SK108494A3 - Process for the preparation of taxane derivatives - Google Patents

Process for the preparation of taxane derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK108494A3
SK108494A3 SK1084-94A SK108494A SK108494A3 SK 108494 A3 SK108494 A3 SK 108494A3 SK 108494 A SK108494 A SK 108494A SK 108494 A3 SK108494 A3 SK 108494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carried out
formula
electrolysis
solvent
Prior art date
Application number
SK1084-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Deprez
Jean-Pierre Pulicani
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK108494A3 publication Critical patent/SK108494A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/25—Reduction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
    • C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
    • C25B11/042—Electrodes formed of a single material
    • C25B11/043—Carbon, e.g. diamond or graphene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
    • C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
    • C25B11/042—Electrodes formed of a single material
    • C25B11/046—Alloys

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca
ococ6h5 ktoré majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti . V uvedenom všeobecnom vzorci I R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
Rx znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R -O-CO-, v ktorej R= znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu a
Ar znamená arylovú skupinu.
V uvedenom všeobecnom vzorci predovšetkým
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a
Rx znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R^-O-CO-, v ktorej
R_, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jed2 ným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu, hydroxy-skupinu, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoakupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylolovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, kyrboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú 5- alebo 6-člennú dusíkatú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylovú skupina, cykloalkenylovú skupina alebo bicykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a
Ar znamená fenylovú skupinu alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryl-tioskupinu, hydroxy-skupinu, hydroxy-alkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými skupinami sú fenylová skupina alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina.
Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R^ znamená benzoylovú skupinu alebo terc. butoxykarbonylamino-skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu.
Produkty všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená benzoylovú skupinu, zodpovedajú taxolu a 10-desacetyltaxolu a produkty všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená terc. butoxykarbonylovú skupinu zodpovedajú produktom, ktoré tvoria predmet európskeho patentu EP 0 253 738.
Doterajší stav techniky
Podľa spôsobov, ktoré sa popisujú napríklad v európskych patentoch EP 0 253 738, EP 0 336 840 a EP 0 336 841, sa zlúčeniny .všeobecného vzorca I získajú po nahradení ochranných skupín R', Gi a Ga zlúčeniny všeobecného vzorca II
ococ6h5 v ktorom Ar a R^ majú vyššie uvedený význam, R' znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrnujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, Gx znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrnujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy a Ga zna4 mená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrnujúcej metoxymetylovú skupinu, l-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, 2,2,2trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2,2,2-trich.lóretoxymetylovú skupinu, atómami vodíka.
V závislosti na charaktere ochranných skupín môže byť ich nahradenie atómami vodíka vykonané použitím zinku za prítomnosti minerálnej alebo organickej kyseliny, akými sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, prípadne v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy, predovšetkým v prípade, ak aspoň jednou z ochranných skupín je
2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, alebo pužitím kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy pri teplote blízkej 0 ° C v prípade, ak aspoň jednou z ochranných skupín je trialkylsilylová skupina.
Podstata vynálezu
Teraz sa novo zistilo - a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu - že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu sa získat elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, R' znamená acetylovú skupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu,
G znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a znamená atóm vodíka, tj. zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca Ila.
V rámci vynálezu sa nahradenie ochranných skupín hydroxyfunkcí atómami vodíka vykonáva elektrolytickou redukciou podľa nasledujúcej reakcie :
+ 2e (R'=CH3CO) alebo+4e (R'= Cl CCH OCO) + H* (I) + Cl“ (alebo 2C1) + C12C=CH2 (alebo 2 Cl2C=CH2) + C02 (alebo 2 C02).
Uvedená elektrolytická redukcia, pri ktorej sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ha, sa vykonáva v elektrolyzéri obsahujúcom katolyt tvorený nosným elektrolytom, v ktorom je rozpustená zlúčenina všeobecného vzorca Ha o koncentrácii 0,1 až 40 g/l.
Množstvo elektrického prúdu, nevyhnutné na uskutočnenie redukcie zlúčeniny všeobecného vzorca Ha na zlúčeninu všeobecného vzorca I je 386 000 coulombov/mól v prípade, ak R' znamená 2,2,2-trichlórotoxykarbonylovú skupinu a 193 000 coulombov/mól v prípade, ak R' znamená acetylovú skupinu.
Výhodne sa uvedená elektrolytická redukcia vykonáva v membránovom elektrolyzéri.
V závislosti na forme uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa uvedená elektrolytická redukcia vykonáva v elektrolyzéri obsahujúcom katódu, katódovú zónu, separačnú membránu, anódovú zónu a anódu, pričom uvedené časti elektrolyzéra majú nasledujúce charakteristiky :
a) katóda je tvorená materiálom vodiacim elektrický prúd, na ktorom prebieha redukcia pri potenciále vyššom ako je potenciál redukcie rozpúšťadla alebo niektorej zo zložiek nosného elektrolytu alebo pri potenciále, pri ktorom nie je redukcia rozpúšťadla alebo niektorej zo zložiek nosného elektrolytu natoľko významná, aby rušila redukciu východiskovej zlúčeniny,
b) katódová zóna obsahuje katolyt, ktorý je tvorený roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca Ha v organickom alebo vodno-organickom prostredí, ktorého pH má hodnotu medzi 4 a 7 a nosný elektrolyt,
c) separačná membrána je tvorená poréznym materiálom, akým je doska, plášť alebo sviečka zo sklenenej frity alebo z porcelánu, alebo iónomeničovou membránou, výhodne ka6 tiónomeničovou membránou,
d) anódová zóna obsahuje anolyt tvorený výhodne rovnakým rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel a rovnakým nosným elektrolytom, aké sa používajú v katódovej zóne a
e) anóda je tvorená materiálom vodiacim elektrický prúd, ktorého charakter nemá pri uskutočnení spôsobu podľa vynálezu zásadný význam.
Zvyčajne je anóda tvorená materiálom, vodiacim elektrický prúd, ktorý je neatakovateľný pri podmienkach elaktrolýzy, pričom má napríklad formu hladkej platiny vo forme bloku alebo usporiadanej na vodivom nosiči alebo je tvorená grafitom alebo sklovitým uhlíkom, zatiaľ čo katóda je tvorená materiálom vodiacim elektrický prúd, akým je ortuť, zinok, olovo alebo sklovitý (lesklý) uhlík.
Výhodne je katóda tvorená hladinou ortuti.
Nosný elektrolyt je tvorený soľou alkalického kovu alebo kvartérnou amóniovou soľou, akými sú octan sodný za prítomnosti kyseliny octovej alebo tetrametylamóniumacetát, rozpustenou v rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi. Zvyčajne sa používajú rozpúšťadlá, ktoré ľahko rozpúšťajú zlúčeniny všeobecných vzorcov I a Ha a ktoré umožňujú ľahkú izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Takými rozpúšťadlami sú predovšetkým alkoholy (metanol) a nitrily (acetonitril).
Použité pH musí byť zlučiteľné so stabilitou substrátu a výhodne sa rovná 4 až 6, pričom sa môže udržiavať v priebehu elektrolýzy konštantné pridávaním kyseliny.
Charakter membrány, oddeľujúcej anolyt od katolytu nemá pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu zásadný význam. Preto je možné použiť ľubovoľnú membránu známeho typu, tvorenú poréznym materiálom, akým je sklenená frita alebo porcelán, prípadne v kombinácii s vodivým gélom obmedzujúcim difúziu reakčných zložiek. Taktiež sa môžu použiť iónomeničové membrány, výhodne katiónomeničové membrány. Membránami môžu byť membrány homogénneho alebo heterogénneho typu, ktoré prípadne môžu byť vystužené sieťkou. Výhodne sa používajú membrány, ktoré sa nerozpínajú, ktoré negaufrujú a ktoré sú za prítomnosti jednotlivých zložiek anolytu a katolytu stabilné.
Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sú anóda a separačná mambrána usporiadané v paralelných rovinách, výhodne vertikálne, alebo horizontálne v prípade, ak je katóda tvorená hladinou ortuti. Okrem toho môže byť niekoľko elementárnych elektrolytov spojených na spôsob kalolisov.
Teplota elektrolytického kúpeľa sa zvyčajne pohybuje medzi 0 a 30 °C.
Uvedená elektrolýza sa môže vykonávať pri konštantnej hustote elektrického prúdu alebo pri vloženom elektródovom potenciáli. Výhodne sa elektrolýza vykonáva pri konštantnej hustote elektrického prúdu medzi 0,5 a 10 A/dm2.
V prípade, že sa elektrolýza uskutočňuje pri regulovanom potenciáli, potom sa tento potenciál nastaví na hodnotu asi - 1,4 V vzhľadom na referenčnú kalomelovú elektródu.
Teoretické množstvo použitého elektrického prúdu je 193 000 coulombov/mól v prípade, ak sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ha, v ktorom R' znamená acetylovú skupinu, a 386 000 coulombov/mól v prípade, ak sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ha, v ktorom R' znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu.
Pri praktickom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa spotrebované množstvo elektrického prúdu môže pohybovať medzi 1,5 až 8 - násobkom uvedeného teoretického množstva elektrického prúdu.
Zvyčajne katolyt cirkuluje v uzavretom obvode, pričom sa uvedená cirkulácia dosiahne napríklad pomocou čerpadla. Tento obvod môže navyše zahrnovať pomocné ústrojenstvá, akými sú te*· pelné výmenníky alebo expanzné nádoby. Takáto expanzná nádoba umožňuje predovšetkým zásobovať katolyt zlúčeninou všeobecného vzorca Ha, pričom taktiež umožňuje odťahovať katolyt kvôli izolácii zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Taktiež anolyt môže nútene cirkulovať. Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je obvod katolytu zhodný s obvodom anolytu, čo umožňuje vyváženie tlakov na jednej i druhej strane separačnej membrány.
Podľa ďalšieho špecifického uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sú v anódovej a katódovej zóne pripravené prepážky. Tieto prepážky slúžia tak na elimináciu deformácií iónomeničovej membrány ako aj na elimináciu kontaktu tejto membrány s elektródami. Tieto prepážky taktiež slúžia na zlepšenie homogenity koncentrácie katolytu.
Za neprítomnosti prepážky je rýchlosť cirkulácie katolytu v katódovej zóne zvyčajne vyššia ako 10 cm/s, výhodne vyššia ako 50 cm/s. Ak sa použije prepážka, je zjavná rýchlosť katolytu (rýchlosť v katódovej zóne zdanlivo bez prepážky) zvyčajne vyššia ako 1 cm/s, výhodne vyššia ako 10 cm/s.
Podľa ďalšieho uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu môže byť komora elektrolyzéra jednoducho tvorená hranolovitou alebo valcovitou nádobou vyrobenou z materiálu, ktorý je inertný voči zložkám elektrolytu. Táto nádoba obsahuje pracovnú elektródu, ktorej charakter je rovnaký ako charakter definovaný pre prvý druh komory. Tvar tejto pracovnej elektródy je prispôsobený tvaru nádoby.
Vo všeobecnosti je možné použiť akýkoľvek elektrolytický článok zahrnujúci katódu a anódu, ktoré sú oddelené jednou alebo niekoľkými membránami, zaisťujúcimi ióvovú vodivosť, pričom usporiadanie uvedených prvkov nemá zásadný význam pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu.
Produkt všeobecného vzorca I získaný uskutočnením spôsobu podľa vynálezu sa oddelí použitím obvyklých metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila sa môžu získať za podmienok popísaných v európskom patente EP 0 253 738.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila sa môžu takto získať kondenzáciou derivátu beta-arylizoserínu všeobecného vzorca III
RrNH ^X^COOH o-G'2 v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy a G'z znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, s derivátom baccatínu III alebo 10-desacetylbaccatínu III všeobecného vzorca IV
v ktorom R' a majú vyššie uvedené významy, pričom sa použijú reakčné podmienky popísané v európskych patentoch EP 0 336 840 a EP 0 336 841 s nasledujúcim nahradením ochrannej skupiny G' atómom vodíka v kyslom prostredí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila sa môžu taktiež získať kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca V
(V) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, Boe znamená terc. butoxykarbonylovú skupinu a R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami (fenylovými skupinami), alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu) alebo Ra a R3 tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4 - až 7 - členný kruh, s derivátom baccatínu III alebo 10-deacetylbaccatínu III všeobecného vzorca IV za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
O-Gj
Ar
Ή
Boc-N. >0
R2' r3 v ktorej Ar, Boe, R', G , R a R m
L JL (vi) /=
H = = ÔCOCH3 ôcoc6h5 jú vyššie uvedené významy, na ktorú sa pôsobí minarálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v alkohole, za podmienok, ktoré nemajú žiadny účinok na ochranné skupiny R' a G , za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom Ar, R' a majú vyššie uvedené významy, na pôsobí benzoylhalogenidom alebo reaktívnym derivátom ného vzorca VIII
R -O-CO-X ktorú sa vseobec(VIII) v ktorom R^ má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R alebo zvyšok -O-CO-O-R^, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Ha.
Vynález je v nasledujúcej časti popisu bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Elektrolytická redukcia (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2 trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu sa vykonáva v komore na elektrolýzu majúcu nasledujúce charakteristiky:
- komora je tvorená sklenenou nádobou o obsahu 25 cm3 rozdelenou na dve zóny katiónomeničovou membránou,
- katóda je tvorená hladinou ortuti, ktorej užitočná plocha je 4 cm2,
- anóda je tvorená platinovou sieťkou a
- referenčnou elektródou je kalomelová elektróda.
Do katódovej zóny sa zavedie 10 cm3 roztoku obsahujúceho: (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxén-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát kyselina octová
53,3 mg IM octan sodný (CH3COONa.3H30) metanol doplniť do
O,1M cm3
Do anódovej zóny sa zavedie 10 cm3 rovnakej zmesi neobsahujúcej substrát.
Po 10 minútovom odvzdušnení prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy nastaví na hodnotu - 1,4 V oproti referenčnej elektróde. Roztok sa elektrolýzuje počas doby potrebnej na prechod 30 coulombov. K oddelenému elektrolyzátu sa potom pridá 9 cm3 permutovanej vody. Po odvedení rozpúšťadla za zníženého tlaku za teploty nižšej ako 35 °C sa zostávajúca vodná fáza extrahuje 3 krát 20 cm3 dichlórmetánu, nato sa organická fáza premyje dvakrát 20 cm3 nátriumfosfátového pufra (pH 7,4). Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C a po separácii chromatografiou na preparatívnej tenkej vrstve silikagélu (hrúbka vrstvy: 0,25 mm) pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 94:6 sa s výťažkom 50 % získa (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl 2-hydroxypropionát (alebo taxotér), ktorého charakteristiky sú rovnaké ako charakteristiky produktu, ktorý sa popisuje v európskom patente EP 0 253 738.
Príklad 2
V rámci tohto príkladu sa vykoná elektrolýza substrátu použitého v príklade 1 v komore na elektrolýzu o obsahu 25 cm3 ktorá neobsahuje separačnú membránu a zahrnuje:
- katódu tvorenú hladinou ortuti, ktorej užitočný povrch sa rovná 4 cm2,
- referenčnú kalomelovú elektródu,
- anódu tvorenú platinovou sieťkou.
Do komory na elektrolýzu sa zavedie 10 cm3 roztoku obsahujúceho:
substrát použitý v príklade 1
51,5 mg kyselina octová octan sodný (CH3COONa.3H20) metanol doplniť do
IM , IM 10 cm3
Po 10 minútovom odvzdušnení prebublávaním prúdom argónu sa potenciál katódy nastaví na hodnotu - 1,5 V oproti referenčnej elektróde. Roztok sa elektrolýzuje počas doby potrebnej na prechod 50,4 coulombov. Po spracovaní elektrolyzátu za podmienok popísaných v príklade 1 sa získa taxotér s -výťažkom 31 %.
Príklad 3
V tomto príklade sa použije komora na elektrolýzu popísaná v príklade 1.
Do katódovej zóny sa zavedie 10 cm3 roztoku obsahujúceho:
substrát použitý v príklade 1 202,1 mg kyselina octová IM octan sodný (CH3COONa.3H20) 0,lM metanol doplniť do 10 čm3
Do anódovej zóny sa zavedie 10 cm3 rovnakej zmesi neobsahujúcej substrát. Po odvzdušnení počas 10 minút prebublávaním prúdom argónu sa hustota elektrického prúdu nastaví na 1 A/dm2. Roztok sa elektrolyzuje počas doby potrebnej na prechod 181 coulombov. K oddelenému elektrolyzátu sa pridá 20 cm3 permutovanej vody. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C sa odfiltruje vylúčená zrazenina na sklenenej frite č.3. Po opláchnutí vodou a vysušení sa získa 111,4 mg tuhého bieleho produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 50 g silikagélu (0,063-0,2 mm), tvoriaceho náplň kolóny o priemere 2 cm, pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 93:3, pričom sa jímajú frakcie o objeme asi 10 cm3. Frakcie 14 až 40 sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote nižšej ako 35 °C. Získa sa taxotér s výťažkom 43 %.
Príklad 4
Do katódováj zóny komory na elektrolýzu o obsahu 25 cm3 v tvare H rozdelenej na dve zóny katiónomeničovou membránou a zahrnujúcou:
- katódu zo sklovitého uhlíka, ktorej užitočný povrch je 4,5 cm 2 a
- platinovú anódu, sa zavedie 20 cm 3 roztoku obsahujúceho:
substrát použitý v príklade 1 205,5 mg kyselina octová IM tetraetylamóniumacetát 0,IM acetonitril doplniť do 20 cm3
Do anódovej zóny sa zavedie 20 cm3 rovnakej zmesi neobsahujúcej substrát. Po odvzdušnení počas 10 minút prebublávaním prúdom argónu sa nastaví intenzita elektrického prúdu na hodnotu 40 mA, nato sa po prechode 103 coulombov zníži na 10 mA (0,9 A/dm2). · Roztok sa elektrolýzuje počas doby potrebnej na prechod 150 coulombov. Elektrolyzát sa zbaví rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku pri teplote nižšej ako 35 °C. K zvyšku sa pridá 20 cm3 vody a zmes sa extrahuje trikrát 20 cm3 dichlórmetánu. Po vysušení organickej fázy nad chloridom horečnatým sa izoluje 146 mg surového produktu, ktorý sa chromatograf icky prečistí za podmienok popísaných v príklade 3. Získa sa taxotér s výťažkom 41 %.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca I v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,' R znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R -0-C0-, v ktorej R__ znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo dusíkatú heterocyklickú skupinu a Ar znamená arylovú skupinu, vyznačený tým, že sa vykoná elektrolytická redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca Ha
    RrNH O
    Ar
    OH (Ha) v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy, R znamená acetylovú skupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu.
  2. 2.
    Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že elektrolyt je tvorený soľou alkalického kovu alebo kvartérnou amóniovou soľou rozpustnou v rozpúšťadle alebo vo vodno-organickej zmesi.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačený tým, že sa použije rozpúšťadlo zvolené z množiny zahrnujúcej alkoholy a nitrily.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým, že . sa ako rozpúšťadlo použije metanol alebo acetonitril.
    *
  5. 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačený tým, že elektrolýza sa vykonáva v elektrolyzéri obsahujúcom katódu z materiálu, zvoleného z množiny zahrnujúcej ortuť, zinok, olovo a sklovitý uhlík a anódu z materiálu, zvoleného z množiny zahrnujúcej platinu, grafit a sklovitý uhlík.
  6. 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačený tým, že elektrolýza sa vykonáva v elektrolyzéri, výhodne v membránovom elektrolyzéri.
    .
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačený tým, že membrána je tvorená poréznym materiálom alebo katiónomeničo* vou membránou.
  8. 8. Spôsob podľa č e n ý tým, potenciáli.
    niektorého z nárokov 1 až 7, v že elektrolýza sa vykonáva pri y z n a regulovanom
  9. 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačený tým, že sa elektrolýza vykonáva za prúdového zaťaženia elektród.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu alebo taxotéru.
SK1084-94A 1992-03-13 1993-03-11 Process for the preparation of taxane derivatives SK108494A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9203000A FR2688518B1 (fr) 1992-03-13 1992-03-13 Procede de preparation de derives du taxane.
PCT/FR1993/000243 WO1993018210A1 (fr) 1992-03-13 1993-03-11 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK108494A3 true SK108494A3 (en) 1995-02-08

Family

ID=9427641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1084-94A SK108494A3 (en) 1992-03-13 1993-03-11 Process for the preparation of taxane derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0630428B1 (sk)
JP (1) JPH07504461A (sk)
KR (1) KR950700439A (sk)
AT (1) ATE130053T1 (sk)
AU (1) AU3756393A (sk)
CA (1) CA2117552A1 (sk)
CZ (1) CZ218694A3 (sk)
DE (1) DE69300766T2 (sk)
DK (1) DK0630428T3 (sk)
ES (1) ES2079982T3 (sk)
FI (1) FI944190A (sk)
FR (1) FR2688518B1 (sk)
GR (1) GR3018036T3 (sk)
HU (1) HUT68282A (sk)
MX (1) MX9301345A (sk)
NO (1) NO943371L (sk)
RU (1) RU94041682A (sk)
SK (1) SK108494A3 (sk)
TW (1) TW235961B (sk)
WO (1) WO1993018210A1 (sk)
ZA (1) ZA931800B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
DE69434373T2 (de) * 1993-03-22 2006-03-09 Florida State University, Tallahassee Beta-laktame zur Herstellung von Taxanen mit Furyl oder Thienyl substituierter Seitenkette
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US6103698A (en) * 1997-03-13 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes
WO2003085110A2 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation hif-1alpha expression
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
CA2550258A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation of bcl-2
EA014097B1 (ru) 2004-11-09 2010-08-30 Сантарис Фарма А/С ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ЗАМКНУТОЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (LNA) ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ HIF-1a И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP1824975B9 (en) 2004-11-09 2011-04-20 Santaris Pharma A/S Lna oligonucleotides and the treatment of cancer
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60187689A (ja) * 1984-03-06 1985-09-25 Otsuka Chem Co Ltd ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2664894A1 (fr) * 1990-07-19 1992-01-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993018210A1 (fr) 1993-09-16
CZ218694A3 (en) 1995-02-15
MX9301345A (es) 1993-09-01
HU9402614D0 (en) 1994-11-28
FR2688518B1 (fr) 1994-05-06
RU94041682A (ru) 1996-07-20
FI944190A0 (fi) 1994-09-12
TW235961B (sk) 1994-12-11
NO943371D0 (no) 1994-09-12
CA2117552A1 (fr) 1993-09-16
ZA931800B (en) 1993-09-30
AU3756393A (en) 1993-10-05
DE69300766D1 (de) 1995-12-14
FR2688518A1 (fr) 1993-09-17
GR3018036T3 (en) 1996-02-29
DK0630428T3 (da) 1995-12-27
JPH07504461A (ja) 1995-05-18
NO943371L (no) 1994-09-12
KR950700439A (ko) 1995-01-16
DE69300766T2 (de) 1996-04-18
EP0630428A1 (fr) 1994-12-28
ES2079982T3 (es) 1996-01-16
FI944190A (fi) 1994-09-12
HUT68282A (en) 1995-04-03
ATE130053T1 (de) 1995-11-15
EP0630428B1 (fr) 1995-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK49995A3 (en) Taxane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3782443B2 (ja) 新規タキソイド類、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物
JPH08503261A (ja) タキサン誘導体の製造法、それにより得られる新規タキサンならびにそれらを含む抗腫瘍及び抗白血病性組成物
SK108494A3 (en) Process for the preparation of taxane derivatives
Shono et al. Electroorganic chemistry. 91. A novel base useful for synthesis of esters and macrolides
US3616314A (en) Electrolytic process for preparing(2.2)-paracyclophane
US4588484A (en) Electrochemical reduction of 3-chlorobenzo[b]thiophenes
JPH03264683A (ja) ジシランの製造方法
Misono et al. Selective electroreduction of the benzene nucleus
CN113666852A (zh) 一类β-磺酰氟代酮及其衍生物的制备方法和用途
Maki et al. Stereoselective chlorination of steroidal 5, 6-olefin by an electrochemical method; A convenient synthesis of blattelastanoside B
FR2711369A1 (fr) Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Škarić et al. Synthetic routes to thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-7-ones via 1-allyl-2-thiouracil
JPS60187689A (ja) ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法
JPS5943550B2 (ja) 不飽和ヌクレオシドの製法
Shizuri et al. An Efficient Synthesis of 9-Oxaisotwist-8-en-2-ones. Synthesis of Deoxysilydianin Methyl Ether
Itoh et al. Reaction of 5-halo-1, 2, 3-triazines with superoxide; synthesis of 5-hydroxy-1, 2, 3-triazlnes
US4470887A (en) Process for preparing thiazolinoazetidinone derivatives
US4466866A (en) Electrochemical process for the preparation of sulphoxides of thioformamide derivatives, which are useful as medicaments
CN116121781A (zh) 一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法
KR860001365B1 (ko) 3-h 세펨 항생물질의 제조 방법
US4845267A (en) Alkyl 2-fluoro-1-methoxyethylcarbamates
Palmisano et al. In-cell indirect electrochemical halogenation of pyrimidine bases and their nucleosides to 5-haloderivatives
EP0231053A1 (en) Electrocatalytic method for producing quinone methides and dihydroxybenzophenones
JPH01254668A (ja) バルビツール酸誘導体の電気化学的製造法