EA000024B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA000024B1
EA000024B1 EA199600024A EA199600024A EA000024B1 EA 000024 B1 EA000024 B1 EA 000024B1 EA 199600024 A EA199600024 A EA 199600024A EA 199600024 A EA199600024 A EA 199600024A EA 000024 B1 EA000024 B1 EA 000024B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
mannitol
alanine
lyophilisate
urotoxicity
Prior art date
Application number
EA199600024A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199600024A3 (ru
EA199600024A2 (ru
Inventor
Клод Алеман
Ален Байоль
Тьерри Брель
Патрис Дюпэн
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA199600024A2 publication Critical patent/EA199600024A2/ru
Publication of EA199600024A3 publication Critical patent/EA199600024A3/ru
Publication of EA000024B1 publication Critical patent/EA000024B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Description

Изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей уратоксидазу и находящейся в форме раствора, стабильного при 25°С и прозрачного после перемешивания. Этот раствор может быть получен, в частности, путем растворения содержащего уратоксидазу лиофилизата в растворителе.
Уратоксидазу (уратпероксидоредуктаза ЕС
I. 7.3.3 Uox), протеиновый фермент, получаемый из Aspergillus flavus, который окисляет мочевую кислоту и аллантоин, используют для предохранения или лечения гиперурикемии во время химиотерапий, так как аллантоин в десять раз более растворим, чем мочевая кислота, и легко удаляется через почки (Laboureur P. и др. Bull. Soc. Chim. Biol., 1968, 50, 811-825; Kissel P. и др. The Lancet, 1975, J25, 229).
Уратоксидаза представляет собой тетрамерный фермент, образованный четырьмя идентичными единицами молекулярной массы 34152. Каждое мономерное звено, образованное одной полипептидной цепью из 301 аминокислоты, ацетилировано на концевом атоме азота и не содержит дисульфидных мостиков. Оптимальное значение рН стабильности ферментативной активности уратоксидазы в растворе составляет 8 (Bayol A. и др., акцептовано для публикации в Biophys. Chem., 1995, 54, 229235).
кДНК, кодирующую этот протеин, клонируют и экспрессируют в E.coli (Legoux R. и др.
J. Biol. Chem., 1992, 267, 12, 8565-8570); в A.flavus (Chevalet L. и др. Curr. Genet., 1992, 21, 447-453); и в S.cerevisiae (Leplatois P. и др., Gene, 1992, 122, 139-145). Поскольку наилучшие выходы получают из S.cerevisiae, то эти дрожжи предпочитают использовать для продуцирования рекомбинантной уратоксидазы (re-Uox). Рекомбинантный фермент, аккумулируемый во внутриклеточном пространстве в растворимой и активной форме, экстрагируют, затем очищают до достижения фармацевтического качества.
Для введения уратоксидазы человеку ее следует использовать в виде фармацевтической композиции. Такие композиции должны сохранять ферментативную активность уратоксидазы с течением времени. Обычно используют лиофилизированную форму для сохранения биохимической целостности и биологической активности ферментов при самых разнообразных условиях хранения. Хорошо известно, что лиофилизированные препараты лучше сохраняют эти свойства, чем соответствующие жидкие препараты.
Лиофилизированные препараты нужно разбавлять фармацевтически приемлемым растворителем перед введением человеку парентерально. Поэтому предпочтение отдают жидкой композиции, так как ее можно было бы быстрее вводить пациенту, при условии, если она будет физически и химически стабильной.
Известная фармацевтическая композиция уратоксидазы (Uricozyme) представляет собой инъецируемый лиофилизированный препарат, требующий разбавления растворителем. Состав лиофилизированной формы Uricozyme следующий: уратоксидаза - 1000 ед., 8-аза-2,6диоксопурин-моногидрат, нейтральный безводный карбонат натрия, дигидрат динатрийтетрацемат - 0,37 мг, лактоза - 2 мг.
Состав растворителя для разбавления: дигидрофосфат калия (первичный фосфат калия), гидрофосфат калия (вторичный фосфат калия), глюкоза, вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл (Справочник VIDAL, Париж, б 1-е издание, с. 1552, 1985).
Раствор уратоксидазы, полученный после разбавления лиофилизата растворителем, при хранении при 25°С постепенно становится мутным и в нем появляется протеиновый волокнистый осадок. Образование этого протеинового осадка в растворе ускоряется с течением времени и при увеличении интенсивности перемешивания раствора. Полученный раствор физически нестабилен.
Солюбилизирующие свойства неионных поверхностно-активных молекул хорошо известны специалисту, а специфика взаимодействия между протеинами и поверхностноактивными веществами описана в литературе.
Задача изобретения заключается в разработке жидких растворов, фармацевтически приемлемых, на основе уратоксидазы, которые были бы стабильны при хранении.
Объектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция в виде раствора уратоксидазы, содержащая 0,1 - 10 мг/мл блоксополимера этиленоксида с пропиленоксидом, обозначаемого Poloxamer 188, в водной буферной среде. Эта композиция является прозрачной и физически и химически стабильной после интенсивного перемешивания или после хранения в течение по крайней мере 48 ч и до года при температуре 25°С.
Преимущество, которое дает эта форма, заключается в большой простоте ее использования в клинических условиях благодаря возможности ее прямого введения пациенту и хранению в готовом к употреблению виде в течение длительного времени.
Другое преимущество композиции заключается в том, что эта форма не нуждается в особых мерах предосторожности при хранении, обычно необходимых для инъецируемых растворов, чтобы избежать осаждения в них протеиновых волокон, так как композиция согласно изобретению обладает той особенностью, что осаждение протеиновых волокон в растворе отсутствует.
Жидкая водная композиция согласно изобретению является прозрачной, стабильной, стерильной и фармацевтически приемлемой и может быть введена путем инъекции человеку или животному подкожно, внутривенно или внутримышечно.
В настоящем изобретении подразумевается, что термин уратоксидаза обозначает протеин, получаемый путем ферментации природного штамма или штамма, мутированного путем генной инженерии, фермент, следовательно, получают путем извлечения из природного штамма или из культур клеток. Уратоксидаза, используемая в композициях настоящего изобретения, может быть получена, например, согласно методам, описанным в следующих документах: патент США № 3810820; патент ГДР № 284689; патент ГДР № 296804; патент ГДР № 300781; патент ФРГ № 2164018; патент ФРГ № 1517742; патент Франции № 2664286; патент Великобритании № 2221910; патент Японии № 76-007749; патент Японии № 75-030237; патент Японии № 84-023987; патент Японии № 73018473; патент Японии № 47-029575; патент CCCP № 565935; патент США № 4062731; европейский патент № 545688 или согласно европейскому патенту № 435776.
Термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество уратоксидазы, которое дает терапевтический эффект.
Соответствующие изобретению растворы содержат фармацевтически эффективное количество уратоксидазы. Предпочтительно эти растворы содержат 0,1 - 50 мг/мл уратоксидазы в зависимости от желаемой дозировки. Интервал концентраций уратоксидазы не является критическим для изобретения и может изменяться в зависимости от препаратов.
Растворы согласно изобретению содержат неионное поверхностно-активное вещество типа блоксополимера оксиэтилена с оксипропиленом, обозначаемого Poloxamer 188 и отвечающего формуле
НО(СН2СН2O)75[СН(СНз)СН2O]зo(CH2CH2O)75H
Этот продукт выпускается в продажу фирмой I.C.I, под названием Synperonic F 68 и фирмой B.A.S.F. под названием Pluronic F 68. Необходимые количества Poloxamer 188 для получения физически стабильных растворов уратоксидазы составляют 0,1-10 мг/мл, предпочтительно 0,5-5 мг/мл.
Значение рН раствора предпочтительно составляет 7,5-8,5. Когда рН равен 8, то уратоксидаза особенно химически стабильна в растворе.
Обычно предпочитают использовать буфер на основе фосфата натрия для буферирования среды. Концентрация буфера предпочтительно составляет 5-100 ммоль. Предпочтительно используемым буфером является буфер с рН 8 на основе фосфата натрия в концентрации 5-100 ммоль.
Жидкая композиция согласно изобретению предпочтительно является изотонической и включает предпочтительно эксципиенты, необходимые для получения изотонического раствора, такие как маннит или аланин.
Раствор может содержать, в частности, маннит предпочтительно в концентрации 1-50 мг/мл.
Раствор может содержать, в частности, аланин предпочтительно в концентрации 1-50 мг/мл.
Раствор содержит предпочтительно маннит и аланин в любом соотношении, которое сохраняет изотоничность раствора, предпочтительно в количестве 1-50 мг/мл маннита и 1-50 мг/мл аланина.
Предпочтительно раствор содержит около 10,6 мг/мл маннита и около 15,9 мг/мл аланина.
Жидкая композиция согласно изобретению предпочтительно включает консерванты, необходимые для бактериологической консервации раствора, в частности бензиловый спирт, фенол, м-крезол, метилпарабен, пропилпарабен, бензалконийхлорид или бензэтонийхлорид.
Раствор может быть получен путем прямого растворения компонентов в воде; путем разведения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, с помощью водного растворителя, содержащего Poloxamer 188, или путем разведения лиофилизата, содержащего уратоксидазу и Poloxamer 188, с помощью водного растворителя.
Предметом изобретения является также лиофилизированная, растворимая в водном растворителе композиция, содержащая уратоксидазу и Poloxamer 188, причем массовое соотношение Poloxamer 188 и уратоксидазы составляет 0,01-50.
Лиофилизированная композиция предпочтительно может содержать буфер, указанный выше для раствора.
Она также может включать предпочтительно эксципиенты, обеспечивающие изотонию водного раствора, который получают путем растворения лиофилизата в водном растворителе, например аланине или манните, в количествах, изменяющихся в зависимости от объема используемого растворителя для восстановления.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его объема охраны.
Пример 1. Раствор уратоксидазы получают путем растворения компонентов в воде, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32, Poloxamer 188 1 , вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл.
Пример 2. Раствор уратоксидазы, приготовленный из лиофилизата уратоксидазы, разведенного с помощью содержащего Poloxamer 188 поглощающего лиофилизат водного растворителя.
Состав лиофилизата, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32.
Состав растворителя: Poloxamer 188 - 1 мг, вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл.
Пример 3. Раствор уратоксидазы приготовлен из лиофилизата уратоксидазы, содержащего Poloxamer 188, разведенного с помощью воды.
Состав лиофилизата, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32, Poloxamer 188 1 Состав растворителя : вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл. Преимущества композиции согласно изобретению иллюстрируются путем сравнения свойств различных композиций на основе уратоксидазы, указанных в таблице и на прилагаемых рисунках.
Приготовление композиций. Растворы уратоксидазы согласно изобретению могут быть получены различными способами, например:
путем смешения водного концентрированного раствора уратоксидазы, содержащего натрий-фосфатный буфер с рН 8, с водным раствором, содержащим Poloxamer 188 и, в случае необходимости, эксципиенты, которые обеспечивают изотонию смешанного раствора, и, в случае необходимости, консерванты;
путем растворения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, натрийфосфатный буфер с рН 8, дополнительные эксципиенты, которые обеспечивают изотонию, такие как аланин и маннит, в водном растворителе, содержащем Poloxamer 188 и, в случае необходимости, консерванты;
путем растворения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, натрийфосфатный буфер с рН 8, балластные эксципиенты, такие как аланин и маннит, и Poloxamer 188, в водном растворителе, содержащем в случае необходимости консерванты.
Полученные этими тремя способами растворы при необходимости фильтруют в стерильных условиях.
Они сохраняют свою физическую стабильность, а также химическую стабильность и ферментативную активность уратоксидазы в течение 1 месяца при 25°С.
Для измерения различных параметров, таких как мутность или доза ферментативной активности, применяют различные аналитические методы.
1. Измерение мутности. Мутность растворов уратоксидазы определяют с помощью турбидиметра (нефелометра) Ratio Hach. Результаты определения мутности выражают в нефелометрических единицах мутности (НЕМ), определяемых согласно стандартным методам анализа воды и сточной воды Американской Ассоциации Здравоохранения (Standard methods for the examination of water and wastewater de 1'
American Public Health Association). Величина мутности указывает степень агрегации уратоксидазы в растворе.
2. Определение ферментативной активности уратоксидазы. Ферментативную активность уратоксидазы определяют с помощью спектрофотометрии в термостатированной при 30°С кювете, следя за исчезновением мочевой кислоты при 292 нм (Legoux R. и др. J.Biol. Chem., 1992, 267,12, 8565-8570).
Испытания на стабильность раствора, полученного поглощением лиофилизата согласно примеру 2, осуществляют при 25°С. В приводимой таблице представлена стабильность растворов, полученных поглощением лиофилизата с помощью воды и с помощью растворителей, содержащих, соответственно 1 мг Полисорбата 80 (Твин 80) или 1 мг Poloxamer 188 согласно изобретению, с добавлением количества воды, достаточного для получения объема 1 мл.
Фиг.1 показывает изменение мутности в единицах НЕМ в течение 24 ч пяти растворов уратоксидазы, соответствующих и не соответствующих изобретению, в зависимости от содержания в них неионных поверхностно-активных веществ, после перемешивания в течение 1 мин с помощью вихревой мешалки.
Композиция № 1: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додецилгидратированного динатрийфосфата и 1 0 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 2: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 0 мг Полисорбата 80 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 3: (согласно изобретению): 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг Lаланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 10 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 4: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 00 мг
Полисорбата 80 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 5 (согласно изобретению): 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг Lаланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 100 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Фиг. 2 показывает изменение в течение 24 ч мутности в единицах НЕМ после перемешивания в течение 1 мин с помощью вихревой мешалки шести растворов уратоксидазы, содержащих Poloxamer 188 согласно изобретению, в зависимости от содержания в них Poloxamer 188.
Композиция № 5: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 00 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 3: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 10 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 6: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 7,5 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 7: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 5 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 8: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 2,5 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 9: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество уратоксидазы и 0,1-10 мг/мл блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида общей формулы:
    НО(СН2СН2О)75[СН(СНз)СН2O]зo(CH2CH2O)75H в среде буферного раствора.
  2. 2. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она содержит 0,5-5 мг/мл указанного блоксополимера.
  3. 3. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аланин.
  4. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что количество аланина составляет 1-50 мг/мл.
  5. 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит маннит.
  6. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество маннита составляет 1-50 мг/мл.
  7. 7. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она содержит аланин и маннит.
  8. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 1-50 мг/мл аланина и 1-50 мг/мл маннита.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит 15,9 мг/мл аланина и 10,6 мг/мл маннита.
  10. 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит эксципиент, обеспечивающий изотонию.
  11. 11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит буфер на основе фосфата натрия.
  12. 12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация буфера составляет 5-100 мМ.
  13. 13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее рН равен 7,5-8,5.
  14. 14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько консервантов, выбранных из фенола, бензилового спирта, м-крезола, метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония или хлорида бензэтония.
  15. 15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она получена растворением в водном растворителе лиофилизата, содержащего уратоксидазу.
  16. 16. Композиция по п.15 в форме инъецируемого раствора, отличающаяся тем, что она получена растворением лиофилизата, содержащего, мас. %: уратоксидазу - 3,55, маннит 25,05, L-аланин - 37,60, додекагидрат динатрийфосфат - 33,80, в водном растворителе, содержащем, мас.%: указанный блоксополимер 0,1, вода, для инъецируемого препарата - 99,9.
  17. 1 7. Лиофилизат для получения фармацевтической композиции по п.1, содержащий уратоксидазу, отличающийся тем, что он содержит блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида формулы
    НО (CH2CH2O)75[CН(СНз)СН2O]зo(СН2СН2О)75Н при весовом соотношении сополимер/уратоксидаза, равном 0,01-50.
  18. 18. Лиофилизат по п. 17, отличающийся тем, что он содержит буфер.
  19. 19. Лиофилизат по п.17, отличающийся тем, что он содержит эксципиенты, обеспечивающие изотонию водного раствора, получаемого растворением лиофилизата в водном растворителе.
    Стабильность растворов, полученных разбавлением лиофилизата при 25°С
    Время, ч 0 24 48 Растворитель Вид РН UАЕ/мл ферментативная активность Вид РН UАE/мл ферментативная активность Вид рН UAЕ/мл ферментативная активность Вода >IV 8,01 26,1 >IV 8,01 26,5 >IV 8,01 27,9 0,1% Твин 80 II 8,0 26,0 II-III 8,0 28,1 III-IV 8,0 29,1 0,1% Polox- II 8.0 24,7 II 8.0 28,9 II 8,0 28,5
    amer 188
    UAE = единица ферментативной активности
    Вид (опалесценцию) раствора определяют согласно методу, описанному в Европейской Фармакопее II т.6 при сравнении анализируемого образца с контрольной суспензией.
EA199600024A 1995-05-11 1996-05-07 Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения EA000024B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505606A FR2733914B1 (fr) 1995-05-11 1995-05-11 Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation
US08/644,163 US5811096A (en) 1995-05-11 1996-05-10 Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199600024A2 EA199600024A2 (ru) 1996-12-30
EA199600024A3 EA199600024A3 (ru) 1997-03-31
EA000024B1 true EA000024B1 (ru) 1997-12-30

Family

ID=26231954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199600024A EA000024B1 (ru) 1995-05-11 1996-05-07 Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5811096A (ru)
EP (1) EP0742013B1 (ru)
JP (1) JP2950775B2 (ru)
CN (1) CN1090972C (ru)
AT (1) ATE183925T1 (ru)
AU (1) AU710288B2 (ru)
BR (1) BR1100337A (ru)
CA (1) CA2175971C (ru)
CZ (1) CZ290799B6 (ru)
DE (1) DE69604009T2 (ru)
DK (1) DK0742013T3 (ru)
EA (1) EA000024B1 (ru)
ES (1) ES2137635T3 (ru)
FR (1) FR2733914B1 (ru)
GR (1) GR3031896T3 (ru)
HU (1) HU225147B1 (ru)
IL (1) IL118171A (ru)
NO (1) NO315261B1 (ru)
NZ (1) NZ286554A (ru)
PL (1) PL184135B1 (ru)
SG (1) SG42355A1 (ru)
SI (1) SI0742013T1 (ru)
TW (1) TW420614B (ru)
ZA (1) ZA963683B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166525A1 (en) * 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
ES2245114T3 (es) 1998-08-06 2005-12-16 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso.
US6783965B1 (en) * 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
FR2782455B3 (fr) * 1998-08-20 2000-09-15 Sanofi Sa Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine
WO2004075913A1 (ja) * 2003-02-28 2004-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha タンパク質含有安定化製剤
AU2004226666B9 (en) * 2003-04-02 2010-04-08 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant
JP4871124B2 (ja) * 2003-06-20 2012-02-08 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 凍結乾燥ｆｓｈ／ｌｈ製剤
US9534013B2 (en) 2006-04-12 2017-01-03 Horizon Pharma Rheumatology Llc Purification of proteins with cationic surfactant
US20080159976A1 (en) * 2005-04-11 2008-07-03 Jacob Hartman Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
CN101194016B (zh) 2005-04-11 2012-09-05 萨文特医药公司 尿酸氧化酶的变体形式及其用途
PT3321359T (pt) 2005-04-11 2021-03-11 Horizon Pharma Rheumatology Llc Formas variantes de urato-oxidase e a sua utilização
US8148123B2 (en) * 2005-04-11 2012-04-03 Savient Pharmaceuticals, Inc. Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
CN1864744B (zh) * 2005-05-18 2010-09-29 杭州北斗生物技术有限公司 含有尿酸氧化酶的药用制剂
JP2008545665A (ja) * 2005-05-23 2008-12-18 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ 高体温による処置のための注入可能な超常磁性ナノ粒子および高体温インプラントを形成するための使用
SG10201408480RA (en) 2009-06-25 2015-02-27 Crealta Pharmaceuticals Llc Methods for preventing or predicting infusion reactions or antibody-mediated loss of response, by monitoring serum uric acid levels during pegylated uricase therapy
CN105412942B (zh) * 2015-12-23 2019-02-26 沈阳三生制药有限责任公司 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂
EP3443346B1 (en) * 2016-04-13 2023-08-30 Medimmune, LLC Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents
KR101744900B1 (ko) * 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928137A (en) * 1971-10-20 1975-12-23 Mallinckrodt Inc Reagent formulation for uric acid assay
US3997470A (en) * 1971-10-20 1976-12-14 Mallinckrodt, Inc. Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same
JPS51104807A (en) * 1975-03-12 1976-09-17 Hitachi Ltd Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo
JPS5417027A (en) * 1977-07-07 1979-02-08 Canon Inc Image forming system
DE3126759A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPS60224499A (ja) * 1984-04-23 1985-11-08 Toyobo Co Ltd 安定なウリカ−ゼ製剤
DE3743405A1 (de) * 1987-05-14 1988-11-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur bestimmung von fructosamin
JPH0243471A (ja) * 1988-08-03 1990-02-14 Iwataro Moriyama 立体駐車装置

Also Published As

Publication number Publication date
NO961915L (no) 1996-11-12
DE69604009D1 (de) 1999-10-07
CA2175971A1 (en) 1996-11-12
BR1100337A (pt) 2000-07-25
CN1147961A (zh) 1997-04-23
PL314147A1 (en) 1996-11-12
NO961915D0 (no) 1996-05-10
AU710288B2 (en) 1999-09-16
NZ286554A (en) 1998-09-24
CA2175971C (en) 2003-12-30
JPH0925242A (ja) 1997-01-28
IL118171A (en) 2000-08-31
JP2950775B2 (ja) 1999-09-20
EA199600024A3 (ru) 1997-03-31
HUP9601241A2 (en) 1997-04-28
EP0742013B1 (fr) 1999-09-01
DK0742013T3 (da) 2000-03-06
TW420614B (en) 2001-02-01
SG42355A1 (en) 1997-08-15
ES2137635T3 (es) 1999-12-16
NO315261B1 (no) 2003-08-11
CZ290799B6 (cs) 2002-10-16
CZ135096A3 (en) 1996-12-11
HU225147B1 (en) 2006-07-28
HU9601241D0 (en) 1996-07-29
EA199600024A2 (ru) 1996-12-30
SI0742013T1 (en) 1999-12-31
FR2733914A1 (fr) 1996-11-15
IL118171A0 (en) 1996-09-12
HUP9601241A3 (en) 2000-06-28
AU5213996A (en) 1996-11-21
PL184135B1 (pl) 2002-09-30
GR3031896T3 (en) 2000-02-29
EP0742013A1 (fr) 1996-11-13
ATE183925T1 (de) 1999-09-15
MX9601756A (es) 1997-07-31
CN1090972C (zh) 2002-09-18
US5811096A (en) 1998-09-22
ZA963683B (en) 1997-11-10
FR2733914B1 (fr) 1997-08-01
DE69604009T2 (de) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000024B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения
US5919757A (en) Aqueous pharmaceutical preparations of G-CSF with a long shelf life
US6204036B1 (en) Stable transglutaminase preparations and processes for their production
US4997815A (en) Method for augmenting fetal hemoglobin by treatment with activin and/or inhibin
KR100767473B1 (ko) 간실질세포 증식인자 동결건조 제제
US5216004A (en) Method for preventing malaria
BG65171B1 (bg) Стабилни течни интерферонови състави и метод за стабилизирането им
AU8761391A (en) Method for increasing red blood cell production by treatment with activin or activin-related peptides
KR19990072277A (ko) 사람성장호르몬을함유한수성의약조성물
US20070148765A1 (en) Preservative-containing virus formulations
EP4335454A1 (en) Urate oxidase preparation and use thereof
KR100331381B1 (ko) 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물
KR100725076B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제
MXPA96001756A (en) Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof
KR930008908B1 (ko) 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물
FI98891C (fi) Menetelmä vesiliuoksen proteiinipitoisuuden lisäämiseksi
RU2809143C2 (ru) Композиции дантролена и способы их применения
Silber et al. Early biological indicators of S-(1, 2-dichlorovinyl)-L-cysteine nephrotoxicity in the rabbit
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.
US6207151B1 (en) Aqueous solution of t-PA
EP0576039A2 (en) Method of determining tissue plasminogen activator activity in biological fluids
Sheehan The Thalassemia syndromes: recent advances in molecular mechanisms and management

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY