CN116121781A - 一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3‑碘‑4‑胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，通过在电解池的阳极室中加入N‑苯基马来酰亚胺、芳香胺化合物或者脂肪胺化合物、碘化物等物质作为反应原料，在阴极室中加入支持电解质和超纯水，在室温下电解，合成3‑碘‑4‑胺基马来酰亚胺。本发明利用电化学反应，通过反应物在电极上得失电子实现产物的制备，不用加入额外的氧化剂，金属催化剂；反应在常温常压下进行，有利于节约能源；工艺流程简单，操作简便，反应容易控制，为3‑碘‑4‑胺基马来酰亚胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法。
背景技术
马来酰亚胺是一种重要的有机反应中间体。作为药物中间体，马来酰亚胺是一种优秀的亲电试剂和亲双烯体，是一类海洋天然生物碱和生物活性分子的重要结构母核。3-碘-4-胺基马来酰亚胺在马来酰亚胺的基础上引入了碘原子和胺基，比马来酰亚胺具有更好的亲电性。3，4-双官能团马来酰亚胺也广泛应用于药物合成中，例如：G2细胞周期检查点激酶lsogranulatimide、L P S诱导巨噬细胞抑制剂HimanimideA、抗乳腺癌药CamphorataimideB、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycin G和肝脏x受体激动剂GSK3987，其结构如下所示：
2021年，公开号为CN112724063A的专利公开了一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法：在有机溶剂中，氧气条件下，以 N-碘代丁二酰亚胺、仲胺和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜盐催化作用下，利用原位生成的碘胺化试剂，通过自由基串联反应得到3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物。该反应过程可用下述的反应式表示：
上述提到的3-碘-4-胺基马来酰亚胺合成方法，需要采用金属催化剂，对反应的温度条件有要求，反应过程需要加热保持反应体系恒温，实验操作过程相对而言不够简易。因此，优化3-碘-4-胺基马来酰亚胺的制备过程和方法，设计出新颖的合成策略和路径来制备3-碘-4-胺基马来酰亚胺显得尤为重要，尤其是利用电化学的方法实现3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物的合成，至今未曾报道，可以作为3-碘-4-胺基马来酰亚胺合成方法研究和探索的新方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，采用该方法制备3-碘-4-胺基马来酰亚胺，不用加入额外的氧化剂，金属催化剂，反应在常温常压下进行，工艺流程简单，操作简便，反应容易控制。
为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，包括以下步骤：
（1）在电解池的阳极室中加入N-苯基马来酰亚胺、芳香胺化合物或者脂肪胺化合物、碘化物；
（2）在室温下电解，合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺；
所述N-苯基马来酰亚胺为： 
，所述3-碘-4-胺基马来酰亚胺为：
；其中R1为苯基或者取代苯基或者苄基或者取代苄基，R2为苯基或者取代苯基或者脂肪胺基。
最接近的现有关于3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，需要在温度为100-120℃，氧气条件下，利用过渡金属铜催化作用，制备得到3-碘-4-胺基马来酰亚胺，通过该方法所制得的3-碘-4-胺基马来酰亚胺的产率和纯度均较高，但制备过程较为繁琐且耗时相对较长，依赖于金属催化剂和氧气条件，对反应的温度条件要求比较高。
本发明采用电化学法合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺：在电解池的阳极室中加入N-苯基马来酰亚胺、芳香胺化合物或者脂肪胺化合物、碘化物、pH缓冲液、支持电解质和有机溶剂，在电解池的阴极室中加入支持电解质和超纯水；在室温下电解，通过碘化物在阳极失去电子被氧化为碘单质并与N-苯基马来酰亚胺和芳香胺化合物或者脂肪胺化合物反应合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺。由于电化学反应是通过反应物在电极上得失电子实现的，不用加入额外的氧化剂，金属催化剂，减少了物质消耗，从而减少了环境污染；且反应在常温常压下进行，这对节约能源、降低设备投资十分有利。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
其中R1为苯基或者取代苯基或者苄基或者取代苄基，R2为苯基或者取代苯基或者脂肪胺基。
作为优选，所述碘化物为碘化钠、碘化钾，所述的碘化物与所述N-苯基马来酰亚胺的用量摩尔比为2:1-6:1。
通过实验发现，若反应物选用含有铵根离子的碘化物，合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺的反应将无法顺利进行，因此在电解池阳极室中应添加不含有铵根离子的碘化物，例如：碘化钠、碘化钾，且当碘化物与马来酰亚胺的添加量摩尔比为2:1-6:1时合成得3-碘-4-胺基马来酰亚胺的产率较高。
作为优选，所述芳香胺化合物或者脂肪胺化合物为苯胺、取代苯胺、吗啉、四氢吡咯、哌啶中的一种，所述芳香胺化合物或者脂肪胺化合物与所述N-苯基马来酰亚胺的用量摩尔比为1:1-3:1。
反应物中芳香胺化合物或者脂肪胺化合物可选用苯胺、取代苯胺、吗啉、四氢吡咯、哌啶中的一种，不同的胺类化合物可用于合成不同的3-碘-4-胺基马来酰亚胺，在进行反应物投料时，反应物中芳香胺化合物或者脂肪胺化合物与N-苯基马来酰亚胺的用量摩尔比范围在1:1-3:1时的产率较高。
作为优选，所述电解池的阳极电极为铂电极、石墨电极中的一种，所述电解池的阴极电极为铂电极、石墨电极中的一种。
为避免电极参与氧化还原反应，干扰目标反应，电极材料应选用惰性电极；阳极电极为铂电极、石墨电极中的一种，阴极电极为铂电极、石墨电极中的一种；其中优选的阳极电极为铂电极，阴极电极为铂电极。
作为优选，所述电解条件为恒电流电解，电流密度为15-30mA∕cm2。
采用电化学法合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电解条件为恒电流电解，电流的大小对反应有一定的影响，如果电流过大，会导致底物或产物被过分氧化，而电流过小，则会导致反应无法开始，当电流密度为15-30mA∕cm2时合成实验的产率较高。
作为优选，所述电解池的阳极室中还加入了有机溶剂、pH缓冲液以及支持电解质。
在电解池的阳极室中除了加入主要的反应物之外，为使得合成反应能够顺利进行，还需要在电解池的阳极室中加入用于溶解反应原料的有机溶剂，调节反应过程中体系pH的pH缓冲液以及用于反应体系导电作用的支持电解质。
作为优选，所述有机溶剂为DMF、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或多种的组合。
在以DMF、乙腈、甲醇、乙醇其中一种或多种组合来作为溶剂的条件下均能实现3-碘-4-胺基马来酰亚胺的制备。当 DMF或乙腈作为溶剂时，反应的产率较高，这与DMF和乙腈作为非质子性极性溶剂，极性大有关，从而更有利于提升反应的产率。
作为优选，所述pH缓冲液为磷酸缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲液中的一种或多种的组合，pH值为6.00-10.00。
实验表明，当在阳极室内加入pH值为6.00-10.00的pH缓冲液时反应产率有较大的改善，其中当pH为7.00-8.00时，反应产率达到了80%，而当磷酸缓冲液的pH在7以下或8以上时可以提高产率，但影响相对而言并没有非常大。在本合成实验中，可以采用磷酸缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲液中的一种或多种的组合来为反应体系的缓冲液。
作为优选，所述支持电解质为高氯酸锂、硝酸钠、四丁基高氯酸锂、四丁基四氟硼酸氨中的一种。
在电解池的阳极室和阴极室中加入支持电解质可加强反应体系的导电性，从而利于电解反应的顺利进行，其中支持电解质可采用高氯酸锂、硝酸钠、四丁基高氯酸锂和四丁基四氟硼酸氨中的一种，支持电解质的加入浓度为0.05-0.15M。
此外，通过在电解池的阴极室与阳极室之间设置隔膜——离子交换膜，从而在不影响反应体系离子导电的情况下，将两个极室中的反应溶液分隔开。在本合成实验中采用的离子交换膜为阳离子交换膜，可避免阴极室发生还原反应产生的阴离子移动到阳极室，破坏阳极室的目标反应。
本发明还提供了一种所述方法制备的3-碘-4-胺基马来酰亚胺的纯化方法，包括以下步骤：
（1）将电解反应结束后含有3-碘-4-胺基马来酰亚胺的溶液从阳极室中取出，加入乙酸乙酯，萃取其中的3-碘-4-胺基马来酰亚胺；
（2）分离出乙酸乙酯溶层，干燥，浓缩，经柱层析分离得到3-碘-4-胺基马来酰亚胺产物。
当合成反应结束后，会对所制备得到的反应产物进行分离纯化，具体为：将阳极室中含有3-碘-4-胺基马来酰亚胺的反应混合物取出，加入乙酸乙酯萃取，然后分离出乙酸乙酯溶层，采用硫酸镁干燥，真空浓缩，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为15∶1)。
本发明具有以下有益效果：
（1）本发明采用N-苯基马来酰亚胺、芳香胺化合物或者脂肪胺化合物和碘化物作为合成反应的底物原料，利用电化学法合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺，由于电化学反应是通过反应物在电极上得失电子实现的，不用加入额外的氧化剂和金属催化剂，从而减少了反应物的消耗；
（2）该合成反应在常温常压下进行，不需要升温，这对节约能源、降低设备投资十分有利；
（3）工艺流程简单，操作简便，只需要在电解池的阳极室中投入反应原料，阴极室中加入超纯水和相应的支持电解质，然后进行恒电流电解反应即可，不需要在反应的过程中还进行其它操作。由于该合成反应需要在电解条件下进行，因此反应容易控制，停止电解，反应随即结束；
（4）本发明采用的电化学法来合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺，可为3-碘-4-胺基马来酰亚胺的制备开拓新的合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
附图说明
图1为本发明实施例1所得化合物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1所得化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合说明书附图以及具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施例1：3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺化合物的合成
在装配铂板（1cm×2cm）为阴极电极和阳极电极的H型电解池（型号：CH2001-S；厂家：天津艾达恒晟科技发展有限公司）中，以nafion117为阳离子交换膜。阳极室内加入1mmol N-苯基-马来酰亚胺，1 mmol 对氯苯胺，4mmol KI，4 mmol LiClO4，10 mL DMF，10 mL磷酸缓冲液（pH 7.00-8.00）。阴极室内加入4 mmol LiClO4，20 mL 超纯水。反应在室温下，以20 mA∕cm2的电流密度进行恒电流反应，反应温度为25℃，以TLC跟踪反应，反应结束后，将阳极室中的反应混合物取出，加入乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯溶层，采用硫酸镁干燥，真空浓缩，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为15∶1)，产物为黄色固体，收率80％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48-7.45(m,2H),7.40-7.37(m,5H),7.32(s,1H),7.23(t,2H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.42,165.96,145.33,133.12,132.77,131,74,129.13,128.98,127.94,127.34,125.72,52.28.
由上述实施例1可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物。
实施例2-26：
采取控制变量法，以实施例1的实验条件为基本实验条件（即若无特殊说明，除变量外的实验条件同实施例1），通过调整对氯苯胺用量，电流密度，碘化钾用量，缓冲液pH，电极的材质，溶剂和支持电解质种类等，制备3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺化合物，其相应的收率结果如表1—8所示。
表1 对氯苯胺的用量对反应产率的影响
比较实施例1、2、3和4可以看出，在实验中加入不同当量的对氯苯胺用量时，从1eq到1.5eq时产率升高，大于1.5eq时产率有所降低。猜测可能是由于对氯苯胺过多使得试剂体系碱性变大，使得N-苯基马来酰亚胺分解。
表2 碘化物的种类对反应产率的影响
从实施例1、5、6和7可以发现，碘化物选用碘化钾和碘化钠时反应的产率较高，当体系中有铵根离子时合成反应无法顺利进行，因此不能采用含有铵根离子的碘化物。
表3 碘化钾的用量对反应产率的影响
碘化钾既作为碘源提供I2氧化底物，又有支持电解质的作用。在反应过程中，过少的碘化钾使底物不能充分被碘化，过量的碘化钾也会造成原料的浪费。实施例1、8、9显示3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺的产率随着碘化钾的量的增加而增加，但当碘化钾的量多于4eq时，3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺的产率并没有明显增加。
表4 磷酸缓冲液的pH值范围对反应产率的影响
比较实施例1、12、13、14、15可以看出，在实验中不加入磷酸缓冲液而加入超纯水，反应产率相对比较低，但加入磷酸缓冲液后反应产率有所提高，其中当pH为7-8时，反应产率达到了80%，而当磷酸缓冲液的pH在7以下或8以上时对产率影响并没有非常大，可能是由于碘化物在阳极被氧化生成I2后会影响反应液的pH。
表5 电流密度大小对反应产率的影响
电流的大小对反应有一定的影响，如果电流过大，会导致底物或产物被过分氧化，而电流过小，则会导致反应无法开始，在实施例1、16、17和18的条件下均能达到较好的产率。
表6 电极材料对反应产率的影响
通过实施例1、19和20可以得出铂电极（阳极）-铂电极（阴极）的组合更有利于提高反应的产率。铂电极具有化学性质稳定，氧过电位大，且容易加工的特点，经常作为有机物或无机物电解氧化的研究电极，且铂板电极与反应液的接触面积更大，反应速率更快，碳棒电极具有多孔性，使用时会因浸入电解液或者氧气而影响反应。
表7 溶剂种类对反应产率的影响
通过实施例1、21、22和23可以看出，在DMF、乙腈、甲醇、乙醇的条件下均能实现3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺的制备。其中实验结果表明，当 DMF和乙腈作为溶剂时，反应的产率较高，这与DMF和乙腈作为非质子性极性溶剂，极性大有关，从而更有利于提升反应的产率。
表8 支持电解质种类对反应产率的影响
由实施例1、24、25和26可以看出，采用高氯酸锂、硝酸钠、四丁基高氯酸锂和四丁基四氟硼酸氨作为支持电解质均可以制备得到3-碘-4-（（4-氯苯基）胺基）-1-苯基马来酰亚胺，但当高氯酸锂作为支持电解质能得到较高的产率，猜测四丁基高氯酸锂和四丁基四氟硼酸氨在有机溶剂和缓冲液中的溶解度较低，从而影响了导电性能，使得反应进行缓慢且产率低；硝酸钠虽然能够溶于有机溶剂和缓冲液，但是产率欠佳。
实施例27-38：
以不同马来酰亚胺衍生物和芳香胺化合物或者脂肪胺化合物合成对应3-碘-4-胺基马来酰亚胺，其它实验参数和实验步骤均与实施例1相同。实施例中相应产物的收率如下表9所示。
表9 选取不同的反应底物合成不同的反应产物以及相应产物的产率情况
Claims (10)
1.一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在电解池的阳极室中加入N-苯基马来酰亚胺、芳香胺化合物或者脂肪胺化合物、碘化物；
（2）在室温下电解，合成3-碘-4-胺基马来酰亚胺；
所述N-苯基马来酰亚胺为：
，所述3-碘-4-胺基马来酰亚胺为： 
；其中R1为苯基或者取代苯基或者苄基或者取代苄基，R2为苯基或者取代苯基或者脂肪胺基。
2.如权利要求1所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述碘化物为碘化钠、碘化钾，所述碘化物与所述N-苯基马来酰亚胺的用量摩尔比为2:1-6:1。
3.如权利要求1所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述芳香胺化合物或者脂肪胺化合物为苯胺、取代苯胺、吗啉、四氢吡咯、哌啶中的一种，所述芳香胺化合物或者脂肪胺化合物与所述N-苯基马来酰亚胺的用量摩尔比为1:1-3:1。
4.如权利要求1所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述电解池的阳极电极为铂电极、石墨电极中的一种，所述电解池的阴极电极为铂电极、石墨电极中的一种。
5.如权利要求1所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述电解条件为恒电流电解，电流密度为15-30mA∕cm2。
6.如权利要求1所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述电解池的阳极室中还加入了有机溶剂、pH缓冲液以及支持电解质。
7.如权利要求6所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或多种的组合。
8.如权利要求6所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述pH缓冲液为磷酸缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲液中的一种或多种的组合，pH值为6.00-10.00。
9.如权利要求6所述的一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法，其特征在于，所述
支持电解质为高氯酸锂、硝酸钠、四丁基高氯酸锂、四丁基四氟硼酸氨中的一种。
10.一种如权利要求1所述方法制备的3-碘-4-胺基马来酰亚胺的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将电解反应结束后含有3-碘-4-胺基马来酰亚胺的溶液从阳极室中取出，加入乙酸乙酯，萃取其中的3-碘-4-胺基马来酰亚胺；
（2）分离出乙酸乙酯溶层，干燥，浓缩，经柱层析分离得到3-碘-4-胺基马来酰亚胺产物。
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