JPH07504461A - タキサン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 タキサン誘導体の製造法 本発明は顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を示す一般式：の製造法に関する。

一般式（１）において、 Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ１はベンゾイル基又：ま基Ｒ２−〇−Ｃ Ｏ−を示し、ここでＲ１はアルキル、アルケニル、アルキニルクロアルキル、シ クロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又（ま窒素含有複素環基を示し、 Ａｒはアリール基を示す。

さらに特定すると、Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ，１１ベンゾイル基 又は基Ｒ２−０−Ｃｏ−を示し、ここでＲ２はニー炭素数が１〜８の直鎖状もし くは分枝鎖状アルキル基、炭素数力（２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８の アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロア ルケニル基、あるｌ，％は炭各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミ ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により炭素数が １〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基に より４位が置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基 、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基 又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる １つ又は多数の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４のアルキル基、又は炭素数が１〜４のアル キルオキシ基から選ばれる１つ又は多数の原子又は基により置換されていること ができるフェニル基を示すか、−あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又は 多数のアルキル基により置換されていることができる５又は６員の飽和又は不飽 和窒素含有複素環状基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により炭素数 が１〜４の１つ又は多数のアルキル基により置換されていることができると理解 され、 Ａｒは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）及びアルキル 、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、 アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシ ルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、 ジアルキルカルバモイル、フチル基を示し、アルキル基及び他の基のアルキル部 分は炭素数が１〜４であり、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチ ル基であると理解される。

Ｒが水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ１がベンゾイル又はｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ基を示し、Ａｒがフェニル基を示す一般式（１）の生成物が特別に有 利である。

Ｒ２がベンゾイル基を示す一般式（１）の生成物はタキソール及び１０−デアセ チルタキソールに対応し、Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基を示す一般式（１） の生成物は欧州特許第２５３，７３８号の主題を形成する生成物に対応する。

例えば欧州特許第２５３．７３８号に記載の方法に従い、一般式（１）の生成物 は一般式； ［式中、Ａｒ及びＲ１は上記で定義された通りであり、Ｒｏはアセチル基あるい は２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル又はトリアルキルシリル基か ら選ばれるヒドロキシル官能基の保護基であり、トリアルキルシリル基の各アル キル部分の炭素数はすべて１〜３であり、Ｇ１は２、　２．　２−）リクロロエ トキシカルボニル又はトリアルキルシリル基るいはメトキシメチル、１−エトキ シエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、 テトラヒドロピラニル、２゜２、　２−トリクロロエトキシカルボニル又は２． 　２．　２−）リクロロエトキシメチル基から選ばれるヒドロキシ官能基の保護 基である］の生成物の保護基Ｒ’　、Ｇ、及びＧ１を水素原子で置換した後に得 られる。

保護基の性質に依存し、その水素原子による置換は特に保護基の少なくとも１つ が２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル基を示す場合、無機又は有機 酸、例えば塩酸又は酢酸の存在下で、場合により炭素数が１〜３の脂肪族アルコ ール中の溶液において亜鉛を用いて、あるいは保護基の少なくとも１つがトリア ルキルシリル基を示す場合、０℃の領域の温度で炭素数が１〜３の脂肪族アルコ ール中の酸、例えば塩酸を用いて行うことができる。

ここでＡｒ及び亀が上記で定義された通りであり、Ｒｏがアセチル基又は２．　 ２．　２−トリクロロエトキシカルボニル基を示し、Ｇ１が２゜２、　２−トリ クロロエトキシカルボニル基を示し、Ｇ１が水素原子を示す一般式（Ｉ　Ｉ）の 生成物、すなわち一般式（Ｉｌａ）の生成物の電解還元により一般式（Ｉ）の生 成物が得られることが見いだされ、これが本発明の主題を形成する。

本発明に従い、ヒドロキシル官能基の保護基の水素原子による置換は、以下の反 応に従って電解還元により行われる：Ｉ１１４ＣＩ’　ｌ。ｒ　２　Ｃ１’ｌ　 ”　０２Ｃ＋ＣＨ２（ｌ＋ｒ　２　Ｃ１，ｃ−ｃ　Ｒ２１’　ＣＯ２ｉｌｌ　ｒ 　２　ＣＯ２１一般式（ＩＩａ）の生成物からの電解還元は、一般式（Ｉｌａ） の生成物が０１〜４０ｇ／リットルの濃度で溶解された支持電解質から成る陰極 液を含む電解槽（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｓｅｒ）で行う。

Ｒｏが２．　２．　２−１−リクロロエトキシ力ルボニル基を示す場合、一般式 （ｌｌａ）の生成物を一般式（１）の生成物に還元するために必要な電気の量は 、１分子当たり３８６．０００クーロンであり、Ｒｏがアセチル基を示す場合そ れは１９３．０００クーロンである。

還元はダイヤフラム電解槽で行うのが好ましい。

本発明に従う方法の実施態様に従い、陰極、陰極室、分離ダイヤフラム、陽極及 び陽極室を含む電解槽で電解還元を行い、その特徴は以下の通りである・ ａ）陰極は導電性材料から成り、その上で溶媒又は支持電解質の成分の１つの還 元電位より大きい電位、あるいは溶媒又は支持電解質の成分の１つの還元が生成 物の還元と十分に抵触する程有意でない電位において還元が起こり、 質から成り、 Ｃ）分離ダイヤフラムは、焼結ガラス又は磁器から作られた板、管又はキャンド ルなどの多孔質材料、あるいはイオン交換膜、好ましくはカチオン交換膜から成 り、 ｄ）陽極室は、好ましくは陰極室で用いられたものと同一の溶媒又は溶媒の混合 物及び同一の電解質から成る陽極液を含み、ｅ）陽極は導電性材料から成り、そ の性質は方法の実行に必須ではない。

一般に陽極は電解条件下で攻撃することができない導電性材料、例えばばらの、 又は導電性担体上の金属白金（ｂｒｉｇｈｔ　ｐｌａｔｉｎｕｍ）、グラファイ ト又はガラス質炭素から成り、陰極は水銀、亜鉛、鉛又はガラス質炭素などの導 電性材料から成る。

陰極は水銀のシートから成るのが好ましい。

支持電解質はアルカリ金属塩又は第４アンモニウム塩、例えば酢酸の存在下の酢 酸ナトリウムあるいはテトラエチルアンモニウム酢酸塩から成り、これは溶媒又 は水性／有機混合物に溶解性である。一般に一般式（１）及び（Ｉｌａ）の生成 物を容易に可溶化し、一般式（１）の生成物の容易な単離を可能にする溶媒、例 えばアルコール（メタノール）又はニトリル（アセトニトリル）が用いられる。

ｐＨは基質の安定性に適していなければならず、４〜６であることが好ましく、 電解の間、酸の添加により一定に保つことができる。

陰極から陽極を隔てているダイヤフラムの性質は、本発明に必須の特性ではない 。かくして反応物の拡散を制限する導電性ゲルを含む、又はいることもできる。

膜は均−又は不均一な種類のものであることができ、場合により枠により強化さ れていることができる。膨潤せず、縮まず、陽極液及び陰極液の種々の成分の存 在下で安定である膜を用いることが好ましい。

本発明の好ましい実施態様に従い、陽極、陰極及び分離ダイヤフラムは平行な平 面に沿って、陰極が水銀のシートから成る場合好ましくは垂直又は水平に配置す る。さらに多くの別々の電解槽をフィルタープレスを用いて組み合わせることが できる。

電解浴の温度は一般に０〜３０℃である。

電気分解は一定の電流密度で、又は加えられた電極電位で行うことができる。０ ．５〜ＩＯＡ／ｄｍ”の一定の電流密度で電解分解を行うのが好ましい。

制御された電位で電気分解を行う場合、電位は参照カロメル電極に関して約−１ ，４ボルトに固定する。

用いられる電気の理論的量は、Ｒ゛がアセチル基を示す一般式（ＩＩａ）の生成 物からの場合１モル当たり１９３，０００クーロンであり、Ｒ゛が２．　２．　 ２−トリクロロエトキシカルボニル基を示す一般式（ＩＩａ）の生成物からの場 合１モル当たり３８６，０００クーロンである。

実際は用いられる電気の量は理論量の１．５倍〜８倍に変わり得る。

陰極液は通常、例えばポンプの作用下で閉じた回路を循環する。回路はさらに熱 交換器又は膨張容器（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ｖｅｓｓｅｌｓ）などの装置を付は 加えて含むことができ、そのような膨張容器は特に陰極液への一般式（Ｉｌａ） の生成物の供給を可能にし、抽出のための一陰極液回路は陽極液回路と類似して おり、そのために分離ダイヤフラムの両側の圧力を均衡させることができる。

本発明の他の特別な実施態様に従い、陽極及び陰極室中に挿入物を配置する。こ れらの挿入物は１方でイオン交換膜の変形を予防し、他方でこの膜が電極と接触 するのを防ぐのに用いられる。これらは又、陰極濃度の均一性を増すためにも用 いられる。

挿入物がない場合、陰極室における陰極液の循環速度は通常ＩＱｃｍ／秒より大 、好ましくは５０ｃｍ／秒より大である。挿入物が用いられる場合、陰極液の見 掛けの速度（挿入物を用いずに算出された陰極室における速度）は通常１ｃｍ／ 秒より大、好ましくは１０ｃｍ／秒より大である。

本発明の別の実施態様に従い、槽は単に電解質の成分に関して不活性な材料から 作られたレセプタクルから成ることができ、それは平行六面体又は円筒状である ことができる。このレセプタクルは作用電極を含み、その性質は第１の種類の槽 に関して定義された性質と同一である。この作用電極の形はレセプタクルの形に 適応させる。

一般にイオン伝導性を保証する１つ又は多数のダイヤフラムに隔てられた陽極及 び陰極を含むいずれの電解槽も用いることができ、成分の配置は方法の実行に必 須ではない。

本発明に従う方法の実行により得られる一般式（Ｉ）の生成物は、通常の方法の 適用により分離される。

一般式（Ｉｌａ）の生成物は一般式： Ｌ式中Ａｒ及びＲ１は上記で定義した通りであり、Ｇ’２はヒドロキシル官能基 の保護基を示す］ のβ−アリールイソセリンの誘導体を一般式：［式中Ｒ′及びＧ１は上記で定義 した通りである］のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバ°ツカチンＩＩＩ の誘導体と、欧州特許第３３６，８４０号及び同第３３６，８４１号に記載の条 件下で縮合し、続いて保護基Ｇ’　１を酸性媒体中で水素原子により置換するこ とによっても得ることができる。

一般式（Ｉｌａ）の生成物は一般式： のアルキル基、又はアリール（フェニル）基を示すか、あるいは別の場合Ｒ２及 びＲ１はそれらが結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成する］ の酸を一般式（ＩＶ）のバッカチンＩ’ＩＩ又は１０−デアチセルバッ力チンＩ ＩＩの誘導体と縮合させて一般式：［式中Ａｒ５Ｂｏｃ、Ｒ’　、Ｇ、、Ｒ２及 びＲ８は上記で定義した通りである］ の生成物を得、それを場合によりアルコール中で無機又は有機酸と、保護基Ｒ゛ 及びＧ、に影響しない条件下で反応させ、一般式：［式中Ａｒ、Ｒ’及びＧ＋は 上記で定義した通りである］の生成物を得、それを一般式・ は塩素）、あるいは残基−０−Ｒ２又は−ＯＣｏ　ＯＲｚを示す］のベンゾイル ハライド又は反応性誘導体と反応させて一般式（Ｉｉａ）の生成物を得ることに よっても得ることができる。

以下の実施例は本発明がどのように実施できるかについて示す。

実施例１ （２Ｒ，３３）　３−　（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３− フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキ シ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス （２，２，２−１−リクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−クキセン−１ ３α−イルの電解還元を以下の特性を有する電解槽で行う； 一槽はカチオン交換膜により２つの室に分けられた２５ｃｍ”のガラス容器であ り、 一陰極は有効表面積が４ｃｍ”の水銀のシートであり、−陽極は白金グリッドで あり、 一参照電極はカロメル電極である。

陰極室に、 −（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３− フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキ シ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス （２，２，２−）リクロロエトキシ力ルポニルオキシ）−１１−クキセン−１３ α−イル　５３．３ｍｇ〜酢酸　ＩＭ −酢酸ナトリウム１：Ｈ３ＣＯＯＮａ　・３Ｈ２０）　Ｏ，ＬＭ−メタノール　 １０ｃｍ’となる量 を含む溶液１０ｃｍ’を導入する。

陽極室に基質を含まない同混合物１０ｃｍ３を導入する。

アルゴン流を散布することにより１０分間脱気した後、陰極電位を参照電極に関 して−１，４ボルトに固定する。

３０クロ一ン通過するのに必要な時間、溶液を電気分解する。

９ｃｍ’の脱イオン水を分離した電解物に加える。３５℃より低温の減圧下で溶 媒を除去した後、残留水相を２０ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出し、続いて 有機相を２０ｃｍ”のリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４）で２回濯ぐ。３５ ℃より低温の減圧下で溶媒を蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲ ル：厚さ０．２５ｍｍ；媒体ニジクロロメタン／メタノール（体積により９４／ ６））により分離した後、（２Ｒ，３Ｓ）　３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸４−アセトキシ −２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β、１０β−トリヒ ドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イル（又は“タキソテレ（Ｔ ａｘｏｔｅｒｅ）”）が５０％の収率で得られ、その性質は欧州特許ＥＰ　０， ２５３，７３８に記載の生成物の性質と同一である。

実施例２ 実施例１で用いた基質の電気分解を、分離膜を含まずニー有効表面積が４ｃｍ” の水銀シートから成る陰極、−カロメル参照電極、 槽に 一実施例１で用いた基質　５１．５ｍｇ−酢酸　ＩＭ −酢酸ナトリウム（ＣＨｓＣＯＯＮａ”３Ｈ２０）　０．１Ｍ−メタノール　ｌ Ｑｃｍ３となる量 を含む溶液ＩＱｃｍ”を導入する。

アルゴン流を散布することにより１０分間脱気した後、陰極電位を参照電極に関 して−１，４ポルトに固定する。

５０．４クロ一ン通過するのに必要な時間、溶液を電気分解する。

電解物を実施例１に記載の条件下で処理した後、“タキソソテレ”力（３１％の 収率で得られる。

実施例３ 実施例１に記載の電解槽と同一の電解槽で電気分解を行う。

陰極質に。

一実施例１で用いた基質　２０２．１ｍｇ−酢酸　ＩＭ −酢酸ナトリウム（ＣＨｌＣＯＯＮａ　＋　３Ｈ２０）　０．１Ｍ−メタノール 　ｌＱｃｍ３となる量 を含む溶１０ｃｍ３を導入する。

陽極質に基質を含まない同混合物ＩＱｃｍ３を導入する。

アルゴン流を散布することにより１０分間脱気した後、電流の強度をＬＡ／ｄｍ ”から出発して固定する。１８１ク一ロン通過するのに必要の減圧下で溶媒を蒸 発させた後、形成された沈澱を焼結ガラスＮ０９３上で濾過する。水で濯ぎ、乾 燥した後、１１１．４ｍｇの白色固体が得られ、それを直径が２ｃｍのカラムに 含まれる５０ｇのシリカ（領　０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーに より精製し［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（体積により９３／３）］　 、約ｌＱｃｍ３の体積の両分を集める。画分１４〜４０を合わせ、３５℃より低 温の減圧下（０，２７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

“タキソテレ”が４３％の収率で得られる。

実施例４ カチオン交換膜により２つの室に分けられニー有効表面積が４．５ｃｍ２のガラ ス質炭素陰極、及び−白金陽極 を含むＨ型の２５ｃｍ’の電解槽の陰極室中にニー実施例１で用いた基質　２０ ５．５ｍｇ−酢酸　ＩＭ −テトラエチルアンモニウム酢酸塩　０．１Ｍ−アセトニトリル　２００ｍ３と なる量を含む溶液２０ｃｍ３を導入する。

陽極室に基質を含まない同混合物２０ｃｍ’を導入する。

アルゴン流を散布することにより１０分間脱気した後、電流の強度を４０ｍＡに 固定し、続いて１０３クーロン通過した後に１０ｍＡに下げる（０．９Ａ／ｄｍ ”）。１５０ク一ロン通過するのに必要な時間、溶ｃｍ３の水を加え、２０ｃｍ ３のジクロロメタンを用いて３回抽出を行う。

塩化マグネシウム上で有機相を乾燥した後、１４６ｍｇの粗生成物を単離し、実 施例３に記載の条件下でクロマトグラフィーにかける。“タキソテレ”が４１％ の収率で得られる。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： 請求の範囲 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中Ａｒはアリール基を示し、 Ｒ１はベンゾイル基又は基Ｒ２−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ２はアルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル 、フェニル又は窒素含有複素環基を示し、Ｒ′はアセチル基又は２，２，２−ト リクロロエトキシカルボニル基を示す］ の生成物を電解還元することを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［式中Ｒは水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ１及びＡｒは上記で定義した通り である］ のタキサン誘導体の製造法。
2. ２．電解質が溶媒又は水性／有機混合物中に可溶性のアルカリ金属塩又は第４ア ンモニウム塩から成ることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．溶媒がアルコール及びニトリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲２ に記載の方法。
4. ４．溶媒がメタノール及びアセトニトリルから選ばれることを特徴とする請求の 範囲２に記載の方法。
5. ５．電気分解が、水銀、亜鉛、鉛及びガラス質炭素から選ばれる陰極、及び白金 、グラファイト又はガラス質炭素から選ばれる陽極を含む電解槽中で行われるこ とを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれか１つに記載の方法。
6. ６．電気分解が電解槽、好ましくはダイヤフラム電解槽中で行われることを特徴 とする請求の範囲１〜４のいずれか１つに記載の方法。
7. ７．ダイヤフラムが多孔質材料又はカチオン交換膜から成ることを特徴とする請 求の範囲６に記載の方法。
8. ８．電気分解が制御された電位を用いて行われることを特徴とする請求の範囲１ 〜７のいずれか１つに記載の方法。
9. ９．電気分解が加えられた強度で行われることを特徴とする請求の範囲１〜７の いずれか１つに記載の方法。
10. １０．（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルァミノ）−３−フ ェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１ １−タキセン−１３α−イル又は“タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）”の製造の ための請求の範囲１に記載の方法。