PL184135B1 - Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową - Google Patents
Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanowąInfo
- Publication number
- PL184135B1 PL184135B1 PL96314147A PL31414796A PL184135B1 PL 184135 B1 PL184135 B1 PL 184135B1 PL 96314147 A PL96314147 A PL 96314147A PL 31414796 A PL31414796 A PL 31414796A PL 184135 B1 PL184135 B1 PL 184135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- poloxamer
- alanine
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims abstract description 42
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 27
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 27
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 25
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 15
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 8
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- -1 Sodium tetracemate dihydrate Chemical class 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 4
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YCUINIMDPNCDHB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] YCUINIMDPNCDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940087389 polysorbate 80 10 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000012927 reference suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Ciekla kompozycja farmaceutyczna zawierajaca oksydaze moczanowa, znamienna tym, ze zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH 2 CH 2 O)7 5 (CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH2 CH 2 O)7 5 H, w roztworze w buforowanym srodowisku wodnym. 16. Kompozycja liofilizowana zawierajaca oksydaze moczanowa, do rozpuszczania w roz- puszczalniku wodnym, znamienna tym, ze zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH 2O)7 5(CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH 2 CH2 O)7 5 H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, w postaci roztworu stabilnego w temperaturze 25°C i klarownego po zmieszaniu, oraz kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową z której przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku można powyższy roztwór otrzymać.
Oksydaza moczanowa (oksydoreduktaza moczan tlen EC 1.7.3.3 Uox), enzym białkowy otrzymywany z Aspergillusflavus, który utlenia kwas moczowy do alantoiny, stosowany jest do zapobiegania lub leczenia hiperurycemii podczas chemoterapii, ponieważ alantonina jest
184 135 ponad dziesięć razy lepiej rozpuszczalna niż kwas moczowy i łatwo usuwana przez układ moczowy (Laboureur P. i in.. Bull. Soc. Chim. Biol., 1968,50,811 -825; Kissel P. i in., The Lancet, 1975, J25, 229).
Oksydaza moczanowaj est enzymem tetramerycznym składającym się z czterech identycznych jednostek o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 34152. Każda jednostka monomeryczna, która tworzy pojedynczy łańcuch polipeptydowy o 301 aminokwasach jest acetylowana na N-końcach i nie ma mostków disiarczkowych. Optymalna wartość pH dla stabilności aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej w roztworze, wynosi pH = 8 (Bayol, A. i in., opublikowane w Biophys. Chem., 1995 (54), 229-35).
Przeprowadzono klonowanie i ekspresję DNA kodującego tę proteinę w E. coli (Legoux, R., i in., J. Biol. Chem., 1992,267,(12), 8565-8570); w A.flavus (Chevalet, L., i in., Curr. Genet., 1992,21,447-453); iw S. cerevisiae (Leplatois, P., i in., Gene., 122,139-145). Najlepsze wydajności uzyskane z S. cerevisiae, uprzywilejowały wybór tych drożdży do wytwarzania rekombinowanego moczanu oksydazy (re-Uox). Enzym rekombinowany gromadzący się w przestrzeni wewnątrzkomórkowej w postaci rozpuszczalnej i aktywnej jest ekstrahowany, a następnie oczyszczany do uzyskania jakości farmaceutycznej.
W celu otrzymania preparatu nadającego się do podawania człowiekowi, oksydaza moczanowa powinna być sformułowana w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja taka powinna zachowywać w czasie aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej. Dla zachowania integralności biochemicznej i aktywności biologicznej enzymów, przechowywanych w bardzo zmiennych warunkach stosuje się zwykle formę liofilizowaną oksydazy moczanowej. Powszechnie wiadomo, że preparaty liofilizowane zachowują lepiej swoje własności niż odpowiadające preparaty ciekłe.
Przed podaniem człowiekowi drogą pozajelitową, preparaty liofilizowane powinny być rozcieńczone w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Jednakże kompozycja ciekła byłaby korzystniejsza, ponieważ można ją szybciej podać, tym niemniej pod warunkiem, że byłaby stabilna chemicznie i fizycznie.
Znany preparat farmaceutyczny oksydazy moczanowej (Uricozyme) jest nadającym się do wstrzyknięć preparatem liofilizowanym wymagającym rozpuszczalnika do rekonstytucji.
Skład postaci liofilizowanej Uricozymu jest następujący:
Oksydaza moczanowa 1000e ednoseek
Monohydrat 8-aza-2,6-diokoopuryny
Bezwodny węglan sodu
Dihydrat tetracematu sodu 0/37 mg
Laktoza
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji jest następujący :
Dlwndnrnfooforan potasu
Wodorofooforad dipotasu
Glukoza
Woda do wstrzykiwań q.s.p . 1 ml (Słownik VIDAL Paryż 61 wydanie, str. 1552,1985).
Roztwór oksydazy moczanowej otrzymany w wyniku rozpuszczenia linfilizatu w rozpuszczalniku do rekonstytucji staje się coraz bardziej mętny w czasie przechowywania w temperaturze 25°C, aż do pojawienia się włóknistego osadu białkowego. Tworzenie w roztworze tego białkowego osadu narasta w czasie i w miarę wzrostu siły mieszania roztworu. Otrzymany roztwór jest fizycznie niestabilny.
Niejonowe środki powierzchniowo czynne znane są w technice ze swoich własności zwiększania rozpuszczalności, ale oddziaływania pomiędzy białkami a niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi są bardziej specyficzne i są opisane w literaturze.
Ze zgłoszenia patentowego EP 211 601 znane jest stosowanie niektórych kopolimerów naprzemiennych, które są niejonowymi cząsteczkami powierzchniowo czynnymi, do stabilizacji nadających się do wstrzyknięć preparatów hormonu wzrostu. Hormon wzrostu jest stabilizo4 wany w zżelowanej matrycy utworzonej przez kopolimer naprzemienny, zawierający jednostki polioksyetylenowane i polioksypropylenowane o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 1100 do 40 000.
Z amerykańskiego opisu patentowego U.S. 4 783 441, znany jest sposób zapobiegania denaturacji białek, takichj ak insulina w roztworze wodnym, przez dodatek w ilości do 500 ppm środków powierzchniowo czynnych zawierających na przemian ugrupowania lekko hydrofilowe i lekko hydrofobowe w roztworze o pH od 6,8 do 8.
Z opisu patentowego U.S. 5 096 885 znana jest kompozycja roztworu do liofilizowania, zawierająca ludzki hormon wzrostu, glicynę, mannitol, niejonowy środek powierzchniowo czynny i bufor.
Przedmiotem niniejszego wynalazkujest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, charakteryzująca się tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)7SH, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.
Kompozycja ta jest klarowna i stabilna fizycznie i chemicznie, po energicznym mieszaniu lub przechowywaniu w ciągu co najmniej 48 godzin, w temperaturze do 25°C.
Korzyścią wynikającą ze stosowania tej postaci kompozycji jest niesłychana łatwość stosowania klinicznego, związana z możliwością bezpośredniego podawania i dłuższego czasu przechowywania w postaci do bezpośredniego podawania.
Inna korzyść wynika z tego, że nie jest już wymagana, zazwyczaj konieczna, szczególna ostrożność w manipulacji, w celu uniknięcia wytrącania włókien białkowych w roztworze do iniekcji, ponieważ kompozycja według niniejszego wynalazku ma tę własność, że unika się wytrącania włókien białkowych w roztworze.
Ciekła, wodna kompozycja według niniejszego wynalazku jest klarowna, stabilna, sterylna i farmaceutycznie dopuszczalna i może być wstrzykiwana człowiekowi lub zwierzęciu podskórnie, dożylnie lub domięśniowo.
Według niniejszego wynalazku, termin “oksydaza moczanowa” oznacza proteinę otrzymaną przez fermentację szczepu naturalnego lub zmutowanego metodami inżynierii genetycznej. Tak więc, enzym otrzymuje się przez ekstrakcję ze szczepu naturalnego lub wychodząc z hodowli komórkowych. Oksydaza moczanowa stosowana w preparatach według niniejszego wynalazku może być otrzymana według opisów patentowych : US 3 810 820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300 781, DE 2164 018, DE 1517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910, JP 76-007749, JP 75-030137, JP 84-023987, JP 73-018473, JP 47-029575, SU 565 935, US 4 062 731, EP 545 688 lub według EP 435 776.
Termin “ilość farmaceutycznie skuteczna” oznacza każdą ilość oksydazy moczanowej, która wywołuje efekt terapeutyczny.
Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają skuteczną farmaceutycznie ilość oksydazy moczanowej. Korzystnie, roztwory te zawierają0,1 mg/ml do 50 mg/ml oksydazy moczanowej, w zależności od pożądanej dawki. Zakres stężeń oksydazy moczanowej, według niniejszego wynalazku, nie jest krytyczny i może zmieniać się w zależności od preparatów.
Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają niejonowy środek powierzchniowo czynny typu kopolimeru naprzemiennego polioksyetylenowanego i polioksypropylenowanego, zwanego poloksamer 188, który odpowiada wzorowi
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H.
Produkt tenjest rozprowadzany przez firmę I.C. I. pod nazwą Synperonic F 68 i przez firmę B.A.S.F. pod nazwąPluronic F 68. Ilości poloksameru 188, wymagane do otrzymania fizycznie stabilnych roztworów oksydazy moczanowej wynoszą 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystnie 0,5 mg/ml do 5 mg/ml.
Korzystnie, pH roztworu -wynosi 7,5 do 8,5. Jeśli pH roztworu ma wartość pH=8, oksydaza moczanowa jest szczególnie stabilna w roztworze.
Na ogół, dla buforowania środowiska, korzystniejest stosować jako środek buforujący fosforan sodu. Stężenie buforu wynosi korzystnie 5 mM do 100 mM.
Korzystnie, stosuje się jako bufor fosforan sodu o pH = 8 w stężeniu 5 mM do 100 mM.
Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie jest izotoniczna i korzystnie zawiera substancje wymagane do otrzymania roztworu izotonicznego, takie jak mannitol lub alanina.
Roztwór może w szczególności zawierać mannitol, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztwór może w szczególności zawierać alaninę, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztwór, korzystnie, zawiera mannitol i alaninę w proporcji, przy której roztwór zachowuje charakter izotoniczny, korzystnie 1 do 50 mg/ml mannitolu i 1 do 50 mg/ml alaniny.
Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera środki konserwujące wymagane do konserwacji bakteriologicznej roztworu, takie zwłaszcza jak alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, metyloparaben, chlorek alkilodimetylobenzyloamoniowy (chlorek benzalkonium) i chlorek benzetonium C^H^^NOjCl.
Roztwór można otrzymać przez bezpośrednie rozpuszczenie składników w wodzie lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanowąwodnym rozpuszczalnikiem zawierającym poloksamer 188 lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową i poloksamer 188 wodnym rozpuszczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym charakteryzująca się tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.
Korzystnie, kompozycja liofilizowana może ponadto zawierać środek buforujący, jak to wskazano poprzednio dla roztworu, w postaci stałej.
Korzystnie, kompozycja może również zawierać substancje pomocnicze, zapewniające izotoniczność roztworu wodnego otrzymanego przez rozpuszczenie liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym, jak przykładowo alanina lub mannitol, w ilościach zależnych od objętości rozpuszczalnika stosowanego do rekonstytucji.
Przykłady poniżej ilustrują wynalazek, nie stanowiąc jednak jego ograniczenia.
Przykład I
Roztwór moczanu oksydazy otrzymany przez rozpuszczenie składników w wodzie:
Oksydaza moczanowa 1,5 mg
Mannitol 10,6 mg
L-Alanina 11,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat 11,32 mg
Poloksamer 188 1 mg
Woda do wstrzykiwań q.s.p 1 ml
Przykład II
Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany z liofilizatu oksydazy moczanowej przez rekonstytucję rozpuszczalnikiem wodnym zawierającym poloksamer 188 Skład liofilizatu:
| Oksydaza moczanowa | L5 mg |
| Mannitol | H,, mg |
| L-Alanina | 11,9 mg |
| Wodorofosforan disodu, dodekahydrat | 11,,2 mg |
| Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji: | |
| Poloksamer 188 | 1 mg |
| Woda do wstrzykiwań | q.s.p 1 md |
135
Przykład III
Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany przez rekonstytucję wodą z liofilizatu oksydazy moczanowej zawierającego poloksamer
Skład liofilizatu:
| Oksydaza moczanowa | 1,:5 mg |
| Mannitol | 10,6 mg |
| L-Alanina | 15,9 mg |
| Wodorofosforan disodu, dodekahydrat | 14,32 mg |
| Poloksamer 188 | 1 mg |
| Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji: | |
| Woda do wstrzykiwań | q.s.p 1 ml |
Korzyści kompozycji według niniejszego wynalazku staną się oczywiste przez porównanie z własnościami różnych kompozycji na bazie oksydazy moczanowej, które są zebrane w tabeli 1 i na załączonych rysunkach.
Otrzymywanie kompozycji
Roztwór (kompozycja ciekła) oksydazy moczanowej według niniejszego wynalazku może być otrzymany różnymi sposobami, na przykład;
- przez wymieszanie stężonego, wodnego roztworu oksydazy moczanowej, zawierającego bufor fosforanowy o pH=8 z wodnym roztworem zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie substancje pomocnicze, które zapewniają izotoniczność roztworu i ewentualnie środki konserwujące,
- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie środki konserwujące,
- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, i poloksamer 188, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym ewentualnie środki konserwujące.
Roztwory otrzymane tymi trzema sposobami można sterylizować przez filtrację.
Zachowują one stabilność fizyczną jak również chemiczną i aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej przez 1 miesiąc w temperaturze 25°C.
Zastosowano różne metody analityczne dla pomiarów różnych parametrów, takich jak zmętnienie lub aktywność enzymatyczna.
1. Pomiar zmętnienia
Zmętnienie roztworów oksydazy moczanowej oznacza się turbidymetrem Ratio Hach. Wyniki zmętnienia sąpodane w nefelometrycznych jednostkach zmętnienia (NTU) zdefiniowanych przez American Public Health Association w Standard methods for the examination of water and wastewater. Pomiary zmętnienia wskazują na stopień agregacji oksydazy moczanowej w roztworze.
2. Pomiar aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej
Aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej oznaczano spektrofotometrycznie w termostatowanej kuwecie w temperaturze 30°C, śledząc zanikanie kwasu moczowego przy 292 nm (Legoux, R. i in., J. Biol. Chem., 1992,267 (12), 8565-8570).
Badania stabilności roztworu otrzymanego przez rekonstytucję według przykładu II, przeprowadzono w temperaturze 25°C. W tabeli 1 poniżej, pokazano stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję wodą i rozpuszczalnikami zawierającymi odpowiednio 1 mg polisorbatu 80 (Tween 80) lub 1 mg poloksameru 188 według niniejszego wynalazku, z wodą w ilości wystarczającej dla wytworzenia objętości roztworu wynoszącej 1 ml.
184 135
Tabela 1
Stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję w temperaturze 25°C
| Czas | 0 | 24 godziny | 48 godzin | ||||||
| Rozpuszczalnik | Wygląd | pH | JAE/ml aktywność enzymatyczna | Wygląd | pH | JAE/ml aktywność enzymatyczna | Wygląd | pH | JAE/ml aktywność eznymatyczna |
| Woda | >IV | 8,01 | 26,1 | >IV | 8,01 | 26,5 | >IV | 8,1 | 27,9 |
| 0,1% Tween 80 | II | 8,0 | 26,0 | II-III | 8,0 | 28,1 | III-IV | 8,0 | 29,1 |
| 0,1% Poloksamer 188 | Π | 8,0 | 24,7 | II | 8,0 | 28,9 | II | 8,0 | 28,5 |
JAE: Jednostka aktywności enzymatycznej
Wygląd (opalizacja) roztworów określano według metody z Farmakopei Europejskiej (II) V. 6 przez porównanie z próbką zawierającą zawiesinę referencyjną.
Opis figur rysunku
Na figurze 1 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU, w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, pięciu roztworów oksydazy moczanowej według mniejszego wynalazku lub nie według wynalazku, w funkcji zawartości niejonowego środka pewierzchniewo czynnego.
Kompozycja nr 1: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg macnitelu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg Cedekahydratu wodorePesPoracu disodu i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 2: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcnitelu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CedekahyCratu weCoroPosPoranu disodu, 10 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 3 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg mg dedekahyCratu woCorePesPoranu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 4: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg dodekahydratu weCoroPosPoranu disodu, 100 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 5 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg dodekahydratu wedoroPosPoracu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Na figurze 2 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, sześciu roztworów oksydazy moczanowej zawierających poloksamer 188 według niniejszego wynalazku, w funkcji zawartości poloksameru 188.
Kompozycja Nr 5: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CoCekahydratu woderoPesPoranu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 3: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcmtolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg doCekahyCratu wodorePesPeracu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 6: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg dedekahyCratu weCoroPesPoranu disodu, 7,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 7: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CedekahyCratu weCorePesPorαcu disodu, 5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
184 135
Kompozycja nr 8: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 2,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 9: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 1 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
184 135
Zmętnienie ! NTU
FIG. 2
7: poloksamer 188 0,5 mg/ml 8: poloksamer 188 0,25mg/ml 9: poloksamer 188 0,1 mg/ml
6= poloksamer 188 0,75 mg/ml 3· poloksamer 188 1mg/ml 5= poloksamer 188 10 mg/ml
184 135
V Woda
2: połisorbat 80 1 mg/ml 3: połisorbat 80 10 mg/ml 4: poloksamer 188 1 mg/ml 5: poloksamer 188 10mg/ml
CZAS W GODZINACH
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, znamienna tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,5 do 5 mg/ml poloksameru 188.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera alaninę.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mannitol.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1 do50mg/ml.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto alaninę i mannitol.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1do 50 mg/ml i alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera 15,9 mg/ml alaniny i 10,6 mg/ml mannitolu.
- 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera 1,5 mg/ml oksydazy moczanowej, 10,6 mg/ml mannitolu, 15,9 mg/ml L-alaniny, 14,32 mg/l dodekahydratu wodorofosforanu disodu i 1 mg/ml poloksameru 188.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako bufor zawiera fosforan sodu.
- 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie buforu wynosi 5 do 100 mM.
- 14. Kompozycjawedług zastrz. 1, znamienna tym, żejejpH mawartość w zakresie 7,5 do 8,5.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jeden lub kilka środków konserwujących, wybranych spośród fenolu, alkoholu benzylowego, m-krezolu, metyloparabenu, propyloparabenu, chlorku alkilodimetylobenzyloamoniowego lub chlorku benzetonium.
- 16. Kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym, znamienna tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH2O)75(CH(CH3 )CH2 O)30(CH2CH2O)75H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.
- 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto środek buforujący w postaci stałej.
- 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność wodnego roztworu otrzymanego przez rekonstytucję liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9505606A FR2733914B1 (fr) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| US08/644,163 US5811096A (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314147A1 PL314147A1 (en) | 1996-11-12 |
| PL184135B1 true PL184135B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=26231954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314147A PL184135B1 (pl) | 1995-05-11 | 1996-05-09 | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811096A (pl) |
| EP (1) | EP0742013B1 (pl) |
| JP (1) | JP2950775B2 (pl) |
| CN (1) | CN1090972C (pl) |
| AT (1) | ATE183925T1 (pl) |
| AU (1) | AU710288B2 (pl) |
| BR (1) | BR1100337A (pl) |
| CA (1) | CA2175971C (pl) |
| CZ (1) | CZ290799B6 (pl) |
| DE (1) | DE69604009T2 (pl) |
| DK (1) | DK0742013T3 (pl) |
| EA (1) | EA000024B1 (pl) |
| ES (1) | ES2137635T3 (pl) |
| FR (1) | FR2733914B1 (pl) |
| GR (1) | GR3031896T3 (pl) |
| HU (1) | HU225147B1 (pl) |
| IL (1) | IL118171A (pl) |
| NO (1) | NO315261B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286554A (pl) |
| PL (1) | PL184135B1 (pl) |
| SG (1) | SG42355A1 (pl) |
| SI (1) | SI0742013T1 (pl) |
| TW (1) | TW420614B (pl) |
| ZA (1) | ZA963683B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| US6783965B1 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| ATE498409T1 (de) | 1998-08-06 | 2011-03-15 | Mountain View Pharmaceuticals | Peg-uricase konjugate und verwendung davon |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| EP1598074B1 (en) * | 2003-02-28 | 2019-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| CA2518903C (en) * | 2003-04-02 | 2013-02-05 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant |
| ES2414705T3 (es) * | 2003-06-20 | 2013-07-22 | Ares Trading S.A. | Formulaciones liofilizadas de FSH/LH |
| US20080159976A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-07-03 | Jacob Hartman | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| US8148123B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| WO2006110819A2 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| SG10201706384VA (en) * | 2005-04-11 | 2017-09-28 | Crealta Pharmaceuticals Llc | A variant form of urate oxidase and use thereof |
| CN1864744B (zh) * | 2005-05-18 | 2010-09-29 | 杭州北斗生物技术有限公司 | 含有尿酸氧化酶的药用制剂 |
| US20090081122A1 (en) * | 2005-05-23 | 2009-03-26 | Universite De Geneve | Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant |
| ES2532804T3 (es) | 2006-04-12 | 2015-03-31 | Crealta Pharmaceuticals Llc | Purificación de proteínas con tensioactivo catiónico |
| BRPI1010069A2 (pt) | 2009-06-25 | 2016-03-15 | Savient Pharmaceuticals Inc | "método para prevenir reações à infusão durante terapia por uricase peguilada em pacientes; e método para diagnosticar se um paciente tratado com uricase peguilada desenvolverá reações à infusão ou desenvolverá liberação de uricase peguilada mediada por anticorpo sem a medição de títulos de anticorpos anti-peg e anti-uricase peguilada" |
| CN105412942B (zh) * | 2015-12-23 | 2019-02-26 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂 |
| WO2017180594A1 (en) * | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Medimmune, Llc | Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents |
| KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997470A (en) * | 1971-10-20 | 1976-12-14 | Mallinckrodt, Inc. | Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same |
| US3928137A (en) * | 1971-10-20 | 1975-12-23 | Mallinckrodt Inc | Reagent formulation for uric acid assay |
| JPS51104807A (en) * | 1975-03-12 | 1976-09-17 | Hitachi Ltd | Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo |
| JPS5417027A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-08 | Canon Inc | Image forming system |
| DE3126759A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JPS60224499A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-08 | Toyobo Co Ltd | 安定なウリカ−ゼ製剤 |
| DE3743405A1 (de) * | 1987-05-14 | 1988-11-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von fructosamin |
| JPH0243471A (ja) * | 1988-08-03 | 1990-02-14 | Iwataro Moriyama | 立体駐車装置 |
-
1995
- 1995-05-11 FR FR9505606A patent/FR2733914B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-07 EA EA199600024A patent/EA000024B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 IL IL11817196A patent/IL118171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 CA CA002175971A patent/CA2175971C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-07 AU AU52139/96A patent/AU710288B2/en not_active Expired
- 1996-05-08 TW TW085105457A patent/TW420614B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 SI SI9630093T patent/SI0742013T1/xx unknown
- 1996-05-09 HU HU9601241A patent/HU225147B1/hu unknown
- 1996-05-09 DE DE69604009T patent/DE69604009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96314147A patent/PL184135B1/pl unknown
- 1996-05-09 EP EP96400995A patent/EP0742013B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CZ CZ19961350A patent/CZ290799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 AT AT96400995T patent/ATE183925T1/de active
- 1996-05-09 DK DK96400995T patent/DK0742013T3/da active
- 1996-05-09 ZA ZA9603683A patent/ZA963683B/xx unknown
- 1996-05-09 ES ES96400995T patent/ES2137635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 SG SG1996006306A patent/SG42355A1/en unknown
- 1996-05-10 NO NO19961915A patent/NO315261B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NZ NZ286554A patent/NZ286554A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8152802A patent/JP2950775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 US US08/644,163 patent/US5811096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CN CN96110721A patent/CN1090972C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100337-5A patent/BR1100337A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402988T patent/GR3031896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184135B1 (pl) | Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową | |
| US7244426B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| KR100767473B1 (ko) | 간실질세포 증식인자 동결건조 제제 | |
| JPH06510031A (ja) | ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法 | |
| JPH08245418A (ja) | 安定なトランスグルタミナーゼ製剤およびそれらを製造する方法 | |
| KR100589878B1 (ko) | 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물 | |
| JPH0232261B2 (pl) | ||
| EP1231933B1 (en) | An aqueous solution formulation of alpha-interferon | |
| KR100331381B1 (ko) | 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물 | |
| KR930008908B1 (ko) | 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물 | |
| FI98891C (fi) | Menetelmä vesiliuoksen proteiinipitoisuuden lisäämiseksi | |
| MXPA96001756A (en) | Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof | |
| CN114438048B (zh) | 尿酸氧化酶制剂及其应用 | |
| JPH09509064A (ja) | イソ酵素キャリブレーター／コントロール製品 | |
| WO1995002411A1 (en) | Stabilised polypeptide growth factor formulation at low ph | |
| AU2004201694A1 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |