SE406325B - Sett att framstella cefalosporinforeningar - Google Patents

Description

.-\ 7204296 -3 ,- . .i vilken R har ovan angiven betydelse och R' betecknar en acetoxigrupp, en acetyltiogrlipp, en pyridinimngmpp, en 5-(Z-metyl-*l,3,4-tiadiazolyl)-tio- grupp, en Z-pyridyltio-l-oxidgrupp, en B-tiosulfatgrlipp. , en hydroxylgrupp eller en tiolgrupp, eller ett salt eller en metylester därav, urxderkastas eleki-.rorezirflction med användning av en elektrod vald bland kvicksilver, zink, 'aluminium och bly scm katod, varpå den sålundaerhållna föreningen eventuellt överföras till ett salt eller ei metylester på i och för sig känt sätt.

Elektroreduktionen vid framställningen enligt Llppfiimiiigen utföres i en lösning. Även om vilket san helst lösningsmedel kan användas, som inte stör reaktionen, föredras något av följande lösningsmedel eller blandningar därav, nämligen vatten, Inetanol, etanol, etylenglykol, tetrahydrofuran, dioxan, aceto- nitril, aceton, metyletylketon, dixnetylfornxalnid, diinetylsulfozcid och lilmande.

En tillsats av ett oorganiskt salt eller elektrolyt till reaktionssysterxet underlättar dessutom vanligen reaktionai. Sålunda genomföras i allmänhet reaktionen helst vid ett pH av 2-7 och i detta sammanhang kan man tillsätta reaktionssysteret ett oorganiskt salt, som vanligen användes i buffertlösningar, t ex natriurnfosfat, natriumacetat, natriunlalctat, natriirncitrat, kaliumväteftalat eller natriunborat, för att reaktionsblandnirigen skall hållas vid konstant pH mellan 2 och 7.

Härigenom kan Iran framgångsrikt genomföra reaktionen enligt uppfizmirigeri utan Förutom dessa salter kan en tillsats av en konventionell elektarolyt, sâsan litiurrklorid, litiunbromid, ett kvaterinärt arrmoniumalt, t ex tetrametylantnonium- broInid, naüiumsulfat, natrimrklorid, kaliumbrunid, lccmacetat, lofonsulfat eller laomklorid, göra det lättare att genomföra reaktionen. I synnahet à ett av nämnda organiska lösningsmedel 'eller en blandning av ett sådant lösningsmedel och vatten användes, leder en tillsats av en elektrolyt till tillfredsställande resultat. lypen och koncentrationen av ovannämnda oorganiska salter eller elektrolyter regleras av och bestämnæ med hänsyn till typen av utgåiugsförerxing, pI-I-värde, pålagd spänning och andra betingelser.

Ehuru reaktionsterpenratllrerx beror på sådana faktorer san typen och koncen- trationen av utgångsförerzirxg, pålagd spänning och typen av använt lösningsxnedel och vanligen ligger inom anraaer o-1oo° , bar man umvska höga refgeraairer för arr skydda utgångsmaterialet och produkten (I) från sïnderdehzing och för att undvika förekcxnst av icke önskvärda sidoreaktioner.

Typen av elektrod kan väljas under beaktande av rådande betingelser vid reaktionen och väljes bland kvicksilver, zink, aluniniuxn och bly san katod. Det är önskvärt att båda elektroderna är skilda från varandra med en skiljevägg, som har länplig porositet för att förhindra cefalosporinföreningen att strönna till anoden. 07204296-3 r Som skiljevägg kan man använda ett senipermeabelt Inenbran, ett sintrat glas, ett jo ran, en porös platta, asbest m m. Reaktionen pâskyndas genom mekanisk omröring av reaktionsblandningen. För framställning i. industriell skala kan oirkulationsmetoden eller någon "flow-metod i vissa fall vara till fördel.

Den pålagda spänningen bör också bestämmas med hänsyn till de andra betingelserna, d v s typen och koncentrationen av utgångsföreningen och av till- satser, typen av lösningsmedel, pH-värde, reaktionstanperatur och tid etc. strantäaieten ligger vanligen inom anråaet 0,1-lo mA/anz ooh företrädesvis inom onråaet o,s-s,s mA/onz, även om dessa intervall ej är laitiele. Även om reaktionstiden liksom de andra betingelserna kan bestämmas med hänsyn till typen och koncerltrai-.ioneli av utgångsförerlingen och av oorganiska salter eller elektrolyter, typen av elektrod, typen av lösningsnedel, pH-värde, pålagd spänning etc, fastlägges i allmänhet reaktionens slutläge med ledning av när utgångsföre- ningarna försvunnit. När ett lälnpligt lösningsmedel användes kan man följa ndnskrlirlgell med tiden av ultraviolett absorption av AB-ringen vid 260 :m1 och antaga att när absorptionen försvunnit har man uppnått reaktionens slutpunkt. Def3- exometylerlförenii-lgar, som erhållas vid sättet alligt uppfinningen, kan renas medelst sådan teknik som kolonnkrtxrlatografi, extraktion, isoelektrisk utfällrlillg, mot- strömsfördelrling och cmkristallisation.

Föreningarna I är användbara som mellanpuroduliter för av cefa- losporirlföreningar med utmärkt antibiotisl: verkan. Föreningarna I kan sålunda gemm iscxneriserilx; överföras till föreningar med fonneln RNH II De resulterande 3-metylsubstituerade cefalosporinerrxa absorberas med lätthet i organismen. Ebcexnpelvis kan 7- (D-Z-alrlirlo-Z-fenylaceftanlido)-B-excxrletylen-cefanl- -4-karboxylsyra (jfr exarpel 6) isomeras till 7-(D-2-a1rLino-2-fer1ylaceta1nido)-3-1netyl- -3-cefen-4-karboxylsyra, scm är känd som ett utmärkt antibiotiskt preparat för oral administrering.

Efterföljande exempel avser att belysa uppfinningen. Om ej annat anges avses med "delar" alltid "vikuielarfi ooh förhållandet mellan "del (ar) " och "vo1yfifle1(ar)" motsvarar det mellan gram och milliliter. šbflï I 2000 volymdelar av en buffert (pH 4, 0,1 M natrilnnacetat och 0,1 M ättik- syra) löstes 10 delar natriuln-7-(W-tierlylacetalnidoh-cefalosporanat och lösningen 720429641, f' tmderkastades elektrolys i en cell, som innehöll kvicksilverkatod och san anod en horisontellt anordnad platinaplåt, vilka var skilda från varandra med hjälp av ai sldljevägg av sinüfat glas :red Inedelhög porositet, vid rumstanperattlr under orrröring med en ström på' ca SQ mA vid 15 volt. Efter 8 timmar inställdes reaktions- blaiidiiingen på pH 2 med utspädd klorvätesyra och därefter extraherades med etylacetat.

Etylacetatsldktet tvättades med vatten och torkades, varefter tillsattes nauiuin- -Z-eftylliexanoat tills ingen fällnirag längre förekom. Den resulterande fällningen iippsainlades, varvid erhölls 6,8 delar natrimn-7-(2'-tienylaceta1nido)-3-e>oanetylen- cefain-4-karboiqlat. Denna produkt uppvisade i IR-spektrurnet (KBr-platta) en absorp- tion av ß-laktain vid 5,75 um och av exometylerigrlippen vid ll um. Produkterns UV- absorptionsspektruxn (i vatten) visade ingen absorption på grund av A3-ceferrrirxgen.

Produktens bll-iR-spektrmn (D2 , 100 Inegacylder) uppvisade en AB-kvartett på. grund av Z-inetyleiiprotonerna vid 3,65 ppn, en singlett på grund av tiofm-Z-irneqrleriprotonana vid 4,07 ppu, en dubblar: på grund av s-muetyimprutuuurua vid 5,42 ppu (a = 3 cps) , två dubbletter på grund av väteatanerrxa vid 6- och 7-position vid 5,54 resp 5,60 ppn (J6_7 = 4 cps) och en multiplett på grund av- tioferirixigprotonerna vid 7,15-7,60 ppn.

Eleneiitaranalys: C H N beräknat för Cl4Hl3N204Na.1/2H20 45,52 4,36 7,58 funnet g 45,36 4,04 7,41 , iii-avi cefanr-4-lçarboigylaiäl' Denna 'produkt överaisstäinde-”helt med den i exerpel l På sauna sätt sun i exeupei 1 utfördes elektmreaulfcion i en buffert med pa 7 (0,1 M 1<1¶2P04 och 0,1 Mnaznvop mder 2 :mer och 15 mnuter. Reaktiunsbiarfl- rxixigen inställdes på pH 2 med utspädd klorvätesyra och-.extraherades därefter med etylacetat. Etylacetatskilctet tvättades med vatten och torkades, varpå tillsattes natriunQ-etylheicanoat tills ingen fällning längre förekom. Den resulterande fäll- ningen iippsarllades för erhållande av natriun-7- (2'-tienylaceta1ni.do)-3-exaretyle'n- föreningen. I ilëafií i I 2500 volyirdelar av samna buffert som användes i acerpel 1 löstes 5 delar _ natrimnfl-fenylacetaxnidocefalosporanat och lösningen elektrolysexades vid runs- I tenperatzir och vid 15 volt under 5 tinmar på sanna sätt som i exempel 1. Reaktions- blandraingerx upparbetades på sanma sätt scm i exempel l för erhållande av 3,7 delar natriurn-7-fenylacetarrxido-3-eiuietylencefarn-4-lærboxylat. Denna produkt smälte vid 2z0-z22°c (smaeraeluinghf Elenentaranalys: ' c H N Cl6Hl5N203SNa.2 l/2H20 48,12 5,05 _7,01 funnet “ s ,_ _ _ 48,10 5,54 6,53 L vzonzae-3 Denna produkt Izppvisade i IR-spelztnnzet (Er-platta) en absorption till följd av ß-ioktam via 1740 mfl och en absorption 1-.111 följa av eunotylofigrappoii via 920 oifl. m-spoksoruvot (m2 , 1oo nogaoyklor) uppvisade on AB-kvartott till följa av Z-metylenprotorxerna vid 3,64 ppm, en singilett till följd av vätet i Ll-position vid 5,12 ppm, två singletter till följd av B-exmxetyleziprotonerna, vid 5,39 och 5,41 ppm och en AIS-kvartett till följd av väteatcnxerrxa i 6- och 7-position vid 5,46 ppn. ' mi På santna sätt som i exenpel 1 Imderlcastades 5 delar natrium-J-ferloædiacetanwido- cefalosporanat elektrolys i a: buffert Ined pH 4 (sanma buffert som användes i exaupel 1), varvid erhölls 3,2 delar natrimnJ-ferrafiacetarnido-B-eßcarletylencefamrn-Ll- -karboiqmt Donna proane sina-1oo via 2os-212°c (sanaoraolmng) .

Elenentaranalys: C H N beräknat för Cl6Hl5N2O4SLVai-»2H2O 47,29 4,71 6,89 funnet 47,56 4,10 6,69 Denna produkt uppvisade i IR-spektrunet (ICBr-platta) en absorption till följd av ß-laleoan via 1750 mfl ooh till följa av oxoætyiongruppon via 920 onfl. mn- spektruxnet (DZ , 100 megacykler) för produkten uppvisade en kvartett på grund av Z-nxetylenprotonerna vid 3,62 ppn, en sjnglett till följd av vätet i 4-position vid 5,23 ppn, en dubblett till följd av B-exoxrxetylenprotonerna vid 5,80 och 5,82 ppu och en AB-kvartett till följd av väteatulxerria i 6- och 7-position vid 5,50 ppn.

Ex¶l 5 (l) Till en lösning av 108 delar natriumbílrarbonat i 10 000 volyndelar vatten sattes 500 delar 7-(Dâ-anlino-Z-fenylacetarriido)-cefa1osporansyra. Den erhållna vattenlösningeia sattes till 200 000 volymdelar av en buffert (0,1 M natriunacetat -och 0,1 M ättiksyra) och lösningen bringades till pH 6,5 med natriuxnbflcarbonat. lösningen elektrolyserades vid rumstemperatur vid 15' volt under 2 tixmnar i sanne utrustning scm arxvärxdes i exerpel l.

Reaktionsblandningen inställda på pH 2,0 med utspädd klorvätesyra och tvättades med etylacetat. Det resulterande vattenskiktet :ínställdes på pH 7,0 :ned natriurfbikarbonat och renades med en kolonn packad med polystyrenharts (“Amberlit XAD-II") . Denna procedur gav natrium-7- (D-Z-axnirn-Z-ferxylacetaxrddohš-etranetylen- cefanr-4-karboxylat. Denna produkt smälte vid l78°C (sintrad) .

Elernentaranalys: C H beräknat för Cl6H16O4N3SNa 52,03 4 ,36 funnet 51 ,9 3 4 , 75 Denna produkt uppvisade i IR-spektrurnet (KBr-platta) en absorption till följd _ 'zzoazse-z r av B-laktaznrizzgen vid 1750 an- och till följd av azanetylengrllppen vid 917 cm-l.

Produktens mm-spattm (D20, loo nagatykler) uppvisade en kvartett till följa av Z-Iretylexxprotonerna vid 3,50 pgm, en singlett till följd av vätet i 4-position vid 5,07 pgn, en sizlglett till följd av B-ezccxuetylenprotonana vid 5,33 ppn och ai dublett till följd av vätet i 7-position vid 5,65 ppn (J7_6 = 4 cps). (2) ' Till 400 volyndelar pyridin sattes 16,5 delar natriun-7-(D-2-amino-2-fenyl- acetarnido)-3-excxnetylencefa1n-4-karboxylat och 80 volymdelar triuetyllclorsilan.

Blandnirxgerl fick stå vid 25°C under 24 tinmar och reaktionsblarzdningen koncen- trerades under reducerat tryck vid rumstemperatur. Koncentratet utspäddes med 100 delar vatten och filtrerades. Filtratet inställdes på pH 4,0 och kyldes. De resul- rde fällningarna uppsamlades genom filtrering, så att man erhöll 15 delar 7-(D-Z-axnino-Z-fenylacetaxnidc)-3-metyl-3-cefern-4-karboizylsyra. I UV-spektmmæt Llpp- visade denna förening en absorption av en A3-ceferwrirlg vid 260 mu (s = 7 700) . Före- ningens BIMR-spelstrmn (trifluorättilcsyra, 100 megacykler) uppvisade en singlett på grund av B-rneizylprotonerna vid 2,30 ppn och en kvartett till följd av Z-metylen- dprotonerna vid 3,35 pgm. I Exijcmål 6 . - (l) I en lösning av 3,5 delar natriurrñailcarbonat i .100 delar vatten löstes ll delar 7-arninocefalosporansyra och den resulterande vattenlösningen sattes till 2000 'volymdelar av en buffert (0,1 M Na2I-IPO4- utspädd klorvätesyra) pH-'värdet blev 6,9.

På sanna sätt san i exempel. l elektrolyserades lösningen vid rumstemperatur vid 15 volt under 4 tinmar. Reaktionsprodllkten lyofiliserades cmedelbart och det resul- terande pilvret löstes i en liten mängd vatten. Lösningen behandlades i en kolonn packad med polystyrerzharts (Ulmberlitß XAD-II") , varigenom 7 delar natriun-7-a1ni- noß-æcmreqlerxcefaxrx-ßi-karbozqlat erhölls. Produktens. llMR-spektrmn (deuterio-dimetyl- sulfoxid, 100 Inegacykler) uppvisade en kvartett på grund av Z-njuetylenpurotonerrla vid 3,44 ppn, en singlett till följd av vätet i 4-position vid 4,40 ppn och en absorption till följd av 3-exanetylenprotonerna vid 4,85 och 4,89 gm. Produkten uppvisade i.

IR-spatnmet (ler-platta) en absorption på grund av ß-lalttam vid 1745 an* och tiil följa av emnetylen vid als mfl. i (2) 15 delar av dinatrimnsaltet av 7- (S-lcarbozd-S-azrlirlcvalelzylamillo) -3-exanetyler1- cefarrx-4-lærboxylsyra löstes i 40 volynrlelar 99%-ig Iuyrsyra under kylning med is.

Till. denna kylda lösning sattes en lösning av 3 delar nitrosyllclorid i en volymdel myrsyra. Efter '5 :minuter koncentrerades reaktionsblarxdrxirlgerl under reducerat tryck. _Till återstoden sattes 35 volymdelar vatten, varpå pH-värdet inställdes på ca 3,5 med en vattenlösning av natriurrhydrozcid under iskylning. De resulterande fällningarna uppsamlades gerrxn filtrering, så att man erhöll 7-arnizlo-3-eæraxxetylerx- cefaxn-ßl-lcarbozzylsyra. l 7204296-3 7 r Elenmtaranalys: - C H N S beräknat för C8Hl0N2O3S.l/4H20 43,92 4,83 12,82 l4,65 funnet 43,76 4,73 12,40 14,43 I m/IR-spektrumet (deuterio-triflwrättilasyra, 100 megacykler) uppvisade denna produkt en AB-kvartett på grund av Z-Iretylenprotonerna vid 3,61 ppm två dubletter till följd av vätet i 6- och 7-position vid 5,18 och 5,68 gm (J 6_7 = 4 cps) , _ en singlett till följd av vätet i 4-position vid 5,36 pgn och en något bred singlett på grund av B-eæcoxrxetylerxprotonerm vid 5,48. (3) En lösning av 10 delar natriun-7-anüm-3-eëccrretylerxcefarn-4-lærboxylat, 30 volymdelar trimetyllclorsilan i l00 volyrrdelar pyridín skakades kraftigt och fick stå över natten vid 25°C. Efter tillsats av 100 volymdelar klorofonn korzderxserades blandrxjrngen under reducerat tryck. återstoden löstes i en 5%-ig vattenlösnmg av natriuznbiloarbonat under kylning och olösligt material avfiltrerades.

Filtratets pH :inställdes på 3,5 och avskilt fast material uppsamlades, varigenom erhölls 6 delar 7-arnim-3-xnetyl-3-cefen-4-karboxylsyra. (4) I 60 volymdelar dimetylacetarnid suspenderades 3,65 delar natrimn-7-axnjm-3-afio- metylencefarn-4-karboaqlat och därefter sattes droppvis till denna suspension en lösning av 10 delar D-2-(ß-nxetylsulfonyletozczilærbonylarniraofi-fenylacetyllclorid i 20 volymdelar acetonitril vid l8-20°C. Blandnirxgen cmrördes under l time. Till den resulterande reaktionsblandnizagen sattes 500 volymdelar vatten, varefter extra- herades med etylacetat. Etylacetatskiktet lwncerxtrenrades och koncentratet löstes i 40 volymdelar tetrahydmfilran. Till lösningen sattes en lösning av natriurrQ-etyl- hexanoat i isopropanol och därvid bildade fällnizagar uppsandades genom filtrering för erhållande av natrimrz-J-ÅÖ-Z-(ß-netylsulfonyletozdlcarbonylamino)-2-fenylacet- anádg7-3-amxetylencefarrn-4-karbozzylat. * I 100 volymdelar vatten löstes 5,l9 delar av ovannämnda produkt, varefter tillsattes ll volymdelar av en l N vattenlösning av natrimmhydroxid. Blandruiragerx onrördes vid runstenperatur under 30 minuter. Den resulterande reaktionsblandnirxgen iixställdes på pH 1,5 med utspädd klorvätesyra och därefter på pH 8,0 med en l N vattenlösning av natrimuliydroxid. lösningen behandlades i en kolonn packad med polystyrenharts ("Anberlit@XZAD-II") för erhållande av natriun-7-(D-2-arnim-2-fenyl- acetanüdrfi-ß-exourletylencefaxn-Ll-karboxylat. Denna produkt var identisk med den i exenpel 5 erhållna föreningen i alla avseenden.

Exïl 7 e (1) I 800 volymdelar tetrahydrofuran löstes 5,4 delar metyl-7-(2'-tienylacet- anLidw-cefalosporanat och lösningen sattes till 1200 volyrrdelar buffert (0,1 M natriuxnacetat och 0,1 M ättiksyra) innehållande 20 delar litiurnbranid. Lösningen (pH 5) elektrolyserades vid rumstemperatur vid 15 volt under 3,5 timmar. på samna 7204296--3 r sättpsorn i azanpel l. Reaktionsblarldnjngen destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av, större delen tetrahydrofllran och återstoden jactraherades med klorofonn.

Ur klorofonneldlrtet erhölls 4,7 delar ntetyl-v-QI-tienylaoetanidrn-s-exorfletylenoefan- 4-karboxylat. p ” Denna produkt hade en snlältpunkt av 77,5-78,5°C och gav" följande elementar- analys: ' ' I C H N Beräknat för Cl5Hl6O4N2S2 - 51,12 4,57 7,94 ftlnnet 51,38 4,34 _ 7,92 Molekylviktal hos danna föradng bestånd galan :nassanalys var 352 (teoretisk 352) . i ~ Föreningen uppvisade i IR-spelctrlnnet (kloroform) en absorption på grund av ß-lalctalrl vid 5,67 um och en absorption på grund. av excnetylalgruppen vid llïmn.

Föreningals UV-absorptionsspelctrun (etanol) uppvisade ett absorptionsnaxzllnm vid 233 nn (e = 9092) :nen ingen absorption på grund av någon Aïoetefriiig vid 260 mn.

Sanma förenings hll-m-speïctrmn (deutaio-klorofonn, 100 lnegacykler) uppvisade ett par dubbletter (J = 13 cps) på grurxí av Z-metylenprotonerna vid 3,12 och 3,62 ppm, en singlett till följd av estenrel-.ylgrllppen vid 3,72 ppn, en singlett till följd ær Z-metylaxprotoxierna i tiofaxringal vid 3,78 ppm, en singlett på grund. av proto- i nerna vid 5,01 ppn, en bred singlett på grund av, B-exmletylaxpxotorlerna vid 5,17 ppn, en dubblett (J6_7 = 4 cps) på grund av protonal i G-positinn vid 5,32 ppn, al dubblett av dubblett (J6_7 = 4 cps, J7_NH = 10 cps) på grund av protonerna 'i 7- positionvid 5,60 ppn, 'en dubblett (J7_NH = 10 cps) på grund av 7-NH vid 6,45 ppm och en nnlltiplett på grund av tiofezlrirxgprotonerna vid 6,80-7,20 ppn. ' (2) I 4 volyndelar pyridin löstes 0,3 delar nxetyl-7-(2'-tialylacetaxnido)-3-aco- metylerlcefaïn-4-lcarboxylat och lösningen fick stå vid 22°C under 24 tinnar. Reaktioxls- blandningen hälldes i 100 delar vatten och blandningen extraherades ned klorofonn.

Klorofonneldktet tvättadee med utepädd klorväteeyra oon därefter med vatten, varefter torkades över nagnesilmlsulíat. Slutligen avdestillerades klorofonnen, varpå 0,3 delar metyl-7-(2U-tienylacetanido)-3-metyl-3-ceferrz-4-karbozgrlat erhålls. Dama produkt uppvisade i uv-epektrunet (etanol) en absorption till följd 'av Aïoefefrnigen vid 260 mu. Produktens 'M/JR-spektrun (deuterio-klomforzn, 100 megacykler) uppvisade al singlett på grllni av 3-metylprotonerna vid 2,10 ppn, en AB-kvartett på grund av Z-metylalprotonerna' vid 3,28 pgn, a: singlett på grund av æternxetylgruppen vid 3,69 ppm, en singlett på grund av tiofal-Z-nletylenprotollerxla vid 4,01 ppn, en dubblett på grund av protonen i e-poeition vid 5,10 ppn (JH = 4 cps) , en dubblett av dubblett på. grund av vätet i 7-position vid 5,70 ppn (J6_7_= 4 cps, 37% = ' 10 cps), al dubblett på grund av 7-NH-grupper1 vid 6,52 ppn (J7_m = 10 cps) och a: _ rmlltiplett på grund av tiofalrilagprotonenla vid 6 ,90-7,30 mn. _ 7204296-3 F' än 8 I 2000 volymdelar buffert (0,1 M KH2PO4 och 0,1 M Na2HPO4) löstes 10 delar 7- (2 Htienylacetanido) -3- (l"-pyridyln1etyl)-äcefen-fll-karboxylsyrabebain (pH 7 , 0) .

På sanna sätt som i exempel 1 elektrolyserades lösningen i m cell, som innehöll en kvicksilverkatod och en horisontellt anordnad platinaanod, skilda från varandra med hjälp av en skiljevägg av sintrat glas med medelporositet, vid runsterxperatur under omrörirxg vid 15 volt under 3,5 ünmar. Reaktionsblandrfiiïgen inställdes på pH 2,0 med utspädd klorvätesyra och extraherades med etylacetat. Etylacetatsldlctet ad-raherades därefter med en 5%-ig vattenlösrxjxxg av natrimrwbziltarbonat och vatten-_ skiktet bringades till pH 2,0 med utspädd klorvätesyra och extraherades med etyl- acetat.

Etylacetatshktet tvättades med vatten och torkades över magnesiunsulfat.

Efter irxdurastning av etylacetatet erhölls 7- (T-tienylacetamido) -B-ezzozrnetylemefarzx- 4-karboxylsyra.

Exggagl 9 I 2000 volymdelar buffert med pH 4,0 (0,l M natriurnacetat och 0,1 M ättiksyra) löstes 5,16 delar natriurn-7-(2'-tienylacetamidm-3-acetylticrnetyl-3-cefen-fll-karboxylat och lösningen elektmlyserades i en cell, san iimehöll en kvicksilverkatod och en horisontell platinaanod, åtskilda med en skiljevägg av sintrat glas med medelporo- sitet, vid rumstemperatur under cmrörirg vid 15 volt under 5 tinmar.

Reaktionsblaradzfirxgezx upparbetades på sanma sätt son i exempel 1 för erhållande av 7- (2 Htienylacetamido) -B-exanetylencefarrr-ßl-karboxylsyra.

En 10 (1) I 2000 volymdáar buffert med pH 4,0 (0,1 M natrimacetat och 0,1 M ättiksyra) löstes 7 delar natrimrfl-[P-(lH)-tetrazo1ylaceta1nidQ7-3-ß"-(2"-¶nety1-1",3",4"- tjadiazolylU-tianetyl-3-cefan-4-karboxylat och dax resulterande lösningen elektro- lyserades i en cell, scan innehöll en kvicksilverkatod och en horisontell platinaanod, åtskilda av en skiljevägg av sintrat glas med medelpomsitet vid rumstemperatur under omröring vid 15 volt under 8 tinnar. Reaktionsblanmirxgerí ußbetades på sanma sätt scm i exexrpel l för erhållande av natriun-7-[ï-(ll-D-tetrazolylacetanádoÜ-B- exouretylencefarn-4-karboxylat. Denna produkt txppvisade i IR-spelctrunet (KBr-platta) en absorption på grund av ß-laktam vid 1760 can-l och på grund av exanetylerxgruppen vid 922 effl. Preduleere mn-epeïtttun (nzo, loo negeeyuer) uppvisade en kvartett på grund av Z-nxetyleauprotonerna vid 3,68 ppm, en siraglett på grund av vätet i 4-position vid 5 ,16 ppn, en dubblett på grund av 3-ewcurxetylenprownerrxa vid 5,42 och 5,46 ppn, en dubblett på grund av vätet i 6- och 7-position vid 5,60 och 5,68 ppm, en singlett på grund av tetrazolyl-l-metylerçrotonerna vid 5,70 ppm och en singlett på gr-und av vätet i 5-position i tetrazolringen vid 9,44 ppm. will I 500 volymdelar djmetylformaxnid löstes 3 delar 7- (Zßi-.ienylacetarnidcfi-B- 7204295f3- 10 ,- _ hydroxinxetylå-ceferr-ll-karbozaylsyralalcton och den resulterande lösningen sattes till 1500 volymielar buffert (0,1 M -Jlatriulrlacetat och 0,1 M ättiksyra) . Till (lama lösning sattes 10 delar litiunbrcmid och blandningen elelctlrolyserades i Salma utrustning san i exempel J. vid rumsterçeratlar vid 15 volt under 12 timmar. Reaktions- blandningen nnetäildee på pH 2,0 ned utepädd klorväteeyreeoeh entreneradee med etyleeetet. Etyleeetatsmtet tvättedee med vatten och torkadee, varefter tillsattes eterlösning av diazometan. Blandningen behandlades på konventionellt sätt för er- hållande av metyl-7-(2'-tienylaceta1nido)-3-escawxetylenucefarn-4-karbowlat. Denna produkt var identisk med den i acenpel 7 erhållna föreningen i alla avseenden.

Ex 12 _ I 2000 volymdelar av en buffert (0,1 M natrimace-tat och 0,1 M ättiksyra) löstes 10 delar natriun-J-flß-nxetylsxflfonyl)-etofikarbonylandÜ-cefalosporaraat (pH ca 4). Lösningen elektrolysaades vid rumstemperatur vid 15 volt xmder 7 timnar. Reaktionsblandzfirzgm Ilpparbetades på sanna sätt scm i exempel 1 för erhållande av 6 delar natriunJ-flß-metylsulfonyl)-etoxikarbonyIaIruIaQY-B-accxnetylerx- eefen-Herbnxyiet. Dem produkt enznte vid 1es-167°c.

Elenentaranalys: C H N beräknat för' Cl2Hl5N2O7S2Na.H2O 35,64 4,23 6,92 furmet 35,62 4,35 6,94 Derma produkt uppvisade i IR-området av spektrumet (KBr) en absorption, pågrund av ß-laktarn vid 1750 an-l-ochpå grund av' exanetylergmppen vid 911 cin-l. MJR-spekt- runet (1220, 100 megacykler) uppvisade en singlett grund av metylsulfonyllxnetyl- protonerna vid 3,36 ppn, en kvartett på grund av Z-xuetylenprotorxema vid 3,68 Wu, en singlett på grund av vätet i 4-position vid 5,14 gm, en dubblett på grund av 3-edcoawxetylezaprotonerna vid 5,43 ppn och två dubbletter på gruni av vätet i 6- och 7-position vid 5,49 resp 5,59 ppm.

Efiiffåí- I 2000 volymdelar-av en buffert (pH 4 med 0,1 M natrimficetat och 0,1 M ättik- syxa) löstes 10 delar natrimnfl-(W-tienylacetarnido)-cefalosporaraat och lösninngen elektrolyserades vid runstanperatur vid 15 volt under 17 timar med användning av en almninimflcatod och en platinaarxod med en skiljevägg av sintrat glas. Reaktions- niamningel Inparbetedee på sanne satt* een i exempel 1 för ernåueme av 5,2 delar natrimn-ïf- (2'-tienylacetamido)-3-exanety1encefa1n-4-karboxylat. Produkten befanns vid hmm-analys vara identisk med den i exeupel 1 erhållna' produkten.

Ex i 14 I 2000 volymdelar av en buffert (pH 4 med 0,1 M natrizmvacetat och 0,1 M ättiksyra) löstes 10 delar nafiium-7-(T-tienylacetarnidm-cefalosporanat och lösningen elektrolyserades vid rumstemperatur vid 15 volt under 2 tnmwar med amärd- ning av en blykatod, en kolstavarnd .med en skiljevägg av sintrat glas. Reaktions- blandnrqen upparbetades på sanma sätt som i exempel 1 för erhållande av 2,3 delar 7204 296-'3 ll ' F natriuxn-7- (2 ' -tieny1acetan1ido) -3-exonxeftylencefaxrr-4-karboxylat. Produkten befanns vid MER-analys vara identisk med den i exempel 1 erhållna produkten.

Ex 15 Den i exempel 14 använda utgångslösningen elektrolyserades vid rumstemperatur vid 15 volt under 15 tinmar med användning av en zinkkatod, en platinaanod och eu sldljevägg av sintrat glas, varvid erhölls 1,7 delar natriinn-7-(2'-tienylacetan1ido)-3- exometylencefarn-bkarboæzylat. Den erhållna produkten befanns vid bIMR-analys vara identisk med den i exerpel l erhållna.

Ex 16 (1) I 4000 volymdelar av az buffertlösning med pH 6,9 (0,1 M NazHPOli-utspädd klorvätesyra) löstes 20 delar av natriunsaltdihydratet av cefalosporin C. lösningen elektrolyserades vid ruunsterperatxm vid 15 volt med en platinaanod, en kvicksilverkatod, åtskilda av en vägg av sintrat glas med medelporositet under 5,5 tinnar.

Reaktionslösnirgen (pH 7,2) lyofiliserades och det resulterande pilvret löstes i 1000 deLar vatten. .

Den resulterande lösningen underkastades elektrodialys med användning av ett jo (“Sele'nion CLVN och ANN", tillverkat av Asahi Glass Co, Ltd., Japan). Den resulterande lösningen lyofiliserades åter för erhållande av 18,23 delar av ett pulver av natrimn-7- (S-arnino-S-karboxivalerylarnido)-3-ezcaïxetylerlcefarl-4- Iærboxylattrilaydrat.

Elenentaranalysz- C H N beräknat för Cl'4I-Il8O6N3SNa. 3H2O 38 , 80 5, 58 9 ,70 funnet 38,88 4,95 9,62 M/flï-spektrmnet (D20, 100 megacykler) uwvisade en kvartett på grund av Z-metylenprotonerna vid 3,70 ppn, en singlett på grund av vätet i ll-posii-.ion vid 5,21 ppm, och en singlett på grund av 3-eizcrnetylezuprotonerna vid 5,63 ppn. (2) En lösning av 1,0 del natriun-7-(5Haxnim-T-karboxivalerylarnidnflß-azozrvetyle-x- cefarn-4-karboxylat, 30 volymdelar trimetylidorosilan i 200 volymdelar trietylamin skakades kraftigt och fick stå över natten vid 25°C. Blandningen Ikonderïserades under reducerat tryck och till återstoden sattes 1 volyrrdel vatten under kylning.

Iösningens pH inställdes på 4 ,5-5 ,0. Lösningen leddes efter filtrering genom en kolonn packad med 300 delar aktivt kol och eluerades med en 50%-ig vattenlösning av aceton för erhållande av 7 delar rxatriuxn-7-(5'-axnino-5'-karboxivalerylamido)- 3-exmletylencefarrr-4-karboßcylat.

Efifflšl I 4000 volymdelar av en buffertlösning med pH 4,2 (0,1 M natrimrwacetat och 0,1 M ättiksyra) löstes 22 delar natrimx-T-(T-tienylacetarnido)-3-(2"-pyridy1- ticxnetyl)-3-ceEen-4-karboxylat-1"-oxid. Iösrxingen elektrolyserades under 13,5 tinmar på sanma sätt som i exenpel 1. Reaktionsblaxadningen upparbetades på konven- 720141296 - 3 12 r tionellt sätt för erhållande av natri1nn-7- (T-tierlylacetanridorß-exosrletylexxcefaïrr- fll-karboxylat. Dema produkt var identisk i alla avseenden med den i exempel l erhållna föreningen. ' En 18 (1) I 2000 volymdelar av en buffertlösrfing (0,1 M natriunacetat, 0,1 M ättiksyra) löstes en lösning av s delar v-ß-z-ernlre-z-(1-ey1 syra och 1,17 delar natrilmlbikarbonat i 100 volymdelar vatten. lösningen inställdes på pH 6,5 med natriurxbikarbonat och elektrolyserades under 2 tinnar vid runstenpera- tur vid 15 volt med en kvicksilveranod och en platinakatod, åtskilda av al skilje- vägg av sintrat glas med Inedelporositet. Reaktionsblandrlingen lyofiliserades och , det resulterande pilvret löstes i 200 volylrdelar vatten. lösningen inställdes på pH 7,0 med natrimlbilærbonat och renades i en kolonn packad med polystyrenharts ("AInberlit@IšZAD-II“) och eluerades med 3%-ig vattenlösnillg av etanol för erhållande av natrimrl-'I-[D-Z-axruim-Z- (l-cykloheirenyl) -acetaåmidojf-B-elzmletyleracefarn-ßl-karboxylat. (2) Den sålunda erhållna produkten löstes i 8 delar pyridin och till lösningen sattes 2 delar ulmetynderellen. :asmngen flek stå via 2s°c under 24 rinner.

Reaktionsblarndningen koncentrerades under reducerat tryck vid rumstenperatllr. Återstoden löstes i 2 delar vatten och lösningen filtrerades. äta till _ ett pH av ca 3,5 fick filtratet stå för erhållande av 7-[b-2-a1nim- -ü-cyklohare- nyl) -eeeceruaeßs-nesyl-s-eefen- fl-kerbewlsyre.

Produkten uppvisade i UV-spektrmnet (i en vattallösning av natriurlbüarboñat) ett ebserptlensårneiennn vid 258 nn een i m-spesrunet (Icas-platsa) en ebserpslen på. grund av B-laktam vid 6,3 pm.' Ebcïlggl 19 I 3000 volymdelar av en fosfatbuffert (PH 6,0) löstes 7,2 delar dinatriun-7- (Z-tierlylacetanrido)-3-tilosulfametyl-3-cefan-ßi-karboxylat och lösningen elektroly- serades under 5 timmar med en platinaanod och en kvicksilverkatod, åtskilda av en skiljevägg av sintrat glas vid rumstemperatur vid 15 volt. Reaktionslösningen in- ställdes på ps 2,0 med usspäaa klervätesyre een exereneredes därefter med etyleeetee.

Etylacetatskilctet llpparbetades på samma sätt sun i exempel l för erhållande av 3 , 02 delar natriurr-7- (2 ' -tiernylacetanlidm -3-ezccnretylermefaxn-4-karboxylat.

Ex 20 .

I 1500 volymdelar acetonitril löstes 5,2 delar 7-(2'-tienylaceta1ILido)-3- merkaptqrxeftyl-B-cefanfl-lcarboxqlsyra-y-tiolakton och till lösningen sattes 600 volym- delar 0,1 M KH2P04 och 400 volymdelar 0,1 M Na2HPO4 och elektrolyserades därefter under 4 timmar med al platinaanod och en lcvicksilverkatod, åtskilda av el skilje- vägg av sintrat .glas, vid rumstemperatur vid 15 volt. Ur den resulterande lösningea avlägsnades olösligt material gencm filtrering och därefter avdestillerades större delen acetonitril lmder reducerat tryck. i 7204296-3 13 Aterswden 'irställaes på pa 2,0 med ucspäad morvätesyra och eu-.raheraaes med etylacetat. Etylacetatskil l för erhållande av 0,7 del natriun-'I-(Zfl-tienylacetarnido)-3-eJcuætyIencefa1IL-4- karboxylat. Produkten befanns vid hmm-analys *vara identisk med den i exempel l erhållna. i Elxgggl 2l > I 4000 volynflelar av en fosfatbuffert (pl-I 6,0) löstes 20 delar dinatriurrr-T- (5 '-a1nin0-5 '-karboxivalerylaltfi.do) -3-tiosulfaüætyl- 3-ceferr-4-karboxylat och lösningen elektrolyserades under 5 timnar med en platinaanod och en kvicksilverkatod, åtskilda av en skiljevägg av sintrat glas, vid runstenperatlir vid 15 volt. Den resulterande lösningen leddes genan en kolonn packad med 500 delar aktivt kol och utspäddes därefter med en 50%-ig vattenlösning av aceton och eluatet ánställdes på pH 6,0 med en 5%-ig vattenlösning av natriurlbikarbonat. lösningenedlet avlägsnades och återstoden lyofiliserades, varpå 13 delar natriun-7-(5'-arn.i.m-5'-karbøxivaleryl- anmídcfl-S-excxrxetylencefarn-bkarboxylatlxydrat erhölls.

Claims (1)

1. vnzouzes-z I, Patentkrav Sätt att franlställa en cefalosporjllförening med fomeln KVH (I) o, CHZ coon lvilken' R betecknar väte, en s-enfine-s-kerbenvelerylgnlæ, en fienyl- acetylgrmlpp, en fenylacetylgrupp, en fenoxiaceqflgrmlgvp, en tetrazolyl- acetylgrupp, en fenylglycylgrllpp, en ß-:retyflsulforlylei-loxilæxborlylgrllpp eller en l-cyklohaenylglycylgrllpp, eller ett salt eller en nletylester därav, kännetecknat avattenförerüxlgrrneåfomlelrl- FNH (II) f . O ZR' COOH i vilken R har ovan angiven betydelseyoch R' betecknar al acetoz-d- grupp, en acetyltivgrllnp/ enenyridinimrupp, en S-(Z-nletyl-lßøl- ftladiazolylktiogrupp, en Z-pyridyltio-l-oxldgrllpp, en 3-tiosulfatgrupp, en hydroxylgrupp eller el tiolgrxxpp, eller ett salt eller en netylester därav, underkastas 'elektroredlfldzion med användning av' en elektrod vald bland kvicksilver, zink, almnizliun och bly som katod, varpå den sålunda erhållna föreningen eventuellt övafönee till ett eelt eller en nletyleeter på i och för sig känt sätt. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökningarna 15 776/71, 2 125/72