CZ20011766A3 - Způsob výroby léčiv z rostlinných výtaľků v tuhé podávací formě - Google Patents

Description

Způsob výroby léčiv z rostlinných výtažků v tuhé podávači formě

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby léčiv z rostlinných výtažků v tuhé podávači formě, zejména výroby tablet obsahujících výtažek z třezalky, při kterém se tekutý výtažek po přidání pomocných látek upravuje na suchý výtažek nebo granulát suchého výtažku.

Dosavadní stav techniky

Léčiva v tuhé formě, jako tablety nebo kapsle, jsou, jak je známo, v porovnání s tekutými léky výhodnější proto, že k jejich účinku dochází až v hlubších částech zažívacího ústrojí. Tím umožňují cílené uvolňování léčivě účinných složek a tím také účinnější řízení terapie. Individuální léčení pacienta lékařem může tak být prováděno přesným dávkováním léku. Kromě toho se léčiva v tuhé formě vyznačují vysokou stabilitou a mohou být snadněji balena, skladována a dopravována.

Užívání tablet nebo kapslí vyrobených z rostlinných výtažků je však do té míry neuspokojivé, že obsahují vysoký podíl pomocných látek v kombinaci s relativně malým podílem léčebně účinných rostlinných výtažků, což na jedné straně má za následek jejich snížené vstřebávání a na druhé straně je koncentrace účinných látek léčiva v místě jeho resorpce relativně nízká. Kromě toho jsou tablety poměrně velké a v důsledku toho pro pacienta obtížně uživatelné.

Ze spisu DE 197 00 788 AI je známo orálně aplikovatelné léčivo na bázi výtažku z třezalky, který má být v sušeném stavu podáván ve formě prášku, granulátu, kapslí nebo tablet. Nepodává se zde však žádné technická informace, jak má skutečně být vyráběna tableta s vysokým obsahem rostlinného výtažku.

Ve spisu DE 196 39 375 AI je popsán suchý výtažek z jmelí, jehož užívání je možné rovněž ve formě prášku nebo granulátu v kapsli, tabletě nebo jako tekutina. V tomto případě je uvažována zejména orální aplikace granulátu obsahujícího uhličitan vápenatý nebo sacharidy.

•··· · ·· ···· ·· • · · ♦ ♦ · · ♦ ·

Stejný způsob užívání léčiva na bázi výtažku z artyčoků je také znám ze spisu DE 196 27 376 AI.

Výše uvedená léčiva mají všeobecnou nevýhodu spočívající zejména v tom, že nepředstavují žádnou sušeným rostlinným výtažkem vysoce obohacenou formu užívání. To znamená, že při dostatečně vysokém dávkování léku ve formě tablet by pacient musel užívat větší počet takových tablet nebo tabletu nevhodné velikosti.

Ve spisu DE 36 16 054 AI je pospsán vynález týkající se homeopatického léku. Při jeho výrobě se granulují rozetřené části morku z vepřových kostí, z chrupavek kloubů vepřů, z želatiny a z harpagofytinu, přičemž se používá velký podíl pomocných látek, a vše se granuluje pomocí síta. Granulát se mísí s dalšími pomocnými látkami a lisuje se do tvaru tablet. Pro vysoký podíl pomocných látek tento způsob výroby tablet z granulátu není pro výrobu tablet z rostlinných výtažků orálně uživatelné velikosti vhodný, to znamená, že tímto způsobem nelze vyrábět tablety s pokud možno malým obsahem pomocných látek a s vysokým podílem suchého výtažku z bylin.

Podle známého způsobu výroby léčiv z výtažků různých drog, uvedeného ve spisu DE 33 28 262 C2, se léčiva mohou vyrábět a užívat buď v tekuté formě nebo jako suchý výtažek ve formě prášku, granulátu, tablet nebo kapslí. Podle jednoho z provedení tohoto způsobu se práškový suchý výtažek smísí s laktózou a se stearátem hořčíku a směs se lisuje do tvaru tablet, které se pak zmenšují do tvaru granulátu, který představuje hotový přípravek pro užívání. Podle druhého provedení se suchý práškový výtažek smísí s celulózou a se stearátem hořčíku, a bezprostředně pak se lisuje do tvaru tablet. Jsou zde sice uváděna léčiva v tuhé formě, s vysokým podílem rostlinných výtažků, u takto lisovaných tablet však nelze zajistit dodržení parametrů požadovaných u léčiva, například dobu rozpadu nebo ochranu proti vlhkosti.

Ve spisech JP 78 13 347 a JP 77 102 4416 je popsána výroba granulátů z rostlinných výtažků s příměsí různých pomocných látek, přičemž však nejsou • ·* · · ·· · · · · · ·· ··· · · · · ·4 ·

-·3 > · · · · ··· ·· ··· ·· · ····· jednoznačně splněny podmínky pro průmyslovou výrobu tablet s vysokým podílem suchého výtažku, ani ostatní požadavky kladené na běžná léčiva.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je vyřešit způsob výroby léčiv v tuhé podávači formě, s rostlinným výtažkem tvořícím složku s léčivým účinkem, jehož výsledkem by byl galenicky stabilní, vysoce účinný a na místě uvolňování výtažku snadno rozpustný a resorbovatelný lék s vysokým obsahem výtažku, při srovnatelně malých rozměrech tablet.

Tento úkol splňuje a uvedené nevýhody a nedostatky odstraňuje způsob výroby léčiv z rostlinných výtažků v tuhé podávači formě, zejména výroby tablet obsahujících výtažek z třezalky, při kterém se tekutý výtažek po přidání pomocných látek upravuje na suchý výtažek nebo granulát suchého výtažku, podle vynálezu, jehož podstatou je, že částečky suchého výtažku se po přidání pomocných látek, zlepšujících jejich granulační chování, zhutňují na granulát se sníženým podílem vzduchu a po zajištění homogenní velikosti částeček proséváním se zhutněný granulát pro maskování jednotlivých kompaktních částeček smísí s dioxidem titanu, talkem a vysoce disperzním oxidem křemičitým, a takto povlečené kompaktní částečky se lisují do tvaru tablet.

Při zhutňování suchého výtažku je výhodné jako pomocnou látku přimíchávat monohydrát laktózy.

Dále je výhodné maskovaný kompaktní materiál v dalších míchacích procesech zpracovat pomocí přídavných pomocných látek.

Podle vynálezu je také výhodné jako přídavnou pomocnou látku nejdříve použít monohydrát laktózy/sodnou karboxymethylcelulózu a pak stearát hořčíku/kyselinu stearovou. Podíl pomocných látek v poměru k suchému rostlinnému výtažku přitom nepřekračuje 35% hmotnostních a podíl pomocných látek při výrobě suchého výtažku nepřekračuje 10% hmotnostních, při zhutňování 5% hmotnostních a při maskování 20% hmotnostních. Maskování kompaktních

-.4-: : ·: : : ·: : :

·· · · · ·· · *9 · · · částeček dioxidem titanu, talkem a vysoce disperzním oxidem křemičitým, se s výhodou provádí v uvedeném sledu.

Základní myšlenkou vynálezu je zhutňování suchého výtažku do tvaru granulí, v kombinaci s třívrstvým maskováním tříděného granulátu o jednotné velikosti částeček v postupu míšení s dioxidem titanu, talku a vysoce disperzního oxidu křemičitého. Takto vytvořené, zhutněné a popřípadě dalšími pomocnými látkami maskované částečky granulátu, se potom běžným způsobem dále zpracovávají do tvaru tablet nebo kapslí.

Kombinací postupů zhutňování, třídění pro získání jednotné velikosti zrn a maskování výše uvedeným způsobem, se získá vhodný výchozí materiál pro průmyslovou výrobu tablet nebo kapslí, který má dobré kluzné vlastnosti, vysoký obsah výtažku a odpovídající nízký podíl pomocných látek. Vzhledem k tomu, že podíl výtažku v maskovaném kompaktním materiálu činí alespoň 65% hmotnostních, může tak být v jedné tabletě běžné velikosti k dispozici vysoce účinný lék na bázi rostlinných výtažků. Pomocné látky, použité při maskování částeček granulátu ve stanoveném pořadí, nemají vliv na účinnost léku, neboť částečky granulátu, díky své vnější vrstvě z vysoce disperzního oxidu křemičitého, se svou vnější plochou na sebe nenatavují, takže se po užití snadno rozpadnou a mohou mít plnou účinnost.

Při třístupňovém maskování se dioxid titanu, výhodně nanášený jako první, usadí na celém povrchu všech částeček granulátu a vytváří tak ochranu proti vlhnutí obvykle hygroskopického výtažku. Na vrstvu dioxidu titanu následně nanášená vrstva talku vyplňuje prostory zbývající na povrchu částeček granulátu, aby se získal jejich hladký a uzavřený povrch. Dále použitý vysoce disperzní oxid křemíku slouží na vnější straně jako dělící vrstva mezi částečkami granulátu v lisované tabletě. Takto maskované částečky granulátu mají navíc zvláště dobré kluzné vlastnosti, výhodné pro jejich další zpracování.

···· · ·· ···· ·· f ·· · · 4φ»4 i 5 · ··· ·· · • · ··· ·· · ·· · · ·

Příklady provedení vynálezu

Způsob výroby tablet z rostlinných výtažků podle vynálezu bude dále podrobněji vysvětlen na příkladném použití třezalky jako léčebně účinné složky pro léčení depresí a s pomocí schematického znázornění na str. 7.

Z nahrubo řezaných poupat a květů třezalky se pomocí směsi etylalkoholu a vody získaný tekutý výtažek odpařením zahustí a ve stupni A se rozprašováním zpracuje do formy suchého práškovitého výtažku. Pro usnadnění sušicího procesu se do tekutého výtažku přidávají pomocné látky, například maltodextrin a vysoce disperzní dioxid křemíku v poměru 9 :1 na 10% hmotnostních suchého rostlinného výtažku. Alternativně mohou být pro tento účel použity i jiné dextriny.

Ve stupni B, po přidání pomocné látky monohydrátu laktózy jako pojivá, se ze suchého výtažku mechanickým zhutněním vyrobí granulát. V tomto stupni mohou být jako alternativní pomocné látky použity deriváty laktózy, deriváty celulózy, škrob, mannitol a uhličitan vápenatý. V následujícím prosévacím postupu se získává kompaktní materiál o jednotné velikosti částeček, s podílem pomocných látek nejvýše 15% hmotnostních.

Tento homogenní, pokud jde o velikost jeho částeček, avšak dosud hygroskopický kompaktní materiál, se v následujícím stupni C v prvním procesu z třístupňového míchacího postupu, nejprve maskuje dioxidem titanu, pak talkem a potom vysoce disperzním oxidem křemičitým, aby se dosáhlo ochrany proti vlhkosti a dobrých kluzných vlastností, jakož i dobrých rozpadových vlastností tablet, které mají být vyrobeny z tohoto kompaktního materiálu. Homogenitou kompaktních částeček je zajištěno stejnoměrně tenké povlečení jejich povrchu. Ve druhém a třetím míchacím postupu se částečky nejdříve přídavně maskují monohydrátem laktózy a sodnou karboxymethylcelulózou, a poté stearátem hořčíku/kyselinou stearovou. Podíl pomocných látek nyní činí nejvýše 35% hmotnostních. Místo monohydrátu laktózy mohou být alternativně použity výše uvedené pomocné látky a místo sodné karbomethylcelulózy je možno použít hyd♦ · ♦ · · «····· «· 4 ·· «9 · ««·«

-.6-: :

• · ··· ·· · · · ·· · rouhličitan sodný, uhličitan vápenatý, škrob, pektin, kysličník horečnatý, hydrouhličitan draselný a uhličitan draselný.

Dobré kluzné vlastnosti maskovaných kompaktních částeček umožňují jejich okamžité další zpracování lisováním v tabletovacím lisu (stupeň D). Takto vyrobená jádra tablet se pak opatřují povlakem, který je chrání před působením světla, kyslíku a vlhkosti. Podíl suchého rostlinného výtažku pak činí alespoň 60% hmotnostních. Tableta, takto vyrobená z rostlinných výtažků, umožňuje při dobrém rozpadu vysoké a přesné dávkování výtažku třezalky, při malé, to je snadno uživatelné velikosti.

Vynález není omezen jen na výše uvedené příkladné provedení. V podstatě spadá do jeho rozsahu celá základní vynálezecká myšlenka, spočívající ve výrobě kompaktního materiálu ze suchého výtažku, sestávajícího z jednotlivých částeček o sjednocené velikosti, které jsou následně maskovány pomocnými látkami, načež mohou být slisovány do tvaru tablet, které mají podíl výtažku ve výši 65 až 75% hmotnostních. Jsou také možné různé modifikace ve vztahu k suchému výtažku a jeho výrobě nebo ve vztahu k použitým pomocným látkám.

SCHEMATICKÉ ZNÁZORNĚNÍ ZPŮSOBU VÝROBY

SUCHÝ ROSTLINNÝ VÝTAŽEK (stupeiíA) 1000 gramů obsahuje:

a) min. 900 g = 90 % přírodního suchého rostlinného výtažku

b) max. 90 g = 9 % pomocné látky - maltodextrinu

c) max. 10 g = 1 % pomocné látky - vysoce disperzního dioxidu křemíku

Podíl přírodního suchého rostlinného výtažku je v tomto stupni alespoň 90% hmotnostních ____________________________________1_________________________________ KOMPAKTNÍ MATERIÁL (stupeň B)

1060 gramů obsahuje:

a) min. 1000 g = 94 % suchého rostlinného výtažku

b) max. 60 g = 6 % pomocné látky - monohydrátu laktózy

Podíl přírodního suchého rostlinného výtažku je v tomto stupni alespoň 65% hmotnostních _______________________________________1____________________________________ MASKOVANÝ KOMPAKTNÍ MATERIÁL (stupeň C)

ODOLNÝ PROTI VLHKOSTI 1385 gramů obsahuje:

a) min. 1060 g = 94 % kompaktního materiálu (podle stupně B)

b) max. 325 g = 25 % dalších pomocných látek * * Tyto další pomocné látky se smísí takto:

1. POSTUP: dioxid titanu, talek, vysoce disperzní dioxid křemičitý

2. POSTUP: monohydrát laktózy, sodná karboxymethylcelulóza

3. POSTUP: stearát hořčíku/kyselina stearová

Podíl přírodního suchého rostlinného výtažku ie v tomto stupni alespoň 65% hmotnostních __________________________________________i________________________________________ JÁDRO TABLETY (stupeň D)

Podíl přírodního suchého rostlinného výtažku ie v tomto stupni alespoň 65% hmotnostních ________________________1_____________________________________ POVLEČENÁ TABLETA

Podíl přírodního suchého rostlinného výtažku činí alespoň 60% hmotnostních

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby léčiv z rostlinných výtažků v tuhé podávači formě, zejména výroby tablet obsahujících výtažek z třezalky, při kterém se tekutý výtažek po přidání pomocných látek upravuje na suchý výtažek nebo granulát suchého výtažku, vyznačující se t í m, že částečky suchého výtažku se po přidání pomocných látek, zlepšujících jejich granulační chování, zhutňují na granulát se sníženým podílem vzduchu a po zajištění homogenní velikosti částeček proséváním se zhutněný granulát pro maskování jednotlivých kompaktních částeček smísí s dioxidem titanu, talkem a vysoce disperzním oxidem křemičitým, a takto povlečené kompaktní částečky se lisují do tvaru tablet.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že při zhutňování suchého výtažku se jako pomocná látka přimíchá monohydrát laktózy.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že maskovaný kompaktní materiál se v dalších míchacích procesech zpracuje pomocí přídavných pomocných látek.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako přídavná pomocná látka se nejdříve použije monohydrát laktózy/sodná karoxymethylcelulóza a poté stearát hořčíku/kyselina stearová.
5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že podíl pomocných látek v poměru k suchému rostlinnému výtažku nepřekračuje 35% hmotnostních.
6. 6. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že podíl pomocných látek při výrobě suchého výtažku nepřekračuje 10% hmotnostních, při zhutňování 5% hmotnostních a při maskování 20% hmotnostních.

   ' ff-fá

   -5·

   9· • ** Μ·* «4 •9 · ♦ · · # · • · · · · ·
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že maskování kompaktních částeček dioxidem titanu, talkem a vysoce disperzním oxidem křemičitým se provádí v uvedeném sledu.