ES2226777T3 - Procedimiento para la reduccion del contenido e 3-dimentilamino-2-fenilpropionato de etilo en soluciones de 2-dimetilamino - 1 -fenil-3-ciclohexen - 1 - carboxilato de etilo. - Google Patents
Procedimiento para la reduccion del contenido e 3-dimentilamino-2-fenilpropionato de etilo en soluciones de 2-dimetilamino - 1 -fenil-3-ciclohexen - 1 - carboxilato de etilo.Info
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Abstract
Procedimiento para la reducción del contenido en 3-dimetilamino-2-fenilpropionato de etilo en una solución, impurificada con el mismo, del 2- dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato de etilo en un disolvente no miscible con agua, caracterizado porque ésta solución se combina con 0, 75 hasta 2, 0 equivalentes de un ácido carboxílico por mol de 2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato de etilo y ésta mezcla se agita durante un tiempo comprendido en el intervalo desde 0, 5 hasta 2 horas a una temperatura de 50ºC hasta 100ºC.
Description
Procedimiento para la reducción del contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo en soluciones de
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo.
La invención se refiere a un procedimiento para
la reducción en contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo (2) en
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (1), que es un producto de partida para la obtención del
analgésico Tilidin. El Tilidin es el isómero trans del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo y se encuentra en el mercado como hemihidrato de
hidrocloruro de Tilidin.
El
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo se forma como mezcla de isómeros cis/trans en la reacción
del atropanato de etilo con
1-dimetilaminobutadieno. En la publicación DE
1.923.620 se describe un procedimiento para la obtención del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo, en el cual no es necesario emplear el
1-dimetilaminobutadieno en forma aislada para la
reacción con el atropanato de etilo, por el contrario el
procedimiento transcurre de tal manera, que se hace reaccionar
crotonaldehído en presencia de carbonato de potasio como agente
enlazante del agua así como de cantidades catalíticas de una quinona
en un disolvente inerte a 3 hasta 5ºC con dimetilamina y el
producto de la reacción, obtenido de éste modo, se hace reaccionar
con atropanato de etilo para dar el
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (mezcla de isómeros cis/trans).
La síntesis va a acompañada por la formación de
un componente secundario, constituido por el
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo se forma en la mezcla de la reacción, formalmente,
mediante la adición de dimetilamina sobre el atropanato de etilo,
liberándose dimetilamina por ejemplo como consecuencia de la
policondensación del 1-dimetilaminobutadieno o como
consecuencia de los procesos de condensación entre el
1-dimetilaminobutadieno y el crotonaldehído en
exceso.
La cuantía de la formación del
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo depende de la relación molar entre las cantidades
reaccionadas del atropanato de etilo y la dimetilamina y queda
influenciada, además, por el tipo del disolvente empleado [Ann.
Chem. 728, 64 (1969)]. La presencia de carbonato de potasio durante
la reacción parece inhibir la formación del
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo.
El
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo no se elimina por la vía conocida (DE 1.923.620) para el
aislamiento y la purificación del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (mezcla de isómeros cis/trans). En la separación de
isómeros que se lleva a cabo para el aislamiento del Tilidin
(isómero trans) de manera conocida (DE 1.923.620, GB 1.226.318),
por ejemplo mediante formación selectiva de complejos con iones
zinc o mediante la formación selectiva de sales con ácido oxálico,
tiene lugar incluso un enriquecimiento de la impurificación con
relación al producto activo (DE 1.923.620), lo cual tiene como
consecuencia que, para alcanzar los valores establecidos en un
máximo del 0,10% en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo en el hemihidrato del hidrocloruro de Tilidin, tiene que
llevarse a cabo la separación por ejemplo mediante recristalización
de la sal de Tilidin.
Ciertamente se indica en la publicación DE
1.923.620 que es posible, en el caso de la obtención del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo según el procedimiento anteriormente descrito, en
principio, alcanzar un contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo de aproximadamente el 0,1%. Sin embargo en la práctica se
observa que el contenido se encuentra comprendido entre un 0,3 y un
2%.
Por lo tanto, existía la necesidad de un
procedimiento sencillo, económico, para la reducción del contenido
en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo en un estadio previo a la obtención del Tilidin.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la reducción del contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo en una solución impurificada con el mismo del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo en un disolvente no miscible con agua, que consiste en que
ésta solución se combina con 0,75 hasta 2,0 equivalentes de un
ácido carboxílico por mol de
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo y ésta mezcla se agita durante un tiempo comprendido en el
intervalo desde 0,5 hasta 2 horas a una temperatura desde 50ºC
hasta 100ºC.
Como disolventes, no miscibles con agua, son
adecuados los hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno,
hidrocarburos cíclicos o no cíclicos, alifáticos, tal como el
ciclohexano, o éteres alifáticos, tal como el diisopropiléter. Como
ácidos carboxílicos son adecuados los ácidos carboxílicos
aromáticos y alifáticos, tales como el ácido fórmico y,
preferentemente, el ácido acético. El ácido se empleará en una
cantidad desde 0,75 hasta 2,0 equivalentes, preferentemente desde
0,75 hasta 1,25 equivalentes por mol de
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo.
La mezcla, obtenida de éste modo, se agita a una
temperatura desde 50 hasta 100ºC, preferentemente desde 70 hasta
90ºC, hasta que se alcance un contenido tolerable para el
procedimiento ulterior de obtención, en
3-dimetilamino-2- fenilpropionato de
etilo, por regla general aproximadamente durante 0,5 hasta 2
horas.
Tras el final de la reacción se aísla de la
mezcla de la reacción, de manera usual, el
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. De éste modo, para el aislamiento y la purificación del
éster, puede combinarse la mezcla de la reacción con agua y
alcalinizarse. A continuación puede separarse la fase acuosa, la
fase orgánica se lava, en caso dado, con solución de disulfito de
sodio y se concentra por evaporación.
De este modo se obtiene un
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-
carboxilato de etilo que presenta un contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo por debajo del 0,10%.
Durante la purificación se utiliza,
preferentemente, la mezcla de isómeros cis/trans que se forma, en
primer lugar, en la síntesis del
2-dimetilamino-1-fenil-3-
ciclohexen-1-carboxilato de etilo.
Durante la eliminación del
3-dimetilamino-2- fenilpropionato de
etilo, según el nuevo procedimiento, no se observa prácticamente
una isomerización cis/trans del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Esto está en contraposición del establecimiento de un
equilibrio de los isómeros (DE 1.951.587) observado cuando se
calienta el
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo en ácido acético glacial o en ácido acético acuoso. Puesto
que en el nuevo procedimiento de purificación prácticamente no se
presenta una isomerización cis/trans, puede aplicarse especialmente
también sobre el propio Tilidin, es decir sobre el isómero trans del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo. Evidentemente puede presentarse también en la forma cis
el
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo para la purificación.
El procedimiento según la invención está basado,
formalmente, en la eliminación de dimetilamina procedente del
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo. El atropanato de etilo, que se forma debido a la
eliminación, no es perjudicial para el procedimiento ulterior de
elaboración, sin embargo puede eliminarse fácilmente mediante
extracción de la solución del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo con ácidos y lavados del extracto ácido con un disolvente
orgánico, no miscible con agua.
El procedimiento según la invención ofrece, por
lo tanto, la ventaja, en el caso de la obtención del Tilidin, de
reducir el contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo, de manera sencilla, rápida y económica, en un estadio
previo de la elaboración, de una manera tan pronunciada, que ya no
tiene efecto perjudicial en el producto acabado.
Se calientan 13,7 g (0,05 mol) de
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (mezcla de isómeros cis/trans) [contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo (HPLC): 1%], disueltos en 40 ml de ciclohexano, con 3,0 g
(0,05 mol) de ácido acético, durante 2 horas a reflujo. Tras la
refrigeración se añaden 30 ml de agua. La mezcla bifásica se
alcalinizó con lejía de hidróxido de sodio. A continuación se
separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con 30 ml de agua y
se concentró por evaporación. Se obtuvieron 13,4 g (98%) de la
mezcla de los isómeros del
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo con una composición no modificada con relación a la
relación cis/trans con un contenido en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo del 0,05% (HPLC).
Claims (1)
1. Procedimiento para la reducción del contenido
en
3-dimetilamino-2-fenilpropionato
de etilo en una solución, impurificada con el mismo, del 2-
dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo en un disolvente no miscible con agua,
caracterizado porque ésta solución se combina con 0,75 hasta
2,0 equivalentes de un ácido carboxílico por mol de
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo y ésta mezcla se agita durante un tiempo comprendido en el
intervalo desde 0,5 hasta 2 horas a una temperatura de 50ºC hasta
100ºC.
Applications Claiming Priority (2)
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| DE19902590 | 1999-01-22 | ||
| DE19902590A DE19902590A1 (de) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
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