CN1864744B - 含有尿酸氧化酶的药用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有尿酸氧化酶的药用制剂，尤其涉及含有尿酸氧化酶的液体或冻干的组合物药用制剂。本发明的组合物包括活性成分尿酸氧化酶、蔗糖、甘氨酸、表面活性剂和缓冲剂；该组合物是无菌的，可以通过皮下、静脉或肌肉注射进入人体或动物体内发挥作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有尿酸氧化酶的药用制剂，尤其涉及含有尿酸氧化酶的液体或冻干的组合物药用制剂。
背景技术
尿酸氧化酶(尿酸氧化还原酶，EC1.7.3.3，Urate Oxidase，Uricase)是将尿酸氧化为尿囊素的酶，在自然界普遍存在，是最古老的一种酶。大多数哺乳动物体内，该酶参与嘌呤代谢，氧化尿酸。尿酸氧化酶由分子量为34,500Da的四个相同亚基组成，主要位于肝脏，和过氧化物酶体的功能有关。人类和一些长灵类动物体内缺乏有活性的尿酸氧化酶，因此尿酸是人类和这些动物嘌呤代谢的最终产物。尿酸氧化酶氧化尿酸为溶解度更高的尿囊素，而且作用迅速。1943年，Oppenheimer首次通过试验发现注射尿酸氧化酶可降低血尿酸水平。1957年，动物来源的尿酸氧化酶应用于临床治疗就获得了一定的成功。1957年，Laboureur和Langlois从一株Aspergillus flavus分离到了高纯度的尿酸氧化酶，在动物体内活性专一，抗原性不强，毒性可以忽略，并且可以大量生产。但要使尿酸氧化酶作用于人体或动物，尿酸氧化酶必须配制成药物制剂的形式供临床使用。而且这种制剂必须要保证尿酸氧化酶在长期的保存过程中物理化学性质的稳定和生物学活性的稳定。
中国专利公告号CN1090972C，公告日是2002年9月18日，发明名称为‘含有尿酸氧化酶的稳定液体组合物及用于制备该液体组合物的冻干组合物’中公开了含有尿酸氧化酶的药用制剂的研制方法。其不足之处是产品价格昂贵。
发明内容
本发明针对现有含有尿酸氧化酶的药用制剂价格昂贵的缺陷，提出了一种可降低产品成本且不同于现有技术的方法，研制开发了一种含有尿酸氧化酶的药用制剂。
本发明的目的在于提供一种含有尿酸氧化酶的药用制剂，本发明的组合物包括活性成分尿酸氧化酶、蔗糖、甘氨酸、表面活性剂和缓冲剂。本发明中所述的活性成分尿酸氧化酶为天然提取的或基因重组的，尿酸氧化酶氨基酸序列来源于细菌、真菌、酵母、植物、动物的尿酸氧化酶；该组合物是等渗的。本发明所述药用制剂的组合物溶解后的pH值为6—9。
本发明所述药用制剂的组合物，按重量份数由以下组分组成：
尿酸氧化酶 0.1-------10
蔗糖 1----------50
甘氨酸 1---------100
表面活性剂 0.1-------10
磷酸盐缓冲剂 0.1-------17.9
本发明所述的药用制剂，是一种稳定的液体或冻干组合物。组合物的组分中，表面活性剂选用吐温—80或吐温—20；磷酸盐缓冲剂选用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，用于调整pH值。
本发明所述药用制剂的组合物，按重量份数由以下组分组成：
尿酸氧化酶 0.5------2.0
蔗糖 1--------10
甘氨酸 5--------20
吐温-80 0.05-------1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
组合物按重量份数比的最佳组成是：尿酸氧化酶1.5，蔗糖5，甘氨酸25，吐温—80为1，磷酸氢二钠十二水合物13.6，磷酸二氢钠二水合物0.33。
本发明通过将各组分溶于注射用水或将冻干物溶于注射用水获得药物溶液，含尿酸氧化酶的药物溶液通过冻干获得稳定的冻干制剂。该组合物是无菌的，可以通过皮下、静脉或肌肉注射进入人体或动物体内发挥作用。
由于采用上述技术方案，本发明提供了一种可降低产品成本且不同于现有技术的方法，研制开发了一种含有尿酸氧化酶的药用制剂，不仅可以达到临床使用的要求，而且可以使广大使用该药剂的患者从中受益、减少医疗费用的开支。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。但它们不是对本发明的限定。
实施例1
通过将以下组分按下述重量份数溶解于注射用水获得含有尿酸氧化酶溶液。PH值为8。
尿酸氧化酶 1.5
蔗糖 5
甘氨酸 25
吐温-80 1.0
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
注射用水 1000
实施例2
通过将以下组分按下述重量份数的含有尿酸氧化酶的冻干制剂用注射用水溶解后使用。
尿酸氧化酶 1.5
蔗糖 5
甘氨酸 25
吐温-80 1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
实施例3
通过将以下组分按下述重量份数溶解于注射用水获得含有尿酸氧化酶溶液。PH值为6。
尿酸氧化酶 0.2
蔗糖 10
甘氨酸 15
吐温-80 1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
注射用水 1000
实施例4
通过将以下组分按下述重量份数的含有尿酸氧化酶的冻干制剂用注射用水溶解后使用。
尿酸氧化酶 0.2
蔗糖 10
甘氨酸 15
吐温-80 1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
实施例5
通过将以下组分按下述重量份数溶解于注射用水获得含有尿酸氧化酶溶液。PH值为9。
尿酸氧化酶 8
蔗糖 15
甘氨酸 50
吐温-80 1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
注射用水 1000
实施例6
通过将以下组分按下述重量份数的含有尿酸氧化酶的冻干制剂用注射用水溶解后使用。
尿酸氧化酶 8
蔗糖 15
甘氨酸 50
吐温-80 1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33
实施例7
上述组合物的稳定性考察，将尿酸氧化酶溶液和冻干制剂分别在不同的温度和时间保存，考察其外观、pH值、酶活性，结果总结于下表。
冻存的样品自然化冻后进行分析检测，冻干制剂用注射用水溶解后检测，酶活性的单位为EAU，即酶活性单位。
尿酸氧化酶活性分析方法如下：用文献报道的方法(Legoux R.et al.，J.Biol.Chem.，1992，267，(12)，8565-8570)分析酶活性，3ml缓冲液体系(TEA buffer，7.5g三乙醇胺；0.38g EDTA)中含尿酸0.18μmol，pH8.9，30℃保温，检测波长292nm，每分钟将1μmol尿酸氧化为尿囊酸所需的酶量为一个酶活性单位。
Claims (6)
1.一种含有尿酸氧化酶的药用制剂，其特征在于该制剂包括活性成分尿酸氧化酶、蔗糖、甘氨酸、表面活性剂和缓冲剂，表面活性剂采用吐温-80，缓冲剂采用磷酸氢二钠十二水合物和磷酸二氢钠二水合物，该组合物按重量份数由以下组分组成：
尿酸氧化酶 0.5～2.0
蔗糖 1～10
甘氨酸 5～20
吐温-80 0.05～1
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33。
2.根据权利要求1所述的药用制剂，该组合物是等渗的。
3.根据权利要求1所述的药用制剂，其中所述的活性成分尿酸氧化酶为天然提取的或基因重组的，尿酸氧化酶氨基酸序列来源于细菌、真菌、植物、动物的尿酸氧化酶。
4.根据权利要求1所述的药用制剂，是一种液体组合物。
5.根据权利要求1所述的药用制剂，是一种冻干组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药用制剂，该组合物按重量份数由以下组分组成：
尿酸氧化酶 1.5
蔗糖 5
甘氨酸 25
吐温-80 1.0
磷酸氢二钠十二水合物 13.6
磷酸二氢钠二水合物 0.33。
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