PL184135B1 - Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową - Google Patents

Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową

Info

Publication number
PL184135B1
PL184135B1 PL96314147A PL31414796A PL184135B1 PL 184135 B1 PL184135 B1 PL 184135B1 PL 96314147 A PL96314147 A PL 96314147A PL 31414796 A PL31414796 A PL 31414796A PL 184135 B1 PL184135 B1 PL 184135B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
composition according
poloxamer
alanine
mannitol
Prior art date
Application number
PL96314147A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314147A1 (en
Inventor
Claude Aleman
Alain Bayol
Thierry Breul
Patrice Dupin
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL314147A1 publication Critical patent/PL314147A1/xx
Publication of PL184135B1 publication Critical patent/PL184135B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Abstract

1 . Ciekla kompozycja farmaceutyczna zawierajaca oksydaze moczanowa, znamienna tym, ze zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH 2 CH 2 O)7 5 (CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH2 CH 2 O)7 5 H, w roztworze w buforowanym srodowisku wodnym. 16. Kompozycja liofilizowana zawierajaca oksydaze moczanowa, do rozpuszczania w roz- puszczalniku wodnym, znamienna tym, ze zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH 2O)7 5(CH(CH 3)CH 2O) 3 0(CH 2 CH2 O)7 5 H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, w postaci roztworu stabilnego w temperaturze 25°C i klarownego po zmieszaniu, oraz kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową z której przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku można powyższy roztwór otrzymać.
Oksydaza moczanowa (oksydoreduktaza moczan tlen EC 1.7.3.3 Uox), enzym białkowy otrzymywany z Aspergillusflavus, który utlenia kwas moczowy do alantoiny, stosowany jest do zapobiegania lub leczenia hiperurycemii podczas chemoterapii, ponieważ alantonina jest
184 135 ponad dziesięć razy lepiej rozpuszczalna niż kwas moczowy i łatwo usuwana przez układ moczowy (Laboureur P. i in.. Bull. Soc. Chim. Biol., 1968,50,811 -825; Kissel P. i in., The Lancet, 1975, J25, 229).
Oksydaza moczanowaj est enzymem tetramerycznym składającym się z czterech identycznych jednostek o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 34152. Każda jednostka monomeryczna, która tworzy pojedynczy łańcuch polipeptydowy o 301 aminokwasach jest acetylowana na N-końcach i nie ma mostków disiarczkowych. Optymalna wartość pH dla stabilności aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej w roztworze, wynosi pH = 8 (Bayol, A. i in., opublikowane w Biophys. Chem., 1995 (54), 229-35).
Przeprowadzono klonowanie i ekspresję DNA kodującego tę proteinę w E. coli (Legoux, R., i in., J. Biol. Chem., 1992,267,(12), 8565-8570); w A.flavus (Chevalet, L., i in., Curr. Genet., 1992,21,447-453); iw S. cerevisiae (Leplatois, P., i in., Gene., 122,139-145). Najlepsze wydajności uzyskane z S. cerevisiae, uprzywilejowały wybór tych drożdży do wytwarzania rekombinowanego moczanu oksydazy (re-Uox). Enzym rekombinowany gromadzący się w przestrzeni wewnątrzkomórkowej w postaci rozpuszczalnej i aktywnej jest ekstrahowany, a następnie oczyszczany do uzyskania jakości farmaceutycznej.
W celu otrzymania preparatu nadającego się do podawania człowiekowi, oksydaza moczanowa powinna być sformułowana w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja taka powinna zachowywać w czasie aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej. Dla zachowania integralności biochemicznej i aktywności biologicznej enzymów, przechowywanych w bardzo zmiennych warunkach stosuje się zwykle formę liofilizowaną oksydazy moczanowej. Powszechnie wiadomo, że preparaty liofilizowane zachowują lepiej swoje własności niż odpowiadające preparaty ciekłe.
Przed podaniem człowiekowi drogą pozajelitową, preparaty liofilizowane powinny być rozcieńczone w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Jednakże kompozycja ciekła byłaby korzystniejsza, ponieważ można ją szybciej podać, tym niemniej pod warunkiem, że byłaby stabilna chemicznie i fizycznie.
Znany preparat farmaceutyczny oksydazy moczanowej (Uricozyme) jest nadającym się do wstrzyknięć preparatem liofilizowanym wymagającym rozpuszczalnika do rekonstytucji.
Skład postaci liofilizowanej Uricozymu jest następujący:
Oksydaza moczanowa 1000e ednoseek
Monohydrat 8-aza-2,6-diokoopuryny
Bezwodny węglan sodu
Dihydrat tetracematu sodu 0/37 mg
Laktoza
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji jest następujący :
Dlwndnrnfooforan potasu
Wodorofooforad dipotasu
Glukoza
Woda do wstrzykiwań q.s.p . 1 ml (Słownik VIDAL Paryż 61 wydanie, str. 1552,1985).
Roztwór oksydazy moczanowej otrzymany w wyniku rozpuszczenia linfilizatu w rozpuszczalniku do rekonstytucji staje się coraz bardziej mętny w czasie przechowywania w temperaturze 25°C, aż do pojawienia się włóknistego osadu białkowego. Tworzenie w roztworze tego białkowego osadu narasta w czasie i w miarę wzrostu siły mieszania roztworu. Otrzymany roztwór jest fizycznie niestabilny.
Niejonowe środki powierzchniowo czynne znane są w technice ze swoich własności zwiększania rozpuszczalności, ale oddziaływania pomiędzy białkami a niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi są bardziej specyficzne i są opisane w literaturze.
Ze zgłoszenia patentowego EP 211 601 znane jest stosowanie niektórych kopolimerów naprzemiennych, które są niejonowymi cząsteczkami powierzchniowo czynnymi, do stabilizacji nadających się do wstrzyknięć preparatów hormonu wzrostu. Hormon wzrostu jest stabilizo4 wany w zżelowanej matrycy utworzonej przez kopolimer naprzemienny, zawierający jednostki polioksyetylenowane i polioksypropylenowane o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 1100 do 40 000.
Z amerykańskiego opisu patentowego U.S. 4 783 441, znany jest sposób zapobiegania denaturacji białek, takichj ak insulina w roztworze wodnym, przez dodatek w ilości do 500 ppm środków powierzchniowo czynnych zawierających na przemian ugrupowania lekko hydrofilowe i lekko hydrofobowe w roztworze o pH od 6,8 do 8.
Z opisu patentowego U.S. 5 096 885 znana jest kompozycja roztworu do liofilizowania, zawierająca ludzki hormon wzrostu, glicynę, mannitol, niejonowy środek powierzchniowo czynny i bufor.
Przedmiotem niniejszego wynalazkujest ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, charakteryzująca się tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)7SH, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.
Kompozycja ta jest klarowna i stabilna fizycznie i chemicznie, po energicznym mieszaniu lub przechowywaniu w ciągu co najmniej 48 godzin, w temperaturze do 25°C.
Korzyścią wynikającą ze stosowania tej postaci kompozycji jest niesłychana łatwość stosowania klinicznego, związana z możliwością bezpośredniego podawania i dłuższego czasu przechowywania w postaci do bezpośredniego podawania.
Inna korzyść wynika z tego, że nie jest już wymagana, zazwyczaj konieczna, szczególna ostrożność w manipulacji, w celu uniknięcia wytrącania włókien białkowych w roztworze do iniekcji, ponieważ kompozycja według niniejszego wynalazku ma tę własność, że unika się wytrącania włókien białkowych w roztworze.
Ciekła, wodna kompozycja według niniejszego wynalazku jest klarowna, stabilna, sterylna i farmaceutycznie dopuszczalna i może być wstrzykiwana człowiekowi lub zwierzęciu podskórnie, dożylnie lub domięśniowo.
Według niniejszego wynalazku, termin “oksydaza moczanowa” oznacza proteinę otrzymaną przez fermentację szczepu naturalnego lub zmutowanego metodami inżynierii genetycznej. Tak więc, enzym otrzymuje się przez ekstrakcję ze szczepu naturalnego lub wychodząc z hodowli komórkowych. Oksydaza moczanowa stosowana w preparatach według niniejszego wynalazku może być otrzymana według opisów patentowych : US 3 810 820, DD 284 689, DD 296 804, DD 300 781, DE 2164 018, DE 1517 742, FR 2 664 286, GB 2 221 910, JP 76-007749, JP 75-030137, JP 84-023987, JP 73-018473, JP 47-029575, SU 565 935, US 4 062 731, EP 545 688 lub według EP 435 776.
Termin “ilość farmaceutycznie skuteczna” oznacza każdą ilość oksydazy moczanowej, która wywołuje efekt terapeutyczny.
Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają skuteczną farmaceutycznie ilość oksydazy moczanowej. Korzystnie, roztwory te zawierają0,1 mg/ml do 50 mg/ml oksydazy moczanowej, w zależności od pożądanej dawki. Zakres stężeń oksydazy moczanowej, według niniejszego wynalazku, nie jest krytyczny i może zmieniać się w zależności od preparatów.
Roztwory według niniejszego wynalazku zawierają niejonowy środek powierzchniowo czynny typu kopolimeru naprzemiennego polioksyetylenowanego i polioksypropylenowanego, zwanego poloksamer 188, który odpowiada wzorowi
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H.
Produkt tenjest rozprowadzany przez firmę I.C. I. pod nazwą Synperonic F 68 i przez firmę B.A.S.F. pod nazwąPluronic F 68. Ilości poloksameru 188, wymagane do otrzymania fizycznie stabilnych roztworów oksydazy moczanowej wynoszą 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystnie 0,5 mg/ml do 5 mg/ml.
Korzystnie, pH roztworu -wynosi 7,5 do 8,5. Jeśli pH roztworu ma wartość pH=8, oksydaza moczanowa jest szczególnie stabilna w roztworze.
Na ogół, dla buforowania środowiska, korzystniejest stosować jako środek buforujący fosforan sodu. Stężenie buforu wynosi korzystnie 5 mM do 100 mM.
Korzystnie, stosuje się jako bufor fosforan sodu o pH = 8 w stężeniu 5 mM do 100 mM.
Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie jest izotoniczna i korzystnie zawiera substancje wymagane do otrzymania roztworu izotonicznego, takie jak mannitol lub alanina.
Roztwór może w szczególności zawierać mannitol, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztwór może w szczególności zawierać alaninę, korzystnie w stężeniu 1 mg/ml do 50 mg/ml.
Roztwór, korzystnie, zawiera mannitol i alaninę w proporcji, przy której roztwór zachowuje charakter izotoniczny, korzystnie 1 do 50 mg/ml mannitolu i 1 do 50 mg/ml alaniny.
Ciekła kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera środki konserwujące wymagane do konserwacji bakteriologicznej roztworu, takie zwłaszcza jak alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, metyloparaben, chlorek alkilodimetylobenzyloamoniowy (chlorek benzalkonium) i chlorek benzetonium C^H^^NOjCl.
Roztwór można otrzymać przez bezpośrednie rozpuszczenie składników w wodzie lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanowąwodnym rozpuszczalnikiem zawierającym poloksamer 188 lub przez rekonstytucję liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową i poloksamer 188 wodnym rozpuszczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym charakteryzująca się tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze:
HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.
Korzystnie, kompozycja liofilizowana może ponadto zawierać środek buforujący, jak to wskazano poprzednio dla roztworu, w postaci stałej.
Korzystnie, kompozycja może również zawierać substancje pomocnicze, zapewniające izotoniczność roztworu wodnego otrzymanego przez rozpuszczenie liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym, jak przykładowo alanina lub mannitol, w ilościach zależnych od objętości rozpuszczalnika stosowanego do rekonstytucji.
Przykłady poniżej ilustrują wynalazek, nie stanowiąc jednak jego ograniczenia.
Przykład I
Roztwór moczanu oksydazy otrzymany przez rozpuszczenie składników w wodzie:
Oksydaza moczanowa 1,5 mg
Mannitol 10,6 mg
L-Alanina 11,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat 11,32 mg
Poloksamer 188 1 mg
Woda do wstrzykiwań q.s.p 1 ml
Przykład II
Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany z liofilizatu oksydazy moczanowej przez rekonstytucję rozpuszczalnikiem wodnym zawierającym poloksamer 188 Skład liofilizatu:
Oksydaza moczanowa L5 mg
Mannitol H,, mg
L-Alanina 11,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat 11,,2 mg
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji:
Poloksamer 188 1 mg
Woda do wstrzykiwań q.s.p 1 md
135
Przykład III
Roztwór moczanu oksydazy moczanowej otrzymany przez rekonstytucję wodą z liofilizatu oksydazy moczanowej zawierającego poloksamer
Skład liofilizatu:
Oksydaza moczanowa 1,:5 mg
Mannitol 10,6 mg
L-Alanina 15,9 mg
Wodorofosforan disodu, dodekahydrat 14,32 mg
Poloksamer 188 1 mg
Skład rozpuszczalnika do rekonstytucji:
Woda do wstrzykiwań q.s.p 1 ml
Korzyści kompozycji według niniejszego wynalazku staną się oczywiste przez porównanie z własnościami różnych kompozycji na bazie oksydazy moczanowej, które są zebrane w tabeli 1 i na załączonych rysunkach.
Otrzymywanie kompozycji
Roztwór (kompozycja ciekła) oksydazy moczanowej według niniejszego wynalazku może być otrzymany różnymi sposobami, na przykład;
- przez wymieszanie stężonego, wodnego roztworu oksydazy moczanowej, zawierającego bufor fosforanowy o pH=8 z wodnym roztworem zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie substancje pomocnicze, które zapewniają izotoniczność roztworu i ewentualnie środki konserwujące,
- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym poloksamer 188 i ewentualnie środki konserwujące,
- przez rozpuszczenie liofilizatu zawierającego oksydazę moczanową, bufor fosforanowy o pH=8, substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność, jak alanina i mannitol, i poloksamer 188, w wodnym rozpuszczalniku zawierającym ewentualnie środki konserwujące.
Roztwory otrzymane tymi trzema sposobami można sterylizować przez filtrację.
Zachowują one stabilność fizyczną jak również chemiczną i aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej przez 1 miesiąc w temperaturze 25°C.
Zastosowano różne metody analityczne dla pomiarów różnych parametrów, takich jak zmętnienie lub aktywność enzymatyczna.
1. Pomiar zmętnienia
Zmętnienie roztworów oksydazy moczanowej oznacza się turbidymetrem Ratio Hach. Wyniki zmętnienia sąpodane w nefelometrycznych jednostkach zmętnienia (NTU) zdefiniowanych przez American Public Health Association w Standard methods for the examination of water and wastewater. Pomiary zmętnienia wskazują na stopień agregacji oksydazy moczanowej w roztworze.
2. Pomiar aktywności enzymatycznej oksydazy moczanowej
Aktywność enzymatyczną oksydazy moczanowej oznaczano spektrofotometrycznie w termostatowanej kuwecie w temperaturze 30°C, śledząc zanikanie kwasu moczowego przy 292 nm (Legoux, R. i in., J. Biol. Chem., 1992,267 (12), 8565-8570).
Badania stabilności roztworu otrzymanego przez rekonstytucję według przykładu II, przeprowadzono w temperaturze 25°C. W tabeli 1 poniżej, pokazano stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję wodą i rozpuszczalnikami zawierającymi odpowiednio 1 mg polisorbatu 80 (Tween 80) lub 1 mg poloksameru 188 według niniejszego wynalazku, z wodą w ilości wystarczającej dla wytworzenia objętości roztworu wynoszącej 1 ml.
184 135
Tabela 1
Stabilność roztworu otrzymanego przez rekonstytucję w temperaturze 25°C
Czas 0 24 godziny 48 godzin
Rozpuszczalnik Wygląd pH JAE/ml aktywność enzymatyczna Wygląd pH JAE/ml aktywność enzymatyczna Wygląd pH JAE/ml aktywność eznymatyczna
Woda >IV 8,01 26,1 >IV 8,01 26,5 >IV 8,1 27,9
0,1% Tween 80 II 8,0 26,0 II-III 8,0 28,1 III-IV 8,0 29,1
0,1% Poloksamer 188 Π 8,0 24,7 II 8,0 28,9 II 8,0 28,5
JAE: Jednostka aktywności enzymatycznej
Wygląd (opalizacja) roztworów określano według metody z Farmakopei Europejskiej (II) V. 6 przez porównanie z próbką zawierającą zawiesinę referencyjną.
Opis figur rysunku
Na figurze 1 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU, w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, pięciu roztworów oksydazy moczanowej według mniejszego wynalazku lub nie według wynalazku, w funkcji zawartości niejonowego środka pewierzchniewo czynnego.
Kompozycja nr 1: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg macnitelu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg Cedekahydratu wodorePesPoracu disodu i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 2: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcnitelu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CedekahyCratu weCoroPosPoranu disodu, 10 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 3 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg mg dedekahyCratu woCorePesPoranu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 4: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg dodekahydratu weCoroPosPoranu disodu, 100 mg polisorbatu 80 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 5 (według wynalazku): 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny, 143,2 mg dodekahydratu wedoroPosPoracu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Na figurze 2 pokazano zmiany zmętnienia wyrażonego w NTU w ciągu 24 godzin, po mieszaniu w ciągu 1 minuty vortexem, sześciu roztworów oksydazy moczanowej zawierających poloksamer 188 według niniejszego wynalazku, w funkcji zawartości poloksameru 188.
Kompozycja Nr 5: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CoCekahydratu woderoPesPoranu disodu, 100 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 3: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mαcmtolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg doCekahyCratu wodorePesPeracu disodu, 10 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 6: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg dedekahyCratu weCoroPesPoranu disodu, 7,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 7: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143.2 mg CedekahyCratu weCorePesPorαcu disodu, 5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
184 135
Kompozycja nr 8: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 2,5 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
Kompozycja nr 9: 15 mg oksydazy moczanowej, 106 mg mannitolu, 159 mg L-alaniny,
143,2 mg dodekahydratu wodorofosforanu disodu, 1 mg poloksameru 188 i 10 ml wody do wstrzykiwań.
184 135
Zmętnienie ! NTU
FIG. 2
7: poloksamer 188 0,5 mg/ml 8: poloksamer 188 0,25mg/ml 9: poloksamer 188 0,1 mg/ml
6= poloksamer 188 0,75 mg/ml 3· poloksamer 188 1mg/ml 5= poloksamer 188 10 mg/ml
184 135
V Woda
2: połisorbat 80 1 mg/ml 3: połisorbat 80 10 mg/ml 4: poloksamer 188 1 mg/ml 5: poloksamer 188 10mg/ml
CZAS W GODZINACH
FIG. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową, znamienna tym, że zawiera 0,1 do 10 mg/ml kopolimeru glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H, w roztworze w buforowanym środowisku wodnym.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,5 do 5 mg/ml poloksameru 188.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera alaninę.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mannitol.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1 do50mg/ml.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto alaninę i mannitol.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości 1do 50 mg/ml i alaninę w ilości 1 do 50 mg/ml.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera 15,9 mg/ml alaniny i 10,6 mg/ml mannitolu.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera 1,5 mg/ml oksydazy moczanowej, 10,6 mg/ml mannitolu, 15,9 mg/ml L-alaniny, 14,32 mg/l dodekahydratu wodorofosforanu disodu i 1 mg/ml poloksameru 188.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako bufor zawiera fosforan sodu.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie buforu wynosi 5 do 100 mM.
  14. 14. Kompozycjawedług zastrz. 1, znamienna tym, żejejpH mawartość w zakresie 7,5 do 8,5.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jeden lub kilka środków konserwujących, wybranych spośród fenolu, alkoholu benzylowego, m-krezolu, metyloparabenu, propyloparabenu, chlorku alkilodimetylobenzyloamoniowego lub chlorku benzetonium.
  16. 16. Kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową, do rozpuszczania w rozpuszczalniku wodnym, znamienna tym, że zawiera kopolimer glikolu etylenowego i glikolu propylenowego poloksamer 188 o wzorze: HO(CH2 CH2O)75(CH(CH3 )CH2 O)30(CH2CH2O)75H, przy czym stosunek wagowy poloksameru 188 do oksydazy moczanowej wynosi 0,01 do 50.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto środek buforujący w postaci stałej.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera ponadto substancje pomocnicze zapewniające izotoniczność wodnego roztworu otrzymanego przez rekonstytucję liofilizatu w rozpuszczalniku wodnym.
PL96314147A 1995-05-11 1996-05-09 Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową PL184135B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505606A FR2733914B1 (fr) 1995-05-11 1995-05-11 Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation
US08/644,163 US5811096A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314147A1 PL314147A1 (en) 1996-11-12
PL184135B1 true PL184135B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=26231954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314147A PL184135B1 (pl) 1995-05-11 1996-05-09 Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5811096A (pl)
EP (1) EP0742013B1 (pl)
JP (1) JP2950775B2 (pl)
CN (1) CN1090972C (pl)
AT (1) ATE183925T1 (pl)
AU (1) AU710288B2 (pl)
BR (1) BR1100337A (pl)
CA (1) CA2175971C (pl)
CZ (1) CZ290799B6 (pl)
DE (1) DE69604009T2 (pl)
DK (1) DK0742013T3 (pl)
EA (1) EA000024B1 (pl)
ES (1) ES2137635T3 (pl)
FR (1) FR2733914B1 (pl)
GR (1) GR3031896T3 (pl)
HU (1) HU225147B1 (pl)
IL (1) IL118171A (pl)
NO (1) NO315261B1 (pl)
NZ (1) NZ286554A (pl)
PL (1) PL184135B1 (pl)
SG (1) SG42355A1 (pl)
SI (1) SI0742013T1 (pl)
TW (1) TW420614B (pl)
ZA (1) ZA963683B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166525A1 (en) * 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
ES2404074T3 (es) * 1998-08-06 2013-05-23 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso
FR2782455B3 (fr) * 1998-08-20 2000-09-15 Sanofi Sa Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine
EP1598074B1 (en) * 2003-02-28 2019-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
MXPA05010635A (es) * 2003-04-02 2005-12-12 Ares Trading Sa Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico.
EP1638595B1 (en) * 2003-06-20 2013-03-20 Ares Trading S.A. Freeze-dried fsh / lh formulations
ES2538357T3 (es) 2005-04-11 2015-06-19 Crealta Pharmaceuticals Llc Formas variantes de urato oxidasa y uso de las mismas
PL215157B1 (pl) 2005-04-11 2013-10-31 Savient Pharmaceuticals Wyizolowana urykaza, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, kodujacy ja wyizolowany kwas nukleinowy, zawierajacy go wektor i obejmujaca ten wektor komórka gospodarza oraz sposoby wytwarzania urykazy oraz zawierajacej urykaze kompozycji farmaceutycznej
WO2008051178A2 (en) 2006-04-12 2008-05-02 Savient Pharmaceuticals, Inc. Purification of proteins with cationic surfactant
US8148123B2 (en) * 2005-04-11 2012-04-03 Savient Pharmaceuticals, Inc. Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
US20080159976A1 (en) * 2005-04-11 2008-07-03 Jacob Hartman Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
CN1864744B (zh) * 2005-05-18 2010-09-29 杭州北斗生物技术有限公司 含有尿酸氧化酶的药用制剂
US20090081122A1 (en) * 2005-05-23 2009-03-26 Universite De Geneve Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant
CZ2011827A3 (cs) 2009-06-25 2012-09-26 Savient Pharmaceuticals, Inc. Zpusoby a sady pro predpovídání rizika reakce na infuzi a ztráty odezvy zpusobené protilátkami, monitorováním kyseliny mocové v séru behem lécby pegylovanou urikázou
CN105412942B (zh) * 2015-12-23 2019-02-26 沈阳三生制药有限责任公司 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂
US20190060241A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-28 Medimmune, Llc Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997470A (en) * 1971-10-20 1976-12-14 Mallinckrodt, Inc. Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same
US3928137A (en) * 1971-10-20 1975-12-23 Mallinckrodt Inc Reagent formulation for uric acid assay
JPS51104807A (en) * 1975-03-12 1976-09-17 Hitachi Ltd Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo
JPS5417027A (en) * 1977-07-07 1979-02-08 Canon Inc Image forming system
DE3126759A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPS60224499A (ja) * 1984-04-23 1985-11-08 Toyobo Co Ltd 安定なウリカ−ゼ製剤
DE3743405A1 (de) * 1987-05-14 1988-11-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur bestimmung von fructosamin
JPH0243471A (ja) * 1988-08-03 1990-02-14 Iwataro Moriyama 立体駐車装置

Also Published As

Publication number Publication date
IL118171A0 (en) 1996-09-12
CN1147961A (zh) 1997-04-23
ZA963683B (en) 1997-11-10
PL314147A1 (en) 1996-11-12
JP2950775B2 (ja) 1999-09-20
HU225147B1 (en) 2006-07-28
ATE183925T1 (de) 1999-09-15
AU5213996A (en) 1996-11-21
CZ290799B6 (cs) 2002-10-16
CA2175971C (en) 2003-12-30
DK0742013T3 (da) 2000-03-06
DE69604009T2 (de) 2000-04-06
DE69604009D1 (de) 1999-10-07
EP0742013B1 (fr) 1999-09-01
GR3031896T3 (en) 2000-02-29
BR1100337A (pt) 2000-07-25
JPH0925242A (ja) 1997-01-28
CZ135096A3 (en) 1996-12-11
EP0742013A1 (fr) 1996-11-13
ES2137635T3 (es) 1999-12-16
NZ286554A (en) 1998-09-24
CA2175971A1 (en) 1996-11-12
US5811096A (en) 1998-09-22
SG42355A1 (en) 1997-08-15
TW420614B (en) 2001-02-01
EA199600024A2 (ru) 1996-12-30
NO961915L (no) 1996-11-12
MX9601756A (es) 1997-07-31
HUP9601241A3 (en) 2000-06-28
NO961915D0 (no) 1996-05-10
EA199600024A3 (ru) 1997-03-31
FR2733914B1 (fr) 1997-08-01
SI0742013T1 (en) 1999-12-31
AU710288B2 (en) 1999-09-16
EA000024B1 (ru) 1997-12-30
HUP9601241A2 (en) 1997-04-28
HU9601241D0 (en) 1996-07-29
IL118171A (en) 2000-08-31
CN1090972C (zh) 2002-09-18
NO315261B1 (no) 2003-08-11
FR2733914A1 (fr) 1996-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184135B1 (pl) Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca oksydazę moczanową i kompozycja liofilizowana zawierająca oksydazę moczanową
US7244426B2 (en) Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
KR100767473B1 (ko) 간실질세포 증식인자 동결건조 제제
JPH06510031A (ja) ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法
KR100457485B1 (ko) 안정한 트란스글루타미나제 제형 및 이의 제조 방법
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
JPH0232261B2 (pl)
EP1231933B1 (en) An aqueous solution formulation of alpha-interferon
KR100331381B1 (ko) 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물
KR930008908B1 (ko) 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물
FI98891C (fi) Menetelmä vesiliuoksen proteiinipitoisuuden lisäämiseksi
KR20230104666A (ko) 요산 산화효소 제제 및 이의 응용
MXPA96001756A (en) Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof
JPH09509064A (ja) イソ酵素キャリブレーター／コントロール製品
JPS62292729A (ja) ヒト子宮組織由来プラスミノ−ゲン活性化因子製剤
AU2004201694A1 (en) Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent