) — 1 — y1/ — 1,2 ,2-trimethylpiperazin-l,5-fumar I V*: - - y- ·- _ teolct :í 142 -2,3-cihyčr it, teplota dro-lH-ince t ρ Γ:· 1 o 4 a té (±-t rano-4-/o-chlor-3-feny1-2 . 171 °C, sloučenina 10, -1 r a r. s - 4 - / 5-chlor—3— ( 2-fIuor f e ny 1 í — ? / Id í ce našine ina]eát , , Ί ! “i -i 0 i - - - , i ,2-trime '"'C , s 1 o u č o n i n a 3-dihydro-1H- teplota tání
(±)-tran -1-v1/-1 142 °C, ! jl. \ +- 1 _ ! — u I rtl , -Y1/-2,2 sloučeni s-4-/6-chlor-3-(3-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-incen , 2 , 2-trirnethy 1 p iperazindinaleár , teplota tání 1--0 sloučenina 12, s -4 - / η -c h 1 o r- 3 - ( 3 -1 h. i e nv i ) - 2,3 -dihydrc-ΙΙΙ-ίηd e η -1 - -dimethylpiperazindimaleát, teplota tání 163 až 16 na 13, ( ± ) -1 rans-4-/6-chlor-3- ( 3-tMenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl/--1,2,2-trimethylpiperazindihydrocnlorid, teplota tání 173 až 176 °C, sloučenina 14, 21 ( ±) - trans-4-/4-chlor-3-{ 4-f luorfenyl ) - 2,3-di hydro-1H-ir.de n--l-yl/-l, 2,2-trimethylpiperazincioxalát, tep] :'? tání 120 až 125 °C, sloučenina 15, t + ' _ «- e — o· _ ji _ /c. „li o i 4 *· '· — v -f ;---1 ' o_p-q . _Ί \ ^ ± —· -r / 1 ^ j. L· I — wj — v ‘π x - - - j - j ~ — \ —; ^ - i . . ^ j. j ί “ λ. l , -l-yl/-l, 2,2-tri~ethylpipera/.in , Teplota tán: j '5 až 120 "’€
d jG '1 Guč enm (± ] - trans- ;hlcr-3-(4-flucr:< T- - i -1-y 1/-1,2,2-trimethyipiperazin-l, 3-oxalát, tep: ota tání 10] sž 155 ~C, sloučenina 17, ( ±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl) - 2,3-dihydrc-lH-inden--1-y 1 / — 1, 2-dirr,ethylpiperazindimaleát, teplota tání 181 až 183 °C, sloučenina 1S,
Trans-4-/S-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-1-y1 -2-(2-propyl)piperazincimaleát, teplota tání 135 až 137 Ό. Pár diastereomerních trans-ísomerů· Sloučenina 19, Ί rans 4 - / 6-c h1 o r-3-{4-f1uo r fe ny1 2.3-dihydro-lH-inder. 2 - ( 2 prcpy1)piperasinmaleát, ry diastereorr.erních tra teplota tání 156 až 159 '"C. s-iscnerů. Sloučenina 2C, ydro-lH-inden-l-yl teplota tání 119 a t rans---/S-chlcr-3-(4-fluorfenyl}-2.3-di -1-metP.y 1-2 -(2-propyl 'piperasir.dinaleát, i Pár diastereer.erních* tr
Sloučenina 21, trans-u-/6_ch]or-3-(4-fluorfenyl)-2,3-di hydro-ΙΗ-inden-1-yi -l-i7,ethyl-2-( 2-propyl )piperasindímal.eát, teplota tání 150 a 162 °C . Dva páry disstereomernícli trans-isomerů. Sloučenina (±)-1 rans-4-/6-chlor-3-(4~fluorfeny 1)-2,3-dihydro-1H-inden--l~y1/-2,2-diethylpiperazinfumarát, teplota tání 231 až 233 °C, sloučenina 23, (±)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfenyl )-2,3-dihydro-lH-inden--l-yl/-2,2-diethyl-l-rcethylpiperazinoxalát, teplota tání 144 až 146 °C, sloučenina 24, 22 (±)-trans-4-/b-chlor-3-(4-fluorfeny1)-2,3-diftydro-lH-inden--1-yl/-(l-trans-2,5-trimethyl)piperazinmaleát, teplota tání 165 aš 169 °C, sloučenina 25, ( + ^ — "t Γ13.Π S — ^ / β — C Π 1 C Γ1- ~ 1UC Γ i Γ Y I ) — 2 i ''".'r'*i'','—"H^ÍPCÍ£ri‘- 6-trimethyl )piDera. 1 r·. ·! ^ s i cli cenin; -1-yI/-(i-cis-153 S-2- lev l , (x)“trans-4-/e-triflucrr.ethyl~3-.;4_;'iuc-:'fc;:yl) -j.ď-cihydro--lH-inden-l-yl/-cis-2,S-dimethylpiperazindihydrochlcrid, teplota tání 255 aš 260 °C, sloučenina 27, en -
a — o — /’ o—ci ί i o i — ^ — \ a — 1I u c ri e n y i ; - 2 . o—c i ny cro — 11 -methyl-5,8-aiazaspiro/3 . 5/nonanái'nydrochlor tání 133 až 13G °C, sloučenina 28, ( ±)-trans-9-/5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydře-IK-inden- - i -y 1 / -6-methy i - 6 ; Q-di a zasp i ro / 4.5 / čekan fu.r.a rá i , teplot a - , „ n tam 144 az 147 ”C, sloučenina 29. i nden-1-y teplota , 3-dihydrc—IK-inden-t, oeo 1 ota tání 241 inden- ( z ; -1r0ns-5-/6-cη 1 or-3- { 3-thier.y 5 / -2,3 -6-ne th.y 1 - 6,9-diazasp i ro/ 4 .5/dekand ihy tání 182 až 184 °C, sloučenina 60, ( a ) - 1 rar.s-4-/ 6-chl or-2- ( 4- f 1 uo rf eny 1) -1-yl/-1,4-diszaspi ro/5.5/undekanfuta až 24,2 °c, sloučenina 31, ( ±)-trans-4-/6-ch1cr-3-(4-fluorfeny1)-2 an d i hytírcchlor 2 , 1H - i n rf e η -1 - y 1 / , teplota tání 1 . Sloučenina — i—y1/ —1-methy1-1,4-diazaspi ro/5.5/undck teplota tání 206 až 207 °C, sloučenina 3
Okt a— 225 33, 2-/6-fluor-3-(4-fluorfeny1)-?,3-dihydro- hydropyridol/1,2-a/pyrazindihydrochlorid až 227 °C. Směs isomerů cis a trans 1 : o ^ o ^ — 1 —y 1 / ok tahy dropy ridol/1, 2-a/pyrazindirrialeát, teplota tání o (±)-trans-2-/6-chlor-3-{4-fluorfenyl)-2,3-dihydrc-lH-inden-ropyridol/1,2-a/; , sloučenina 34, 1 -y] /ol·:· 2 — /5 — fluor—3 — ( 4 — fluorfenyl ''-l, 3 — d i h ydře—IH-ind· hydrcpyrido/1, 2 - a / ρ y r a z i n - 3 - o i - d i h y d r g c ř. 1 c r Ld , o 1 O ' :ucc*r;_r. ( ±) -trans-a-/7-f 1 ucr-2- í 4-f lucrfenyl) -2 , 3-dihybrc-lh-inuen--l-yl/-l, 2,2-tri:netnylpiperaoinoxalát, teplota tání 133 až 135 WC, slčučen ina 36, ( ± ) -1 rans-4-/ 3- ( 4-f lucrf er.y 1) - 2,3-dihy dr o -1 H-- inden-1 -y 1 /-
Q
-1,2, 2-trimethylpiperazindimaleát, teplota t lni 135 až 137 C sloučenina 37, (±)-trans-4-/6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden- — 1—yl/ — 1, 2 , 2-trimethylpiperazindimaleát, teplota tání 154 o az 156 C, sloučenina 38. P r í k ] a d 4 i o e n - crfeny1)-2,3-dihydro-lH-in -1-vl/-2, eát, sloučenina 39 0,020 molu 3-chlor-l-propanclu a 3 g, 0,02) molu uhličitanu draselného ve 250 ml ethanolu se pres noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 2, čímž se získá 6 g surové baze. Tato baze se převede na maleát v ethylacetátu a pak se nechá dvakrát překrystalovat ze směsi acetonu a etheru, čímž se získá 2,5 g maleátu 39 s teplotou tání 1777 až 178 °C. Při provádění TLC ie možno nrokázat 92% Čistotu trans-iscm.eru (racemát).
Analýza: vypočteno C 63,08, H 6,44, N 5,26 % nalezeno C 63,28, H 6,15, N 5,62 %. vy J- p O Q ± £ pI‘iK. násleriu lících sloučenin: :Cu2i l. ^5-Ktr pí‘O DTiO raV’ trans.~./6-chlor-3-(4-f]uorfony1)-2,2-dihydrc-ί /-«:, 2-aimethyl-l-( 2-prcoyx ,> piperasxnaioxalst, o ání 157 až 1 C, sloučeni /6-chlor-3-(4-fluorfenyl}-2,3-dihyčro-1H- 1 — y 1/ — 2 —met hy1-1-(2-p řepy1 „ o„ -o] rerazincmalí .ncen- ( ± ) - trans-9-/6-chlor-3-( 4-f luorfenyl) -2.3-dihydro-1H-inden-— 1 — y1/ — 6 — (2-propy 1)-6,9-diazaspiro/4.5/dekandihydrochlcrid, teplota tání 237 až 238 °C, sloučenina 42. ad s -1 -y 1 /-2,2-dir,ethyl-l-piperszinethanol, sloučenina 43
Směs 5,4 g, 0,015 molu volné sloučeniny 1, .· 1 u •fhvlbromacetátu a 3 C,C21 melu u draselného v methyl isebutylketenu se 4 hodiny var: ped sočeným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a přidá se ether a voda. Etherová fáze se vysuší síranem horečnatými a odpaří, čímž se získá 7 g surového esteru. Ester se rozpustí v bezvodém etheru, přidali se 2 e ΤΛΑΊΗ. a. směs se 3 hedinv vaří pod zpětným chladičem. Pak se přebytek LiAlH,. rozruší přidáním vody, organická fáze se slije a produkt z etherové fáze se extrahuje 1N kyselinou methansulfonovou. Volná látka se uvolní ION hydroxidem sodným, extrahuje se etherem, vysuší a odpaří ve vakuu. Pak se nechá volná látka krystalizovat z petrol etheru, čímž se získá 1,1 g produktu s teplotou tání c. 79 až 81 C. Při provedení TLC má produkt čistotu trans-iso meru 99 % (racemát). Analýza i vypočteno C 63 , ,55, H 7,02 . N 6, g n . Ό J /0 nalezeno: C 68 . ,77, H 7 N 6 7 P o/m I · ;duííeích sloučenin:
! X -in-incer .r ans-9-/ 6-chlor-3- (4-í luor i eny 1) -2,3-d i hydro /'-6- ( 2-hydroxyeťr.y ; ) -5.9-čiazaspi ro/4.5 .'deko
- O tam 167 az 169 "O, sloučenina 44, ( ; - '„ra ns-4-/6-chlor-3-(3-thienyl) -2,3-tíihydro-lH-inčen-l-yl/· -2,2-dinethyl-l-piperazinethanoldihydrochlorid, teplota tání 213 až 215 °C, sloučenina 45. Příklad 6 i r. -o (+) a (-) trans-4-/6~chlor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-- i n c e n-!-v 1/-1, 2,2-1ri~ethylpiperazinnaleát, (1 ) K roztoku 70 g, 0,187 molu volné baze sloučeniny 2 v 1 litru ethylacetátu se přidá 70,6 g, O1, 139 melu hydrátu — •v \ - i třes r.c dibenzoy1-D-vinné, i o při t. e o letě mí s t n c se odfiltruje, usuší, získá se 53 prekrystalovat ze směsi ethylacet s teplotou tání 123 až 128 °C se rá se rozpustí v acetonu a převed 13 g dihydroehlcrítiu sloučeniny ( 202 °C. /alfa/22 g > O i ír.ateria ruz mt s e n o c n y í skaná sůl b 5 Z : , k te Získá se án í 2 01 až 23,4 (c x 0,5, methar.ol)
První filtrát po odfiltrování soli (+)-D5T se odpaří ve vakuu a převede se na 38 g baze, která se rozpustí v ethyl- získá sůl acetátu a přidá se 38,3 g hydrátu (-)-DBT, čímž (-)-DBT. Tato sůl se převede na hydrochlorid stejným způsobem f , \ ^ \ ~r , - d vs y. ť * τ y>. — .-4 — - v C V Γ i- í“i U U v' cůc i"j ή: j o e í i aric i ome r U , 4 í : £ ci •J t—1 f Gríiiě dihyarech ic ridu S Γ Θ p ÍOlCU Láni 7 (V až 22 D ^ +24 _ 0 , „ ι-s 1 r\ — *- r-,·-. Ϊ “ 1 'w ' > - > Ui'- thnnol;. p \·' v c ^ Č - íp, -ί r-, Γ r. c C y. 1 ~ ~ i j ca o o sne C 59,33-1 H 6,64, M 6,4 6 o p: -) - nalez er.o C 59,11, H A ^ 7 Γ / Ů P \ 14,8 až 208 "C. O O Λ • 31 f a !.
Sloučeniny 29, 37, 0 a 44 byly zrůnobe: ; oble 1 r i - - Γ. i ti u u i G rczdeieny na sv v následující enanoi nerv : (1) -trans-9-/6-chior-3- ·, 4-f luorf enyl) -2,3-d i hydro - 1H - ir.den -1-yl/-6-methyl-6,9-diazaspiro/4.5/ dekandihydrochlorid, teplota tání 204 až 206 C, /alfa/ no - _]O Q° { D “ ' - 1, DMr), cr oučenina (-)-29, (-;-trans-9-/6-chlo -1-yl /-5-me tr.y i -6,9 teplota tání 206 až ε 1 oučenina ( +)-29, 3-(4-fluorfenyl)-2.3-dinydro-ΙΗ-i rděn-i a z a ,s ρ i. ro / 4.5 / dek and z hvdroch 1 o r i d , ( -)-trans-4-/3-(4-fluorfenyl)-2,3-díhydro-1H-intíen-1-v 1 1,2,2-tri: '.ethylpiperazi ndimaleáz, teplota t áni 197 a , 2 2 < f = ' - ^ ' D - -2,7W, (c = 0,5, CH.73) , s! c u č e n i n a (-)-37 ( + )-frans-4-/3-{4-f]uorfeny])-2,3-dihydro-1H-inden-1-y1/--1,2 , 2-trimethylpiperazindiiTialeát, teplota tání 198 až 199 WC , /al fa/“'= -2,5° (c = C,5, CK,CH), sloučenina ( + )-37, (-)-trans-4-/6-chlor-3-(4-fluorfeny1)-2,3-dihydro-1H-inden--1-yl/-2 , 2-aimcthyl-l-(2-propyi)piperazindioxalát, teplota tán 169 až 171 °C, /alfa/22 = -18,4° (c - 1, MeOH), sloučenina (-)-40, 27 (+)-trans-4 -/6- chlor -3 -(4 -fl uorfe nyl) -2,3 -dihyd ro-lH-inden· — 1 —y 1 / — 2,2- dime thyl- 1- (2- pře pyl )p ipe r azin dioxal at, teplota tání 17 1 až 172 °r ^ r / ^ i & 1 f a 22 7 D = +1 Ω 0° / - 1 , keOH), sloučen I Tlel ( + )- 40, ( Γ: S " 9 _ /s- t \/ c h 1 c r “t / -fl • ,·“ v·, Γ r, v ± , — s -11 hy o r c-1H-inden Ί , , ' C - ! ; -}".·· h’ rcxye *T ^ .· _ J 0 , 9-d: -t ; ' 1 i. y. xnna ihydro- "b r d ř a. lota tán í 1 C ^ s z :ao ,,J .L ... ^ 'v· , / Z . 1 ;J. "\ -i0 ?° ( -| Kel * * j slcuč 6 Γ* A * CÁ (- - Z : . (+)~ira ns-9 - / £ - chlor o -; 4 -fl jerfe :v; I Ί -2,2 - 'Z i AV Z ro-lH-inden -l-y1/- 6-( 2 -hyc rcxye 7 rD b 1 1 yi) -6 , 1 - o. a z s. s ρ i ro/ 4, 5/ce kandihyáro- bromid, tep lota ΐ áh í 2 06 až 2C8 ° c, / alfa z 2 2 +1C,7° , D (c = 1, MeO H) , s louč en ina ( + ) -44 .
FarmakoLogické zkoušky
DOZC
Sloučeniny znérr.ýeh a b P CG 1 žně e vynálezu byly pcdrobeny zkouškám užívaných fanmakclogických postupů. vazbu řece: :cru
Receptory DA : Inhibice vazby “'Ή — SCř-i 23390 na recep tory DA v membránách c. striatun byla stanovena podle publ kace Hyř tel J. a Arnt J. . J. boural. Trarsn., 1987, 68, 171. tory
DA
Receptory DA : Ir.hibice vázány '"'H-spi peronu na recep D. v membráně c.striatum u krvs byla stanovena podle o J “ 1
p ub1 i k ac e Hy 11 e1 J
Acta. Pharmacol , Toxlcol 1986, 59, 387
Receptory 5-HT : Inhibice vazby 'Ή-ketanserinu na receptory S-HTj v membránách mozkové kůry krysy byla stanovena podle publikace Hyttel J., Acta, rharmaeoi, Toxicol, 1S87, 61, 126.
Afinita sloučenin podle jednotlivých příkladů k re-ceptorům a R-HT^ je shrnuta v následující tabulce 1. Pru srovnání jsou v tabulce uvedeny také referenční sloučeniny tefludazin, irindalon a clozapin: (kolik; že sloučeniny pocle vynálezu mají obecně velmi vysokoi tu k receptcrům D,, kde hodnoty 1(7 „ jsou v rozsahu r· nanomolů. Ve vě' iě případů afinita k receptorům D, pod-statně nižší. Poměř D?/Dj je proto vyšší a v některých přípž dech podstatně vyšší než pro referenční sloučeninu clozapin
Mimoto i e zřejmé, že sl ry S-HT7 a údaje, kt e re ak t i vn í látky prokazují jeden z 4 C β Γ; 5 r’ C i 0 ΓΡ 0 n I n h i b i o e ΟΓΙ Ίίϊ,U /j. - Π o i -T.y iT.J _ v5KO 5.1 i Γ. λ v5 í h. p uvedeny přo jednotlivé opticky ;?íčinou této afinity je převáži ' - - i- "i inu DA obecně nota uo_ tro byla s ” p_ r- p y p r" p. >* / ; 0 ]. řp jý; , 196o. 7c 0 * _ O ,·; ‘ 7 ' byly hodr. Otv IΓ n ΓΟ i Γ:Γ. 1 nižší než 1 ir. i krčmo! . Cr0 6 raci r.ěkcl ika nancrno I u . H c c inu (-)-2, 15 nič pro ί _ . . χ - .p j. v,, L . 9 nM oro sloučeninu 38,oáz vídající známá látka s nesubstítucvaným piperszinovýni kruhem má IC_„ ISO nH nodle K. P. Bogeso, J. Med. Chem., 1S83, 25, o yj ‘ ' 935 - 947. V rozdělených sloučeninách způsobovaly inhibici příjmu dopaminu obvykle opačné enanrinmery než v případě svr onu uvedené afinity. - zv -
Tabulka 1
Vazba na receptor: IC^q v nM sloučenina Di 3H-SCH d2 3H-Sp i 5-HT2 3H-Ket 1 2.1 I / .o "-1 r\ 2 „ _ 1 .0 ^ - - - -2 0.63 5.0 I . ! + 2 620 >1000 r', r' ~ r·. C 'j L 3 12 1 40 21 4 5.9 5.6 1.5 5 2.1 4.3 Q 1 6 2.8 5.2 7 1.5 5.7 4.5 8 1.8 8.6 3.0 9 18 A Ί •"l· *T ς o 1 0 1.5 20 3.2 1 1 4.4 36 21 1 2 9.S 230 — ÍO 1 3 1.4 8.2 1.0 1 4 0,76 6.1 1.7 1 5 45 55 29 1 6 37 340 S.3 1 7 32 1200 31 1 8 2.4 12 1 9 2.2 38 5.6 20 6.0 130 8.8 2 1 3.2 36 22 43 400 23 4.7 36 1 1 24 8.8 38 25 19 41 3.4 26 13 120 3.3 27 50 33 30
Tabulka 1 - pokrač. sloučenina Ul 3H-SCH D - s H - S p i 5-H ι 2 I 3H-Keí 2 8 i1 rA Lj w w Λ rs i 2 S r c; L·' · kw1 J * - -29 0 -- .1 3 A + 29 6.5 2 _ i τ 3 0 1.3 5.0 3 1 £ Λ \_r' . —r ^ -£ C 32 6,0 24 i 1 í 3 3 5.3 320 1 r·, ~ i 1 3 4 2.1 1Γ 3 5 τη 1100 1 j 3 6 T 0 7λ ! 3 7 3.0 29 £ 1 - 3 7 2.5 12' 2.9 + 37 yii 1 i_ ^ 4900 6Ξ0 3 8 0.38 11 3.6 3 9 1.8 9.6 3.0 40 0.32 5.0 47 -40 0.66 3.1 2.5 + 40 52 4 1 1.6 17 42 1.3 8.8 4 3 1.0 3.0 44 1.9 13 6.0 -44 1.0 5.0 2.5 + 44 51 45 0.82 2.8 Tefludazíne 23 10 4.6 Irindalone 890 400 3.4 Clozapine 130 330 7.8
Farmakologické zkoušky in vivo
Antagonisace chůze do kruhu, vyvolaná podáním SKar 38393 u krys s jednostranným poškozením 6-OH3A
Uvedená íp zkouškou na antagonisaci recep- torů DAD, in vivo. ±
Pokusy byly provedeny podle publikace Arnt J. a Hyřte 1 J-. J- Neudal . Transu. , 1886, 67, 225 - 240. Pokusy byly provedeny 2 9 měsíců po poŠkc.t ?ní, kdy již bylo mez ně obdržet stabilní chůzi do kruhu a j další chování v uvedeném směru po podání 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydrcxy-1--fenyl-lH-3-benzazepinhydrochloridu, SKaF 38393 v dávce 4,3 mikromol/kg = 1,4 mg/kg. Zkoumané látky se podají in-jekčně 2 hodiny před podáním SKaF 38393. Antagonistický účinek se vypočítá pro každou krysu jako inhibice kontrolní odpovědi v procentech. Pro každou dávku se užije 4 až 8 zvířat.
Kataleptcgenní účinek u krys
Katalepsie se měří. každou hodinu po dobu 1 až 6 hodin po podání zkoumané látky, měření se provádí na vertikální drátěné mřížce a definuje se jako přítomnost, katalepsie pc nehybnosti, trvající alespoň 13 sekund. Uvádí se maximální účinek v rozmezí 1 až 6 hodin po podání. Pro jednotlivou dávku se užije 8 až 12 zvířat. Většina sloučenin podle vynálezu byla při atagonisaci in vivo velmi účinná. Měření bylo prováděno jako antageni-sace chůze do kruhu po podání SKaF 38393. Dávka ED byla pro řadu sloučenin v rozmezí 0,2 až 2 mikromol/kg. Například ED,.„ 5 u pro sloučeninu 38 byla 0,50 mikromol/kg. V případě řady slcuče nin vůbec nedošlo ke katalepsii nebo byla vyvolána v dávkách, 33 které byly daleko vyšší než dávky, nutné k antagonisaci chování, vyvolaného SKaF 38393. Dávky EDcr, při zkouškách na kata lepši i byly typicky v rozmezí 5 az SG mikrone'/kg. ťvo sloučeninu 38 byla tato hodnota vyšší než 68 mikromol/kg.
Slabý nebo chybějící účinek při zkoušce na katalet :ii prokazuje nízkou schopnost vyvolat motorické, zvláště cxtrapyran: dové vedle iší účinkv u lidí.
Farnoceuti :xé prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Tablety je například možno připravit tak, že se smísí účinná látka s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a !řikladem po ;s se lisuje na běžném tabletovacím strč mocných látek nebe ředidel moheu být kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatina, ]aktosa, různé pryžovité látky a podobně. Je možno užít i další pomocné složky nebo přísady, které se obvykle užívají, jako jsou barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační látky a podobně, za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.. cTj(
Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním účinné složky a jakýchkoliv přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, pak se roztok upraví na požadovaný objem, sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je rovněž možno přidávat jakékoliv vhodné běžn užívané přísady, například látky pro úpravu osmctiukéno tlaku, konzervační činidla, antioxidační látky a podobně. 34
Lile budou uvedeny příklady složení farmaceutických prostředků podle vynálezu: 1) Tablety s obsahem 5 mg sloučeniny 38 ve volné formě sloučenina 38 2 laktesa 18 bramborový škrob cL / sacharos- 58 sorbitol 3 mastek 5 želatina .2 polyvinylpyrroli don 1 stearan horečnatý 0,5 2) Tablety s obsahem 50 mg sloučeniny 28 s1ožka množství v sloučenina 28 5 1 aktesa 16 bramborový Škrob ú R sacharosa 106 sorbitol 6 mastek O želatina 4 polyvinylpyrroli don 3 stearan hořečnatý 0,6 * 3) Sirup, obsahující v 1 m1 n ás1e dující složk sloučenina 2 10 mg sorbítol 300 rr. rr • “ t“3 tragakant 7 íTig glycerol C ,~í tr» λγ j,*e. -τΔ-ν-,τ! ri 2 ^ C b £ h 11 'w l. i. ί j d u t: J ] Γ>·, ."Γ 'O p r o ρ y 1 p a r ab 6 n 0 ; 1 1 mg e ta sne1 r, 005 r voda do 1 ml 4) In ťakční ro?.tok Λ» H, C ďn p M i T f> \r ] ΓΓ ^ * sloučenina 14 50 mg kyselina octová 17 ,9 mg sterilní voda do 1 ml —, '' T p - Ί v- -- ; “ V C~ " ' - · j ; Ί sloučenina 29 1 0 ’Τ: Ι sorbi tol 42; Ο rn rr , -V il‘o kyselina octová o, ^ TTi f- > w w J J co hydroxid sečný 22 mg sterilní veda do 1 ml.
Zastupuje: (v· /1 jLA./^ HC.
Dr. ZDENKA KOREJZŮVá

Claims (4)

  1. alkylovou skupinou, I D< znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylaiky 1-, přičemž každý z těchto zbytků může být substituován jednou nebe dv hydroxyskupinami, znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo 37 R^ a R? tvoří spolu s atomy dusíku a uhlíku, na něž jscu vázány, 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kondenzovaný f pipera-inový- kruhem, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován hydrcxyskupir.cu, marněna a.on vodiKu, nose aikyi, mzs: Í/kioal-:vl nebo cvkloalkvlalkvl nebo R- tvoři spolu s atomem uhlíku, na ně zova.ov η n 1 n- -a- až 7-členný uhlíkový kruh, kondenz z lnovým kruhem a R . znamena vodíku nebo nižní alkyl, za předpokladu, že R2 a P nevytváří kruh v pří: boly R^ a společně tvoří kruh, jakož i prekursory těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. 0 Ho; icného vzorce i podle nároku 1, v nich; X znamená atom vodíku nebo halogenu, nižší trifluormethyl, znamená atom vodíku nebo halogenu, Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem: halo genu nebo thienyl, znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, R0 znamená nižší alkyl, nebo čí a tvoří spolu s atomem dusíku a uhlíku, na něž jsou vázány piperidinový kruh, kondenzovaný s piperazincvým kruhem a popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, 38 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl nebo R„ a R tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, á O spirocykloalkylový kruh a R . znamená atom vodíku nebo methyl.
  2. 3. Deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1, v nichž X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, jtj pa + |"í y 1 r. e n q '1 Y znaitená atom vodíku, Ar znamená fenyl, fluorfenyl nebo thienyl, R^ znamená atom vodíku, methyl, 2-propyl, hycroxypropy 1 nebo hydroxyethyl, R0 znamená methyl, ethyl nebo 2-propyl a R_ atom vodíku, ethyl nebo methyl nebo Rg a tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocyklobutyl nebo spirocyklopentyl a R^ znamená atom vodíku.
  3. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í c í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  4. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y -znacující se tím , že obsahuje jako účinnou složku derivát obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě čistého enanciomeru, racemátu nebo jakékoliv jiné směsi dvou enanc iomerů. _ OQ , Způsob léčení psychos, schizof ícn positivních i negativních příznaků, ů^lcoetríych stavů, deprese poruch spánku, migrény, j^arkjje-súnovy choroby nebo závislosti na kokainu, v y zD^ehc" ujíci se tím, že se podává účinná dáyJker^sloučeniny obecného vzorce I pcdle nsrc.ku 1 $ροΓ. Π V 7ΤΊ Π C S 1 C íř !Τι Π 1 ů O Γ β (1 i dl P ΓΠ 6f, Použití derivátů obecného vzorce I oocle nároku 1, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčeni psychos, schizofrenie, a to jejích positivních i negativních příznaků, úzkostných stavů, deprese, poruch spánku, migrény, Parkineonový choroby nebo závislosti na kokainu. Zas tUDU ,Ί θ 1 ,y z? / Vi Λ ,. . / ,· Ďr. ZDENKA KOREJZOVÁ 0
CZ942619A 1992-04-28 1993-04-23 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků CZ281676B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92551A DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ261994A3 true CZ261994A3 (en) 1995-05-17
CZ281676B6 CZ281676B6 (cs) 1996-12-11

Family

ID=8094828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942619A CZ281676B6 (cs) 1992-04-28 1993-04-23 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5807855A (cs)
EP (1) EP0638073B1 (cs)
JP (1) JP3255416B2 (cs)
KR (1) KR100267635B1 (cs)
AT (1) ATE194003T1 (cs)
AU (1) AU669709B2 (cs)
CA (1) CA2134566C (cs)
CL (1) CL2003002050A1 (cs)
CZ (1) CZ281676B6 (cs)
DE (1) DE69328901T2 (cs)
DK (2) DK55192D0 (cs)
ES (1) ES2148227T3 (cs)
FI (1) FI113862B (cs)
GR (1) GR3034396T3 (cs)
HK (1) HK1013816A1 (cs)
HU (2) HUT71419A (cs)
IL (1) IL105464A (cs)
NO (1) NO306946B1 (cs)
NZ (1) NZ252098A (cs)
PT (1) PT638073E (cs)
RU (1) RU2114106C1 (cs)
SK (1) SK281613B6 (cs)
WO (1) WO1993022293A1 (cs)
ZA (1) ZA932840B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010037398A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
IL157254A0 (en) * 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
CA2467337A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
AR045279A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-19 Lundbeck & Co As H Trans-1-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI376373B (en) * 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
MX2007009816A (es) * 2005-02-16 2007-09-07 Lundbeck & Co As H Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
BRPI0912223A2 (pt) * 2008-05-07 2015-10-06 Lundbeck & Co As H métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica.
WO2010125134A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
JP5941410B2 (ja) 2010-11-09 2016-06-29 株式会社カネカ ハロゲン化インデノン類及びそれを用いた光学活性インダノン類又は光学活性インダノール類の製造方法
JP2014501771A (ja) * 2011-01-07 2014-01-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンと１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン，１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法
JP5668177B2 (ja) 2011-06-20 2015-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 統合失調症の治療のための重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン
TWI552751B (zh) 2011-06-20 2016-10-11 Ｈ 朗德貝克公司 投予４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基－二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基－哌及其鹽用於治療精神分裂症的方法
MA52183A (fr) * 2018-04-06 2021-02-17 H Lundbeck As Procédé de préparation de 2,2-diméthylpipérazine
CN112930341A (zh) 2018-10-29 2021-06-08 H.隆德贝克有限公司 无定形的具有式(i)的化合物和无定形的具有式(i)的化合物的盐
WO2020114853A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
WO1986003601A1 (en) * 1984-12-03 1986-06-19 Hughes Aircraft Company Variable lens and birefringence compensator for continuous operation
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI945042A (fi) 1994-10-26
CL2003002050A1 (es) 2005-01-07
HU9403098D0 (en) 1994-12-28
ATE194003T1 (de) 2000-07-15
PT638073E (pt) 2000-11-30
ZA932840B (en) 1993-11-23
CZ281676B6 (cs) 1996-12-11
SK281613B6 (sk) 2001-05-10
US5807855A (en) 1998-09-15
CA2134566C (en) 2004-08-10
KR100267635B1 (ko) 2000-11-01
ES2148227T3 (es) 2000-10-16
FI113862B (fi) 2004-06-30
EP0638073B1 (en) 2000-06-21
JPH07505895A (ja) 1995-06-29
DK55192D0 (da) 1992-04-28
WO1993022293A1 (en) 1993-11-11
SK129394A3 (en) 1995-05-10
DE69328901D1 (de) 2000-07-27
CA2134566A1 (en) 1993-11-11
EP0638073A1 (en) 1995-02-15
NO944090D0 (no) 1994-10-27
NO306946B1 (no) 2000-01-17
IL105464A (en) 1998-01-04
HU211909A9 (en) 1996-01-29
HK1013816A1 (en) 1999-09-10
AU669709B2 (en) 1996-06-20
KR950701323A (ko) 1995-03-23
AU4059993A (en) 1993-11-29
DE69328901T2 (de) 2001-01-11
RU2114106C1 (ru) 1998-06-27
RU94045948A (ru) 1996-09-10
NZ252098A (en) 1996-05-28
FI945042A0 (fi) 1994-10-26
DK0638073T3 (da) 2000-11-06
HUT71419A (en) 1995-11-28
JP3255416B2 (ja) 2002-02-12
GR3034396T3 (en) 2000-12-29
IL105464A0 (en) 1993-08-18
NO944090L (no) 1994-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ261994A3 (en) 1-piperazine-1,2-dihydroindene derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and use of said substances for preparing pharmaceutical preparations
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0414289B1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
US5563150A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
JPH11501014A (ja) ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン
NO170018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater
HU230376B1 (hu) Tripeptidil peptidáz inhibitorok
CS221807B2 (en) Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
US7214680B2 (en) 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
CZ224098A3 (cs) Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
US5484917A (en) Substituted tetrahydrobenzazepinones
HU201543B (en) Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
GB2177692A (en) Diazinylpiperidine derivatives
US4826843A (en) Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
US3657440A (en) Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
SK77494A3 (en) Piperidines and piperazines
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130423