CZ290799B6 - Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu - Google Patents

Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu Download PDF

Info

Publication number
CZ290799B6
CZ290799B6 CZ19961350A CZ135096A CZ290799B6 CZ 290799 B6 CZ290799 B6 CZ 290799B6 CZ 19961350 A CZ19961350 A CZ 19961350A CZ 135096 A CZ135096 A CZ 135096A CZ 290799 B6 CZ290799 B6 CZ 290799B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
physically stable
alanine
acceptable aqueous
mannitol
Prior art date
Application number
CZ19961350A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ135096A3 (en
Inventor
Claude Aleman
Alain Bayol
Thierry Breul
Patrice Dupin
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ135096A3 publication Critical patent/CZ135096A3/cs
Publication of CZ290799B6 publication Critical patent/CZ290799B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Fyzik ln stabiln farmaceuticky p°ijateln vodn sm s obsahuj c 0,1 a 50 mg/ml ur toxid zy, 0,1 a 10 mg/ml slou eniny vzorce I, 1 a 50 mg/ml alaninu, 1 a 50 mg/ml mannitolu a fosfore nan sodn² jako pufr k zaji t n hodnoty pH 7,5 a 8,5.\

Description

Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy’ a meziprodukt pro tuto přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi obsahující urátoxidázu. Vynález se dále týká způsobu její přípravy a lyofilizátu jakožto meziproduktu pro tuto přípravu.
Dosavadní stav techniky
Urátoxidáza (uratoxygenoxidoreduktáza EC 1.7.33 Uox) je proteinový enzym získaný z Aspergillus flavus, který oxiduje kyselinu močovou na allantoin a který se používá pro prevenci a léčení hyperuricemie po chemoterapiích, neboť allantoin je desetkrát rozpustnější než kyselina močová a je snadno vylučován ledvinovou cestou (Laboreur P. a sp. Bull. Soc. Chem. Biol. 1968, 50, 811-825, Křesel P. a sp., The Lancet, 1975, J25, 229).
Urátoxidáza je tetramemí enzym složený ze čtyř identických jednotek molekulární hmotnosti 34152. Každá monomemí jednotka, tvořená jedním polypeptidovým řetězcem 301 aminokyselin, je acetylována na konci N-terminálu a neobsahuje žádné disulfidové můstky. Optimální stabilita enzymové aktivity urátoxidázy je v roztoku o hodnotě pH 8 (Bayol, A. a sp., přijato ke zveřejnění v Biophys. Chem. 1955 (54), 229-35).
Kodant ADNc pro tento protein byl klonován a exprimován v E. coli (Legoux, R., a sp., Curr. Genet., 1992, 267, (12), 8565-8570), v A. flavus (Chevalet, L., a sp., Curr. Genet.. 1992, 21, 447^153), a v S. cerevisiae (Leplatois, P., a sp., Gene., 1992, 122, 139-145). Nejlepší výtěžky získané z S. cerevisiae favorizovaly volbu této kvasinky pro výrobu rekombinanty urátoxidázy (re-Uox). Rekombinanta enzymu, akumulovaná v intracelulámím prostoru v rozpustné a aktivní formě, se extrahuje a potom vyčistí až do získání farmaceutické jakosti.
Aby se získala formulace, kterou je možno podávat člověku, má být urátoxidáza připravena ve formě farmaceutické směsi. Takové směsi mají zachovávat enzymovou aktivitu urátoxidázy po určitou dobu. Obecně se používá lyofilizovaná forma pro konzervaci biochemické integrity a biologické aktivity enzymů za podmínek konzervace co nejvíce proměnlivých. Je dobře známo, že lyofllizované přípravky konzervují vlastnosti lépe než odpovídající kapalné přípravky.
Lyofilizované přípravky mají být zředěny farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem před podáním člověku parenterální cestou. Kapalná směs enzymu by však byla výhodnější, neboť by mohla být podávána rychleji, za podmínek fyzické i chemické stability.
Známá farmaceutická formulace urátoxidázy (Uricozyme) je injekční lyofilizovaný přípravek vyžadující rekonstituční rozpouštědlo. Složení lyofilizované formy směsi Uricozyme je toto:
Urátoxidáza
Aza-8-dioxo-2,6-purin monohydrát Bezvodý neutrální uhličitan sodný Dihydrát dinatriumtetracemátu Laktóza
Složení rekonstituČního rozpouštědla je toto:
Nydrogenfosforečnan draselný Dihydrogenfosforečnan draselný Glukóza
Voda pro injekční přípravky
1000jednotek
0,37 mg ml (Slovník VÍDAL Paříž, 61. vydání s. 1552, 1985).
-1 CZ 290799 B6
Roztok urátoxidázy, získaný rozpuštěním lyofilizátu v rekonstitučním rozpouštědle se postupně zakaluje při uchovávání za teploty 25 °C až do objevení vláknité sraženiny. Toto vysrážení proteinu z roztoku se urychluje v závislosti na postupující době a na intenzitě míchání. Získaný roztok je tedy fyzikálně nestabilní.
Solubilizační vlastnosti neiontových povrchově aktivních molekul jsou odborníkům dobře známé, avšak vzájemné působení proteinů a neiontových povrchově aktivních činidel je specifičtější aje popsáno v literatuře.
Patentový spis EP 211 601 popisuje použití určitých sekvencovaných kopolymerů, což jsou povrchově aktivní neiontové molekuly, pro stabilizaci injekčních přípravků růstového hormonu. Růstový hormon je stabilizován v gelifikované matrici tvořené sekvencovaným kopolymerem obsahujícím polyoxyethylenové a polyoxypropylenové jednotky středních molekulárních hmotností od 1100 do 40 000.
Patentový spis Spojených států amerických US 4 783 441 popisuje způsob zamezení denaturace proteinů, jako je inzulín, ve vodném roztoku, přidáním množství až do 500 ppm povrchově aktivních molekul složených ze skupin mírně hydrofilních a střídavě mírně hydrofobních v roztocích o hodnotě pH 6,8 až 8.
Patentový spis Spojených států amerických US 5 096 885 popisuje roztok pro lyofilizaci obsahující lidský růstový hormon, glycin, mannitol, neiontové povrchově aktivní činidlo a pufr.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, která obsahuje 0,1 až 50 mg/ml urátoxidázy, 0,1 až 10 mg/ml sloučeniny vzorce I
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H (I), až 50 mg/ml alaninu, 1 až 50 mg/ml mannitolu a fosforečnan sodný jako pufr k zajištění hodnoty pH 7,5 až 8,5.
Směs podle vynálezu je čirá a fyzikálně i chemicky stabilní po intenzivním míchání a po uchování nejméně 48 hodin až jeden rok při teplotě 25 °C.
Výhody této formy směsi jsou větší jednoduchost klinického použití spojená s možností přímého podávání a dlouhodobějšího skladování ve formě k přímému podávání.
Další výhody spočívá v tom, že není třeba žádných zvláštních směrnic pro zacházení obvykle nutných pro zamezení srážení proteinových vláken v injekčním roztoku, neboť směs podle vynálezu zabraňuje srážení proteinových vláken uvnitř roztoku.
Kapalná vodná směs podle vynálezu je čirá, stabilní, sterilní a farmaceuticky přijatelná a vhodná k podkožnímu, intravenóznímu nebo intramuskulámímu injekčnímu podání.
Je zřejmé, že výraz urátoxidáza označuje protein získaný fermentací přírodního nebo geneticky mutovaného kmene. Enzym se tedy produkuje extrakcí přírodního zdroje nebo z buněčných kultur. Urátoxidáza použitá ve formulacích podle vynálezu může být získána například podle patentového spisu US 3 810 820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300 781, DE 2 164 018, DE 1 517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910, JP 76-007749, JP 75-030137, JP 84-023987, JP 73018473, JP 47-029575, SU 565 935, US 4 062 731, EP 545 688 nebo EP 435 776.
-2CZ 290799 B6
Výraz farmaceuticky účinné množství značí jakékoli množství urátoxidázy, které má terapeutický účinek.
Roztoky podle vynálezu obsahují farmaceuticky' účinné množství urátoxidázy. Tyto roztoky přednostně obsahují od 0,1 mg/ml do 50 mg/ml urátoxidázy podle žádaného dávkování. Rozmezí koncentrace urátoxidázy není pro vynález kritické a může se lišit podle přípravku.
Roztoky podle vynálezu obsahují neiontové povrchově aktivní činidlo typu sekvencovaného kopolymerů polyoxyethylenu a polyoxypropylenu vzorce I, známé jako Synperonic F 68 (I.C.I.) a Pluronic F 68 (B.A.S.F.). Potřebné množství sloučenin vzorce I pro získání fyzikálně stabilních roztoků urátoxidázy je 0,1 až 10 mg/ml, přednostně 0,5 až 5 mg/ml.
Hodnota pH je přednostně 7,5 až 8,5. Urátoxidáza je zvláště chemicky stabilní v roztoku o hodnotě pH 8.
Obecně je výhodné použití pufru na bázi fosforečnanu sodného výhodně v množství 5 až 100 mM. S výhodou se jako pufru používá fosforečnanu sodného v množství 5 až 100 mM pro udržení hodnoty pH 8.
Kapalná směs podle vynálezu je přednostně izotonická a obsahuje s výhodou excipienty nutné pro získání izotonického roztoku, jako jsou mannitol nebo alanin.
Roztok může obsahovat zejména mannitol, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml.
Roztok může obsahovat také alanin, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml.
Roztok může obsahovat zejména mannitol i alanin v jakémkoliv množství, které zajišťuje izotonicitu roztoku, přednostně v množství 1 až 50 mg/ml mannitolu a 1 až 50 mg/ml aíaninu.
Roztok obsahuje s výhodou 10,6 mg/ml mannitolu a 15,9 mg/ml alaninu.
Kapalná směs podle vynálezu obsahuje s výhodou konzervační činidla nutná pro bakteriologickou konzervaci roztoku, jako jsou zejména benzylalkohol, fenol, meta-kresol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid nebo benzethoniumchlorid.
Roztok může být získán přímo rozpouštěním složek ve vodě nebo po rekonstrukci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, vodným rozpouštědlem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I, nebo po rekonstituci lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu a sloučeninu obecného vzorce I vodným rozpouštědlem.
Vynález se také týká lyofilizované směsi k rozpouštění ve vodném rozpouštědle a obsahující urátoxidázu a sloučeninu obecného vzorce I v hmotnostním poměru sloučeniny obecného vzorce 1 k urátoxidáze 0,01 až 50.
Lyofilizovaná směs může s výhodou obsahovat mimo jiné pufr uvedený výše pro roztok podle vynálezu.
Lyofilizovaná směs může také s výhodou obsahovat excipienty zajišťující izotonicitu vodného roztoku získaného rozpuštěním lyofilizátu ve vodném rozpouštědle, jako například alanin nebo mannitol, v proměnlivých množstvích v závislosti na použitém objemu rekonstitučního rozpouštědla.
Podle dalšího výhodného provedeni vynálezu se stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná vodná směs připraví rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího 1,5 mg urátoxidázy, 10,6 mg mannitolu,
-3CZ 290799 B6
15,9 mg alaninu, 14,32 mg dekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekce obsahující 1 mg sloučeniny vzorce I.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná kapalná vodná směs připraví rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího 1,5 mg urátoxidázy, 10,6 mg mannitolu, 15,9 mg alaninu, 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 1 mg sloučeniny vzorce I v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekce.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje vývoj během 24 hodin zákalu v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, pěti roztoků urátoxidázy odpovídajících nebo neodpovídajících vynálezu, v závislosti na jejich obsahu neiontových tenzioaktivních složek.
Směs č. 1: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 2: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg Polysorbátu 80 a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 3: 15 mg urátoxidázy, 106mg mannitolu, 150 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 4: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Obr. 2 znázorňuje vývoj během 24 hodin zákalu v NTU po míchání po dobu 1 minuty na vortexu, šesti roztoků urátoxidázy obsahujících sloučeninu vzorce I podle vynálezu v závislosti na obsahu sloučeniny vzorce I.
Směs č. 5: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 100 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 3: (podle vynálezu) 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 10 mg sloučeniny vzorce I a lOml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 6: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 7,5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 7: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 8: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 2,5 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
Směs č. 9: 15 mg urátoxidázy, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaninu, 143,2 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného, 1 mg sloučeniny vzorce I a 10 ml vody pro injekční přípravky.
-4CZ 290799 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok urátoxidázy připravený rozpuštěním těchto složek ve vodě:
urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného sloučenina vzorce I voda pro injekční přípravky 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg 1,00 mg 1,00 ml
Příklad 2
Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu urátoxidázy rekonstituované vodným rozpouštědlem obsahujícím sloučeninu vzorce I:
Složení lyofilizátu:
urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Složení rozpouštědla: 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg
sloučenina vzorce I voda pro injekční přípravky 1,00 mg 1,00 ml
Příklad 3
Roztok urátoxidázy připravený z lyofilizátu rekonstituovaný vodou. urátoxidázy obsahující sloučeninu vzorce I
Složení lyofilizátu:
urátoxidáza mannitol L-alanin dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného sloučenina vzorce I Složení rozpouštědla: 1,50 mg 10,60 mg 15,90 mg 14,32 mg 1,00 mg
voda pro injekční přípravky 1,00 ml
Výhody směsí podle vynálezu dokládá srovnání vlastností různých směsí na bázi urátoxidázy, uvedené v tabulce a na obr.
Příprava směsí
Roztoky urátoxidázy podle vynálezu se mohou získat různými způsoby, například:
-5CZ 290799 B6
- smícháním koncentrovaného vodného roztoku urátoxidázy obsahujícího jako pufr fosforečnan sodný k zajištění hodnoty pH 8 s vodným roztokem obsahujícím sloučeninu vzorce I a případně excipienty k zajištění izotonicity roztoků a případně činidla pro bakteriální konzervaci,
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, jako pufr fosforečnan sodný k zajištění hodnoty pH 8, excipienty k zajištění izotonicity roztoků, například alanin a mannitol, ve vodném rozpouštědle obsahujícím sloučeninu vzorce I a případně činidla pro bakteriální konzervaci,
- rozpuštěním lyofilizátu obsahujícího urátoxidázu, jako pufr fosforečnan sodný k zajištění ío hodnoty pH 8, excipienty k zajištění izotonicity roztoků jako alanin a mannitol a sloučeninu vzorce I ve vodném rozpouštědle obsahujícím případně činidla pro bakteriální konzervaci.
Roztoky získané uvedenými třemi způsoby mohou být sterilně přefiltrovány.
Zachovají si svou fyzikální i chemickou stabilitu a enzymatickou aktivitu urátoxidázy po 1 měsíc při teplotě 25 °C.
Pro měření různých parametrů, jako je zákal nebo enzymatická aktivita, se používají různé analytické způsoby.
1. Měření zákalu:
Zákal roztoků urátoxidázy se stanovuje turbidimetrem Ratio Hach. Výsledky měření zákalu jsou vyjádřeny v nefelometrických jednotkách NTU definovaných normami pro zkoušení vody a 25 odpadní vody americké společnosti pro veřejné zdraví (Američan Public Health Association).
Míra základu udává stupeň agregace urátoxidázy v roztoku.
2. Enzymatická aktivita urátoxidázy:
Enzymatická aktivita urátoxidázy je určena spektrofotometru v termostatické nádobě při 30 °C sledováním vymizení kyseliny močové při 292 nm (Legoux, R. a sp., J. Biol. Chem., 1992, 267 (12)8565-8570).
Pokusy se stabilitou rekonstituovaného roztoku podle příkladu 2 byly prováděny při 25 °C. 35 Připojená tabulka 1 ukazuje stabilitu rekonstituovaných roztoků rozpuštěním s vodou a s rozpouštědly obsahujícími 1 mg Polysorbátu 80 (Tween 80) nebo 1 mg sloučeniny vzorce I podle vynálezu, s dostatečným množstvím vody pro vytvoření objemu roztoku 1 ml.
Tabulka: Stabilita roztoku rekonstituovaného při 25 °C
Čas 0 24 hodin 48 hodin
Rozpouštědlo Vzhled PH UAE/ml enzymatická aktivita Vzhled pH UAE/ml enzymatická aktivita Vzhled Ph UAE/ml enzymatická aktivita
Voda >IV 8,01 26,1 >IV 8,01 26,5 >IV 8,01 27,9
0,1 % Tween 80 II 8,0 26,0 II á III 8,0 28,1 III á IV 8,0 29,1
0,1 % Poloxamer 188 II 8,0 24,7 II 8,0 28,9 II 8,0 28,5
UAE: Jednotka enzymatické aktivity.
Poloxamer 188 = sloučenina vzorce I.
Vzhled (opalescence) roztoků je určen v souhlase s metodou Pharmacopée Européene (II) V.6 srovnáváním analyzovaného vzorku s kontrolní suspenzí.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 50 mg/ml urátoxidázy, 0,1 až 10 mg/ml sloučeniny vzorce I
    HO(CH2CH20)75(CH(CH3)CH20)3o(CH2CH20)75H (I),
    1 až 50 mg/ml alaninu, 1 až 50 mg/ml mannitolu a fosforečnan sodný jako pufr k zajištění hodnoty pH 7,5 až 8,5.
  2. 2. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje 0,5 až 5 mg/ml sloučeniny vzorce I.
  3. 3. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje 15,9 mg/ml alaninu a 10,6 mg/ml mannitolu.
  4. 4. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že je izotonická.
  5. 5. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje fosforečnan sodný jakožto pufr v množství 5 až 100 mM.
  6. 6. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako konzervační činidlo pro bakteriologickou konzervaci fenol, benzylalkohol, meta-kresol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid.
  7. 7. Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je sterilní a vhodná kpodkožnímu, intravenóznímu nebo intramuskulárnímu injekčnímu podání.
  8. 8. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 0,1 až 50 mg urátoxidázy, 0,1 až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I, 1 až 50 mg alaninu, 1 až 50 mg mannitolu a fosforečnan sodný pro udržení hodnoty pH 7,5 až 8,5 v 1 ml vodného rozpouštědla pro injektování.
  9. 9. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizátobsahující 0,1 až 50 mgurátoxidázy, 1 až 50 mg alaninu, 1 až 50 mg mannitolu a fosforečnan sodný pro udržení hodnoty pH 7,5 až 8,5 v 1 ml vodného rozpouštědla pro injektování obsahujícího 0,1 až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I.
  10. 10. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 1,5 mg urátoxidázy, 1 mg sloučeniny obecného vzorce I, 15,9 mg alaninu, 10,6 mg mannitolu a 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekční podání.
  11. 11. Způsob přípravy fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští lyofilizát obsahující 1,5 mg urátoxidázy, 15,9 mg alaninu, 10,6 mg mannitolu a 14,32 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v 1 ml vodného rozpouštědla pro injekční podání obsahujícího 1 mg sloučeniny obecného vzorce I.
  12. 12. Lyofilizovaný prostředek jako meziprodukt pro získání fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelné vodné směsi podle nároků 1 až 7.
CZ19961350A 1995-05-11 1996-05-09 Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu CZ290799B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505606A FR2733914B1 (fr) 1995-05-11 1995-05-11 Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation
US08/644,163 US5811096A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ135096A3 CZ135096A3 (en) 1996-12-11
CZ290799B6 true CZ290799B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=26231954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961350A CZ290799B6 (cs) 1995-05-11 1996-05-09 Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5811096A (cs)
EP (1) EP0742013B1 (cs)
JP (1) JP2950775B2 (cs)
CN (1) CN1090972C (cs)
AT (1) ATE183925T1 (cs)
AU (1) AU710288B2 (cs)
BR (1) BR1100337A (cs)
CA (1) CA2175971C (cs)
CZ (1) CZ290799B6 (cs)
DE (1) DE69604009T2 (cs)
DK (1) DK0742013T3 (cs)
EA (1) EA000024B1 (cs)
ES (1) ES2137635T3 (cs)
FR (1) FR2733914B1 (cs)
GR (1) GR3031896T3 (cs)
HU (1) HU225147B1 (cs)
IL (1) IL118171A (cs)
NO (1) NO315261B1 (cs)
NZ (1) NZ286554A (cs)
PL (1) PL184135B1 (cs)
SG (1) SG42355A1 (cs)
SI (1) SI0742013T1 (cs)
TW (1) TW420614B (cs)
ZA (1) ZA963683B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166525A1 (en) * 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
US6783965B1 (en) * 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
ATE498409T1 (de) 1998-08-06 2011-03-15 Mountain View Pharmaceuticals Peg-uricase konjugate und verwendung davon
FR2782455B3 (fr) * 1998-08-20 2000-09-15 Sanofi Sa Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine
EP1598074B1 (en) * 2003-02-28 2019-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
CA2518903C (en) * 2003-04-02 2013-02-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant
ES2414705T3 (es) * 2003-06-20 2013-07-22 Ares Trading S.A. Formulaciones liofilizadas de FSH/LH
US20080159976A1 (en) * 2005-04-11 2008-07-03 Jacob Hartman Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
US8148123B2 (en) * 2005-04-11 2012-04-03 Savient Pharmaceuticals, Inc. Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
WO2006110819A2 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variant forms of urate oxidase and use thereof
SG10201706384VA (en) * 2005-04-11 2017-09-28 Crealta Pharmaceuticals Llc A variant form of urate oxidase and use thereof
CN1864744B (zh) * 2005-05-18 2010-09-29 杭州北斗生物技术有限公司 含有尿酸氧化酶的药用制剂
US20090081122A1 (en) * 2005-05-23 2009-03-26 Universite De Geneve Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant
ES2532804T3 (es) 2006-04-12 2015-03-31 Crealta Pharmaceuticals Llc Purificación de proteínas con tensioactivo catiónico
BRPI1010069A2 (pt) 2009-06-25 2016-03-15 Savient Pharmaceuticals Inc "método para prevenir reações à infusão durante terapia por uricase peguilada em pacientes; e método para diagnosticar se um paciente tratado com uricase peguilada desenvolverá reações à infusão ou desenvolverá liberação de uricase peguilada mediada por anticorpo sem a medição de títulos de anticorpos anti-peg e anti-uricase peguilada"
CN105412942B (zh) * 2015-12-23 2019-02-26 沈阳三生制药有限责任公司 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂
WO2017180594A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Medimmune, Llc Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997470A (en) * 1971-10-20 1976-12-14 Mallinckrodt, Inc. Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same
US3928137A (en) * 1971-10-20 1975-12-23 Mallinckrodt Inc Reagent formulation for uric acid assay
JPS51104807A (en) * 1975-03-12 1976-09-17 Hitachi Ltd Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo
JPS5417027A (en) * 1977-07-07 1979-02-08 Canon Inc Image forming system
DE3126759A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPS60224499A (ja) * 1984-04-23 1985-11-08 Toyobo Co Ltd 安定なウリカ−ゼ製剤
DE3743405A1 (de) * 1987-05-14 1988-11-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur bestimmung von fructosamin
JPH0243471A (ja) * 1988-08-03 1990-02-14 Iwataro Moriyama 立体駐車装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2175971C (en) 2003-12-30
HUP9601241A2 (en) 1997-04-28
TW420614B (en) 2001-02-01
NO961915L (no) 1996-11-12
NO315261B1 (no) 2003-08-11
CZ135096A3 (en) 1996-12-11
US5811096A (en) 1998-09-22
CN1090972C (zh) 2002-09-18
HU9601241D0 (en) 1996-07-29
CN1147961A (zh) 1997-04-23
DK0742013T3 (da) 2000-03-06
IL118171A (en) 2000-08-31
BR1100337A (pt) 2000-07-25
MX9601756A (es) 1997-07-31
ES2137635T3 (es) 1999-12-16
FR2733914A1 (fr) 1996-11-15
ATE183925T1 (de) 1999-09-15
AU710288B2 (en) 1999-09-16
PL184135B1 (pl) 2002-09-30
SG42355A1 (en) 1997-08-15
EA199600024A3 (ru) 1997-03-31
ZA963683B (en) 1997-11-10
EA000024B1 (ru) 1997-12-30
HU225147B1 (en) 2006-07-28
DE69604009D1 (de) 1999-10-07
AU5213996A (en) 1996-11-21
EP0742013A1 (fr) 1996-11-13
CA2175971A1 (en) 1996-11-12
EA199600024A2 (ru) 1996-12-30
DE69604009T2 (de) 2000-04-06
FR2733914B1 (fr) 1997-08-01
NO961915D0 (no) 1996-05-10
JPH0925242A (ja) 1997-01-28
GR3031896T3 (en) 2000-02-29
NZ286554A (en) 1998-09-24
HUP9601241A3 (en) 2000-06-28
IL118171A0 (en) 1996-09-12
EP0742013B1 (fr) 1999-09-01
PL314147A1 (en) 1996-11-12
SI0742013T1 (en) 1999-12-31
JP2950775B2 (ja) 1999-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290799B6 (cs) Fyzikálně stabilní farmaceuticky přijatelná vodná směs, způsob její přípravy a meziprodukt pro tuto přípravu
US6630137B1 (en) Activated protein C formulations
CN104224705B (zh) 稳定化的液体和冻干的adamts13制剂
US6204036B1 (en) Stable transglutaminase preparations and processes for their production
KR100767473B1 (ko) 간실질세포 증식인자 동결건조 제제
CZ381099A3 (cs) Prostředek obsahující aktivovaný protein C
KR20160091434A (ko) 재조합 ｖｗｆ 제제
US6440414B1 (en) Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
KR930008908B1 (ko) 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물
KR100331381B1 (ko) 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물
CN112933216B (zh) 同时含有胰岛素和地塞米松磷酸钠的稳定的药物组合物
Wise et al. A comparison of the pharmacokinetics and tissue penetration of ceftriaxone, moxalactam and cefotaxime
FI98891C (fi) Menetelmä vesiliuoksen proteiinipitoisuuden lisäämiseksi
MXPA96001756A (en) Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof
US20210244803A1 (en) Compositions and methods for treating pompe disease
Patel Urokinase: Stability studies in solution and lyophilized formulations
Silber et al. Early biological indicators of S-(1, 2-dichlorovinyl)-L-cysteine nephrotoxicity in the rabbit
CN101485882A (zh) 一种含有假丝酵母尿酸氧化酶的药用制剂
US20140287995A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of growth factor peptides
WO1994015631A1 (en) Dry plasminogen preparation
JPH01221325A (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子の安定化方法
EP1561469A1 (en) Activated Protein C Formulations

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160509