KR860001365B1

KR860001365B1 - 3-h 세펨 항생물질의 제조 방법

Info

Publication number: KR860001365B1
Application number: KR8204100A
Authority: KR
Inventors: 알프레드 홀 데이비드
Original assignee: 아더 알. 웨일; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1982-09-10
Publication date: 1986-09-16
Also published as: EP0076052A3; DK401082A; EP0076052A2; IL66725A; JPH025823B2; IE822213L; US4402803A; EP0076052B1; IE53818B1; DE3275432D1; IL66725A0; KR840001583A; HU187409B; JPS5855578A; CA1219238A; GB2105720B; GB2105720A

Abstract

내용 없음.

Description

3-H 세펨 항생물질의 제조 방법

제1도는 본 발명의 실시에 적합한 계에서 음전위의 증가에 따라 얻어지는 볼타모그램.

본 발명은 하기 일반식(I)의 3-위치가 비치환된 3-H 세펨 항생물질의 제조 방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 C₁-C₃알킬 ; 페닐 ; 1 또는 2개의 히드록시, 보호된 히드록시 또는 C₁-C₄알콕시기로 치환된 페닐 ; -CH₂R¹또는 -CHR²R³이고 ;

R¹은 티에닐, 테트라졸릴, 페닐, 페녹시, 또는 1 또는 2개의 히드록시 또는 보호된 히드록시로 치환된 페닐 또는 페녹시이며 ;

R²는 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시, 히드록시 또는 보호된 히드록시이고 ;

R³는 1, 4-시클로헥사디에닐, 페닐, 티에닐, 또는 1 또는 2개의 히드록시 또는 보호된 히드록시로 치환된 페닐이며 ;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.

본 발명에 따른 3-H 세펨 물질은 공지화합물로서, 미합중국 특허 공보 제4, 269, 977호에 기재되어 있으며 상응하는 3-포르밀 화합물의 탈카보닐화에 의해 제조되는데, 이 물질의 항생물질로서의 활성에 대해서도 상기 특허에 기재되어 있다. 또 상응하는 3-아미노 세펨유도체의 디보란 환원에 의한 제법에 대해서도 미합중국 특허 제4, 065, 618호에 기재되어 있다.

이외에 상응하는 3-할로겐 또는 3-술포닐옥시 세펨을 출발물질로 사용하여 이 물질을 환원금속, 환원금속염 또는 수소화 촉매와 반응시키는 3-H 세펨의 합성법에 대해서 미합중국 특허 제4, 081, 595호에 기재되어 있다.

본 발명에 따라서, pH 약 5 내지 약 8의 수성 액체매질중, 약 0°내지 약75℃의 온도에서, 제1환원 초기 전류의 전위부터 제2환원 초기 전류의 전위까지의 범위의 전위하에, 전해조의 작동전극(이는 수은, 납 또는 아연으로 실질적으로 구성된다)부위에서 존재하에, 일반식(II)의 세펨을 전해 환원시켜 일반식(I)의 3-H 세펨 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

상기식에서 R, R¹, R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와같고,

R⁵는 클로로, C₁-C₃알칸술포닐옥시 또는 톨루엔 술포닐옥시이다.

제1도에서, 바닥축 E는 기준전극과 비교하여 전해조의 작동전극에 인가된 전위를 나타내며, 이 진위는 E축을 따라 우측방향으로 음전위가 증가한다.

수직축 i는 전해조의 제2전극에서 작동전극으로 흐르는 전류를 나타내며, i축 위로 증가한다.

제1도의 곡선은, 계를 음전위로 서서히 증가시켜 각 전위에 있어서의 전류를 측정한 다음, 전위에 대한 전류를 플로팅하여 통상의 방법으로 도시한 것이다. 제1도의 볼타모그램은 전해 환원되는 2개의 기를 갖는 화합물에 대한 것이다. 제1환원은 A와 B 사이의 E-i 곡선의 지점에서 일어난다. 점 A는 제1환원의 초기 전류를 표시하고, 점 B는 제2환원의 초기 전류를 표시한다.

점 C는 초기의 백그라운드 방전을 표시하며, 이는 용매-전해질 시스템이 비제어 전기분해에서 파괴되기 시작하여 수소를 방출하는 지점이다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물은 세팔로스포린 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 미합중국 특허 제4, 269, 977호에 항생물질로서 알려져 있다. 또한 출발물질의 합성법에 대해서는 Spitzer의 미합중국 특허 제3, 985, 737호와 Chauvette의 미합중국 특허 제3, 925, 372호 및 제3, 962, 227호와 같은 공보에 기술되어 있다.

본 명세서에서 온도는 모두 섭씨온도를 나타낸다. 상기 일반식에서, 여러가지의 일반화된 화학용어들은 그들 통상의 의미로 사용된다. 용어 C₁-C₃알킬 및 C₁-C₄알콕시란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 3급-부톡시, 이소-프로폭시 및 2급-부톡시와 같은 기들을 지칭한다.

항생물질 분야에서, "카복시-보호기"라는 용어는 다른 작용성 부위를 포함하는 반응들이 수행하는 동안에 세팔로스포린 카복실산 작용기를 차단하거나 보호하는 데 사용되는 적당한 기들을 지칭한다. 이러한 카복실산-보호기들은, 예를들어 가수분해방법이나 수소첨가 분해방법에 의해 쉽게 분해되어 그들의 상응하는 카복실산으로 전환된다. 적당한 카복실산-보호기의 예로는 3급-부틸, 1-메틸시클로헥실, 벤질, 4-메톡시벤질, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 카보에톡시메틸, 1-카복시에톡시에틸, 프탈리딜, 벤즈히드릴, 펜아실, 디메틸알릴, 메톡시메틸, 트리(C₁-C₃알킬)실릴 및 석신이미도메틸 등이 있다. 기타 공지의 카복실산-보호기에 대해서는 하기 문헌에 기재되어 있다(참조 : E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, Chapter 5), 이들기의 성질은 그다지 중요하지 않으나, 이용 가능성, 취급의 용이성 및 기타 바람직한 성질때문에 특정의 카복실산-보호기가 바람직하다. 바람직한 카복실산-보호기의 예로는 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피발로일-옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 카보에톡시옥시메틸, 1-카복시에톡시옥시에틸 및 프탈리딜이 있다. 또 다른 바람직한 카복시-보호기의 예로는 디페닐메틸, 3급-부틸, 메톡시벤질 및 메틸이 있다.

"보호된 아미노"라는 용어는 통상 사용되는 아미노-보호기들, 예를들어 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐 및 1-카보메톡시-2-프로페닐중의 하나로 치환된 아미노기를 지칭한다. 하기문헌에 기재되어 있는 기타 아미노 보호기들도 본 발명의 목적에 적합하다고 유기 화학자들에게 인식될 것이다(참조 : J. W. Barton, Protective Groups in Organic Chemisty, Chapter 2).

이와 마찬가지로 "보호된 히드록시"라는 용어는 히드록시기로 구성되는 기들, 예를들어 포르밀옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, 트리메틸실릴옥시, 페녹시카보닐옥시, 3급-부톡시, 메톡시-메톡시 및 테트라하이드로피라닐옥시를 지칭한다.

하기 문헌에 기재되어 있는 기타 히드록시-보호기들로 "보호된 히드록시"라는 용어에 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다(참조 : C. B. Reese, Chapter 3 of Protective Groups in Organic Chemistry).

그러나 통상의 4-니트로벤질 보호기는 본 발명에 사용하기에 적합하지 않다는 사실을 주의해야 한다. 이기는 본 발명의 환원 반응중에 어느 정도 환원되어 출발물질로부터 분해할 것이다.

본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물들은 전술한 설명으로부터 아주 명백해질 것으로 생각되나, 보다 용이하게 이해할 수 있도록 아래에 몇몇 화합물을 예시한다.

7-아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

4-메틸시클로헥실 7-부티르아미도-3-세펨-4-카복실레이트

3급-부틸 7-(2-메틸프로피온아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(4-디페닐메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(4-포르밀옥시-2-메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

벤질 7-프로피온아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-부티르아미도-3-세펨-4-카복실산

7-벤즈아미도-3-세펨-4-카복실산

아세톡시메틸 7-벤즈아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-(2-히드록시-5-메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

피발로일옥시메틸 7-(4-히드록시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(3, 5-디히드록시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(3-메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

3급-부틸 7-(3-프로폭시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(3-에톡시-4-메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(2-에톡시-4-히드록시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실산

4-메톡시벤질 7-(2, 4-디메톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(3-히드록시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

디페닐메틸 7-(3-2급-부톡시벤즈아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(4-메톡시-메톡시페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-[2, 4-비스(트리메틸실릴옥시)페닐아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산

7-카복시(4-페녹시카보닐옥시페닐)아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

디페닐메틸 7-(테트라졸-1-일아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(테트라졸-5-일아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

메톡시메틸 7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

4-메톡시벤질 7-(2, 4-디히드록시페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(4-히드록시페녹시아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(3-히드록시페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

3급-부틸 7-(4-히드록시페녹시아세트아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

아세톡시메틸 7-(2, 5-디히드록시페닐아세트아미도)-3-세펨-4-카복실레이트

7-(2-히드록시페녹시아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

7-(1, 4-시클로헥사디에닐)카복시아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

4-메톡시벤질 7-(페닐)히드록시아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

아세톡시메틸 7-(티엔-2-일)(3급-부톡시포름아미도)-아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-(3급-부톡시포름아미도)페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

디페닐메틸 7-(벤질옥시포름아미도)(4-히드록시페닐) 아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-포르밀옥시(2, 4-디포르밀옥시페닐)아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

4-메톡시벤질 7-(4-메톡시벤질옥시포름아미도)-(2, 4-디히드록시페닐)아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

벤질 7-(3-히드록시페닐)포르밀옥시아트아미도-3-세펨-4-카복실산

7-(4-히드록시페닐)디페닐메톡시아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

7-(2, 6-디히드록시페닐)벤질옥시아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

디메틸페닐 7-(3, 5-디히드록시페닐)디페닐메톡시-아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-(3급-부톡시카보닐)페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

7-(티엔-2-일)벤질옥시카보닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

디메틸페닐 7-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트

7-(아세톡시메톡시카보닐)페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산.

상기에 열거한 화합물은 본 발명에 따른 바람직한 생성물로서, 상기 일반식(I)에 있어서 기들이 하기에 정의한 바와 같은 화합물이며, 하기에 열거한 제한된 바람직한 기들은 다양하게 조합하여 바람직한 화합물들을 추가로 얻을 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.

a) R⁴=수소 ; i) R=-CHR²R³;

b) R⁴=카복시-보호기 ; j) R²=보호된 아미노 ;

c) R=페닐 또는 치환된 페닐 ; k) R²=카복시 또는 보호된 카복시 ;

d) R=-CH₂R¹; l) R²=히드록시 또는 보호된 히드록시 ;

e) R¹=티에닐 ; m) R²=보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 보호된 히드록시 ; n) R³=1, 4-시클로헥사디에닐 ;

f) R₁=테트라졸릴 ; o) R³=티에닐 ;

g) R¹=페닐 또는 페녹시 ; p) R³=페닐 ;

hh) R¹=치환된 페닐 또는 페녹시 ; q) R³=치환된 페닐.

본 발명의 방법에 사용되는 전해조는 전기화학 분야에 공지되어 있는 통상적 타입의 전해조로서, 본 발명에서는 새로운 전해조나 기타 장치가 제공되지 않으며, 필요하지도 않다. 그러나 전해조에 대하여 이하에 약간 서술하겠다.

전해 환원에 사용되는 타입의 전해조는, 때로는 음극이라 불려지며 환원이 일어나는 작동전극을 갖는다. 이 작동전극은 전해질 반응만 일어나는 보조전극인 양극에 대해서 음전위로 유지된다. 또한 일반적으로 기준전극이 사용되는데, 이 기준전극에서는 어떤 반응도 일어나지 않으며, 작동전극의 전위를 측정하는 기준점을 제공한다. 종종 사용되는 전형적인 기준전극은 포화 칼로멜전극이고, 기타 기준전극으로서는 수은/산화 제2수은 전극과 은/염화은 전극이 있다. 이 기준전극은 전도성 가교나 다공성 접점을 통하여 작동유체와 전기적으로 연결되어 있다.

전해조는 보통 각각의 전극이 다른 격실의 유체와 물리적으로 분리된 유체중에 액침되지만 전기적으로는 서로 연결되어 있는 격실들로 나누어져 있다. 이와 같은 전해조의 구분은, 환원될 화합물들이 전기적으로 산화될 수 있는 기를 함유하지 않는 한 (예를들어, R이 4-히드록시벤질인 화합물), 본 발명에서는 임의적이다. 일반적으로 방향족환상에 산소치환을 갖는 기는 용이하게 산화된다. 출발화합물의 산화능력은 기준전극에 대하여 보조전극상의 볼타그램을 양의 방향으로 주행시킴으로써 용이하게 결정할 수 있다. 제1도에 도시한 바의 반곡점은, 하나이상의 산화 가능한 기가 존재하여 보조전극이 본 발명의 화합물을 함유하는 작동유체로부터 물리적으로 분리되도록 구분된 전해조가 필요하다는 사실을 가리킨다.

전해조의 배열, 전극의 구조 및 디바이더 (divider)로서 유효하게 사용할 수 있는 재질은 모두 전기화학분야에 공지되어 있으며, 교본과 정기 간행물을 참고하면 용이하게 알 수 있다. 예시할 수 있는 특히 유용한 교본으로는 "Organic Electrochemistry" (참조 : M.M. Baizer, Editor, Marcel Dekker, Inc., New York, 1973) 및 "Technique of Electroorganic Synthesis (참조 : N.L. Weinberg, Editor, John Wiley and Sons, New York, 1974)이 있다.

작등전극은 수은, 아연 또는 납으로 구성된다. 전극은 전기 화학에 통상적인 바대로 매우 고도로 정제되어야 한다. 전극의 형태는 중요하지 않고, 고상시이트, 가아제 또는, 천, 바스켓형 쇼트 또는, 유동입자층으로 할수 있는데 모두 똑같이 양호한 효과가 얻어진다. 또한 전극은 전극 금속으로 도금된 불활성 기질로 제조되거나 전극면적을 증가시키기 위하여 전극조성을 갖는 가아제로 피복시킨 전극조성의 시이트 형태로 제조될 수 있다.

보조전극은 환원공정에 관여하지 않으므로, 전해 공정시 산화에 의해 공격받지 않는 적당한 재질로 만들 수 있다. 보조전극은 대개의 경우 귀금속, 특히 백금으로 만들거나 탄소로 만든다. 양극조성으로는 산화백금 또는 산화백금으로 피복시킨 백금이 바람직하다. 또한 보조전극 조성으로 산화납, 산화은 및 이와 같은 금속산화물을 사용할 수 있으며, 안정한 지지체용 기질상에 산화물이 부착된다는 사실은 말할 나위도 없다. 예를들어, 산화루테늄으로 피복시킨 티탄은 매우 적당한 보조전극이다.

보조전극과 작동전극 사이의 거리가 모든 곳에서 동일하고 가능한 한 거리가 짧도록 전해조를 배열하는 것이 매우 효과적이다. 전류를 최대로하고 전류에 대한 유체의 저항으로 야기되는 온도상승을 최소화시키는 관계가 모든 전해공정에 있어서 바람직하다.

구분되지 않은 전해조를 사용할 경우에는 작동전극 및 보조전극 둘다에 접촉하는 유체가 동일할 것이나, 구분된 전해조를 사용할 경우에는 작동유체가 보조전극실의 유체와 다르다는 것은 명백하다.

본 발명에 사용되는 작동 유체는 수성 혼합물이다. 작동 유체중 유기 용매는, 있다면, 수혼화성이거나 수불혼화성일 수 있고, 작동유체가 균질용액이 되도록 수혼화성 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

적당한 수혼화성 유기용매의 예로는 아미드, 특히 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드, 아세톤, 수혼화성 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 및 프로판올) 및 테트라히드로푸란이 있다.

작용유체에 수불혼화성 용매를 사용하는 경우에는, 작동전극에서 환원되지 않는 용매이면 모두 사용할 수 있기 때문에 용매의 선정범위는 매우 광범위하다. 특히 바람직한 용매로는 디클로로메탄, 1, 1, 2-트리클로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 용매가 있다. 유리하게 사용할 수 있는 기타 불혼화성 용매로는 케톤(예 : 메틸에텔 케톤, 메틸 부틸케톤, 및 메틸이소부틸케톤)이 있고, 경제적으로 구입할 수 있는, 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 알칸(예 : 펜탄, 헥산 및 옥탄), 알코올(예 : 페놀, 부틸알코올 등) 및 에테르 (예 : 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 헥사히드로피란)가 있다.

작용유체의 pH를 바람직하게 유지시키기 위하여 통상 완충시스템을 사용할 필요가 있다. 통상 완충시스템의 염, 염기 또는 산은 전해에 대한 충분한 전도성을 제공한다. 그러나, 전기화학에 종종 있는 일이지만, 추가의 전해질이 공정에 불활성이고 pH를 변화시키지 않는 한 상기 시스템에 추가의 전해질을 가할 수 있다.

세펨화합물은 염기성 용액중에서는 불안정하기 때문에 산성 또는 거의 중성인 pH에서 본 공정을 조작하는 것이 바람직하다. 바람직한 pH 범위는 약 5 내지 약 8이며, 더욱 바람직한 pH 범위는 약 5 내지 약 7이다. 몇몇 경우에 목적하는 pH를 수득하여 유지시키기 위해서 작동 유체에 산을 가할 필요가 있을 수 있다. 이러한 경우에는 경제적이고 편리하기 때문에 황산이나 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 경우에 따라서 인산, 질산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 기타 강산을 사용할 수 있다.

본 발명의 방법을 구분된 전해조에서 수행할 경우에는 본 발명의 목적상 전기화학에 통상 사용되는 재질로 디바이더를 제조할 수 있다. 특히 유용한 디바이더는 이온 교환막으로부터 제조되고, 특히 양이온을 통과시킬 수 있는 이온 교환막으로부터 제조된 것이다. 또한 디바이더는 세라믹 막과 신터드 유리막과 같은 미세다공성 물질로 유리하게 제조할 수 있다. 이러한 다공성 디바이더는 막을 전도성 겔로 밀폐시킴으로써 이온을 투과시킬 수 있으나 유체 그 자체는 투과시킬 수 없도록 제조할 수 있는데, 이의 대표적인 예로는 황산칼륨과 같은 이온성 물질로 포화시킨 한천겔이다.

보조전극이 홀로 전해조 격실을 차지할 경우에, 보조전극은 전도성 유체중에 액침된다. 디바이더가 다공성막인 경우에는, 작동유체중에 사용되는 무기산 수용액과 같이 작동유체와 양립하는 보조전극 유체를 제공하는 것이 바람직하다. 전해조 디바이더가 이온만 투과시킬 경우에, 보조전극유체는 이온성 염 및 산의 묽은 수용액과 같은 편리한 전도성 유체 어느 것일 수도 있다.

본 발명 방법의 온도는 약 0°내지 약 75℃, 바람직하게는 약 0°내지 약 30℃ 이다.

작동전극의 전위, 또는 작동전극과 보조전극사이의 전위는 다양한 방법으로 조정할 수 있다. 전위를 조정하는 가장 유효하고 정확한 방법은 기준전극을 작동전극과 물리적으로 가능한 근접하도록 배치시킨 작동 유체에 접합시켜 사용하는 것이다. 본 방법의 바람직한 전위는 시스템의 볼타모그램을 조사하여 결정하며, 작동전극과 보조전극 사이의 전위를 조정하여 기준전극과 작동전극 사이의 바람직한 일정전위를 수득한다. 이 조정방법은, 보조전극과 작동전극사이의 전압이 구분막의 상태, 경우에 따라서 작동 유체중의 산농도 및 작동 유체중에서 환원될 화합물의 농도에 따라 달라지기 때문에, 작동전극과 보조전극 사이의 전체 전압에 의한 조정 방법보다도 훨씬 더 효과적인 방법이다.

마찬가지로 보조전극과 작동전극 사이의 전류는 환원될 화합물의 농도와 전극 및 디바이더외 물리적 상태와 직접 관계가 있기 때문에, 시스템을 보조전극과 작동전극사이의 전류에 의해 조정하는 방법은 상당히 비효과적이다. 그러나, 전류, 시간 및 농도의 관계는 알려져 있고 각각의 환원반응을 충분히 연구 검토하면 반복적인 배치 제조에 조정된-전류 전해 방법을 사용할 수 있다.

즉, 시스템을 조정하는 최선의 방법은 기준 전극과 작동전극사이의 전위에 의한 방법이며, 전위를 일정하게 감지함으로써 작동전극과 보조전극사이의 전압을 조정해주는 자동계기에 의해 가장 유리한 조정이 제공된다. 이러한 계기는 현재 쉽게 입수할 수 있는데, 이들 메이커중의 하나로서 Princeton Applied Research, Inc.(소재지 : Princeton, N.J., U.S.A)가 있다.

상기에 약술한 바와 같이, 주어진 전극, 작동유체 및 화합물의 조합에 의한 본 발명의 조작상 가장 양호한 전위는 시스템의 볼타모그램을 주행시키는 전기화학 분야의 통상적 방법에 의해 결정된다.

모든 시스템마다 반드시 전위가 다르기 때문에, 본 발명의 방법 조작시 전위범위를 정확히 정하는 일은 몰론 불가능하다. 그러나, 본 발명자는 본 방법에 따른 환원 반응의 작동 전극전위가 사용된 대부분의 시스템에서 포화칼로멜 기준전극에 비해서 약 1.5 내지 약 2볼트라는 사실을 관찰하였다.

본 발명에 따른 환원반응은 2-전자방법으로 생각되기 때문에, 화합물 1g의 환원에 193, 000쿨롱이 필요하다. 그러나 환원 생성물중 하나는 수소 환원용 촉매로서 분명히 작용한다는 사실에 주목해야 한다. 그러므로 환원반응을 종료시키는데는 전류를 이론량 이상으로 통과시켜 주어야 된다.

전해조는 통상 양호한 교반을 필요로 하며, 이 점에 있어서 본 발명의 방법은 전형적이다. 본 발명자는 환원될 화합물이 작동전극에 계속 새로이 공급되도록, 작동 유체를 충분히 교반시켜 전극 표면이 충분히 일소되게 하는 것이 바람직하다는 사실을 발견하였다. 또한 작동 유체중에 수불혼화성 용매를 사용할때는, 작동 유체의 2상이 미세한 소적의 형태로 친밀하게 혼합되도록 작동 유체를 충분히 교반시킬 필요가 있다.

전해공정은 일반적으로 배치식 전해조보다 유동조내에서 더 유리하게 수행된다는 사실이 오래전부터 전기화학분야에 알려져 왔다. 유동조는 작동유체가 전해조에 계속 통과되도록 배치된 전해조이다. 전해조 1회 통과로 목적량의 반응물을 얻기 위해서는 전해조 용적을 아주 작게하고 전류밀도를 매우 높게 할 수 있으나, 전해조 통과 회수가 많이 요구될 경우에는 전류 밀도를 보다 낮게하고 전해조용적을 보다 크게할 수 있다. 상기한 어느 경우에서나 유동조는 전해조에의 공급 및 전해조로부터의 방출조작이 중단됨이 없이 계속 조작이 수행되고, 생성물 분리조작과 온도조절조작이 모두 전해조 밖에서 수행된다.

유동조는 작동유체의 유입 및 유출에 대한 필수사항을 제외하고는 배치식 전해조에서와 똑같이 조립한다. 유동조는, 필요시, 통상적 방법으로 구분할 수 있다. 또한 유동조에 있어서는 작동 유체의 교반이 그 자신의 유속으로 행해져 조의 기계적 교반수단을 제공할 필요가 없으므로, 전극들이 서로 가까이 유리하게 배치되도록 종종 설계할 수 있다. 예를들어 유동조를 시이트형태의 전극들이 프레임 사이에 고정되도록 종종 플레이트-및-프레임 필터 프레스형태로 설치한다.

작동유체중에서 환원될 화합물의 농도범위는 광범위하고, 단지 화합물의 용해도에 의해 제한된다. 물론 본 방법에 사용되는 용매로부터 최대의 효과를 얻기 위해서는 상당히 높은 농도를 사용하는 것이 매우 경제적이다. 그러나 작동 유체의 끝처리 및 작동 유체로 부터의 생성물 분리는 고도로 농축된 작동 유체를 사용할 경우에 종종 더 어려워진다. 따라서 작동 유체중의 화합물의 농도가 약 20중량/용적% 이상일 경우에는 실제로 유리하지 않다.

생성물은 통상의 분리방법에 의해 작동유체로부터 회수한다. 통상 진공하에 증발시켜 작동유체로부터 유기 용매를 제거하는 방법이 상책이다. 생성물이 산 형태인 경우에는 혼합물을 pH 1 또는 2의 완전산으로 만든다음, 혼합물을 에틸아세테이트와 같은 용매로 추출하면 매우 용이하게 회수된다. 또한 생성물이 에스테르인 경우에는 생성물을 적절한 용매로 통상적으로 추출하여 매우 용이하게 회수한다. 이러한 분리공정은 자동화되어 연속 유동방법으로 부터 생성물을 연속적으로 효과적으로 추출할 수 있다.

당업자들은 본 발명의 방법에 의해 제조되는 대부분의 화합물은 아미노-, 카복시-또는 히드록시-보호기를 갖는다는 사실을 주목할 것이다. 또한 활성을 갖는 항생물질을 제조하기 위해서는 일반적으로 전술한 기들을 제거해야 한다는 사실을 이해할 것이다. 보호기들은 당분야에 통상 사용되는 방법, 예를들어 하기문헌에 기재된 방법에 의해 제거된다(참조 : Protective Groups in Organic Chemistry (상기 참조)).

이하에 실시예를 열거하여 본 발명을 보다 상세히 서술하며, 전문적 전기화학자들이 이들 실시예를 통하여 본 발명을 만족하게 수행할 수 있도록 한다. 실시예들의 생성물들은 개별 실시예에서 설명하는 바대로 기구 분석법에 의해 확인한다.

[실시예 1]

7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

0.0375몰의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 함유하는 McIlvaine 완충액 (0.25몰, pH 8)1㎖중에 7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 6.4mg을 함유하는 작동유체 50㎖를 제조한다. McIlvaine 완충액은 하기 문헌에 따라 제조한다(참조 : McIlvaine's article, Anal. Chem. 28, 1179(1956)). 작동유체의 pH는 7.3이다. 이 작동유체는 수은 링의 작동전극과 교반기를 갖는 전해조의 음극 격실로 이동된다. 원형의 보조 전극격실은 수은 푸울상에 매다는데, 이는 다공성의 신터드 유리백옥에 의해 지지된 4%한천 겔상의 환상형 백금철사로 구성된다. 보조유체는 포화 수성 황산칼륨이다. 전해조를 밀폐시키고 탈기백옥, pH 전극, 기준전극 및 2N 황산 첨가용 유도관을 설치한다. 기준전극으로는 벡크만 섬유-접합 포화칼로멜 전극을 사용한다.

전해조 교반기를 시동하고, 아르곤을 탈기 백옥을 통해 작동유체에 약 15분간 버블링시킨다. 탈기후 탈기 백옥을 작동 유체의 표면 바로 위로 올리고 실험하는 동안 아르곤을 탈기 백옥에 통과시킨다. pH를 계속 모니터하고 자동 적정기로 일정하게 유지시킨다. 작동 유체의 온도는 전해조의 재킷에 물을 순환시켜 25℃로 일정하게 유지시킨다. 조절된 전기원(참조 : Princeton Applied Research Model 170 electrochemistry system)을 전해조의 전극들에 연결하고, 전압전류법을 수행하여 볼타모그램의 상승부위가 기울기로 변화되는 지점에서의 전위(작동 전극과 기준 전극사이를 측정함)을 알아낸다. 이 전위는 -2.0 볼트이고, 이 일정전위를 전해조에 462쿨롱이 통과하는 동안 유지시킨다. 이 점에서 출발화합물이 실질적으로 소비되는 데, 이는 전류 통과량 및 박층 크로마토그램상에서의 출발 화합물 반점의 소실에 의해 지적된다.

이어서 작동유체를 전해조로부터 꺼내고, 에틸 아세테이트 약 100㎖로 층을 만들고 pH 약 1.5의 산으로 만든다. 이어서 층을 분리하고 수상을 에틸아세테이트로 2회 이상 추출한 다음 에틸 아세테이트 분획을 합하여 0.5N 염산 약 50㎖로 역세척한다. 이어서 에틸 아세테이트 분획을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 증발 건고시킨다. 여러가지 물질을 함유하는 생성 혼합물을 디아조메탄과 반응시켜 메틸에스테르로 전환시킨 다음, 결정화로 분리시켜 메틸에스테르 10mg을 수득한다. 이 물질은, 용매로서 CDCl₃, 내부표준 물질로서 트리메틸실란을 사용하여, 핵자기 공명분석기 100mHz 상에서 확인한다. 이의 핵자기 공명분석 결과는 하기되어 있다 : NMR δ7.25 및 6.98(d 및 t, 3H, 티에닐양성자) : 6.51(q, 1H, C3) : 6.40(d, 1H, -NH-) : 5.88(q, 1H, C7) : 4.95(cd, 1H, C6) : 3.83 및 3.85(S 및 S, 5H, COCH₂및 CO₂CH₃) : 3.48(8중선, 2H, C2).

[실시예 2]

7-(3급-부톡시포름아미드)페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산

30% 무수 메탄올 및 70용적%의 McIlvaine 완충액(0.6몰, pH 5.4) 혼합물 1㎖중에 생성물의 3-클로로 유도체 2.5mg을 함유하는 작동유체 80㎖를 제조한다. 작동유체의 측정 pH치는 5.7이다. 전해조를 실시예 1에서와 같이 설치하고, -1.6볼트에서 실시예 1에서와 같이 전기분해를 수행한다. 먼저 에탄올을 증발시켜 생성물을 작동유체로부터 분리시킨 다음 실시예 1에서와 같이 유체의 수성 부분을 끝처리하여 불순한 생성물 170mg을 수득한다. 환원 반응을 수회반복 수행하여, 각각의 생성물이 적외선 분석에 의해 β-락탐기를 그대로 가지며, 질량분석에 의해 예측된 분자이온 447을 갖는다는 사실을 확인한다.

[실시예 3]

7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산

2.5㎎/㎖의 출발화합물(7-(티엔-2-일아세트아미도)-3-메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카복실산), 35용적%의 에탄올 및 65용적%의 McIlvaine 완충액(1.0몰, pH 7.0)을 함유하는 작동 유기체중에 상기 출발화합물 200mg을 용해시킨다. 작동유체의 측정 pH치는 7.5이다. 실시예 1에 기술한 바와 같은 타입의 전해조를 사용하여 실시예 1에서와 같이 전기분해를 수행하고, 생성물은 실시예 2에서와 같이 끝처리하여 조생성물 약 130mg을 수득한다. 이 생성물을 메틸에스테르로 전환시키고, 질량분석을 수행한 결과 337 및 338의 분자이온 존재로부터 목적한 생성물이 수득된 것으로 확인되었다.

Claims

pH 약 5 내지 약 8의 수성액체 매질중, 약 0°내지 약 75℃의 온도에서, 제1환원 초기 전류의 전위부터 제2환원 초기전류의 전위까지의 범위의 전위하에, 전해조의 작동전극(이는 수은, 납 또는 아연으로 실질적으로 구성된다)부위에서 전해질 존재하에, 일반식(II)의 세펨을 전해환원시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 3-H 세펨 항생물질을 제조하는 방법.

상기식에서, R은 -CH₂R¹또는 -CHR²R³이고, R¹은 티에닐이며, R²는 보호된 아미노이고, R³는 페닐이며, R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이고, R⁵는 클로로 또는 C₁-C₃알칸술포닐옥시이다.
제1항에 있어서, 생성물이 7-(3급-부톡시포름아미도)페닐아세트아미도-3-세펨-4-카복실산인 방법.