CZ135096A3 - Physically stable pharmaceutically acceptable liquid mixture containing uratooxidase and a lyophilized mixture for preparing thereof - Google Patents
Physically stable pharmaceutically acceptable liquid mixture containing uratooxidase and a lyophilized mixture for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ135096A3 CZ135096A3 CZ961350A CZ135096A CZ135096A3 CZ 135096 A3 CZ135096 A3 CZ 135096A3 CZ 961350 A CZ961350 A CZ 961350A CZ 135096 A CZ135096 A CZ 135096A CZ 135096 A3 CZ135096 A3 CZ 135096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- physically stable
- acceptable liquid
- composition according
- liquid composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 63
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 24
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims abstract description 32
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 28
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 27
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 14
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 2
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QNQJPOXVCNGYIR-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;hydrate Chemical compound O.C1=NC=C2NC=NC2=N1 QNQJPOXVCNGYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Description
Oblast technikv
Vynález se týká fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelné kapalné směsi obsahující urátoxidázu. Vynález se dále týká lyofilizované směsi pro její přípravu.
Dosavadní stav techniky
Urátoxidáza (uratoxygenoxidoreduktáza EC 1.7.3.3 Uox) je proteinový enzym získaný z Asperqi1lus flavus. který oxiduje kyselinu močovou na allantoin a který se používá pro prevenci a léčení hyperuricemie po chemoterapiích, neboř allantoin je desetkrát rozpustnější než kyselina močová a snadno vylučovaný ledvinovou cestou (Laboreur P. a sp., Bull.Soc.
Chim.Biol., 1968, 50,811-825; Kiesel P. a sp., The Lancet, 1975, J25,229).
Urátoxidáza je tetramerní enzym složený ze čtyř identických jednotek molekulární hmotnosti 34152. Každá monomerní jednotka, tvořená jedním polypeptidovým řetězcem 301 aminokyselin, je acetylována na konci N-terminálu a neobsahuje žádné dvojsírové mosty. Optimální pH stability enzymové aktivity urátoxidázy v roztoku je pH=8 (Bayol,A.a sp., přijato ke zveřejnění v Biophys.Chem., 1955 (54), 229-35).
Kodant ADNc pro tento protein byl klonován a exprimován v E. coli (Legoux,R., a sp., Curr.Genet., 1992, 267, (12), 8565-8570), v A. flavus (Chevalet, L., a sp., Curr.Genet., 1992, 21, 447-453), a v S. cerevisiae (Leplatois, P., a sp., Gene., 1992, 122, 139-145). Nejlepší výtěžky získané z S. cerevisiae favorizovaly volbu této kvasinky pro výrobu rekombinanty urátoxidázy (re-Uox). Rekombinanta enzymu akumulovaná v intracelulárním prostoru v rozpustné a aktivní formě se extrahuje a potom vyčistí až do získání farmaceutické jakosti.
Aby se získala formulace, kterou je možno podávat člověku, má být urátoxidáza připravena ve formě farmaceutické smě-2si. Takové směsi mají konzervovat enzymovou aktivitu urátoxidázy po určitou dobu. Obecně se používá lyofilizovaná forma pro konzervaci biochemické integrity a biologické aktivity enzymů za podmínek konzervace co nejvíce proměnlivých. Je dobře známo, že lyofilizované přípravky konzervují vlastnosti lépe než odpovídající kapalné přípravky.
Lyofilizované přípravky mají být zředěny farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem před podáním člověku parenterální cestou. Kapalná směs enzymu by však byla výhodnější, neboř by mohla být podávána rychleji, za podmínek fyzické i chemické stability.
Známá farmaceutická formulace urátoxidázy (Uricozyme) je injekční lyofilizovaný přípravek vyžadující rekonstituční rozpouštědlo. Složení lyofilizované formy směsi Uricozyme je toto:
Urátoxidáza 1000 jednotek
Aza-8-dioxo-2,6 purin monohydrát Bezvodý neutrální uhličitan sodný Tetracemát dvojsodný dihydrát 0,37 mg
Laktóza
Složení rekonstitučního rozpouštědla je toto:
Jednokyselý fosforečnan draselný Dvojkyselý fosforečnan draselný Glukóza
Voda pro injekční přípravky 1 ml (Slovník VÍDAL Paříž, 61. vydání s.1552, 1985).
Roztok urátoxidázy získaný po zředění lyofilizátu v rekonstitučním rozpouštědle vykazuje stoupající hustotu během doby konzervace při 25°C až do objevení vláknité sraženiny proteinu. Tvorba této sraženiny proteinu v roztoku je během času a silou míchání roztoku urychlována. Získaný roztok je fyzicky nestabilní.
Rozpouštěcí vlastnosti tensioaktivních iontových molekul jsou odborníkům dobře známé, avšak interakce mezi proteiny a neiontovými povrchově aktivními činidly jsou více spéci-3fické a jsou popsány v literatuře.
Patentový spis EP 211 601 popisuje použití určitých sekvencovaných kopolymerú, což jsou tensioaktivní neiontové molekuly, ve stabilizaci injekčních formulací hormonu růstu. Hormon růstu je stabilizován v gelifikované matrici tvořené sekvencovaným kopolymerem obsahujícím polyoxyethylenové a polyoxypropylenové jednotky středních molekulárních hmotností od 1100 do 40000.
Patentový spis Spojených státu amerických 4,783,441 popisuje způsob zamezení denaturace proteinů, jako je inzulín, ve vodném roztoku, přidáním množství až do 500 ppm tensioáktivních molekul složených ze seskupení mírně hydrofilních a střídavě mírné hydrofóbních, v roztocích s pH od 6,8 do 8.
Patentový spis Spojených států amerických 5,096,885 popisuje směs roztoku pro lyofilizaci obsahující lidský hormon růstu, glycin, mannitol, neiontové povrchově aktivní činidlo a tampon.
Podstata vynálezu
Předmět předloženého vynálezu je farmaceuticky přijatelná kapalná směs roztoku urátoxidázy obsahující od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml sekvencovaného kopolymerú ethylenoxidu a propylenoxidu a Poloxamer 188 ve vodném tamponovaném prostředí. Tato směs je čirá a stabilní fyzicky i chemicky po živém míchání nebo po konzervaci nejméně 48 hodin až jeden rok při teplotě 25°C.
Výhody této formy směsi jsou větší jednoduchost používání na klinice spojená s možností přímého podávání a skladování ve formě k přímému podávání po delší dobu.
Další výhoda spočívá v tom, že není třeba žádných zvláštních směrnic pro zacházení obvykle nutných pro zamezení srážení proteinových vláken v injekčním roztoku, neboř směs podle vynálezu má vlastnost zamezit srážení proteinových vláken uvnitř roztoku.
Kapalná vodná směs podle vynálezu je čirá, stabilní,
-4sterilní a farmaceuticky přijatelná a může být injektována člověku nebo zvířeti cestou podkožní, intravenózní nebo intramuskulární .
V předloženém vynálezu je zřejmé, že výraz urátóxidáza označuje protein získaný fermentací přírodního nebo geneticky mutovaného kmene. Enzym se tedy produkuje extrakcí přírodního zdroje nebo z buněčných kultur. Urátóxidáza použitá ve formulacích podle předloženého vynálezu může být získána například podle patentů US 3,810,820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300
781, DE 2 164 018, DE 1 517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910,
JP 76-007749,JP 75-030137, JP-84-023987, JP-73-018473 ,
JP-47-029575, SU 565 935, US 4,062,731, EP 545 688 nebo EP
435 776.
Výraz farmaceuticky účinné množství značí jakékoli množství urátoxidázy, které způsobuje terapeutický účinek.
Roztoky odpovídající vynálezu obsahují farmaceuticky účinné množství urátoxidázy. Tyto roztoky přednostně obsahují od 0,1 mg/ml do 50 mg/ml urátoxidázy podle žádaného dávková- ί ní. Rozmezí koncentrace urátoxidázy není pro vynález kritické a může se lišit podle přípravku.
Roztoky odpovídající vynálezu obsahují neiontové povrchově aktivní činidlo typu sekvencovaného kopolymeru polyoxyethylenu a polyoxypropylenu označené jako Poloxamer 188 a mající vzorec HO(CH2CH2O)75(CH(CH2)CH2O)30(CH2CH2O)75H. |
Tento výrobek prodává společnost I.C.I. pod značkou Synperonic F 68 a společnost B.A.S.F. pod značkou Pluronic F 68.
Potřebná množství látky Poloxamer 188 pro získání fyzicky stabilních roztoků urátoxidázy jsou od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, přednostně od 0,5 mg/ml do 5 mg/ml.
Hodnota pH roztoku je přednostně od 7,5 do 8,5. Když je i pH=8, je urátóxidáza v roztoku zvláště chemicky stabilní.
Obecně se preferuje použití tamponu z fosforečnanu sodného pro tamnponování prostředí. Koncentrace tamponu je přednostně od 5 mM do 100 mM.
Přednostně používaný tampon je tampon fosforečnanu sod-5ného při pH=8 a při koncentraci od 5 mM do 100 mM.
Kapalná směs podle vynálezu je přednostně izotonická a obsahuje s výhodou excipienty nutné pro získání izotonického roztoku, jako jsou mannit nebo alanin.
Roztok může obsahovat zejména mannit, přednostně v koncentraci od 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztok může obsahovat také alanin, přednostně v koncentraci od 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztok může přednostně obsahovat mannit i alanin v jakékoli koncentraci, která konzervuje izotonicitu roztoku, přednostně od 1 do 50 mg/ml mannitu a od 1 do 50 mg/ml alaninu.
Roztok obsahuje s výhodou 10,6 mg/ml mannitu a 15,9 mg/ml alaninu.
Kapalná, směs podle vynálezu obsahuje s výhodou konzervační látky nutné pro bakteriologickou konzervaci roztoku, jako zejména benzylalkohol, fenol, metakresol, methylparaben, benzalkoniumchlorid nebo benzethoniumchlorid.
Roztok může být získán přímo rozpuštěním složek ve vodě nebo po rekonstituci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, vodným rozpouštědlem obsahujícím Poloxamer 188, nebo po rekonstituci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu a Poloxamer 188 vodným rozpouštědlem.
Předmětem předloženého vynálezu je také lyofilizovaná směs k rozpuštění ve vodném rozpouštědle a obsahující urátoxidázu a Poloxamer 188, přičemž poměr hmotností látky Poloxamer 188 ku urátoxidáze je od 0,01 do 50.
Lyofilizovaná směs může s výhodou obsahovat mimo jiné tampon uvedený výše pro roztok podle vynálezu.
Lyofilizovaná směs může také s výhodou obsahovat excipienty zajištující izotonicitu vodného roztoku získaného rozpuštěním lyofilizátu ve vodném rozpouštědle, jako například alaninu nebo mannitu, v proměnlivých množstvích v závislosti na použitém objemu rekonstitučního rozpouštědla.
Přehled obrázků na výkresech — - — 7. _
Vynález je znázorněn na výkresech. Obr.1 znázorňuje vývoj během 24 hodin hustoty v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, pěti roztoků urátoxidázy odpovídajících nebo neodpovídajících vynálezu, v závislosti na jejich obsahu neiontových tenzioaktivních složek.
Směs č.l: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.2: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg
L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 10 mg látky Polysorbate 80 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.3: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg
L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 100 mg látky Polysorbate 80 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.4: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 10 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky. Směs č.5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 100 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky. Obr.2 znázorňuje vývoj během 24 hodin hustoty v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, šesti roztoků urátoxidázy obsahujících Poloxamer 188 podle vynálezu v závislosti na obsahu látky Poloxamer 188.
Směs č.4: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 10 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky. Směs č.5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 100 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky. Směs č.6: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg
L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 7,5 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.7: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg advokát
JUDr. Petr KALEN:
iPULSC.V. Al)'i*!>'4 ! Vt vWCELAR
-7L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 5 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.8: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg
L-alaninu, 143,2 mg dinatriumřosfátdodekahydrátu, 2,5 mg látky Poloxamer 183 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č.9: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitu, 150 mg
L-alaninu, 143,2 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu, 1 mg látky Poloxamer 188 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Příklady provedeni vynálezu
PŘÍKLAD 1
Byl připraven roztok urátoxidázy rozpuštěním těchto složek ve vodě:
| Urátoxidáza | 1,5 | mg |
| Mannit | 10,6 | mg |
| L-alanin | 15,9 | mg |
| Dinatriumfosfátdodekahydrát | 14,32 | mg |
| Poloxamer 188 | 1 | mg |
| Voda pro injekční přípravky | 1 | ml |
PŘÍKLAD 2
Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu urátoxidázy
| rekonstituované vodným rozpouštědlem | obsahuj ícím | Poloxamer |
| 188. | ||
| Složení lyofilizátu: | ||
| Urátoxidáza | 1,5 | mg |
| Mannit | 10,6 | mg |
| L-alanin | 15,9 | mg |
| Dinatriumfosfátdodekahydrát | 14,32 | mg |
| Složení rozpouštědla: | ||
| Poloxamer 188 | 1 | mg |
| Voda pro injekční přípravky | 1 | ml |
PŘÍKLAD 3
Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu urátoxidázy
-8obsahujícího Poloxamer 188 rekonstituovaný vodou. Složení lyofilizátu:
| Urátoxidáza | 1,5 | mg |
| Mannit | 10,6 | mg |
| L-alanin | 15,9 | mg |
| Dinatriumfosfátdodekahydrát | 14,32 | mg |
| Poloxamer 188 | 1 | mg |
| Složení rozpouštědla: | ||
| Voda pro injekční přípravky | 1 | ml |
Výhody směsí podle vynálezu budou nyní ukázány srovnáním vlastností rozličných směsí na bázi urátoxidázy, které jsou uvedeny v tabulce a na obrázcích.
PŘÍPRAVA SMĚSÍ
Roztoky urátoxidázy podle předloženého vynálezu mohou být získány různými způsoby, například smícháním koncentrovaného vodného roztoku urátoxidázy obsahujícího tampon z fosforečnanu sodného a majícího pH=8, s vodným roztokem obsahujícím látku Poloxamer 188 a případně excipienty, které zajišťují izotonicitu smíchaných roztoků, a případně konzervační látky.
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, tampon z fosforečnanu sodného a majícího pH=8, excipienty přítěže, které zajišťují izotonicitu, jako alanin a mannit, ve vodném rozpouštědle obsahujícím Poloxamer 188 a případně konzervační látky.
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, tampon z fosforečnanu sodného a majícího pH=8, excipienty přítěže jako alanin a mannit, a Poloxamer 188, ve vodném rozpouštědle obsahujícím případné konzervační látky.
Roztoky získané uvedenými třemi způsoby mohou být sterilně přefiltrovány.
Zachovají si svou fyzickou i chemickou stabilitu a enzymatickou aktivitu urátoxidázy po 1 měsíc při teplotě 25°C.
-9Pro měření rozličných parametrů, jako je hustota nebo dávkování enzymatické aktivity, byly použity různé analytické metody.
1. Měření hustoty:
Hustota roztoků urátoxidázy je určena hustomérem Ratio Hach. Výsledky měření hustoty jsou vyjádřeny v nefelometrických jednotkách hustoty (NTU) definovaných standardními metodami pro zkoušky vody a surové vody společnosti American Public Health Association. Míra hustoty udává stupeň agregace urátoxidázy v roztoku.
2. Dávkování enzymatické aktivity urátoxidázy:
Enzymatická aktivita urátoxidázy je určena spektrofotometrií v termostatické nádobě při 30°C sledováním vymizení kyseliny močo.vé při 292 nm (Legoux, R. a sp., J.Biol.Chem. , 1992, 267 (12) 8565-8570).
Pokusy se stabilitou rekonstituovaného roztoku podle příkladu 2 byly prováděny při 25°C. Připojená tabulka l ukazuje stabilitu rekonstituovaných roztoků rozpuštěním s vodou a s rozpouštědly obsahujícími 1 mg látky Polysorbate 80 (Tween 80) nebo 1 mg látky Poloxamer 188 podle vynálezu, s dostatečným množstvím vody pro vytvoření objemu roztoku 1 ml.
JUDr.Tefr KÁLENSKÝ ^advokát.
•iřOLeÚtá advokátní kancelář VŠETEČKa a PARTNEŘI
-ιοο ο
ir\
CM >3
α.
ο χ:
Ό 3 α > ο 3 Ρ •Η Ρ α 3 ο X ω 3
X
Ο
-Ρ
Ν
Ο α
ρ •Ρ r—l •Ρ
X)
-Ρ ω
X
J0
Η
| 48 hodin | - X O 3 r-t ·Ρ -P a -ρ -ρ „X· 3*?> w gp • <4 p^-p '3 ΝΛΙ 3 3 • 3 | 27,9 | 29,1 | 28,5 |
| X Q. | 8,01 | ο 00* | 8,0 | |
| Aspekt | > Λ | ΛΙ ? III | = | |
| 24 hodin | 3 :· - 3 3r ';i-t ή -μ.· a--μ ·Ρί '• -\‘)3 '35 Ν X 3 3 αι | 26,5 | τ— 00 04 | 28,9 |
| X α. | Τ- Ο 00* | 8,0 | ο 00 | |
| Aspekt | > Λ | -3 | = | |
| •3 X Ο 3 ι-4 ·Ρ -Ρ \ 3 > ·« S-P .-3 ··>»+»· - Ζ3 Ν X 3 3 3 | 26,1 | 26,0 | 24,7 | |
| o | X α. | ο_ οο | 8,0 | 8,0 |
| Aspekt | > Λ | = | — | |
| 3 3' >O | ο (Ρ Ό χυ μ κα 3 Ο- 3.·· Ν Ο & , - | Voda | 0,1 % Tween 80 | 0,1 % Poloxamer 188 |
Β: χρ
Q.
C
Μ ώ
χρ
Ρ.
ο ο
a ρ
χ:
ρ+ ο
Ό
Ο
-Ρ
3 3 ι—I Χ3 3 Ο 3
>ι
-Ρ •Γ^
Ρ»
Ρ
Ρ
X χρ
X
Ο •Ρ •Ρ £
Μ
X •μ ο
Ό
Η» ρ
XJ •Ο •3
X
Ο
-Ρ
C0
Ο k
CJ
Γ-·
Ρ.
Ο
Ρ
X
Λ (II) V.6 srovnáváním analyzovaného vzorku s kontrolní suspenzí.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs, vyznačující se tím, že obsahuje urátoxidázu, od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml látky Poloxamer 188 v tamponovaném vodním prostředí.
- 2. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,5 mg/ml do 5 mg/ml látky Poloxamer 188.
- 3. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alanin.
- 4. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 mg/ml do 50 mg/ml alaninu.
- 5. Fyzicky .stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mannit.
- 6. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 mg/ml do 50 mg/ml mannitu.
- 7. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alanin a mannit.
- 8. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje od 1 do 50 mg/ml alaninu a od 1 do 50 mg/ml mannitu.
- 9. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 15,9 mg/ml alaninu a 10,6 mg/ml mannitu.
- 10. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je izotonická.
- 11. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje tampon z fosforečnanu sodného.
- 12. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace tamponu je od 5mM do 100 mM.-1213. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že má pH v rozmezí od 7,5 do 8,5.
- 14. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden konzervační prostředek zvolený ze skupiny zahrnující fenol, benzylalkohol, metakresol, methylparaben, propylparaben ben- * zalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid.
- 15. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vytvořena rozpuštěním lyofilizátu ve vodném rozpouštědle.
- 16. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je sterilní a způsobilá k podkožní, intravenózní nebo intramuskulární injekci u člověka nebo u zvířete.
- 17. Fyzicky stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná směs podle nároků 15 a 16, vyznačující se tím, že lyofilizát obsahuje 1,5 mg urátoxidázy, 10,6 mg mannitu, 15,9 mg L-alaninu a 14,32 mg dinatriumfosfátdodekahydrátu a směs vodného rozpouštědla obsahuje 1 mg látky Poloxamer 188 a 1 ml vody pro přípravky injekci.
- 18. Lyofilizovaná směs rozpustná ve vodném rozpouštědle, vyznačující se tím, že obsahuje urátoxidázu a látku Poloxamer 188, kde poměr hmotností látky Poloxamer 138 a urátoxidázy je od 0,01 do 50.
- 19. Lyofilizovaná směs podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje tampon.
- 20. Lyofilizovaná směs podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje excipienty zajištující izotonii vodného roztoku získaného rozpuštěním lyofilizátu ve vodném rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9505606A FR2733914B1 (fr) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| US08/644,163 US5811096A (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ135096A3 true CZ135096A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ290799B6 CZ290799B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=26231954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961350A CZ290799B6 (cs) | 1995-05-11 | 1996-05-09 | Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811096A (cs) |
| EP (1) | EP0742013B1 (cs) |
| JP (1) | JP2950775B2 (cs) |
| CN (1) | CN1090972C (cs) |
| AT (1) | ATE183925T1 (cs) |
| AU (1) | AU710288B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100337A (cs) |
| CA (1) | CA2175971C (cs) |
| CZ (1) | CZ290799B6 (cs) |
| DE (1) | DE69604009T2 (cs) |
| DK (1) | DK0742013T3 (cs) |
| EA (1) | EA000024B1 (cs) |
| ES (1) | ES2137635T3 (cs) |
| FR (1) | FR2733914B1 (cs) |
| GR (1) | GR3031896T3 (cs) |
| HU (1) | HU225147B1 (cs) |
| IL (1) | IL118171A (cs) |
| NO (1) | NO315261B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286554A (cs) |
| PL (1) | PL184135B1 (cs) |
| SG (1) | SG42355A1 (cs) |
| SI (1) | SI0742013T1 (cs) |
| TW (1) | TW420614B (cs) |
| ZA (1) | ZA963683B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| US6783965B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| ES2404074T3 (es) * | 1998-08-06 | 2013-05-23 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| EP1598074B1 (en) * | 2003-02-28 | 2019-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| MXPA05010635A (es) * | 2003-04-02 | 2005-12-12 | Ares Trading Sa | Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico. |
| EP1638595B1 (en) * | 2003-06-20 | 2013-03-20 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried fsh / lh formulations |
| ES2538357T3 (es) | 2005-04-11 | 2015-06-19 | Crealta Pharmaceuticals Llc | Formas variantes de urato oxidasa y uso de las mismas |
| PL215157B1 (pl) | 2005-04-11 | 2013-10-31 | Savient Pharmaceuticals | Wyizolowana urykaza, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, kodujacy ja wyizolowany kwas nukleinowy, zawierajacy go wektor i obejmujaca ten wektor komórka gospodarza oraz sposoby wytwarzania urykazy oraz zawierajacej urykaze kompozycji farmaceutycznej |
| WO2008051178A2 (en) | 2006-04-12 | 2008-05-02 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Purification of proteins with cationic surfactant |
| US8148123B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| US20080159976A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-07-03 | Jacob Hartman | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| CN1864744B (zh) * | 2005-05-18 | 2010-09-29 | 杭州北斗生物技术有限公司 | 含有尿酸氧化酶的药用制剂 |
| US20090081122A1 (en) * | 2005-05-23 | 2009-03-26 | Universite De Geneve | Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant |
| CZ2011827A3 (cs) | 2009-06-25 | 2012-09-26 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Zpusoby a sady pro predpovídání rizika reakce na infuzi a ztráty odezvy zpusobené protilátkami, monitorováním kyseliny mocové v séru behem lécby pegylovanou urikázou |
| CN105412942B (zh) * | 2015-12-23 | 2019-02-26 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂 |
| US20190060241A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-02-28 | Medimmune, Llc | Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents |
| KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997470A (en) * | 1971-10-20 | 1976-12-14 | Mallinckrodt, Inc. | Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same |
| US3928137A (en) * | 1971-10-20 | 1975-12-23 | Mallinckrodt Inc | Reagent formulation for uric acid assay |
| JPS51104807A (en) * | 1975-03-12 | 1976-09-17 | Hitachi Ltd | Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo |
| JPS5417027A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-08 | Canon Inc | Image forming system |
| DE3126759A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JPS60224499A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-08 | Toyobo Co Ltd | 安定なウリカ−ゼ製剤 |
| DE3743405A1 (de) * | 1987-05-14 | 1988-11-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von fructosamin |
| JPH0243471A (ja) * | 1988-08-03 | 1990-02-14 | Iwataro Moriyama | 立体駐車装置 |
-
1995
- 1995-05-11 FR FR9505606A patent/FR2733914B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-07 EA EA199600024A patent/EA000024B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 IL IL11817196A patent/IL118171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AU AU52139/96A patent/AU710288B2/en not_active Expired
- 1996-05-07 CA CA002175971A patent/CA2175971C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 TW TW085105457A patent/TW420614B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 PL PL96314147A patent/PL184135B1/pl unknown
- 1996-05-09 AT AT96400995T patent/ATE183925T1/de active
- 1996-05-09 DE DE69604009T patent/DE69604009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CZ CZ19961350A patent/CZ290799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 ZA ZA9603683A patent/ZA963683B/xx unknown
- 1996-05-09 EP EP96400995A patent/EP0742013B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 HU HU9601241A patent/HU225147B1/hu unknown
- 1996-05-09 DK DK96400995T patent/DK0742013T3/da active
- 1996-05-09 SI SI9630093T patent/SI0742013T1/xx unknown
- 1996-05-09 ES ES96400995T patent/ES2137635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 SG SG1996006306A patent/SG42355A1/en unknown
- 1996-05-10 US US08/644,163 patent/US5811096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 NO NO19961915A patent/NO315261B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8152802A patent/JP2950775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 NZ NZ286554A patent/NZ286554A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CN CN96110721A patent/CN1090972C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100337-5A patent/BR1100337A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402988T patent/GR3031896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ135096A3 (en) | Physically stable pharmaceutically acceptable liquid mixture containing uratooxidase and a lyophilized mixture for preparing thereof | |
| EP1308170B1 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| DE69736177T2 (de) | Mit aminosäuren stabilisierte erythropoietinlösung | |
| US7381796B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| US6204036B1 (en) | Stable transglutaminase preparations and processes for their production | |
| KR100589878B1 (ko) | 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물 | |
| FR2593393A1 (fr) | Solution aqueuse a usage parenteral d'activateur tissulaire du plasminogene, procede pour la preparer et recipient obture la contenant | |
| JP2690944B2 (ja) | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 | |
| CN103006540B (zh) | 含有因子viii的稳定药物组合物 | |
| EP1066059B1 (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| JPH08505617A (ja) | インシュリン状成長因子を含有する安定溶液 | |
| WO1993019773A1 (en) | Lyophilized somatotropin formulations | |
| KR930008908B1 (ko) | 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물 | |
| US7244824B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| KR100331381B1 (ko) | 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물 | |
| KR20210015903A (ko) | 산 스핑고미엘린분해효소 결핍증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 | |
| JPH09509064A (ja) | イソ酵素キャリブレーター／コントロール製品 | |
| MXPA96001756A (en) | Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof | |
| CN101485882A (zh) | 一种含有假丝酵母尿酸氧化酶的药用制剂 | |
| JPS63230085A (ja) | 安定なフラクト−スデヒドロゲナ−ゼ組成物 | |
| NO144057B (no) | Fremgangsmaate for aa minske vannbehovet og eliminere utslipp av forurensninger ved behandling av halm med alkali i vannopploesning for aa oeke dens forverdi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160509 |