JP2950775B2 - 尿酸オキシダーゼ含有の安定した液体組成物およびその調製用凍結乾燥組成物 - Google Patents
尿酸オキシダーゼ含有の安定した液体組成物およびその調製用凍結乾燥組成物Info
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Description
つ、撹拌後澄明である溶液の形態で提供される、尿酸オ
キシダーゼを含有する医薬上許容される液体製剤に関す
る。この溶液は、尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥
物を溶媒に溶解することによっても得ることができる。
ントインは尿酸より10倍溶解し易く、腎臓経路によっ
て容易に除去されるので、尿酸をアラントインに酸化す
るアスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavu
s)から得られるタンパク質酵素である尿酸オキシダー
ゼ(尿酸酸素酸化還元酵素、EC1.7.3.3、Uox)
は、化学療法時の高尿酸血症の予防または治療に使用さ
れる[ラボウラー・ピー(Laboureur P.)ら、Bull.
Soc.Chim. Biol.、1968年、第50巻、第81
1−825頁;キッセル・ピー(Kissel P.)ら、ザ
・ランセット(The Lancet)、1975年、J25、
第229頁]。
4つの同一単位からなる4量体酵素である。301個の
アミノ酸を含有する単一のポリペプチド鎖から形成され
る各単量体単位は、N末端でアセチル化され、ジスルフ
ィド架橋を有しない。溶液中での尿酸オキシダーゼの酵
素活性の安定性についての最適pHはpH=8である
[バイオル・エー(Bayol A.)ら、バイオフィジカル
・ケミストリー(Biophys. Chem.)、1995年、
(54)、第229−35頁に掲載受諾]。
クローン化され、イー・コリ(E.coli)[レゴクス・
アール(Legoux R.)ら、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、199
2年、第267巻(12)、第8565−8570
頁]、アスペルギルス・フラーブス(A. flavus)[チ
ェバレット・エル(Chevalet L.)ら、カレント・ジ
ェネティクス(Curr. Genet.)、1992年、第21
巻、第447−453頁]、およびサッカロミセス・セ
レビシエ(S. cerevisiae)[レプラトイス・ピー(L
eplatois P.)ら、ジーン(Gene)、1992年、第
122巻、第139−145頁]中で発現された。最良
の収率はサッカロミセス・セレビシエから得られ、組換
え尿酸オキシダーゼ(re-Uox)の製造にはこの酵母の
選択が好ましかった。可溶性の活性型で細胞内腔に蓄積
される組換え酵素は抽出され、次いで、医薬グレードが
得られるまで精製される。
めに、尿酸オキシダーゼを医薬組成物の形態で調製しな
ければならない。かかる組成物は、ずっと尿酸オキシダ
ーゼの酵素活性を保持していなければならない。一般
に、非常に多様な保存状態において酵素の生化学的完全
性および生物活性を保持するために、凍結乾燥形態で用
いられる。凍結乾燥された調製物は、これらの性質を対
応する液体調製物よりも良好に保持することがよく知ら
れている。凍結乾燥調製物は、非経口的経路によるヒト
への投与前に、医薬上許容される溶媒で希釈しなければ
ならない。それにもかかわらず、酵素を含有する液体組
成物は、物理的および化学的に安定であるとの条件下
で、より迅速に投与できるので、該液体組成物が好まし
いであろう。
zume))を含有する既知の医薬製剤は、再構成用溶媒を
必要とする凍結乾燥された注射用調製物である。ユリコ
ザイムの凍結乾燥形態の組成物は、以下のとおりであ
る: 尿酸オキシダーゼ 1000単位 8−アザ−2,6−ジオキソプリン一水和物 中性の無水炭酸ナトリウム ジナトリウムテトラセメート二水和物 0.37mg ラクトース。 再構成用溶媒の組成物は、以下のとおりである: リン酸二水素カリウム リン酸一水素カリウム グルコース 注射用水 適量加えて1mlとする。 [バイダル・ディクショナリー(Vidal dictionar
y)、パリ、第61版、第1552頁、1985年]
られた尿酸オキシダーゼ溶液は、線維状タンパク質沈澱
物が現れるまで、25℃で保存しているうちに濁度が増
加することが観察される。溶液中でのこのタンパク質沈
澱物の形成は溶液の撹拌の時間および強度によって促進
される。得られた溶液は、物理学的に不安定である。
当業者によく知られているが、タンパク質と非イオン性
界面活性剤との間の相互作用は、より特異的であり、文
献に開示されている。EP特許211 601には、注
射用成長ホルモン調製物の安定化における非イオン性界
面活性分子であるある種のブロック共重合体の使用が開
示されている。成長ホルモンは、平均分子量が1100
ないし40,000の間のポリオキシエチレンおよびポ
リオキシプロピレン単位を含有するブロック共重合体に
よって形成されるゲル化マトリックスにおいて安定化さ
れる。米国特許第4,783,441号には、pH6.8
ないし8の溶液中でわずかに親水性の基およびわずかに
疎水性の基を互い違いにすることからなる界面活性分子
の500ppmまでの範囲の量を添加することによっ
て、水溶液中でのインスリンのごときタンパク質の変性
を防止する方法が開示されている。米国特許第5,09
6,885号には、ヒト成長ホルモン、グリシン、マン
ニトール、非イオン性界面活性剤および緩衝液を含有す
る凍結乾燥される溶液の組成物が開示されている。
水性媒質中の0.1mg/mlないし10mg/mlの
酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合
体、ポロキサマー(Poloxamer)188を含有する尿酸
オキシダーゼ溶液の医薬上許容される液体組成物であ
る。この組成物は、激しい撹拌後、または、25℃での
少なくとも48時間から1年間までの保存後、澄明であ
り、かつ、物理的および化学的に安定である。
用をより簡潔にすることであり、それは、直接投与でき
る可能性、およびその直接投与形態において非常に長期
間保存できる可能性に関係する。
溶液内のタンパク質フィラメントの沈澱を回避する性質
を有するので、注射される溶液中でのタンパク質フィラ
メントの沈澱を防止するために通常必要な取扱い注意に
関する特別な説明がないことである。
無菌で医薬上許容され、ヒトまたは動物の皮下、静脈内
または筋肉内経路によって注射することができる。
語が天然株または遺伝子工学によって突然変異させられ
た株の発酵によって得られるタンパク質を示すことは明
らかに理解される。従って、その酵素は天然原料の抽出
または細胞培養からの抽出によって製造される。例え
ば、本発明の調製物において用いられる尿酸オキシダー
ゼは、US 3,810,820、DD 284 689、
DD 296 804、DD 300 781、DE 2 1
64 018、DE 1 517 742、FR 2664
286、GB 2 221 910、JP 76−0077
49、JP−75−030137、JP−84−023
987、JP 73 018473、JP−47 029
575、SU 565 935、US 4,062,73
1、またはEP 545 688、またはEP 435 7
76によって得ることができる。
じる尿酸オキシダーゼの量を示す。
酸オキシダーゼを含有する。これらの溶液は、所望され
る投与に応じて、好ましくは尿酸オキシダーゼ0.1m
g/mlないし50mg/mlを含有する。本発明につ
いては尿酸オキシダーゼの濃度範囲は重要ではなく、調
製物によって変化しうる。
として知られており、式HO(CH2CH2O)75(CH(C
H3)CH2O)30(CH2CH2O)75Hに対応するポリオキ
シエチレンおよびポリオキシプロピレン型のブロック共
重合体の非イオン性界面活性剤を含有する。この製品
は、シンペロニック(Synperonic)F68という名の
下にアイ・シー・アイ(I.C.I)社によって、および
プルロニック(Pluronic)F68という名の下にビー
・エイ・エス・エフ(B.A.S.F)社によって市販さ
れている。物理的に安定な尿酸オキシダーゼ溶液を得る
ために必要なポロキサマーの量は、0.1mg/mlな
いし10mg/mlであり、好ましくは0.5mg/m
lないし5mg/mlである。
5である。pH=8の場合、尿酸オキシダーゼは溶液中
で化学的に特に安定である。
トリウム緩衝液の使用が好ましい。緩衝液の濃度は有利
には5mMないし100mMである。使用される好まし
い緩衝液は、5mMないし100mMの濃度のpH=8
のリン酸ナトリウム緩衝液である。
張であり、有利には、等張溶液を得るために必要な、マ
ンニトールまたはアラニンのごとき賦形剤からなる。特
に、溶液は、好ましくは1mg/mlないし50mg/
mlの濃度のマンニトールを含有してもよい。特に、溶
液は、好ましくは1mg/mlないし50mg/mlの
濃度のアラニンを含有してもよい。溶液は、好ましく
は、溶液の等張性を保持するいずれかの比率でマンニト
ールおよびアラニンを含有し、好ましくは、マンニトー
ル1ないし50mg/mlおよびアラニン1ないし50
mg/mlを含有する。溶液は、有利には、マンニトー
ル約10.6mg/mlおよびアラニン約15.9mg/
mlを含有する。
細にはベンジルアルコール、フェノール、メタ−クレゾ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザ
ルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムのごとき、溶液の
細菌学的保存のために必要な保存剤からなる。
って;または尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥物を
ポロキサマー188を含有する水性溶媒によって再構成
した後;または尿酸オキシダーゼおよびポロキサマー1
88を含有する凍結乾燥物を水性溶媒によって再構成し
た後、直接得ることができる。
性溶媒に溶解される凍結乾燥組成物であり、それは尿酸
オキシダーゼおよびポロキサマー188を、尿酸オキシ
ダーゼに対するポロキサマー188の重量比が0.01
ないし50で含有する。
について上記したごとき緩衝液を含有してもよい。ま
た、有利には、凍結乾燥物を水性溶媒に溶解することに
よって得られる水溶液の等張性を提供する、例えば、ア
ラニンまたはマンニトールのごとき賦形剤からなり、そ
の量は、使用する再構成用溶媒の体積によって変化す
る。
れを限定するものではない。
ダーゼ溶液 尿酸オキサダーゼ・・・・・・・・・・・・ 1.5mg マンニトール・・・・・・・・・・・・・・10.6mg L−アラニン・・・・・・・・・・・・・・15.9mg リン酸二水素ナトリウム12水和物・・・・14.32mg ポロキサマー188・・・・・・・・・・・ 1mg 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して1mlとする。
再構成される尿酸オキシダーゼ凍結乾燥物から調製され
る尿酸オキシダーゼ溶液 凍結乾燥物の組成: 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ 1.5mg マンニトール・・・・・・・・・・・・・・10.6mg L−アラニン・・・・・・・・・・・・・・15.9mg リン酸二水素ナトリウム12水和物・・・・14.32mg 再構成用溶媒の組成: ポロキサマー188・・・・・・・・・・・1mg 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して1mlとする。
シダーゼ凍結乾燥物から調製される尿酸オキシダーゼ溶
液 凍結乾燥物の組成: 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ 1.5mg マンニトール・・・・・・・・・・・・・・10.6mg L−アラニン・・・・・・・・・・・・・・15.9mg リン酸二水素ナトリウム12水和物・・・・14.32mg ポロキサマー188・・・・・・・・・・・ 1mg 再構成用溶媒の組成: 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して1mlとする。
に基づく種々の組成物の特性を比較することにより示さ
れるであろう。該比較を表1および添付図面に示す。
ゼ溶液は、種々の方法により、例えば、 − リン酸ナトリウム緩衝液(pH=8)を含有する濃
尿酸オキシダーゼ水溶液をポロキサマー188および所
望により混合溶液の等張性を与える担体および所望によ
り保存剤を含有する水溶液と混合することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、pH=8のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごとき等張性を与えるバラスティング賦形剤
をポロキサマー188および所望により保存剤を含有す
る水溶液に溶解することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、pH=8のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごときバラスティング賦形剤をポロキサマー
188を所望により保存剤を含有していてもよい水溶液
に溶解することにより得ることができる。
濾過滅菌することができる。
らの物理的安定性ならびに尿素オキシダーゼの化学的安
定性および酵素活性を保持する。
えば、濁度を測定するために、あるいは酵素活性の定量
的測定のために用いられている。
濁度は、レイシオ・ハッチ(Ratio Hach)濁度計によ
って測定される。該濁度は、アメリカン・パブリック・
ヘルス・アソシエーションの水および排水の試験に関す
る標準法により定義されているネフェロメトリック・タ
ービディティー・ユニット(NTU)で示される。濁度
の測定は、溶液中の尿酸オキシダーゼの凝集の程度を示
す。
測定:尿酸オキシダーゼの酵素活性は、292nmにおけ
る尿酸の消失をモニターすることにより、30℃にサー
モスタットで調節されたセル中で分光学的測定法により
測定される[レグー・アール(Legoux R.)ら、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. B
iol. Chem.)、1992年、第267巻(12)、第
8565−8570頁]。
定性試験は、25℃において行った。水および充分量の
水と一緒にそれぞれポリソルベート80(トゥイーン8
0)1mgまたは本発明ポロキサマー188 1mgを
含有する溶媒に溶解することにより再構成された水溶液
の安定性を下記「表1」に示す。
の尿酸オキシダーゼ溶液の、1分間渦巻き撹拌した後の
NTUで表した濁度の24時間にわたる変化を、非イオ
ン性界面活性剤含量の関数として示す。 組成物1:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、および注射用水10
ml。 組成物2:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポリソルベート80
10mgおよび注射用水10ml。 組成物3:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポリソルベート80
100mgおよび注射用水10ml。 組成物4(本発明による):尿酸オキシダーゼ15m
g、マンニトール106mg、L−アラニン159m
g、リン酸二水素ナトリウム12水和物143.2m
g、ポロキサマー188 10mg、および注射用水1
0ml。 組成物5(本発明による):尿酸オキシダーゼ15m
g、マンニトール106mg、L−アラニン159m
g、リン酸二水素ナトリウム12水和物143.2m
g、ポロキサマー188 100mg、および注射用水
10ml。
6種の尿酸オキシダーゼ溶液の、1分間渦巻き撹拌した
後のNTUで表した濁度の24時間にわたる変化を、そ
れらのポロキサマー188含量の関数として示す。 組成物5:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
100mg、および注射用水10ml。 組成物4:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
10mg、および注射用水10ml。 組成物6:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
7.5mgおよび注射用水10ml。 組成物7:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
5mgおよび注射用水10ml。 組成物8:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
2.5mgおよび注射用水10ml。 組成物9:尿酸オキシダーゼ15mg、マンニトール1
06mg、L−アラニン159mg、リン酸二水素ナト
リウム12水和物143.2mg、ポロキサマー188
1mgおよび注射用水10ml。
Claims (20)
- 【請求項1】 緩衝化水性媒質中に尿酸オキシダーゼお
よび0.1mg/mlないし10mg/mlのポロキサ
マー188を含有する物理的に安定な液体医薬組成物。 - 【請求項2】 0.5mg/mlないし5mg/mlの
ポロキサマー188を含有する請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 さらにアラニンを含有する請求項1記載
の組成物。 - 【請求項4】 アラニンの量が1mg/mlないし50
mg/mlである請求項3記載の組成物。 - 【請求項5】 さらにマンニトールを含有する請求項1
記載の組成物。 - 【請求項6】 マンニトールの量が1mg/mlないし
50mg/mlである請求項5記載の組成物。 - 【請求項7】 さらにアラニンおよびマンニトールを含
有する請求項1記載の組成物。 - 【請求項8】 1ないし50mg/mlのアラニンおよ
び1ないし50mg/mlのマンニトールを含有する請
求項7記載の組成物。 - 【請求項9】 15.9mg/mlのアラニンおよび1
0.6mg/mlのマンニトールを含有する請求項8記
載の組成物。 - 【請求項10】 等張である請求項1記載の組成物。
- 【請求項11】 リン酸ナトリウム緩衝液を含有する請
求項1記載の組成物。 - 【請求項12】 緩衝液の濃度が5mMないし100m
Mの間である請求項1記載の組成物。 - 【請求項13】 pHが7.5ないし8.5の間である請
求項1記載の組成物。 - 【請求項14】 フェノール、ベンジルアルコール、メ
タ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、
塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムから選
択される1つまたは複数の保存剤を含有する請求項1記
載の組成物。 - 【請求項15】 凍結乾燥物を水性溶媒に溶解すること
によって得られる請求項1記載の組成物。 - 【請求項16】 滅菌され、皮下、静脈注射または筋肉
注射の経路でヒトまたは動物に注射可能である請求項1
記載の組成物。 - 【請求項17】 凍結乾燥物の組成が 尿酸オキシダーゼ 1.5mg マンニトール 10.6mg L−アラニン 15.9mg リン酸二水素ナトリウム12水和物 14.32mg であり、水性再構成用溶媒の組成が ポロキサマー188 1mg 注射用水 適量添加して1mlとする である請求項15および16記載の注射可能な組成物。
- 【請求項18】 尿酸オキシダーゼに対するポロキサマ
ー188の重量比0.01ないし50で、尿酸オキシダ
ーゼおよびポロキサマー188を含有する、水性溶媒に
溶解されるための凍結乾燥組成物。 - 【請求項19】 さらに緩衝液を含有する請求項18記
載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項20】 凍結乾燥物を水性溶媒に溶解すること
によって得られる水溶液に等張性を与える賦形剤をさら
に含有する請求項18記載の凍結乾燥組成物。
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