MXPA01007249A - Metodo para reducir el contenido de ester etilico de acido 3-dimetilamino -2-fenilpropionico en soluciones de ester etilico de acido 2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilico. - Google Patents
Metodo para reducir el contenido de ester etilico de acido 3-dimetilamino -2-fenilpropionico en soluciones de ester etilico de acido 2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilico.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con un metodo para reducir el contenido de ester etilico de acido 3-dimetilamino-2-fenilpropionico en una solucion que esta contaminada con el mismo, mediante el cual la solucion es ester etilico de acido 2-dimetilamino-1-fenil-3ùciclo- hexen-1-carboxilico, en un solvente que no se puede mezclar con agua. De conformidad con la invencion, 0.5 a 2.0 equivalentes de un acido carboxilico por mol de ester etilico de acido 2-dimetilamino-1-fenil-3-cilohexen-1-carboxilico se anaden a la solucion y esta mezcla se agita a una temperatura de 50°C a 100°C.
Description
MÉTODO PARA REDUCIR EL CONTENIDO DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-DIMETILAMINO-2-FENILPROPIÓNICO EN SOLUCIONES DE ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 2-DIMETILAM?NO-1-FENIL-3- CICLOHEXEN-1-CARBOXÍLICO 5 La invención se relaciona con un proceso para reducir el contenido de 3-dimet ?larnino-2- fenilpropionato de etilo (2) en 2-dimet i lamino-1- feni 1-3-ciclohexen-l- carboxilato de etilo (1), que es un material de partida ]_Q para preparar la tilidina analgésica. La tilidina es el isómero trans de 2-dimet. ilamino-1- feni-3-ci clohexen-1- carboxilato de etilo y se encuentra comercialmente disponible como semihidrato de clorhidrato de tilidina. El 2-dimeti lamino-1-f eni 1-3-ciclohexen-l- 15 carboxilato de etilo resulta como una mezcla de isómeros cis y trans al hacer reaccionar atropato de etilo con 1-dimetilaminobutadiento . DE 1 923 620 describe un proceso para preparar 2-dime i lamino-1-fenil-3-ciclohexan -1-carboxilato de etilo en el que es innecesario emplear 20 el 1-dimeti laminobu tadieno en forma aislada para reacción con atropato de etilo; por el contrario, el proceso involucra hacer reaccionar crotonaldehido en presencia de carbonato de potasio como agente aglutinante de agua y de cantidades catalíticas de una quinona en un solvente 25 inerte a de 3 a 5SC con dimetilamina, y hacer reaccionar
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?l producro obtenido an era reacción con atropato de etilo para prooor xonar 2-d ) mt i am?no-1 - feni 1-2-ciclohexep-l-carDoxilato de etnc (me cla de isómeros cis y trans) La snteps e aco ip3 ia por la forn íción de un segundo cmponppte 3-dp?et Um?nc-2 em 1 rcpiona :c de etilo
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Fl 3-o ímet 11 amino- - :ep 1 Iprr p Lonato oe etilo se produce er la métela dc reacción ormalrnezte mediante adición de di t?e t . lamí na iic c ati epato p eti.o la dimet 1 lamj na siendo libere dc por e]emplr corrr una consec uen - i 3 de 00 U en iden sai- ion de d íme 11 Uzur obp ta
^lÉHÜMÜi dieno o como consecuencia de procesos de condensación entre 1-dimetilarninobutadieno y exceso de crotonaldehído . La extensión de la formación de 3-diretilamino-2-feni lpropionato de etilo depende de la relación molar de las cantidades de atropato de etilo y dimetilamina reaccionados y además se influencia por la naturaleza del solvente empleado [Ann, Chem 728, 64 (1969)]. La presencia de carbonato ele potasio durante la reacción parece inhibir la formación de 3-d?meti lamino-2-fenilpropionato ele etilo. El 3-dimetilamino-2-fenilpropionato 'de etilo no se elimina en la forma conocida (DE 1.923,620) para aislar y purificar 2-dimet i larnino-1- feni 1-3-ciclohex?n-1-carboxilato de etilo (mezcla de isómeros cis y trans) . En la separación de isómeros en una forma conocida (DE 1 923 620, GB 1 226 318), v.gr., mediante formación compleja selectiva con iones de zinc o formación de sal selectiva con ácido oxálico, que es necesario para aislar tilidina (isómero trans), existe de hecho enriquecimiento de la impureza relativa a la substancia activa (DE 1 923 620), con la consecuencia de que, a fin de llenar la especificación de un máximo de 0.10% de 3-dimetilamino-2 -fenilpropionato de etilo en semihidrato de clorhidrato de tilidina, se debe llevar a cabo la remoción, por ejemplo mediante recristal ización de la sal de tilidina.
Se manifiesta de manera admitida en DE 1 923 620 que ee posible en principio en la preparación de 2-dimet i lamino-1- feni 1-3-ciclohexen-l-carboxi lato de etilo mediante el proceso arriba descrito para lograr un contenido de 3-dimet i larnino-2-íenilpropionato de etilo de aproximadamente 0.1%. Sin embargo ha salido en la práctica que el contenido es de 0.3 a 2% . Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso sencillo, de costo bajo para reducir el contenido de 3-dimetilam?no-2-fenilpropionato d? etilo en una etapa temprana de preparación de tilidina . Se ha encontrado que este objeto se logra mediante un proceso para reducir el contenido de 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo en una solución, contaminada con el mismo, de 2-dimetilamino-l-feni 1 -3-ci ciohexen-1-carboxi lato de etilo en un solvente inmiscible en agua, que comprende añadir de 0.5 a 2.0 equivalentes de un ácido carboxilico P°r m°l ¿e 2-dimet i lamino-1-fenil-3-ciclohexen-l-carboxilato de etilo a esta solución, y agitar esta mezcla a una temperatura de 50EC a 100SC. Los solventes inmiscibles en agua apropiados son hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos alifáticos cíclicos o acíclicos, tales como ciciohexano, o éteres alifáticos talee como éter de diisopropilo. Los ácidos carboxílicos aromáticos y alifáticos tales como ácido fórmico y, de preferencia, ácido acético, son apropiados como ácido carboxíllco. El ácido se emplea en una cantidad de 0.5 a 2.0 equivalentes, de preferencia 0 75 a 1.25 equivalentes, por mol de 2-dimet ilam?no-1-íen?l-3-ci clohexen-1-carboxilato de etilo. La mezcla obtenida de esta manera se agita a una temperatura de 50SC a 100SC, de preferencia 70BC a 90aC. hasta que el contenido de 3-dimet?lamino~2-fenil-propionato de etilo alcanza un nivel que se puede tolerar para el proceso de preparación subsecuente, como una regla durante aproximadamente 0.5 a 2 horas Después del final de la reacción, el 2-dimetilamino-1-feni 1-3-ciclohexen-l-carbox?lato de etilo se aisla de la mezcla ele reacción de una forma convencional. De esta manera, el éster se puede aislar y purificar añadiendo agua a la mezcla de reacción y haciéndola alcalina, La fase acuosa se puede eeparar, y la fase orgánica se puede lavar cuando sea apropiado con solución de disulfito de sodio y concentrado Esto resulta en un 2-d?met ilammo-1-fenil-3-ciclohexen-1-carbox?lato de etilo que tiene un contenido de 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo inferior a 0.10%. Se prefiere utilizar para la purificación, la mezcla de isómeros cis y trane que se produce inicialmente en la síntesis de 2-dímetilam?no-l-fenil-3- ciclohexen-1-carboxilato de etilo. Virtualmente ninguna isomerización cis/trans del 2-d?met i lamino-1- fenil-3- ciclohexen-1-carboxilato de etilo se observa durante la remoción de 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo
10 mediante el proceso novedoso. Esto contrasta con el establecimiento de un equilibrio de isómero observado (DE 1 951 587) al calentar 2-dimeti lamino-1-feni 1-3- ciclohexen-1-carboxilato de etilo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso. Puesto que no ocurre 5 virtualmente isomerízación cis/trans en el proceso de purificación novedoso, también se puede aplicar en particular a la propia tilidina, es decir, al isómero trans de 2-dimetilamino-l-f nil-3-ciclohexen-l- carboxilato de etilo. Desde luego, también es posible,
20 sin embargo, que el 2-dimet ilamino-1-fenil-3-ciclohexen- 3-cí clohexen-1-carboxilato de etilo esté en la forma cis para la purificación. El proceso novedoso se basa formalmente en la eliminación de dimetilamina a partir de 3-dirnetilamino-2- 2 fenilpropionato de etilo. El atropato de etilo formado
por la eliminación no interfiere con el proceso subsecuente, sino que se puede eliminar fácilmente extrayendo la solución de 2-dimetílamino-2-feníl-3-ciclohexen-1-carboxilato de etilo con ácido y lavando el extracto de ácido con un solvente orgánico, inmiscible en agua . El proceso novedoso de esta manera tiene la ventaja d? reducir el contenido de 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo en la preparación de tilidina tan grandemente de una manera sencilla, rápida y de bajo costo en una etapa temprana de trabajo que ya no tiene efectos de interferencia en el producto final.
Ejemplo 13.7 g (0.05 mol) de 2-dímetilamino-l-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (mezcla de isómeros cis y trans) [contenido de 3-dimetilamíno-2-fenilpropionato de etilo (HPLC): 1%] , disueltos en 40 ml de ciclohexano, se sometió a reflujo con 3.0 g (0.05 mol) de ácido acético durante 2 horas. Después de enfriar, se añadieron 30 ml de agua. La mezcla de dos fases se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio. La fase acuosa luego se separó, La fase orgánica se lavó con 30 ml de agua y se concentró. 13.4 g (98%) de mezcla de isómero de 2-dimetilamino-l-fenil~3-c clohexen-l-carboxilato de etilo de composición de cambiar con respecto a la relación cis/trans, se obtuvieron con un contenido de 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo de 0.05% (HPLC) .
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1,- Un proceso para reducir el contenido de 2-dimetilamíno-2-fenilprop?onato de etilo en una solución, contaminada con eí mismo, de 2-dimetilamino-l-fenil-3-ciclohexen-l -carboxiiato de etilo en un solvente inmiscible en agua, que comprende añadir de 0.5 a 2.0 equivalentes de un ácido carboxílico por mol de 2-dimet i lamino-1- fenil-3-c?clohexen-1-carboxilato de etilo a esta solución, y agitar esta mezcla a una temperatura de 50SC a 100aC, en donde el contenido de éster etílico de ácido 3-dimetilamino-fenil-propiónico es inferior a 0.10%.
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