CZ218694A3 - Process for preparing taxane derivatives - Google Patents
Process for preparing taxane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ218694A3 CZ218694A3 CZ942186A CZ218694A CZ218694A3 CZ 218694 A3 CZ218694 A3 CZ 218694A3 CZ 942186 A CZ942186 A CZ 942186A CZ 218694 A CZ218694 A CZ 218694A CZ 218694 A3 CZ218694 A3 CZ 218694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carried out
- electrolysis
- general formula
- formula
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 benzol radical Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 20
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910021397 glassy carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 2
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 3
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical group Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UESYMIFUVPHBHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O UESYMIFUVPHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000010406 cathode material Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
- C25B3/25—Reduction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
- C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
- C25B11/042—Electrodes formed of a single material
- C25B11/043—Carbon, e.g. diamond or graphene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
- C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
- C25B11/042—Electrodes formed of a single material
- C25B11/046—Alloys
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
které'mají. pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti. <V uvedeném obecném vzorci I ··7 .
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Řp ; znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které. Ro znamená alkylovou skupinu, alkenylovou / ” Askupinu,' alkinylovou skupinu,' cykloalkylovou skupinú, '·’. .·' ,·.·’-' ··;···...·'.
cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, • fenylovou skupinu nebo dusíkatou heterocyklickouskú- - ' pinu a 7 í i·· ' - , , Ar znamena arylovou skupinu.
R R1
R,
V uvedeném obecném vzorci zejména znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a ' znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~0-C0~, ve které .
znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupí-
nu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů*· nebo bícykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány \ jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, hydroxy-skupinu, alkyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu,
1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ‘ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů,'fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu/ ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním· nebo několika substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou 5- nebo 6-člennou dusíkatou heterocyklickou skupinu případně substituovanou‘jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo bicykloalkylová skupina může být případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a
Ar znamená fenylovou skupinu nebo alfa- nebo beta-nyftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylo-
vou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxyk^rbonyl-r· amino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupipřičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují Taž 4 uhlíkové atomy a arylovými skupinami jsou fenylová skupina nebo alfa- nebo beta-naftylová _____ skupina.. _____ :______ : · j__.-· ,__ ._/_ , ·,··<:. ... Obzvláště : za jímávé , jsou sloučeniny; obecnéhou.vzorce /I ,r ve.. kterém-R znamená, atom . vodíku nebo acetylovou skupinu, . znamená benzoylovou skupinu-nebo terč.butoxykarbonylamino-skupinu, a Aru znamená1-, fenylovou skupinu. ' ;...u Produkty, obecného vzorce I, ve. kterém R^ znamená benzoylovou skupinu, odpovídají·* taxolu a 1 O-desacetyltaxolu a . produkty obecného vzorce . I, ve kterém R^ znamená terč.butoxykarbonylóvou skupinu odpovídají produktům, které tvoří předmět evropského-patentu EP 0 253 738
Dosavadní stav techniky ’ . M
- Podle způsobů, které jsou popsané například v evropských patentech EP 0 253 738, EP 0 336 840 a EP 0 336 841, se sloučeniny obecného vzorce I získají po nahrazení ochranných skupin -R· ,- -a G^ sloučeniny obecného-vzorce II - - --
ve kterém Ar a R^ mají výše uvedený význam, RÍ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou''skupinu, a trialkylsilylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, G1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a trialkylsilylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, a G? znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, (beta-trimethylsilylethoxy^methylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu,
2.2.2- trichlorethoxykarbonylovou skupinu' a2,2,2-trichlorethoxymethylovou skupinu, atomy vodíku.
V závislosti na charakteru ochranných skupin může být jejichnahrazení atomyvodíku provedeno za použití zinku v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina’ octová, případně v roztoku' v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, • ; zejména’v případě, kdy alespoň jednou z ochranných skupin je
2.2.2- trichlorethoxykarbonylová skupina, nebo za použití kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy při teplotě blízké 0 . °C ' v případě, kdy alespoň jednou z ochranných skupin je trialkyl: silylová skupina.
• x ’ r: ’ .
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno - a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu - že sloučeniny obecného vzorce 1 mohou.být získány elektrolytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ar a mají výše uvedené významy, RÍ znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, G] zname• ná 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a.G2 znamená, atom vodíku, tj. sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce Ha.
V rámci vynálezu se nahrazení ochranných skupili hydroxy funkcí atomy vodíku provádí elektrolytickou redukcí podle následující reakce:
ócoc6'h5 (I) + Cl“ (nebo 2 Cl ) + C12C=CH2 (nebo 2 C.12C=CH2) + CC>2 (nebo 2 COp.
' . Uvedená elektrolytická redukce, při které se vychází ze sloučeniny obecného vzorce Ha, se provádí v elektrolyzéru .obsahujícím katolyt tvořený nosným elektrolytem, ve kterém je rozpuštěna sloučenina obecného vzorce Ha v koncentraci 0,1 až 40 g/1.
.Množství elektrického produ nezbytné pro provedení: redukce /sloučeniny “oBěcheKo“ vzorce-11a’ná~s loučeníňu“bl5ecného“ vzorce I činí 386 000 coulombů/molekula v případě, kdy r znamená 2 , 2 , 2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 193 000 coulom bů/molekula v případě, kdy RČ znamená acetylovou skupinu.
Výhodně se uvedená elektrolytická redukce provádí v membránovém elektrolyzéru.
V závislosti na formě provedení způsobu podle vynálezu se uvedená elektrolytická redukce provádí v elektrolyzéru obsahujícím katodu, katodovou zónu, separační membránu, anodovou* zónu a anodu, přičemž uvederié části elektrolyzéru mají následující charakteristiky:
| a) | katoda je tvořena materiálem vodícím elektrický proud, na kterém probíhá redukce při potenciálu vyšším než je potenciál redukce rozpouštědla nebo některé ze složek nosného elektrolytu nebo při potenciálu, při kterém není redukce rozpouštědla nebo některé ze složek nosného elektrolytu natolik významná, aby rušila redukci výchozí sloučeniny, - , · - |
| b) | katodová zónajobáahuje katolyt,-který je tvořen roztokem sloučeniny obecného- vzorce Ha v. organickém nebo - vodně-organickém prostředí, jehož pH má hodnotu.mezi 4 a 7, a.nosný-elektrolyt, '. ' ' . |
| c \ | - separační membrána je tvořena porézním'materiálem, jakým je deska, plást nebo svíčka ze skleněné frity nebo z porcelánu, nebo iontoměničovou membránou,.výhodně kationtoměničovou membránou, |
| d) .· | anodová zóna obsahuje anolyt tvořený výhodně stejným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel a stejným nosným elektrolytem, jaké jsou použity v katodové zóně, a |
| e) | anoda je tvořena materiálem vodícím elektrický proud, jehož charakter nemá při provedení způsobu podle vynálezu zásadní význam. |
Obvykle je anoda tvořena materiálem vodícím elektrický proud, který je neatakovatelný za podmínek elektrolýzy, přičemž má například formu hladké platiny ve formě bloku nebo uspořádané na vodivém nosiči neboje tvořena grafitem nebo
.....
...'.« u·ó : sklovitým uhlíkem, zatímco katoda je tvořena materiálem vodícím elektrický proud, jakým je rtuť, zinek, olovo nebo sklovitý (lesklý) uhlík. v !
Výhodně je katoda tvořena hladinou rtuti.
Nosný elektrolyt je.tvořen solí alkalického kovu nebo kvartérní amoniovou solí, jakými jsou octan sodný v přítomnosti kyseliny octové nebo tetramethylamoniumacetát, rozpuštěnou v rozpouštědle nebo ve vodně-organické směsi. Obvykle se používají rozpouštědla, která snadno rozpouštějí sloučeniny obecných vzorců I a Ha a která umožňují snadnou izolaci sloučeniny obecného:vzorce)1/ Takovými rozpouštědly jsou zejména alko,· holý (methanol)-,'a nitrily (acetonitril) . 1 •ý, ií / - Použité .'pH musí. být slučitelné se stabilitou substrátu a je».výhodně rovné 4 až 6, přičemž může být udržováno v průběhu elektrolýzy'konstantní přidáváním;kyseliny.
,. Charakter membrány oddělující anolyt od katolytu nemá při ·;provádění způsobu podle vynálezu’zásadní význam. Proto je možné použít libovolnou membránu známého typu tvořenou porézním materiálem, jakým je skleněná frita nebo porcelán, případně v kombinaci' s vodivým gelem omezujícím difúzi reakčních složek;. Rovněž, mohou být,/použity iontoměničové membrány, výhodně 'kat iontoméničové membrány.Membránamy mohou být membrány homogenního nebo heterogenního typu, které mohou být případně vyztuženy síťkou ..Výhodně se používají membrány, které se neřrozpínají, \ které negaufrují ,a které ,jsou v přítomnosti jednotiiVých' složek”anolytu a katolytu stabilní.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu jsou anoda a separační membrána uspořádány v paralelních rovinách, výhodně vertikálně, nebo horizontálně v případě, kdy je katoda tvořena hladinou rtuti. Kromě toho může být několik elementárních elektrolytů spojeno na způsob kalolisů.
Teplota elektrolytické lázně se obvykle pohybuje mezi
- 8 O a 30 C.
Uvedená elektrolýza může být provedena při konstantní·, hustotě elektrického proudu nebo při vloženém elektrodovém potenciálu. Výhodně se elektrolýza provádí při konstantní husto''-, 2 .tě elektrického proudu mezi 0,5 a 10 A/dm .
V případě, že se elektrolýza provádí při regulovaném potenciálu, potom se tento potenciál nastaví na hodnotu asi -1,4 voltu vzhledem k referenční kalomelové elektrodě.
/'/''Teoretické' množství použitého elektrického proudu činí ’ «193.ř.t000scóulombů/mol :v-»·případě, ·kdy se vychází ze sloučeniny obecného vzorce Ha, ve·' kterénv.-Rr znamená- acetylovou skupinu., , X * a. v ‘ . ••'-•i.., - i .
i·· - ~·. /'. ·. · ·: ... fc>l •''r Vf j' “ '·* - ' - ζ ' - ' , . ' aý-386 000 coulombů/mol, v případe, kdy se vychází ze sloučeniny obecného vzorce Ha, ve< kterém R>' znamená 2,2,2-trichloretho.· ’ · xýkaYbonylovou-skupinu.·
Při. praktickém-provádění,;·způsobu podle vynálezu se spo• ‘ -trebované množství elektrického'proudu muže pohybovat mezi
1,5+ a 8-násobkem uvedeného teoretického množství elektrického .;.· ·...·· ••proudu.
Obvyklekatolyt cirkuluje'v uzavřeném obvodu, přičemž se uvedené cirkulace dosáhne.. napříkladfpomocí .čerpadla. Tento obvod »může navíc'zahrnovat pómočhá'ústrojí',; jakými jsou tepelné vý' ''měníky nebo. expanzní,)nádoby.·: Taková expanzní nádoba zejména, umožňuje zásobovat katolyt sloučeninou obecného vzorce Ila, ' 1 . přičemž rovněž, umožňuje provádět odtahování katolytu za účelem izolace sloučeniny obecného vzorce I.
·.··.·/ .. Rovněž anolyt může být nucené cirkulován. Při výhodném přÓveděrií. způsobú podle, vynálezu je obvod katolytu shodný s
V obvodem anolytu, což umožňuje vyvážení tlaků na jedné i druhé straně separační membrány.
; Podle dalšího specifického- provedení způsobu podle
vynálezu jsou v anodové a katodové zóně uspořádány přepážky.
Tyto přepážky slouží jednak k eliminaci deformací iontoměničové membrány a jednak k eliminaci kontaktu této membrány s elektrodamiTyto přepážky.rovněž slouží ke.zlepšení homogenity koncentrace katolytu. V.
; . _ ._ V nepřítomnosti přepážky je rychlost cirkulace katolytu v katodové zóně obvykle vyšší než 10 cm/s, výhodně vyšší než 50 cm/s. Když se použije přepážka, je zjevná rychlost katolytu (rychlost v katodové zóně domněle bez přepážky) obvykle vyšší než 1 cm/s, výhodně vyšší než 10 cm/s.
í 7PodÍle ;ďalšího . provedení způsobu- podle vynálezu může/-?
/být komora elektrolyzéru jednoduše tvořena hranolovítou nebo válcovitou nádobou vyrobenou z materiálu, který je inertní vůči složkám elektrolytu. Tato nádoba obsahuje pracovní elektrodu, jejíž charakter je stejný jako charakter definovaný proMprvní druh komory. Tvar- této pracovní elektrody je' uzpůsoben-tvaru nádoby.
Obecně je schopný použití jakýkoliv elektrolytický .článek zahrnující katodu a anodu, které jsou odděleny jednou nebo několika membránami zajištujícími iontovou vodivost, přízí čemž uspořádání' uvedených prvků nemá zásadní význam při provádění způsobu podle vynálezu.
Produkt obecného vzorce I získaný provedením způsobu podle vynálezu se oddělí použitím obvyklých metod. /
Sloučeniny obecného vzorce Ha mohou být získány za podmínek popsaných v evropském patentu.EP 0 253 738.
Sloučeniny obecného vzorce Ha mohou být takto získány kondenzací derivátu beta-arylisoserinu obecného vzorce III 'ί- 10 RrNH >\^-COOH 0-G’o
Ar (III) ve kterém Ar. a R^ mají výše uvedené významy a G^ znamená ochrannou: skupinu hydroxy-funkce, s derivátem baccatinuIII nebojíO-desáčetyíbaccatinu III'obecného vzorce IV
(IV)
í.ďve kterém R- a G^ mají výše uvedené;významy, přičemž se použijí reakční podmínky popsané v evropských patentech EP ,0.:.336 840 a ΞΡ 0 336 841 , a následným nahrazením ochranné skupiny G·^ atcmem vodíku v kyselém prostředí. : V .ďw;
- Λ·' ·· * ··
Sloučeniny obecného vzorce Ila mohou být rovněž získány kondenzací kyseliny obecného vzorce V
COOH (V)
ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terc.butóxy. karbonylovou skupinu a R2 a R^, které jsou stejné nebo odliš. ;'ý.x.jiéznamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
8¾ --·< 1 až. 4 uhlíkové :atomy, případně substituovanou jednou nebo několika arylovými skupinami (fenylovými skupinami), nebo arylo-V -ř vou skupinu: (fenylovou skupinu) nebo R2 a R^ tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s derivátem baccatinu III nebo.1O-deacetylbaccatinu III obec. ného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ococ6h5 (VI) • ve které Ár, Boc, , R2 a mají výše uvedené významy,
-,na kterou se<působí minerální nebo i organickou kyselinouyfpří/pádně v alkoholu,:za podmínek, které' nemají-žádný;účinek na ^ochranné' skupiny R<z á G^ , za'vzniku sloučeniny obecného vzorce' VII
-¾
(VII)
.o ve kterém Ar, RÚa mají výše uvedené významy, na kterou'se působí benzoylhalogenidem nebo reaktivním derivátem obecného .vzorce VIII r2-o-co-x (VIII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R2 nebo zbytek -O-CO-O-R^, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ila.
Vynález je v následující části popisu blíže objasněn .pomocí příkladů/ jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter'a které nikterak; neomezují, rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen .formulací«patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Elektrolytická redukce (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benžoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2trichlorethoxykarbonyloxy)-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu se provádí v komoře i pro. elektrolýzu mající následující charakteristiky:
r; --komora je tvořena skleněnou.nádobou o obsahu 25 cm^ rozdělenou na dvě zóny kationtoměničovou membránou,
- katoda je tvořena hladinou rtuti, jejíž užitečná „ 2 plocha cim 4 cm ,
- anoda je tvořena platinovou sítkou a
- referenční elektrodou je kalomelová elektroda.
Do katodové zóny se zavede 10 cm3 roztoku obsahujícího:
(2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy:·5be ta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxos7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlor7 ............
lěthoxykařbonyloxy)-11-taxen-13alfa;yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-feny i.-2-hydroxypropionát kyselina octová
53,3 mg
1M octan sodný (CH^COONa.3H2O) methanol ·&-. Adoplnit do
0,1M 1 0 cm
Do anodové zóny se zavede 10 crn stejné směsi neobsahuj írcrrsubístráťrT^?“-------- -------- -— t-í —*— po—-1 0 -minuto vém--pdvzdušněn-í-^p-robub-lá váním-proudem- — ařgónu^sexpotenciál; katody; nastaví na hodnotu ,-1,4 voltu' proti •referenční elektrodě. Roztok se elektrolýzuje podobunezbytnou ýk- průchodu 30 coulombů. K oddělenému elekťrolyzátu se potom přidá; 9 cín permutované vody. Po odehnání rozpouštědla za sníženého;-tlaku-při. tepíptěř nižší než 35 °C se zbývající vodná .fázekextrahuje 3-krát 20 cm™’ dichlormethanu, načež se organicka.fáze.promyje dvakrát 20 cm natřiumfosfátového pufru (pH 7,4).' Po' odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší*' než ”35 °C'a po separaci chromatografií na preparativní tenké vrstvě silikagelu (tlouštíka vrstvy: 0,25 mm) za použití •ieluční'-':soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanólu v *•1$· ř.3,
í.ob jemovémXpoměru 94:6 se ve výtěžku 5 0 % získá (2R,3S)-4-ace- 1 :toxý-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydro?xy-9-oxo-1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl. 2-hydroxypropionát (neboli taxoter), jehož charakteristiky jsou'stejné jako charakteristiky produktu, který je popsán v evropském patentu EP 0 253 738.
Příklad 2 .'V'··
P; . V rámci tohoto příkladu se provede elektrolýza substrátu použitého v příkladu 1 v komoře pro elektrolýzu o obsahu 25 cín , řitý:/77 která neobsahuje separacni membránu a zahrnuje:
1W~' '' ·
A:..·
bíSR'ŽPA,:· .-ř-i. J J · · - . r-U-y/C ':
- katodu tvořenou hladinou rtuti, jejíž užitečný povrch je roven 4 cm^, <
- referenční kalomelovou elektrodu, v
- anodu tvořenou platinovou sítkou.
Do komory pro elektrolýzu se zavede 10 cm roztoku obsahujícího:
substrát použitý v příkladu 1 kyselina octová octan sodný (CH^COONa. 3^0) methanol doplnit do
51,5 mg 1M
0, 1M 10 cm^.
Po 10 minutovém odvzušnění. probubláváním proudem argonurše· potenciál katody nastaví na hodnotu -1,4 voltu proti referenční .elektrodě’. Roztok se elektrolýzujé po dobu nezbytnouk průchodu 50,4 coulombu. Po zpracování elektroyzátu za podmínek popsaných v příkladu 1 se získá taxomer ve výtěžku 31 %.
Příklad 3 -.-.-.1
V tomto příkladu se použije komora pro elektrolýzu popsaná v příkladu 1.
.'····'·.'·· . >·· . · .
. » 7- z 3
Do katodové zóny se zavede 10 cín roztoku obsahujícího:
substráthpoužitý v příkladu 1 kyselina octová octan sodný (CH-jCOONa. 3H2O) methanol doplnit do
202,1 mg -ÍM 0,1M 1 0 cn? .
Do anodové zóny se zavede 10 cm- stejné směsi neobsahující substrát. Po odvzdušnění po dobu 10 minutprobubláváním proudem argonu se hustota elektrického proudu nastaví na lA/dn? Roztok se elektrolýzuje po dobu nezbytnou k průchodu 181 cou<3* . ........
Z lombů. K oddělenému elektrolyzátu se přidá 20 cm3 permutované vody. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C se odfiltruje vyloučená sraženina na skleněné fřitě č.3. Po opláchnutí vodou a vysušení se získá 111,4 mg pevného bílého produktu, který se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu.(0,063-0,2 mm), tvořících náplň kolony o průměru 2 cm, za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanuamethaňoluvobjemQvémpbměru93:3, přTčemž se jímají frakce o objemu asi 10 cín . Frakce 14 až 40 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě nižší než 35 °C. Získá se taxoter ve výtěžku 43 %.
. ~ ' 'Příklad '4
.. Do-katodové zóny.komory pro elektrolýzu o obsahu 25 cm3 ve tvaru H rozdělené-na,dvě - zóny kationtoměničovou membránou a zahrnující: '
-katodu·ze sklovitého uhlíku,jejíž užiteční povrch
.. - - 2 činí 4/5.cm a .i...- platinovou anodu, ϊ· se.zavede 20 cm roztoku obsahujícího:
. _ substrát použitý v příkladu 1 205,5 mg kyselina octová - \ 7 1M .-•λ. tetráethylamoniumacetát O,1M
- acetonitril - .--------..„.doplnit do„_ ,.,20. cm3.. _
i. ··' . 3 . ,
Do anodové zóny se zavede 20 cm stejne směsi neobsa.Míú ·. J.. . .hu jící substrát .7 Po- odyzdušnění- po dobu 10 minut probubláváním 11- 1 proudem argonu se nastaví intenzita elektrického proudu na hodnotu 40 mA, načež se po průchodu 103 coulombů sníží na 10 mA (0,9 A/dm ). Roztok se elektrolýzuje po dobu nezbytnou k pruchodu 150 coulombů. Elektrolyzát se zbaví rozpouštědla odpa řením za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C. Ke zbyt3 3 ku se přidá 20 cm vody a směs se extrahuje třikrát 20 cm dichlormethanu. Po vysušení organické fáze nad chloridem hořec-1 ‘natým se izoluje 146 mg surového produktu, který se chromatograf icky přečistí za podmínek popsaných v příkladu 3. Získá se taxomer ve výtěžku 41 %.
-'Mt > >
- i t? I
X><
| č- | Ό- X? C3> | c- | 0 co | ||
| —i | -< c/> | > | >< | O O | σο |
| D | c | b | czx | Í\D | |
| —í < | < ΠΤ» | co | 0 | Í\S | |
| 0 | 4>* | 0 |
PATENTOVÉ
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY '1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I ,' ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R^ •znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylo; vou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupi-.nu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dusíkatou heterocyklickou skupinu a Ar znamená arylovou skupinu, vyznačený t i m , že se provede elektrolytická redukce slou-^^^/-čeniny-obecného-vzoree“TIa --- ··- ·— ---ve kterém Ar a R^ mají výše uvedené významy, R·' znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu. *I, ,
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že- elektrolyt je tvořen solí alkalického kovu nebo kvartérní amoniovou solí rozpustnou v rozpouštědle nebo ve vodně-orga.....- nické směsi.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačen tím, že se použije rozpouštědlo zvolené z množiny zahrnující alkoholy a nitrily.
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol nebo acetonitril.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený tím , že elektrolýza se provádí v elektrolyzéru obsahujícím katodu z materiálu,zvoleného z množiny zahrnující rtut, zinek, olovo a sklovitý uhlík, a anodu z materiálu,zvoleného z množiny zahrnující platinu, grafit a sklovitý uhlík.r
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznač e’ n ý t í.m , že elektrolýza se provádí v elektrolyzéru, vý* hodně v membránovém elektrolyzéru.i . ' - '·.....i
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený ť í m , že membrána je tvořena porézním materiálem nebo kationtoměničovou membránou.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č en ý t í m , že elektrolýza se provádí při regulovaném potenciálu.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznač e-- 19 ný t í m , že se elektrolýza provádí při proudovém zatížení elektrod.
- 10. Způsob podle nároku 1 pro přípravu (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9- \ oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropanoátu neboli taxoteru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9203000A FR2688518B1 (fr) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Procede de preparation de derives du taxane. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218694A3 true CZ218694A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=9427641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942186A CZ218694A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-11 | Process for preparing taxane derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0630428B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07504461A (cs) |
| KR (1) | KR950700439A (cs) |
| AT (1) | ATE130053T1 (cs) |
| AU (1) | AU3756393A (cs) |
| CA (1) | CA2117552A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ218694A3 (cs) |
| DE (1) | DE69300766T2 (cs) |
| DK (1) | DK0630428T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079982T3 (cs) |
| FI (1) | FI944190A7 (cs) |
| FR (1) | FR2688518B1 (cs) |
| GR (1) | GR3018036T3 (cs) |
| HU (1) | HUT68282A (cs) |
| MX (1) | MX9301345A (cs) |
| NO (1) | NO943371D0 (cs) |
| RU (1) | RU94041682A (cs) |
| SK (1) | SK108494A3 (cs) |
| TW (1) | TW235961B (cs) |
| WO (1) | WO1993018210A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA931800B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2193155T3 (es) * | 1993-03-22 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Taxanos que tienen la cadena lateral sustituida por furilo o tienilo. |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| DK2264172T3 (da) | 2002-04-05 | 2017-11-27 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Oligomerforbindelser til modulering af HIF-1á-ekspression |
| US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| RU2377301C2 (ru) | 2003-12-23 | 2009-12-27 | Сантарис Фарма А/С | ОЛИГОМЕРНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ПОНИЖАЮЩЕЕ ЭКСПРЕССИЮ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГЕНА Bcl-2, КОНЪЮГАТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ОЛИГОМЕРНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
| JP5107047B2 (ja) | 2004-11-09 | 2012-12-26 | サンタリス ファーマ アー／エス | Ｌｎａオリゴヌクレオチドおよび癌の処置 |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
| JP4825807B2 (ja) | 2004-11-09 | 2011-11-30 | サンタリス ファーマ アー／エス | ＨＩＦ−１ａ発現阻害のための強力なＬＮＡオリゴヌクレオチド |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60187689A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2664894A1 (fr) * | 1990-07-19 | 1992-01-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. |
-
1992
- 1992-03-13 FR FR9203000A patent/FR2688518B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-11 JP JP5515408A patent/JPH07504461A/ja active Pending
- 1993-03-11 ES ES93918756T patent/ES2079982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-11 AT AT93918756T patent/ATE130053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 CZ CZ942186A patent/CZ218694A3/cs unknown
- 1993-03-11 EP EP93918756A patent/EP0630428B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-11 KR KR1019940703185A patent/KR950700439A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-11 MX MX9301345A patent/MX9301345A/es unknown
- 1993-03-11 HU HU9402614A patent/HUT68282A/hu unknown
- 1993-03-11 CA CA002117552A patent/CA2117552A1/fr not_active Abandoned
- 1993-03-11 AU AU37563/93A patent/AU3756393A/en not_active Abandoned
- 1993-03-11 SK SK1084-94A patent/SK108494A3/sk unknown
- 1993-03-11 WO PCT/FR1993/000243 patent/WO1993018210A1/fr not_active Ceased
- 1993-03-11 DE DE69300766T patent/DE69300766T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-11 DK DK93918756.3T patent/DK0630428T3/da active
- 1993-03-12 ZA ZA931800A patent/ZA931800B/xx unknown
- 1993-03-13 TW TW082101872A patent/TW235961B/zh active
-
1994
- 1994-09-12 FI FI944190A patent/FI944190A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-12 NO NO943371A patent/NO943371D0/no unknown
- 1994-09-12 RU RU94041682/04A patent/RU94041682A/ru unknown
-
1995
- 1995-11-09 GR GR950401848T patent/GR3018036T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69300766D1 (de) | 1995-12-14 |
| ZA931800B (en) | 1993-09-30 |
| NO943371L (no) | 1994-09-12 |
| JPH07504461A (ja) | 1995-05-18 |
| WO1993018210A1 (fr) | 1993-09-16 |
| TW235961B (cs) | 1994-12-11 |
| KR950700439A (ko) | 1995-01-16 |
| DE69300766T2 (de) | 1996-04-18 |
| MX9301345A (es) | 1993-09-01 |
| FI944190A0 (fi) | 1994-09-12 |
| DK0630428T3 (da) | 1995-12-27 |
| HUT68282A (en) | 1995-04-03 |
| SK108494A3 (en) | 1995-02-08 |
| GR3018036T3 (en) | 1996-02-29 |
| FR2688518B1 (fr) | 1994-05-06 |
| FR2688518A1 (fr) | 1993-09-17 |
| AU3756393A (en) | 1993-10-05 |
| EP0630428B1 (fr) | 1995-11-08 |
| HU9402614D0 (en) | 1994-11-28 |
| RU94041682A (ru) | 1996-07-20 |
| CA2117552A1 (fr) | 1993-09-16 |
| ATE130053T1 (de) | 1995-11-15 |
| NO943371D0 (no) | 1994-09-12 |
| ES2079982T3 (es) | 1996-01-16 |
| EP0630428A1 (fr) | 1994-12-28 |
| FI944190A7 (fi) | 1994-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111286748B (zh) | 一种电化学合成咔唑类化合物的方法 | |
| CZ218694A3 (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| SK49995A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5556877A (en) | Taxoids, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| Makino et al. | Selective fluorination of ethyl 1-methylpyrazole-4-carboxylates with poly (hydrogen fluoride)-amine complex under electrolytic anodic oxidation | |
| EP3495370A1 (en) | Method for producing intermediate of biotin and method for producing biotin | |
| Sono et al. | Functionalisation including fluorination of caffeine, guanosine tetraacetate, and uridine triacetate using electrochemical oxidation | |
| CN101896468A (zh) | 包含咪唑鎓盐的混合物的后处理方法 | |
| CN86100228A (zh) | 多环盐的制备方法 | |
| CA2184442A1 (en) | Process for the preparation of optically active ortho-substituted 4-aryl-dihydropyridines | |
| Schoo et al. | Electroorganic Synthesis, 54. Enantioselective Cathodic Reduction of 4‐Substituted Coumarins with Alkaloids as Catalysts, 1 | |
| Stang et al. | Axial chirality by asymmetric induction. Diastereomeric allene formation via silicon as a chiral auxiliary | |
| US3998708A (en) | Electrochemical process for preparing hydroxylaminoeverninomicins | |
| KR0149070B1 (ko) | 4-아세톡시아제티디논 유도체의 입체 선택적 제조 방법 | |
| FR2711369A1 (fr) | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. | |
| CN119663301B (zh) | 一种c3位氰烷基取代的喹喔啉酮的制备方法及应用 | |
| EP0009284A1 (en) | Novel tetracyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4482435A (en) | Process for preparing thiazolidine compounds | |
| CN110230071A (zh) | 一种利用高盐废水制备β-卤代羰基化合物的方法 | |
| US4624757A (en) | Electrocatalytic method for producing quinone methides | |
| Itoh et al. | Reaction of 5-halo-1, 2, 3-triazines with superoxide; synthesis of 5-hydroxy-1, 2, 3-triazlnes | |
| US4470887A (en) | Process for preparing thiazolinoazetidinone derivatives | |
| Marangoni et al. | Synthesis and hybridization properties of inverse oligonucleotides | |
| Costero et al. | Redox-active aza-crown ethers derived from biphenyl. electrochemical and solution studies of complexation | |
| US4624758A (en) | Electrocatalytic method for producing dihydroxybenzophenones |