CZ20012602A3 - Způsob sníľení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenyl-propionátu) v roztocích ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxylátu) - Google Patents
Způsob sníľení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenyl-propionátu) v roztocích ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxylátu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012602A3 CZ20012602A3 CZ20012602A CZ20012602A CZ20012602A3 CZ 20012602 A3 CZ20012602 A3 CZ 20012602A3 CZ 20012602 A CZ20012602 A CZ 20012602A CZ 20012602 A CZ20012602 A CZ 20012602A CZ 20012602 A3 CZ20012602 A3 CZ 20012602A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- ethyl
- phenyl
- cyclohexene
- carboxylate
- Prior art date
Links
- WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC=CC1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- WYVAVFURKHCMTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CN(C)C)C1=CC=CC=C1 WYVAVFURKHCMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- UPHDKONOFQIBEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(dimethylamino)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 UPHDKONOFQIBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 8
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VNIQZQGVXVYHSP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbuta-1,3-dien-1-amine Chemical compound CN(C)C=CC=C VNIQZQGVXVYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- -1 acyclic aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CDKMDSXTWMZDDZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCC=CC1 CDKMDSXTWMZDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
·· ···· ·· • · · · ·
Způsob snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) v roztocích ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxylátu)
Oblast techniky
Vynález se vztahuje ke způsobu snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) (2) v ethyl-(2-dimethylamino -l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) (1), který je výchozím materiálem pro přípravu analgetického tilidinu.
(2)
Dosavadní stav techniky
Tilidin je trans isomerem ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) a je komerčně dostupný jako hemihydrát hydrochloridu tilidinu.
Ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylát) vzniká jako směs cis a trans isomerů při reakci ethylatropátu s 1-dimethylaminobutadienem. DE 1 923 620 popisuje způsob přípravy ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu), ve kterém není nutno používat 1-dimethylaminobutadien v isolované formě pro reakci s ethylatropátem, způsob naopak vyžaduje reakci krotonaldehydu za přítomnosti uhličitanu draselného jako činidla vázajícího vodu a katalytických množství chinonu v inertním rozpouštědle při teplotě od 3 do 5 °C s dimethylaminem a reakcí produktu získaného touto reakcí s ethylatropátem za vzniku ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) (směs cis a trans isomerů).
Syntéza je doprovázena tvorbou druhé složky, ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu).
Ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionát) vzniká z hlediska formy v reakční směsi přídavkem dimethylaminu do ethylatropátu, dimethylamin se uvolní například jako následek polykondenzace l-dimethylaminobutadienu nebo jako následek kondenzačních procesů mezi 1-dimethylaminobutadienem a přebytkem krotonaldehydu.
Přebytek tvorby ethyl-(3-dimethylamino-2-fenyl-propionátu) záleží na molárním poměru zreagovaného množství ethylatropátu a dimethylaminu a je navíc ovlivněn povahou ······ ·· » ·· ·· • · · «··· ·«· • · 9 9 9 · ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· 99 99 9 9 9 999 9 použitého rozpouštědla /Ann.Chem. 728. 64 (1969)/. Zdá se, že přítomnost uhličitanu draselného během reakce zabraňuje tvorbě ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu).
Ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionát) se pro isolaci a čištění ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cykohexen-l-karboxylátu) (směs cis a trans isomerů) neodstraňuje známým způsobem (DE 1 923 620). Při známé separaci isomerů (DE 1 923 620, GB 1 226 318) například selektivní tvorbou komplexů s ionty zinku nebo selektivní tvorbou solí s kyselinou oxalovou, což je pro isolaci tilidinu (trans isomerů) nezbytné, dochází ve skutečnosti ke zvýšení obsahu nečistoty vztaženo k aktivní látce (DE 1 923 620) což má za následek, že pro splnění specifikace maximálního obsahu 0,10 % ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) v hemihydrátu hydrochloridu tilidinu je nutno provést odstranění například rekrystalizací soli tilidinu.
V DE 1 923 620 se připouští, že je zásadně možné při přípravě ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) pomocí výše uvedeného postupu dosáhnout obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) přibližně 0,1 %. V praxi se však ukázalo, že obsah je od 0,3 do 2 %.
Podstata vynálezu
Předmětem přítomného vynálezu je poskytnout jednoduchý, úsporný způsob pro snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) v časném stupni přípravy tilidinu.
Bylo nalezeno, že tohoto cíle je dosaženo způsobem pro snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) v roztoku, jež byl znečištěn ethyl-(2-dimethylamino4
-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátem) v rozpouštědle nemísitelném s vodou, který zahrnuje přidání od 0,5 do 2,0 ekvivalentů karboxylové kyseliny na mol ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) k tomuto roztoku a míchání této směsi při teplotě od 50 °C do 100 °C.
Vhodná, s vodou nemísitelná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky, jako toluen, cyklické nebo acyklické alifatické uhlovodíky, jako je cyklohexan nebo alifatické ethery, jako diisopropylether. Jako karboxylové kyseliny jsou vhodné aromatické a alifatické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí a přednostně kyselina octová. Kyselina se používá v množství od 0,5 do 2,0 ekvivalentů, přednostně od 0,75 do 1,25 ekvivalentu na mol ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu).
Takto získaná směs se míchá při teplotě od 50 °C do 100 °C, přednostně při teplotě 70 °C až 90 °C, dokud obsah ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) nedosáhne úrovně, kterou je možno tolerovat pro následný proces přípravy, zpravidla po dobu přibližně od 0,5 do 2 hodin.
Po ukončení reakce se ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylát) izoluje z reakční směsi běžným způsobem. Ester může být například izolován a čištěn přídavkem vody k reakční směsi, která se zalkalisuje. Vodná fáze může být potom odstraněna a organická fáze může být, pokud je to vhodné, promyta roztokem disiřičitanu sodného a odpařena.
Takto vznikne ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylát), který má obsah ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) pod 0,10 • 9 9999 · · 9 99 99
9 9999 9499
9944 44 9 944
94 99 444. 94 9999
Pro čištění se upřednostňuje použití směsi cis a trans isomerů, která vznikne na počátku syntézy ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu). Ve skutečnosti není pozorována žádná cis/trans isomerisace ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) při odstraňování ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) podle nového způsobu. To je v rozporu s nastavením rovnováhy isomerů (DE 1 951 587) pozorované při zahřívání ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) v ledové kyselině octové nebo ve vodné kyselině octové. Jelikož ve skutečnosti nedochází při novém způsobu čištění k žádné cis/trans isomerisaci, může být rovněž použit zvláště pro samotný tilidin, to jest pro trans isomer ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu). Je však samozřejmě také možné, aby ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylát) byl pro čištění v cis formě.
Nový způsob je z hlediska formy založen na odstranění dimethylaminu z ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu). Ethylatropát vzniklý odstraněním není následujícímu procesu na překážku, ale může být snadno odstraněn extrakcí roztoku ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) kyselinou a promytím kyselého extraktu organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem.
Nový způsob má tedy výhodu značného snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) při přípravě tilidinu jednoduchým, rychlým a úsporným způsobem v časném stupni zpracování, takže jeho účinky nejsou konečnému produktu na překážku.
···· 99 9 99 99 • · 9 99 99 999 • · 9999 9999 9
9999 99 9 999 ·· 99 99 999 99 9999
Příklad provedení vynálezu
Příklad
13,7 g (0,05 mol) ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3cyklohexen-l-karboxylátu) (směs cis a trans isomerů) /obsah ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) podle HPLC: 1 %/, rozpuštěného ve 40 ml cyklohexanu se zahřívá pod zpětným tokem se 3 g (0,05 mol) kyseliny octové po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá 30 ml vody. Dvoufázová směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného. Poté se vodná fáze odstraní. Organická fáze se promyje 30 ml vody a odpaří. Získá se
13,4 g (98 %) směsi isomerů ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) neměnného složení vzhledem k cis/trans poměru s obsahem ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) 0,05 % (HPLC).
'ni ivfcKř 120 00 Praha i Hálkova Česká republika • ·· ·· • ·· · » · ·
Claims (1)
- ··· ·PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob snížení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2fenylpropionátu) v roztoku znečištěném ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátem) v rozpouštědle nemísitelném s vodou, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání od 0,5 do 2,0 ekvivalentů kyseliny karboxylové na mol ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) k tomuto roztoku a míchání této směsi při teplotě od 50 °C do 100 °C.Oenslcý tcČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘVŠETEČKA ZELENÝ ČVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika ·· ·η· • · ·· ·· • »9 99 9 999 999 9 99 9 999 9 (náhradní strana)PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob snižováni obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenylpropionátu) v roztoku znečištěném ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátem) v rozpouštědle nemísitelném s vodou, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání od 0,5 do 2,0 ekvivalentů kyseliny karboxylové na mol ethyl-(2-dimethylamino-l-fenyl-3-cyklohexen-l-karboxylátu) k tomuto roztoku a míchání této směsi při teplotě od 50 °C do 100 °C, přičemž obsah ethylesteru kyseliny 3-dimethylaminofenylpropionové je pod0,10 %SPOLE _______ ^NCELÁŘVŠETEČKA ZELENÝ KALENSK'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902590A DE19902590A1 (de) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012602A3 true CZ20012602A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=7895156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012602A CZ20012602A3 (cs) | 1999-01-22 | 2000-01-15 | Způsob sníľení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenyl-propionátu) v roztocích ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxylátu) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7273947B1 (cs) |
| EP (1) | EP1144361B1 (cs) |
| JP (1) | JP3635032B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010102987A (cs) |
| CN (1) | CN1177805C (cs) |
| AT (1) | ATE273947T1 (cs) |
| AU (1) | AU766196B2 (cs) |
| BR (1) | BR0007646A (cs) |
| CA (1) | CA2359080C (cs) |
| CZ (1) | CZ20012602A3 (cs) |
| DE (2) | DE19902590A1 (cs) |
| ES (1) | ES2226777T3 (cs) |
| HK (1) | HK1050181B (cs) |
| HU (1) | HUP0200531A3 (cs) |
| IL (2) | IL144203A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01007249A (cs) |
| NO (1) | NO20013528L (cs) |
| RU (1) | RU2201918C1 (cs) |
| TW (1) | TW462958B (cs) |
| WO (1) | WO2000043353A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105537B (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1768704B1 (de) * | 1968-06-21 | 1971-11-11 | Goedecke Ag | Verfahren zur Abtrennung von 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbaethoxy-delta?-cyclohexen |
| US3679732A (en) * | 1969-04-17 | 1972-07-25 | Warner Lambert Co | Process for obtaining 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-{66 {11 -cyclohexene |
| DE2261462B1 (de) * | 1972-12-15 | 1974-04-25 | Goedecke Ag | Verfahren zur Abtrennung von (+)-3r-N-Dimethylamino-4c-phenyl-4t-aethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) |
-
1999
- 1999-01-22 DE DE19902590A patent/DE19902590A1/de not_active Withdrawn
- 1999-12-16 TW TW088122113A patent/TW462958B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-15 EP EP00902598A patent/EP1144361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 WO PCT/EP2000/000306 patent/WO2000043353A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-15 CA CA002359080A patent/CA2359080C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-15 BR BR0007646-5A patent/BR0007646A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 ES ES00902598T patent/ES2226777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 HU HU0200531A patent/HUP0200531A3/hu unknown
- 2000-01-15 KR KR1020017009188A patent/KR20010102987A/ko active IP Right Grant
- 2000-01-15 AU AU24376/00A patent/AU766196B2/en not_active Ceased
- 2000-01-15 US US09/889,383 patent/US7273947B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-15 CN CNB008029539A patent/CN1177805C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-15 RU RU2001123589/04A patent/RU2201918C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 CZ CZ20012602A patent/CZ20012602A3/cs unknown
- 2000-01-15 MX MXPA01007249A patent/MXPA01007249A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 JP JP2000594771A patent/JP3635032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-15 AT AT00902598T patent/ATE273947T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 DE DE50007472T patent/DE50007472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 IL IL14420300A patent/IL144203A0/xx active IP Right Grant
-
2001
- 2001-07-05 ZA ZA200105537A patent/ZA200105537B/en unknown
- 2001-07-09 IL IL144203A patent/IL144203A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-17 NO NO20013528A patent/NO20013528L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-18 HK HK03101980.7A patent/HK1050181B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2201918C1 (ru) | 2003-04-10 |
| WO2000043353A1 (de) | 2000-07-27 |
| BR0007646A (pt) | 2001-10-16 |
| AU766196B2 (en) | 2003-10-09 |
| JP2002535303A (ja) | 2002-10-22 |
| CN1177805C (zh) | 2004-12-01 |
| EP1144361A1 (de) | 2001-10-17 |
| EP1144361B1 (de) | 2004-08-18 |
| IL144203A (en) | 2008-08-07 |
| NO20013528D0 (no) | 2001-07-17 |
| US7273947B1 (en) | 2007-09-25 |
| HUP0200531A3 (en) | 2004-03-29 |
| KR20010102987A (ko) | 2001-11-17 |
| ES2226777T3 (es) | 2005-04-01 |
| DE19902590A1 (de) | 2000-07-27 |
| CA2359080A1 (en) | 2000-07-27 |
| CA2359080C (en) | 2005-06-14 |
| HK1050181A1 (en) | 2003-06-13 |
| HK1050181B (zh) | 2005-09-09 |
| ATE273947T1 (de) | 2004-09-15 |
| ZA200105537B (en) | 2002-07-05 |
| MXPA01007249A (es) | 2002-06-04 |
| IL144203A0 (en) | 2002-05-23 |
| NO20013528L (no) | 2001-07-17 |
| JP3635032B2 (ja) | 2005-03-30 |
| AU2437600A (en) | 2000-08-07 |
| CN1373746A (zh) | 2002-10-09 |
| DE50007472D1 (de) | 2004-09-23 |
| TW462958B (en) | 2001-11-11 |
| HUP0200531A2 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ374297A3 (cs) | Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| US4564706A (en) | Process for the preparation of propargyl amines | |
| CN112321395B (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在烯丙氧基萘脱烯丙基反应中的应用 | |
| US8809581B2 (en) | Method of making 6-aminocaproic acid as active pharmaceutical ingredient | |
| CN110963899A (zh) | 一种甲基环戊烯醇酮胺化优化生产方法 | |
| CZ20012602A3 (cs) | Způsob sníľení obsahu ethyl-(3-dimethylamino-2-fenyl-propionátu) v roztocích ethyl-(2-dimethylamino-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxylátu) | |
| US20070185352A1 (en) | New process for the dimerisation of alkyl glyoxals | |
| JP2006199594A (ja) | レゾルシンとメチルエチルケトンの反応生成物 | |
| EP3474847B1 (en) | Processes for the preparation of eluxadoline | |
| EP0677512A1 (en) | Process for the preparation of 3-mercapto-propion-nitrile and 3-mercapto-propionic acid | |
| US2315661A (en) | Manufacture of nitrile compounds | |
| EP0726244B1 (en) | Process for producing 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid | |
| EP3510016B1 (en) | Process for the production of n-boc-2-amino-3,3-dimethylbutyric acid | |
| CZ20011053A3 (cs) | Způsob beztlaké výroby alfa, alfa-dimethylfenyloctové kyseliny z alfa, alfa-dimethylbenzylkyanidu | |
| JP2000229930A (ja) | シアノ酢酸エステルの製造方法 | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| JP3743867B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロパンカルボン酸類の製造法 | |
| JPS59225147A (ja) | Ｏ−置換−ヒドロキシルアミンを製造する方法 | |
| JPH09110756A (ja) | ビスフェノール系ジメチロール化合物の製造方法 | |
| JPS59163352A (ja) | セリンの製造法 | |
| US3649628A (en) | Process for producing substituted cyclohexene compounds | |
| SU1018940A1 (ru) | Способ получени 2-диметиламинометил-3-оксипиридина | |
| US20080091022A1 (en) | Preparation for methscopolamine tannate | |
| JPH0585994A (ja) | Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノフエノール類の製造方法 | |
| EP0118934A1 (en) | Optically active alpha-azido-p-hydroxyphenylacetic acid and its salts, and the preparation thereof |