EA000024B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA000024B1 EA000024B1 EA199600024A EA199600024A EA000024B1 EA 000024 B1 EA000024 B1 EA 000024B1 EA 199600024 A EA199600024 A EA 199600024A EA 199600024 A EA199600024 A EA 199600024A EA 000024 B1 EA000024 B1 EA 000024B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition according
- mannitol
- alanine
- lyophilisate
- urotoxicity
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 title abstract description 6
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 28
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 28
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 28
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 28
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 17
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 13
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 abstract description 29
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 abstract description 28
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N Carbonylcyanide-3-chlorophenylhydrazone Chemical compound ClC1=CC=CC(NN=C(C#N)C#N)=C1 UGTJLJZQQFGTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UEKJCFFQYWPOIN-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-d]pyrimidine-5,7-dione;hydrate Chemical compound O.O=C1NC(=O)C2=NN=NC2=N1 UEKJCFFQYWPOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей уратоксидазу и находящейся в форме раствора, стабильного при 25°С и прозрачного после перемешивания. Этот раствор может быть получен, в частности, путем растворения содержащего уратоксидазу лиофилизата в растворителе.
Уратоксидазу (уратпероксидоредуктаза ЕС
I. 7.3.3 Uox), протеиновый фермент, получаемый из Aspergillus flavus, который окисляет мочевую кислоту и аллантоин, используют для предохранения или лечения гиперурикемии во время химиотерапий, так как аллантоин в десять раз более растворим, чем мочевая кислота, и легко удаляется через почки (Laboureur P. и др. Bull. Soc. Chim. Biol., 1968, 50, 811-825; Kissel P. и др. The Lancet, 1975, J25, 229).
Уратоксидаза представляет собой тетрамерный фермент, образованный четырьмя идентичными единицами молекулярной массы 34152. Каждое мономерное звено, образованное одной полипептидной цепью из 301 аминокислоты, ацетилировано на концевом атоме азота и не содержит дисульфидных мостиков. Оптимальное значение рН стабильности ферментативной активности уратоксидазы в растворе составляет 8 (Bayol A. и др., акцептовано для публикации в Biophys. Chem., 1995, 54, 229235).
кДНК, кодирующую этот протеин, клонируют и экспрессируют в E.coli (Legoux R. и др.
J. Biol. Chem., 1992, 267, 12, 8565-8570); в A.flavus (Chevalet L. и др. Curr. Genet., 1992, 21, 447-453); и в S.cerevisiae (Leplatois P. и др., Gene, 1992, 122, 139-145). Поскольку наилучшие выходы получают из S.cerevisiae, то эти дрожжи предпочитают использовать для продуцирования рекомбинантной уратоксидазы (re-Uox). Рекомбинантный фермент, аккумулируемый во внутриклеточном пространстве в растворимой и активной форме, экстрагируют, затем очищают до достижения фармацевтического качества.
Для введения уратоксидазы человеку ее следует использовать в виде фармацевтической композиции. Такие композиции должны сохранять ферментативную активность уратоксидазы с течением времени. Обычно используют лиофилизированную форму для сохранения биохимической целостности и биологической активности ферментов при самых разнообразных условиях хранения. Хорошо известно, что лиофилизированные препараты лучше сохраняют эти свойства, чем соответствующие жидкие препараты.
Лиофилизированные препараты нужно разбавлять фармацевтически приемлемым растворителем перед введением человеку парентерально. Поэтому предпочтение отдают жидкой композиции, так как ее можно было бы быстрее вводить пациенту, при условии, если она будет физически и химически стабильной.
Известная фармацевтическая композиция уратоксидазы (Uricozyme) представляет собой инъецируемый лиофилизированный препарат, требующий разбавления растворителем. Состав лиофилизированной формы Uricozyme следующий: уратоксидаза - 1000 ед., 8-аза-2,6диоксопурин-моногидрат, нейтральный безводный карбонат натрия, дигидрат динатрийтетрацемат - 0,37 мг, лактоза - 2 мг.
Состав растворителя для разбавления: дигидрофосфат калия (первичный фосфат калия), гидрофосфат калия (вторичный фосфат калия), глюкоза, вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл (Справочник VIDAL, Париж, б 1-е издание, с. 1552, 1985).
Раствор уратоксидазы, полученный после разбавления лиофилизата растворителем, при хранении при 25°С постепенно становится мутным и в нем появляется протеиновый волокнистый осадок. Образование этого протеинового осадка в растворе ускоряется с течением времени и при увеличении интенсивности перемешивания раствора. Полученный раствор физически нестабилен.
Солюбилизирующие свойства неионных поверхностно-активных молекул хорошо известны специалисту, а специфика взаимодействия между протеинами и поверхностноактивными веществами описана в литературе.
Задача изобретения заключается в разработке жидких растворов, фармацевтически приемлемых, на основе уратоксидазы, которые были бы стабильны при хранении.
Объектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция в виде раствора уратоксидазы, содержащая 0,1 - 10 мг/мл блоксополимера этиленоксида с пропиленоксидом, обозначаемого Poloxamer 188, в водной буферной среде. Эта композиция является прозрачной и физически и химически стабильной после интенсивного перемешивания или после хранения в течение по крайней мере 48 ч и до года при температуре 25°С.
Преимущество, которое дает эта форма, заключается в большой простоте ее использования в клинических условиях благодаря возможности ее прямого введения пациенту и хранению в готовом к употреблению виде в течение длительного времени.
Другое преимущество композиции заключается в том, что эта форма не нуждается в особых мерах предосторожности при хранении, обычно необходимых для инъецируемых растворов, чтобы избежать осаждения в них протеиновых волокон, так как композиция согласно изобретению обладает той особенностью, что осаждение протеиновых волокон в растворе отсутствует.
Жидкая водная композиция согласно изобретению является прозрачной, стабильной, стерильной и фармацевтически приемлемой и может быть введена путем инъекции человеку или животному подкожно, внутривенно или внутримышечно.
В настоящем изобретении подразумевается, что термин уратоксидаза обозначает протеин, получаемый путем ферментации природного штамма или штамма, мутированного путем генной инженерии, фермент, следовательно, получают путем извлечения из природного штамма или из культур клеток. Уратоксидаза, используемая в композициях настоящего изобретения, может быть получена, например, согласно методам, описанным в следующих документах: патент США № 3810820; патент ГДР № 284689; патент ГДР № 296804; патент ГДР № 300781; патент ФРГ № 2164018; патент ФРГ № 1517742; патент Франции № 2664286; патент Великобритании № 2221910; патент Японии № 76-007749; патент Японии № 75-030237; патент Японии № 84-023987; патент Японии № 73018473; патент Японии № 47-029575; патент CCCP № 565935; патент США № 4062731; европейский патент № 545688 или согласно европейскому патенту № 435776.
Термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество уратоксидазы, которое дает терапевтический эффект.
Соответствующие изобретению растворы содержат фармацевтически эффективное количество уратоксидазы. Предпочтительно эти растворы содержат 0,1 - 50 мг/мл уратоксидазы в зависимости от желаемой дозировки. Интервал концентраций уратоксидазы не является критическим для изобретения и может изменяться в зависимости от препаратов.
Растворы согласно изобретению содержат неионное поверхностно-активное вещество типа блоксополимера оксиэтилена с оксипропиленом, обозначаемого Poloxamer 188 и отвечающего формуле
НО(СН2СН2O)75[СН(СНз)СН2O]зo(CH2CH2O)75H
Этот продукт выпускается в продажу фирмой I.C.I, под названием Synperonic F 68 и фирмой B.A.S.F. под названием Pluronic F 68. Необходимые количества Poloxamer 188 для получения физически стабильных растворов уратоксидазы составляют 0,1-10 мг/мл, предпочтительно 0,5-5 мг/мл.
Значение рН раствора предпочтительно составляет 7,5-8,5. Когда рН равен 8, то уратоксидаза особенно химически стабильна в растворе.
Обычно предпочитают использовать буфер на основе фосфата натрия для буферирования среды. Концентрация буфера предпочтительно составляет 5-100 ммоль. Предпочтительно используемым буфером является буфер с рН 8 на основе фосфата натрия в концентрации 5-100 ммоль.
Жидкая композиция согласно изобретению предпочтительно является изотонической и включает предпочтительно эксципиенты, необходимые для получения изотонического раствора, такие как маннит или аланин.
Раствор может содержать, в частности, маннит предпочтительно в концентрации 1-50 мг/мл.
Раствор может содержать, в частности, аланин предпочтительно в концентрации 1-50 мг/мл.
Раствор содержит предпочтительно маннит и аланин в любом соотношении, которое сохраняет изотоничность раствора, предпочтительно в количестве 1-50 мг/мл маннита и 1-50 мг/мл аланина.
Предпочтительно раствор содержит около 10,6 мг/мл маннита и около 15,9 мг/мл аланина.
Жидкая композиция согласно изобретению предпочтительно включает консерванты, необходимые для бактериологической консервации раствора, в частности бензиловый спирт, фенол, м-крезол, метилпарабен, пропилпарабен, бензалконийхлорид или бензэтонийхлорид.
Раствор может быть получен путем прямого растворения компонентов в воде; путем разведения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, с помощью водного растворителя, содержащего Poloxamer 188, или путем разведения лиофилизата, содержащего уратоксидазу и Poloxamer 188, с помощью водного растворителя.
Предметом изобретения является также лиофилизированная, растворимая в водном растворителе композиция, содержащая уратоксидазу и Poloxamer 188, причем массовое соотношение Poloxamer 188 и уратоксидазы составляет 0,01-50.
Лиофилизированная композиция предпочтительно может содержать буфер, указанный выше для раствора.
Она также может включать предпочтительно эксципиенты, обеспечивающие изотонию водного раствора, который получают путем растворения лиофилизата в водном растворителе, например аланине или манните, в количествах, изменяющихся в зависимости от объема используемого растворителя для восстановления.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его объема охраны.
Пример 1. Раствор уратоксидазы получают путем растворения компонентов в воде, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32, Poloxamer 188 1 , вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл.
Пример 2. Раствор уратоксидазы, приготовленный из лиофилизата уратоксидазы, разведенного с помощью содержащего Poloxamer 188 поглощающего лиофилизат водного растворителя.
Состав лиофилизата, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32.
Состав растворителя: Poloxamer 188 - 1 мг, вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл.
Пример 3. Раствор уратоксидазы приготовлен из лиофилизата уратоксидазы, содержащего Poloxamer 188, разведенного с помощью воды.
Состав лиофилизата, мг: уратоксидаза 1,5, маннит 10,6, L-аланин 15,9, додекагидрат динатрийфосфата 14,32, Poloxamer 188 1 Состав растворителя : вода для инъецируемых препаратов до общего объема 1 мл. Преимущества композиции согласно изобретению иллюстрируются путем сравнения свойств различных композиций на основе уратоксидазы, указанных в таблице и на прилагаемых рисунках.
Приготовление композиций. Растворы уратоксидазы согласно изобретению могут быть получены различными способами, например:
путем смешения водного концентрированного раствора уратоксидазы, содержащего натрий-фосфатный буфер с рН 8, с водным раствором, содержащим Poloxamer 188 и, в случае необходимости, эксципиенты, которые обеспечивают изотонию смешанного раствора, и, в случае необходимости, консерванты;
путем растворения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, натрийфосфатный буфер с рН 8, дополнительные эксципиенты, которые обеспечивают изотонию, такие как аланин и маннит, в водном растворителе, содержащем Poloxamer 188 и, в случае необходимости, консерванты;
путем растворения лиофилизата, содержащего уратоксидазу, натрийфосфатный буфер с рН 8, балластные эксципиенты, такие как аланин и маннит, и Poloxamer 188, в водном растворителе, содержащем в случае необходимости консерванты.
Полученные этими тремя способами растворы при необходимости фильтруют в стерильных условиях.
Они сохраняют свою физическую стабильность, а также химическую стабильность и ферментативную активность уратоксидазы в течение 1 месяца при 25°С.
Для измерения различных параметров, таких как мутность или доза ферментативной активности, применяют различные аналитические методы.
1. Измерение мутности. Мутность растворов уратоксидазы определяют с помощью турбидиметра (нефелометра) Ratio Hach. Результаты определения мутности выражают в нефелометрических единицах мутности (НЕМ), определяемых согласно стандартным методам анализа воды и сточной воды Американской Ассоциации Здравоохранения (Standard methods for the examination of water and wastewater de 1'
American Public Health Association). Величина мутности указывает степень агрегации уратоксидазы в растворе.
2. Определение ферментативной активности уратоксидазы. Ферментативную активность уратоксидазы определяют с помощью спектрофотометрии в термостатированной при 30°С кювете, следя за исчезновением мочевой кислоты при 292 нм (Legoux R. и др. J.Biol. Chem., 1992, 267,12, 8565-8570).
Испытания на стабильность раствора, полученного поглощением лиофилизата согласно примеру 2, осуществляют при 25°С. В приводимой таблице представлена стабильность растворов, полученных поглощением лиофилизата с помощью воды и с помощью растворителей, содержащих, соответственно 1 мг Полисорбата 80 (Твин 80) или 1 мг Poloxamer 188 согласно изобретению, с добавлением количества воды, достаточного для получения объема 1 мл.
Фиг.1 показывает изменение мутности в единицах НЕМ в течение 24 ч пяти растворов уратоксидазы, соответствующих и не соответствующих изобретению, в зависимости от содержания в них неионных поверхностно-активных веществ, после перемешивания в течение 1 мин с помощью вихревой мешалки.
Композиция № 1: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додецилгидратированного динатрийфосфата и 1 0 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 2: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 0 мг Полисорбата 80 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 3: (согласно изобретению): 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг Lаланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 10 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 4: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 00 мг
Полисорбата 80 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 5 (согласно изобретению): 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг Lаланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 100 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Фиг. 2 показывает изменение в течение 24 ч мутности в единицах НЕМ после перемешивания в течение 1 мин с помощью вихревой мешалки шести растворов уратоксидазы, содержащих Poloxamer 188 согласно изобретению, в зависимости от содержания в них Poloxamer 188.
Композиция № 5: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 00 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 3: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 10 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 6: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 7,5 мг
Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 7: 1 5 мг уратоксидазы, 1 06 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 5 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 8: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 2,5 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Композиция № 9: 15 мг уратоксидазы, 106 мг маннита, 159 мг L-аланина, 143,2 мг додекагидратированного динатрийфосфата, 1 мг Poloxamer 188 и 10 мл воды для инъецируемых препаратов.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество уратоксидазы и 0,1-10 мг/мл блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида общей формулы:НО(СН2СН2О)75[СН(СНз)СН2O]зo(CH2CH2O)75H в среде буферного раствора.
- 2. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она содержит 0,5-5 мг/мл указанного блоксополимера.
- 3. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аланин.
- 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что количество аланина составляет 1-50 мг/мл.
- 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит маннит.
- 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество маннита составляет 1-50 мг/мл.
- 7. Композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что она содержит аланин и маннит.
- 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 1-50 мг/мл аланина и 1-50 мг/мл маннита.
- 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит 15,9 мг/мл аланина и 10,6 мг/мл маннита.
- 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит эксципиент, обеспечивающий изотонию.
- 11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит буфер на основе фосфата натрия.
- 12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация буфера составляет 5-100 мМ.
- 13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее рН равен 7,5-8,5.
- 14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько консервантов, выбранных из фенола, бензилового спирта, м-крезола, метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония или хлорида бензэтония.
- 15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она получена растворением в водном растворителе лиофилизата, содержащего уратоксидазу.
- 16. Композиция по п.15 в форме инъецируемого раствора, отличающаяся тем, что она получена растворением лиофилизата, содержащего, мас. %: уратоксидазу - 3,55, маннит 25,05, L-аланин - 37,60, додекагидрат динатрийфосфат - 33,80, в водном растворителе, содержащем, мас.%: указанный блоксополимер 0,1, вода, для инъецируемого препарата - 99,9.
- 1 7. Лиофилизат для получения фармацевтической композиции по п.1, содержащий уратоксидазу, отличающийся тем, что он содержит блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида формулыНО (CH2CH2O)75[CН(СНз)СН2O]зo(СН2СН2О)75Н при весовом соотношении сополимер/уратоксидаза, равном 0,01-50.
- 18. Лиофилизат по п. 17, отличающийся тем, что он содержит буфер.
- 19. Лиофилизат по п.17, отличающийся тем, что он содержит эксципиенты, обеспечивающие изотонию водного раствора, получаемого растворением лиофилизата в водном растворителе.Стабильность растворов, полученных разбавлением лиофилизата при 25°С
Время, ч 0 24 48 Растворитель Вид РН UАЕ/мл ферментативная активность Вид РН UАE/мл ферментативная активность Вид рН UAЕ/мл ферментативная активность Вода >IV 8,01 26,1 >IV 8,01 26,5 >IV 8,01 27,9 0,1% Твин 80 II 8,0 26,0 II-III 8,0 28,1 III-IV 8,0 29,1 0,1% Polox- II 8.0 24,7 II 8.0 28,9 II 8,0 28,5 amer 188UAE = единица ферментативной активностиВид (опалесценцию) раствора определяют согласно методу, описанному в Европейской Фармакопее II т.6 при сравнении анализируемого образца с контрольной суспензией.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9505606A FR2733914B1 (fr) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| US08/644,163 US5811096A (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199600024A2 EA199600024A2 (ru) | 1996-12-30 |
| EA199600024A3 EA199600024A3 (ru) | 1997-03-31 |
| EA000024B1 true EA000024B1 (ru) | 1997-12-30 |
Family
ID=26231954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199600024A EA000024B1 (ru) | 1995-05-11 | 1996-05-07 | Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811096A (ru) |
| EP (1) | EP0742013B1 (ru) |
| JP (1) | JP2950775B2 (ru) |
| CN (1) | CN1090972C (ru) |
| AT (1) | ATE183925T1 (ru) |
| AU (1) | AU710288B2 (ru) |
| BR (1) | BR1100337A (ru) |
| CA (1) | CA2175971C (ru) |
| CZ (1) | CZ290799B6 (ru) |
| DE (1) | DE69604009T2 (ru) |
| DK (1) | DK0742013T3 (ru) |
| EA (1) | EA000024B1 (ru) |
| ES (1) | ES2137635T3 (ru) |
| FR (1) | FR2733914B1 (ru) |
| GR (1) | GR3031896T3 (ru) |
| HU (1) | HU225147B1 (ru) |
| IL (1) | IL118171A (ru) |
| NO (1) | NO315261B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ286554A (ru) |
| PL (1) | PL184135B1 (ru) |
| SG (1) | SG42355A1 (ru) |
| SI (1) | SI0742013T1 (ru) |
| TW (1) | TW420614B (ru) |
| ZA (1) | ZA963683B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| US6783965B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| DK1588716T3 (da) * | 1998-08-06 | 2011-05-23 | Mountain View Pharmaceuticals | Peg-uratoxidase-konjugater og anvendelse deraf |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| AU2004216298B2 (en) * | 2003-02-28 | 2009-04-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| PT1610822E (pt) * | 2003-04-02 | 2011-01-05 | Ares Trading Sa | Formulações farmacêuticas líquidas ou liofilizadas de fsh e/ou lh em conjunto com o surfactante não iónico poloxâmero 188 e um agente bacteriostático |
| US7740884B2 (en) * | 2003-06-20 | 2010-06-22 | Ares Trading S.A. | Freeze-dried FSH/LH formulations |
| US20080159976A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-07-03 | Jacob Hartman | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| SI3321359T1 (sl) | 2005-04-11 | 2021-07-30 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Variantne oblike urat oksidaze in uporaba le-teh |
| BRPI0612942A2 (pt) | 2005-04-11 | 2012-10-09 | Savient Pharmaceuticals Inc | forma variante de oxidase de urato e uso do mesmo |
| US8148123B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| CN1864744B (zh) * | 2005-05-18 | 2010-09-29 | 杭州北斗生物技术有限公司 | 含有尿酸氧化酶的药用制剂 |
| WO2006125452A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Universite De Geneve | Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant |
| JP5033177B2 (ja) | 2006-04-12 | 2012-09-26 | サビエント ファーマセウティカルズ インク． | 陽イオン界面活性剤によるタンパク質の精製 |
| HUP1200205A3 (en) | 2009-06-25 | 2012-09-28 | Savient Pharmaceuticals | Method and kits for perdicting infusion reaction risk and antibody-mediated low of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricare therapy |
| CN105412942B (zh) * | 2015-12-23 | 2019-02-26 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂 |
| JP2019511531A (ja) * | 2016-04-13 | 2019-04-25 | メディミューン，エルエルシー | 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用 |
| KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928137A (en) * | 1971-10-20 | 1975-12-23 | Mallinckrodt Inc | Reagent formulation for uric acid assay |
| US3997470A (en) * | 1971-10-20 | 1976-12-14 | Mallinckrodt, Inc. | Surfactant containing reagent formulations for assaying biological specimens and methods of preparing same |
| JPS51104807A (en) * | 1975-03-12 | 1976-09-17 | Hitachi Ltd | Teepurekoodano ootoribaasuseigyokairo |
| JPS5417027A (en) * | 1977-07-07 | 1979-02-08 | Canon Inc | Image forming system |
| DE3126759A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JPS60224499A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-08 | Toyobo Co Ltd | 安定なウリカ−ゼ製剤 |
| DE3743405A1 (de) * | 1987-05-14 | 1988-11-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von fructosamin |
| JPH0243471A (ja) * | 1988-08-03 | 1990-02-14 | Iwataro Moriyama | 立体駐車装置 |
-
1995
- 1995-05-11 FR FR9505606A patent/FR2733914B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-07 IL IL11817196A patent/IL118171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 CA CA002175971A patent/CA2175971C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-07 EA EA199600024A patent/EA000024B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AU AU52139/96A patent/AU710288B2/en not_active Expired
- 1996-05-08 TW TW085105457A patent/TW420614B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DK DK96400995T patent/DK0742013T3/da active
- 1996-05-09 ES ES96400995T patent/ES2137635T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 HU HU9601241A patent/HU225147B1/hu unknown
- 1996-05-09 AT AT96400995T patent/ATE183925T1/de active
- 1996-05-09 EP EP96400995A patent/EP0742013B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CZ CZ19961350A patent/CZ290799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 SI SI9630093T patent/SI0742013T1/xx unknown
- 1996-05-09 ZA ZA9603683A patent/ZA963683B/xx unknown
- 1996-05-09 DE DE69604009T patent/DE69604009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96314147A patent/PL184135B1/pl unknown
- 1996-05-10 US US08/644,163 patent/US5811096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 NZ NZ286554A patent/NZ286554A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP8152802A patent/JP2950775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CN CN96110721A patent/CN1090972C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 SG SG1996006306A patent/SG42355A1/en unknown
- 1996-05-10 NO NO19961915A patent/NO315261B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-24 BR BR1100337-5A patent/BR1100337A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402988T patent/GR3031896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000024B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала уратоксидазу, и лиофилизат для ее получения | |
| US5919757A (en) | Aqueous pharmaceutical preparations of G-CSF with a long shelf life | |
| US6204036B1 (en) | Stable transglutaminase preparations and processes for their production | |
| KR100767473B1 (ko) | 간실질세포 증식인자 동결건조 제제 | |
| US5216004A (en) | Method for preventing malaria | |
| IL92167A (en) | Preparation containing activin and / or inhibin | |
| KR20020016770A (ko) | 에리쓰로포이에틴의 약제학적 조성물 | |
| AU8761391A (en) | Method for increasing red blood cell production by treatment with activin or activin-related peptides | |
| KR19990072277A (ko) | 사람성장호르몬을함유한수성의약조성물 | |
| US20070148765A1 (en) | Preservative-containing virus formulations | |
| EP4335454A1 (en) | Urate oxidase preparation and use thereof | |
| KR100331381B1 (ko) | 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물 | |
| MXPA96001756A (en) | Urate-oxidase-containing stable liquid composition, and lyophilized composition for the preparationm thereof | |
| KR930008908B1 (ko) | 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물 | |
| FI98891C (fi) | Menetelmä vesiliuoksen proteiinipitoisuuden lisäämiseksi | |
| RU2809143C2 (ru) | Композиции дантролена и способы их применения | |
| Silber et al. | Early biological indicators of S-(1, 2-dichlorovinyl)-L-cysteine nephrotoxicity in the rabbit | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| CN117042791A (zh) | 碱性磷酸酶多肽及其使用方法 | |
| US6207151B1 (en) | Aqueous solution of t-PA | |
| EP0576039A2 (en) | Method of determining tissue plasminogen activator activity in biological fluids | |
| Sheehan | The Thalassemia syndromes: recent advances in molecular mechanisms and management |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): RU |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY |