HUT68282A - Process for producing taxane derivatives - Google Patents
Process for producing taxane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68282A HUT68282A HU9402614A HU9402614A HUT68282A HU T68282 A HUT68282 A HU T68282A HU 9402614 A HU9402614 A HU 9402614A HU 9402614 A HU9402614 A HU 9402614A HU T68282 A HUT68282 A HU T68282A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- electrolysis
- process according
- carried out
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
- C25B3/20—Processes
- C25B3/25—Reduction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
- C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
- C25B11/042—Electrodes formed of a single material
- C25B11/043—Carbon, e.g. diamond or graphene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B11/00—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for
- C25B11/04—Electrodes; Manufacture thereof not otherwise provided for characterised by the material
- C25B11/042—Electrodes formed of a single material
- C25B11/046—Alloys
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a jelentős tumor és leukémia ellenes tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű taxán-származékok előállítására.
Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, Rí jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-0-CO-csoport, melyben R2 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenilvagy nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport és Ar jelentése arilcsoport.
Közelebbről R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és Rí jelentése benzoilcsoport vagy olyan R2-O-CO-csoport, amelyben R2 jelentése:
- 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cik loalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy 7-10 szénatomos biciklo-alkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxicsoporttal, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminol-csoporttal, piperidino-, morfolio-, 1-piperazinilcsoporttal (amely adott esetben a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkilcsoportjában 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoporttal van helyettesítve), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, fenil-, ciano-, karboxi- vagy olyan alkiloxikarbonilcsoporttal van szubsztituálva, amelynek alkilcsoportja 1-4 szénatomos,
- vagy adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, mint
1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, • « ·
- 3 - vagy 5-6 tagú, telített vagy telítetlen, nitrogéntartalmú, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoport, és a cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkil-csoportok adott esetben egy vagy több, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, és
Árjelentése fenil- vagy alfa- vagy béta-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, mint halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal), alkil-, aril-, arilalkil-, alkoxi-, alkiltio-, ariloxiariltio-, hidroxi-, hidroxialkil-, merkapto-, formil-, acilamino-, arilamino-, alkoxi-karbonilamino-, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, karboxi-, alkoxikarbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano- vagy trifluormetilcsoporttal van szubsztituálva, ahol az alkilcsoportok és a többi csoport alkilszubsztituensei
1-4 szénatomosak, az árucsoportok pedig fenilcsoportok vagy alfa- vagy béta-naftilcsoportok.
Különös jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, Rí jelentése benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport és Ar jelentése fenilcsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Rí jelentése benzoilcsoport, a taxolnak és a 10-dezacetil-taxolnak felelnek meg, azok az (I) általános képletű vegyületek pedig, melyek képletében Rí jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, azoknak a vegyületeknek felelnek meg, amelyek az EP-A-0 253 738 számú leírás tárgyát képezik.
Az EP-A-0 253 738, EP-A-0 336 840 és EP-A-0 336 841 számú leírásokban leírt eljárások szerint az (I) általános képletű vegyűleteket úgy állít ják elő, hogy a (II) általános képletű vegyület R', Gi és G2 védőcsoportjait hidrogénatomokra cserélik ki. A (II) általános képletben Ar és Rí jelentése az előbbiekben definiált, R' jelentése acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport, mint 2,2,2-triklóretoxi-karbonil- vagy olyan trialkil-szililcsoport, melynek mindegyik alkilcsoportja 1-3 szénatomos, G1 jelentése hidroxi-védőcsoport, mint 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, vagy olyan trialkil-szililcsoport, melynek mindegyik alkilcsoportja 1-3 szénatomos és G2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, mint metoxi-metil-, 1 -etoxi-etil-, benzil-oxi-metil-, (béta-trimetilszilil-etoxi)-metil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-meti lesöpört.
A védőcsoportok minőségétől függően a hidrogénatommal történő kicserélésük cink segítségével végezhető ásványi- vagy szerves sav, így sósav vagy ecetsav jelenlétében, adott esetben 1-3 szénatomos alifás alkohollal képezett oldatban, különösen abban az esetben, ha a védőcsoportok legalább egyike 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport vagy valamely sav, mint sósav segítségével 1-3 szénatomos alifás alkoholban, 0°C körüli hőmérsékleten abban az esetben, ha a védőcsoportok legalább egyike trialkilszililcsoport.
Azt találtuk, és ez képezi a találmány tárgyát, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az olyan (II) általános képletű vegyületek elektrolítikus redukciójával, mely (II) általános képletben Ar és Rí jelentése az előzőekben megadott, R' jelentése acetilcsoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, G1 jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport, vagyis a (Ha) általános képletű vegyületek elektrolítikus redukciójával.
• ·· ·· ·· · • ··· · ··· • · · · ···· ·· ···· ··
- 5 A találmány szerint a hidroxi-védőcsoportok hidrogénatommal történő helyettesítése az [A] reakcióvázlat szerinti elektrolitikus redukció útján történik.
A (lla) általános képletű vegyületből kiindulva az elektrolitikus redukciót olyan elektrolizáló berendezésben végezzük, amely egy elektrolit-hordozóból álló katolitot tartalmaz, amelyben a (lla) általános képletű termék 0,1 és 40 g/liter közötti koncentrációban van feloldva.
A (lla) általános képletű termék (I) általános képletű termékké redukciójához szükséges elektromos árammennyiség 386.000 coulomb per mól, ha R' jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport és 193.000 coulomb per mól, ha R' jelentése acetilcsoport.
A redukciót előnyösen diafragmás elektrolizáló berendezésben végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjánál az elektrolitikus redukciót egy katódból, egy katódtérből, egy elválasztó diafragmából, egy anódtérből és egy anódból álló elektrolizáló berendezésben végezzük, amelynek jellemzői az alábbiak:
a) a katód olyan elektromos áramvezető anyagból készül, amelyen a redukció nagyobb feszültségen megy végbe, mint az oldószer vagy az elektrolit-hordozó valamely komponensének redukciója vagy olyan feszültségen, hogy azon az oldószer vagy az elektrolit-hordozó valamely komponensének redukciója nem elég jelentős ahhoz, hogy zavarja a termék redukcióját.
b) A katódtér tartalmazza a katolitot, amely a (lla) általános képletű termék egy szerves vagy vizes szerves közeggel képezett oldatából áll, melynek pH-ja 4 és 7 között van, és az egyik elektrolit-hordozót,
c) az elválasztó diafragma egy porózus anyag, mint lemez, egy üvegfrittből vagy porcelánból álló tok vagy gyertya vagy ioncserélő membrán, előnyösen kationcserélő membrán,
d) az anódtér tartalmazza az anolitot és az elektrolit-hordozót, amely előnyösen ugyanaz az oldószer vagy oldószerelegy és elektrolithordozó, mint a katódtérben,
e) az anód egy elektromosáram-vezető anyag, melynek minősége nem lényeges az eljárás szempontjából.
Az anód általában valamely olyan áramvezető anyagból készül, amely nem károsodik az elektrolízis körülményei között, mint a csiszolt, tömör vagy hordozóra felvitt platina, a grafit vagy üveges szén, és a katód olyan áramvezető anyag, mint a higany, cink, ólom vagy üveges szén.
A katódot előnyösen egy higanytükör képezi.
Az elektrolit-hordozó valamely alkálifém-só vagy kvaterner ammóniumsó, mint a nátrium-acetát ecetsav jelenlétében vagy tetraetil-ammónium-acetát, amely oldódik az oldószerben vagy vizes szerves elegyben. Általában olyan oldószereket használunk, amelyek könnyen oldják az (I) és (Ha) általános képletű vegyületeket és amelyek az (I) általános képletű termék könnyű izolálását teszik lehetővé. Ilyen oldószerek az alkoholok (metanol) vagy a nitrilek (acetonitril).
A pH-nak a szubsztrátum stabilitásának megfelelőnek kell lennie, előnyösen 4 és 6 közöttinek, és az az elektrolízis folyamán sav hozzáadásával állandó értéken tartható.
Az anolitot a katolittól elválasztó diafragma minősége nem lényeges jellemzője a találmánynak. Valamennyi ismert típusú diafragma használható, amely porózus anyagból, így üvegfrittből vagy porcelánból áll, amely ve·· · • · ·
- 7 zető gélt tartalmaz, amely korlátozza a reagensek diffúzióját vagy ilyen anyagot nem tartalmaz avagy ioncserélő membránból, előnyösen kationcserélő membránból áll. A membránok lehetnek homogén típusúak és adott esetben valamilyen szövetanyaggal lehetnek erősítve. Előnyösen olyan membránokat használunk, amelyek nem duzzadnak, nem szakadnak és amelyek stabilisak az anolit és katolit különböző komponenseinek jelenlétében.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja esetében az anód, a katód és az elválasztó diafragma párhuzamos és előnyös módon függőlegesen vagy - higanytükör által kialakított katód esetében - vízszintesen elrendezett síkokban helyezkedik el. Egyébként több elektrolizáló kamra-elem is társítható egymással szűrőprés formában.
Az elektrolizáló fürdő hőmérséklete általában 0°C és 30°C között van.
Az elektrolízis állandó áramsűrűséggel vagy egy kényszerített elektródfeszültséggel végezhető. Az elektrolízist előnyösen 0,5 és 10 A/dm2 közötti áramsűrűséggel hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha az elektrolízist szabályozott feszültségen végezzük, akkor ezt körülbelül 1,4 Voltra állítjuk be egy kálóméi viszonyító elektródhoz képest.
Az elméletileg felhasznált elektromos árammennyiség 193.000 coulomb per mól abban az esetben, ha olyan (Ha) általános képletű vegyületből indulunk ki, melynek képletében R' jelentése acetilesöpört, és 386.000 coulomb per mól abban az esetben, ha olyan (Ha) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R' jelentése 2,2,2-triklóretoxi-karbonilcsoport.
··· ·· · • · · · •·♦· «· ···· ··
- 8 A gyakorlatban felhasznált elektromos árammenyiség 1,5-8-szorosa lehet az elméletinek.
A katolit szokásos módon, például egy szivattyú segítségével zárt körben cirkulál. A zárt kör egyébként segédberendezéseket, mint hőcserélőket vagy tágulóedényeket foglalhat magába, az ilyen tágulóedény lehetővé teszi a katolit (Ha) általános képletű vegyülettel történő táplálását és lehetővé teszi az (I) általános képletű termék eltávolítását is.
Az anolit is keringethető. A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a katolit-kör hasonló az anolit-körhöz, ami lehetővé teszi a diafragma két oldalán uralkodó nyomások kiegyenlítését.
A találmány egy másik speciális megvalósítási módjánál az anód- és katódtérben közbeiktatott elemeket helyezünk el, amelyek egyrészt arra szolgálnak, hogy elkerüljük az ioncserélő membrán deformálódását, másrészt e membrán érintkezését az elektródákkal. Ezek a katolit koncentrációjának homogenitása javítására is szolgálnak.
Közbeiktatott elemek távollétében a katolit keringési sebessége a katódtérben általában nagyobb, mint 10 cm/sec, előnyösen nagyobb, mint 50 cm/sec. Ha közbeiktatott elemet használunk, akkor a katolit látszólagos sebessége (a közbeiktatott elem nélküli katódtéri sebesség) általában nagyobb, mint 1 cm/sec, előnyösen nagyobb, mint 10 cm/sec.
A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a cella egyszerűen egy négyszögletű vagy hengeres, az elektrolitok komponenseivel szemben iners anyagból készíthető. Ez a befogadó cella ugyanolyan minőségű elektródát tartalmazhat, mint az elsőként említett típusú cella. Ennek az elektródnak az alakját a befogadó cella alakjához igazítjuk.
·· · ·
- 9 Általánosan, az egy vagy több díafragmával elválasztott anódot és katódot tartalmazó, ionos vezetést biztosító cella használatra alkalmas, a találmány szerinti eljárás megvalósításához az egyes elemek elhelyezése nem lényegbevágó.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet a szokásos módszerek alkalmazásával különítjük el.
A (Ha) általános képletű vegyületek a 0 253 738 számú európai szabadalmi leírásban leírt körülmények között állíthatók elő.
A (Ha) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy valamely (III) általános képletű - ahol Ar és Rí jelentése az előzőekben megadott és G'2 jelentése hidroxi-védőcsoport - béta-aril-izoszerint (III) általános képletű bakkantin-származékkkal vagy olyan (IV) általános képletű 10-dezacetil-bakkantinnal kondenzálunk, melynek képletében R’ és Gi jelentése az előzőekben megadott. A kondenzációt az EP-A-0 336 840 és EP-A 0 336 841 számú leírásban leírt körülmények között végezzük, majd a G'2 védőcsoportot savas közegben hidrogénatommal cseréljük ki.
A (Ha) általános képletű vegyületek hasonlóképpen úgy is előállíthatok, hogy valamely (V) általános képletű savat - melynek képletében Ar jelentése az előzőekben megadott, Boc jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, és R2 valamint R3 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több aril(fenil-)csoporttal van helyettesítve vagy R2 és R3 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek - valamely (III) általános képletű bakkantinnal vagy (IV) általános képletű 10-dezacetil-bakkantinnal olyan (VI) általános képletű vegyületté kondenzálunk, melynek képletében Ar, Boc, R', G1, R2 és R3 jelentése az előzőekben definiált, • ♦·· · ··· • · · *
4 4 4 ·· ♦4·4 44 majd ezt egy ásványi vagy szerves savval egy alkoholban olyan körülmények között reagáltatjuk, amelyeknek nincs hatása az R' és Gi védőcsoportokra, és oly módon a (VII) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, melynek képletében Ar, R' és G-| jelentése az előzőekben megadott, végül ez utóbbi vegyületet egy benzoil-halogeniddel vagy (Vili) általános képletű ahol R2 jelentése az előbbiekben megadott, és X jelentése halogénatom (fluor- vagy klóratom) vagy -O-R2 vagy -O-CO-O-R2 csoport - reakcióképes származékkal reagáltatjuk, amikoris a (Ila) általános képletű vegyületet kapjuk.
A következő példák azt mutatják be, hogy a találmány hogyan hajtható végre a gyakorlatban.
1. Példa
A [4- acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7béta, 10béta-bisz(2,2,2-triklóretoxi-karboni loxi)-11 -taxen-13alfa-il]-(2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-2-hidroxi-propionátot elektrolitikus redukciónak vetjük alá a következő tulajdonságokkal rendelkező elektrolíziscellában:
- a cella egy ioncserélő membránnal két kamrára osztott 25 cm^-es üvegedény,
- a katód egy 4 cm^ hasznos felületű higanytükör,
- az anód egy platinaháló,
- a referencia-elektród egy kálóméi elektróda.
A katódtérbe 10 cm3 olyan oldatot töltünk, amely
53,3 mg.........[4- acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-
7béta,10béta-bisz(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-11 -taxen-13alfa-il]-(2R,3S)-
3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-2-hidroxi-propionátot, • t · ··· mól ...........................................................................................ecetsavat,
0,1 mól..............................................nátrium-acetátot(CH3COONa.3H2O), cm3 térfogathoz szükséges mennyiségű metanolt tartalmaz.
Az anódtérbe 10 cm3 ugyanilyen oldatot töltünk, ami azonban hordozót nem tartalmaz.
Argongáz bevezetéssel végzett 10 perces levegó'mentesítés után a katódfeszültséget az összehasonlító elektródhoz képest 1,4 Voltra állítjuk be.
Az oldatot addig elektrolizáljuk, míg azon 30 coulomb árammenynyiség haladt át.
Az elektrolizált oldatot elkülönítjük, 9 cm3 ioncserélt vizet adunk hozzá. Miután az oldószert csökkentett nyomáson, 35°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtattuk, a maradék vizes fázist 3-szor 20 cm3 diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves fázist 2-szer 20 cm3 nátrium-foszfát oldattal (pH = 7,4) öblítjük. Az oldószer csökkentett nyomáson és 35°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végzett elpárologtatása után vékonyrétegkromatográfiás elválasztással 0,25 mm vastag szilikagél (közeg: 94:6 arányú diklórmetán : metanol elegy) 50 %-os kitermeléssel a [4-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1,7béta, 10béta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13alfa-il]-(2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonii-amino)-3-fenil-2-hidroxi-propionátot (vagy taxoter-t) kapunk, melynek jellemzői azonosak az EP-A-0 253 738 számú leírásban leírt termék jellemzőivel.
2. Példa
Az 1. példában használt szubsztrátum elektrolízisét olyan 25 cm3-es elektrolízis-cellában végezzük, amely nem tartalmaz elválasztó membránt, és a következő elemekből áll:
• ·♦ «· · « » • · · Λ · · « • · · 4 • · · · >4 ···· ··
- egy 4 cm2 felületű higanytükörből álló kátédból,
- egy kálóméi összehasonlító elektródból.
A cellába 10 cm2 olyan oldatot töltünk, amely:
51,5 mg.............................................1. példában használt szubsztrátumból, mól............................................................................................ecetsavból,
0,1 mól ............................................nátrium-acetátból (CH3COONa.3H2O), cm3 térfogathoz szükséges mennyiségű metanolból áll.
Argongáz-árammal, levegőmentesítés céljából 10 percig végzett átbuborékoltatás után a katódfeszültséget az összehasonlító elektródhoz képest 1,4 Voltra állítjuk be.
Az oldat elektrolízist addig végezzük, míg azon 50,4 coulomb árammenynyiség megy át.
Az elektrolizált oldat 1. példában leírt körülmények közötti kezelése után 31 %-os kitermeléssel kapjuk a taxoter-t.
3. Példa
Egy elektrolízis-cellában az 1. példában leírt módon járunk el.
A katódtérbe 10 cm3 olyan oldatot töltünk, amely:
202,1 mg..............................................1. példában használt szubsztrátumot, mól...............................................................................................ecetsavat,
0,1 mól................................................nátrium-acetátot (CH3COONa.3H2O), cm3 térfogathoz szükséges mennyiségű metanolt tartalmaz.
Az anódtérbe 10 cm3 ilyen keveréket töltünk, amely azonban szubsztrátumot nem tartalmaz.
Argongáz-árammal, levegőmentesítés céljából 10 percig végzett átbuborékoltatás után az áramerősséget kezdetben 1 A/dm2-re állítjuk be. Az oldatot addig elektrolizáljuk, míg azon 181 coulomb halad át.
*· · <· ·
- 13 Az elektrolizált oldat elválasztása után ahhoz 20 cm3 ioncserélt vizet adunk. Az oldószer csökkentett nyomáson, 35°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végzett elpárologtatása után a képződött csapadékot 3 számú zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. Vizes öblítés és szárítás után 111,4 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet 2 cm átmérőjű üvegoszlopba töltött 50 g (0,063-0,2 mm) szemcseméretű szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítunk [eluálószer: 93:3 arányú diklórmetán:metanol elegy] kb. 10 cm3-es frakciókat szedtünk.
A taxoter-t 43 %-os kitermeléssel kaptuk.
4. Példa cm3-es, H-alakú kationcserélő membránnal két kamrára osztott cella katódterébe, amely
- egy 4,5 cm2 hasznos felületű üveges szén katódot, és
- egy platina anódot tartalmaz, cm3 olyan oldatot töltünk, amely:
205,5 mg..............................................1. példában használt szubsztrátumot, mól...............................................................................................ecetsavat,
0,1 mól...............................................................tetraetil-ammónium-acetátot, cm3 térfogathoz szükséges mennyiségű acetonitrilt tartalmaz.
Az anódtérbe 20 cm3 ugyanilyen elegyet töltünk, amely szubsztrátumot nem tartalmaz.
Argongáz-árammal, levegőmentesítés céljából 10 percig végzett átbuborékoltatás után az áramerősséget 40 mA-re állítjuk be, majd 10 mA-re csökkentjük, miután 103 coulomb (0,9 A/dm2) árammennyiség áthaladt.
Az oldatot 150 coulomb áthaladásához szükséges ideig elektroli záljuk.
- 14 Az elektrolizált oldatban lévő oldószert csökkentett nyomáson, 35°C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékhoz 20 cmS vizet adunk és azt 3-szor 20 cm^ diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázis magnézium-kloridon végzett szárítása után 146 mg nyersterméket izolálunk, amelyet a
3. példában leírt körülmények között kromatografálunk. A taxoter-t 41 %os kitermeléssel nyerjük.
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű taxán-származékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, Rí jelentése benzoilcsoport vagy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 alkilalkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenil- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, és Ar jelentése arilcsoport - azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet - mely képletben Ar és Rí jelentése az előzőekben megadott, R' jelentése acetilcsoport vagy 2,2,2-triklór-etoxikarbonilcsoport - elektrolitikusan redukálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elektrolit egy, alkálisó vagy az oldószerben vagy egy víztartalmú szerves elegyben oldódó kvaterner ammóniumsó.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként valamely alkoholt vagy nitrilt használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt vagy acetonitrilt használunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elektrolízist olyan elektrolizáló berendezésben végezzük, amely egy higany, cink, ólom vagy üveges szén katódot és platina, grafit vagy üveges szén anódot tartalmaz.
6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elektrolízist előnyösen egy diafragmával ellátott elektrolizáló berendezésben végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a diafragma egy porózus anyag vagy kationcserélő membrán.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elektrolízist szabályozott feszültségen hajtjuk végre.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az elektrolízist meghatározott áramerősséggel végezzük.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (4-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1,7béta,10béta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13alfa-il)-(2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fenil-2-hidroxi-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kkindulási vegyületet elektrolizálunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9203000A FR2688518B1 (fr) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Procede de preparation de derives du taxane. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402614D0 HU9402614D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT68282A true HUT68282A (en) | 1995-04-03 |
Family
ID=9427641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402614A HUT68282A (en) | 1992-03-13 | 1993-03-11 | Process for producing taxane derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0630428B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07504461A (hu) |
| KR (1) | KR950700439A (hu) |
| AT (1) | ATE130053T1 (hu) |
| AU (1) | AU3756393A (hu) |
| CA (1) | CA2117552A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ218694A3 (hu) |
| DE (1) | DE69300766T2 (hu) |
| DK (1) | DK0630428T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079982T3 (hu) |
| FI (1) | FI944190A0 (hu) |
| FR (1) | FR2688518B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018036T3 (hu) |
| HU (1) | HUT68282A (hu) |
| MX (1) | MX9301345A (hu) |
| NO (1) | NO943371D0 (hu) |
| RU (1) | RU94041682A (hu) |
| SK (1) | SK108494A3 (hu) |
| TW (1) | TW235961B (hu) |
| WO (1) | WO1993018210A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931800B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2242807T3 (es) * | 1993-03-22 | 2005-11-16 | Florida State University | Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida. |
| US5760251A (en) * | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| PT2264172T (pt) | 2002-04-05 | 2017-12-06 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | Compostos oligoméricos para a modulação da expressão do hif-1α. |
| US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
| ATE467679T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-05-15 | Santaris Pharma As | Oligomere verbindungen zur modulation von bcl-2 |
| JP5107047B2 (ja) | 2004-11-09 | 2012-12-26 | サンタリス ファーマ アー／エス | Ｌｎａオリゴヌクレオチドおよび癌の処置 |
| DK1833840T3 (da) | 2004-11-09 | 2010-10-18 | Santaris Pharma As | Micromirs |
| US9447138B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-09-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60187689A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2664894A1 (fr) * | 1990-07-19 | 1992-01-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. |
-
1992
- 1992-03-13 FR FR9203000A patent/FR2688518B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-11 EP EP93918756A patent/EP0630428B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-11 DK DK93918756.3T patent/DK0630428T3/da active
- 1993-03-11 JP JP5515408A patent/JPH07504461A/ja active Pending
- 1993-03-11 AT AT93918756T patent/ATE130053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 HU HU9402614A patent/HUT68282A/hu unknown
- 1993-03-11 CA CA002117552A patent/CA2117552A1/fr not_active Abandoned
- 1993-03-11 ES ES93918756T patent/ES2079982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-11 WO PCT/FR1993/000243 patent/WO1993018210A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-03-11 SK SK1084-94A patent/SK108494A3/sk unknown
- 1993-03-11 CZ CZ942186A patent/CZ218694A3/cs unknown
- 1993-03-11 MX MX9301345A patent/MX9301345A/es unknown
- 1993-03-11 DE DE69300766T patent/DE69300766T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-11 KR KR1019940703185A patent/KR950700439A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-11 AU AU37563/93A patent/AU3756393A/en not_active Abandoned
- 1993-03-12 ZA ZA931800A patent/ZA931800B/xx unknown
- 1993-03-13 TW TW082101872A patent/TW235961B/zh active
-
1994
- 1994-09-12 NO NO943371A patent/NO943371D0/no unknown
- 1994-09-12 FI FI944190A patent/FI944190A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-12 RU RU94041682/04A patent/RU94041682A/ru unknown
-
1995
- 1995-11-09 GR GR950401848T patent/GR3018036T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ218694A3 (en) | 1995-02-15 |
| ATE130053T1 (de) | 1995-11-15 |
| EP0630428A1 (fr) | 1994-12-28 |
| EP0630428B1 (fr) | 1995-11-08 |
| TW235961B (hu) | 1994-12-11 |
| FR2688518B1 (fr) | 1994-05-06 |
| HU9402614D0 (en) | 1994-11-28 |
| NO943371L (no) | 1994-09-12 |
| JPH07504461A (ja) | 1995-05-18 |
| MX9301345A (es) | 1993-09-01 |
| WO1993018210A1 (fr) | 1993-09-16 |
| KR950700439A (ko) | 1995-01-16 |
| FR2688518A1 (fr) | 1993-09-17 |
| DE69300766D1 (de) | 1995-12-14 |
| SK108494A3 (en) | 1995-02-08 |
| DE69300766T2 (de) | 1996-04-18 |
| FI944190A (fi) | 1994-09-12 |
| ZA931800B (en) | 1993-09-30 |
| NO943371D0 (no) | 1994-09-12 |
| DK0630428T3 (da) | 1995-12-27 |
| AU3756393A (en) | 1993-10-05 |
| ES2079982T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI944190A0 (fi) | 1994-09-12 |
| GR3018036T3 (en) | 1996-02-29 |
| CA2117552A1 (fr) | 1993-09-16 |
| RU94041682A (ru) | 1996-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090183996A1 (en) | Porous metal organic framework based on pyrroles and pyridinones | |
| HUT68282A (en) | Process for producing taxane derivatives | |
| US11312728B2 (en) | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof | |
| JPH08503261A (ja) | タキサン誘導体の製造法、それにより得られる新規タキサンならびにそれらを含む抗腫瘍及び抗白血病性組成物 | |
| SK49995A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3616314A (en) | Electrolytic process for preparing(2.2)-paracyclophane | |
| JPS6318670B2 (hu) | ||
| US4588484A (en) | Electrochemical reduction of 3-chlorobenzo[b]thiophenes | |
| SE406325B (sv) | Sett att framstella cefalosporinforeningar | |
| JPH02298286A (ja) | ベータ，ガンマ‐不飽和エステルの電気合成方法 | |
| US3998708A (en) | Electrochemical process for preparing hydroxylaminoeverninomicins | |
| CN113666852A (zh) | 一类β-磺酰氟代酮及其衍生物的制备方法和用途 | |
| KR987000310A (ko) | 세파로스포린 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조 방법(Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins) | |
| JPS60243293A (ja) | ｍ−ハイドロオキシベンジルアルコ−ルの製造法 | |
| US4076601A (en) | Electrolytic process for the preparation of ethane-1,1,2,2-tetracarboxylate esters and related cyclic tetracarboxylate esters | |
| JPS60187689A (ja) | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 | |
| Tomilov et al. | Electrochemical synthesis of diethyl fluoromethanephosphonate | |
| JPS5943550B2 (ja) | 不飽和ヌクレオシドの製法 | |
| KR0149070B1 (ko) | 4-아세톡시아제티디논 유도체의 입체 선택적 제조 방법 | |
| US3536596A (en) | Electrochemical reduction of n-alkyl and n,n - dialkyl 2,2 - dichloroaceto-acetamides | |
| JPS61264186A (ja) | アルコ−ルおよびエポキシ化合物の電気合成方法 | |
| Kwee et al. | Electrochemistry of Some 4-Substituted Quinazolines and 6-Substituted Purines | |
| PT98389B (pt) | Processo de preparacao de derivados de estreptogramina | |
| KR880001313B1 (ko) | 테트라하이드로인돌 유도체의 제조방법 | |
| CN116121781A (zh) | 一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺的电化学合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |