CS9100906A2

CS9100906A2 - Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application

Info

Publication number: CS9100906A2
Application number: CS91906A
Authority: CS
Inventors: Adalbert Dr Wagner; Rainer Dr Henning; Hermann Dr Gerhards; Bernhard Dr Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1991-04-02
Publication date: 1991-11-12
Also published as: CN1036263C; NO911302D0; HU213096B; AU644857B2; RU2092482C1; HU211464A9; DE59105897D1; IL97760A0; NZ260561A; PT97254A; FI911584L; IE911098A1; AU5256093A; CN1031940C; JPH04234876A; RU2060255C1; CA2039622A1; KR910018376A; FI911584A7; HUT60734A

Description

- i - * ·' v“·-

;;KA

Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky ob§a- "ý hující tyto sloučeniny a jejich použití . jjýl, -·'· · .„*· -* ' 5 ..,1 c

Oblast techniky """

Vynález se týká nových substituovaných azolů, kteréjsou překvapivě vysoce účinnými antagonisty receptorů angio-tensinu II. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto no- > ’ L , . f| vych sloučenin, přípravků obsahujících uvedené nové sloučeni-ny jakož i jejich použití. '^V·, i.

Dosavadní stav techniky Z 2P-A-324377, EP-A-253310, EP-A-28834 a EP-A-323841jsou známy deriváty imidazolu, pyrrolu,'pyrazolu popřípadětriazolu, jakož i jejich použití jako antsgonistů receptorůangiotensinu II.

Podstata vynálezu

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny typu azolu, kteréjsou s překvapením vysoce účinnými antagonisty receptorůangiotensinu II a to jak in vitro tak i in vivo.

Předmětem vynálezu jsou nové substituované azoly obec-ného vzorce I

L - (0)

ve kterém (I), 2 fí) X, Υ ε Z mají význam stejný nebo navzájem různý a zname-nají N nebo CR^, b) R^ znamená 1. alkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, 2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 3. alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 4. skupinu Cr\ 5. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 6. cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, 7. cykloalkylalkenylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlí-ku, 8. cykloalkylalkinylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, 9. skupinu -(CH2)m-B-(CH2)n-R4, 10. benzylovou skupinu, 11. skupinu, tak jak je definována ad b) 1., 2., 3. ne-bo 9·, které je monosubstituována skupinou C02r\ 12. skupinu, tak jak je definována ad b) 1., 2., 3. ne-bo 9·, ve které je popřípadě jsou 1 až všechny ato-my vodíku substituovány fluorem, nebo 13. skupinu, tak jak je definována ad b) 10., která jena fenylovém jádře substituována 1 nebo 2 stejnýminebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru,který je tvořen atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinou; c) R znamená 1. atom vodíku, 2. atom halogenu, 3. nitroskupinu, 4. skupinu CvF2v+l’ 5. pentafluorfenylovou skupinu, 6. kyanoskupinu, 7. fenylovou skupinu, 8. fenylalkylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky-lové části, 9. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, - 3 - 10. alkenylovou skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, 11. fenylalkenylovou skupinu se 2° až 6 atomy uhlíkuv alkenylové části, 12. l-imidazolyl-(CH2)m-, 13. l,2,3-triazolyl-(CH2)n-, 14. tetrazolyl-(CH2)m-, 15. 4CH2)o_>1-CHR7-OR5, 16. -(CH2)o-0-C0-R3, 17. -(CH2)O-S-R6, 18. -S(O)r-R6, 19. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6, 20. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8, 21. -CO-R8, 22. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R7, 23. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8z 24. -(CH2)o-C0-R8z 25. - (CH2}o-0-C-NH-R9z 26. - (CH2)o-NR7-C-0R9zw 27. -(CH2)o-NR7-C0-NHR9 26. -(CH2)o-NR7-S02R9z 29. -(CH2)O-NR7-C-R9, 30. -(CH2)nFz 31. -(CH2)n-O-NO2, 32. -CH2-N3, 32. -(CH2)n-NO2, 34. -CH=N-NR5R7z 35. ftalimido-(CH2^n_/ N-N. 36. -(CH2)n- NH ,

R 4

40. fenyl-SO2-NH-N=CH-,

i

H 42. - (CH2 )n-SO2-NR7-CO-NR6R9, 43. -(CH2)o-S02R9, 44. skupinu, tak jak je definována ad c) 7. nebo 8.,která je na fenylovém jádře substituována 1 nebo 2stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými zesouboru, který je tvořen halogenem, hydroxyskupi-nou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, 3 skupinou CO2R a fenylovou skupinou, 45. skupinu, tak jak je definována ad c) 9., 10. nebo 18., ve které jsou jeden až všechny atomy vodíkusubstituovány fluorem, nebo 46. skupinu, tak jak je definována ad c) 13., která jesubstituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru tvořeného methoxykarbonylovouskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku - 5 - d) fP znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, 4. fenylovou skupinu, 5. benzylovou skupinu nebo 6. skupinu definovanou ad d) 2., ve které jsou 1 ažvšechny atomy vodíku substituovány fluórem; e) znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo 5. alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; f) znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. fenylovou skupinu nebo 5. benzylovou skupinu; g) znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, vý-hodně fenylovou skupinu, 5. benzylovou skupinu, 6. heteroac^^y^g^gkupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,která je/zčásti nebo zcela hydrogenována, vý-hodně 2-pyrimidinylovou skupinu, 7. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 8. skupinu, tak jak je definována ad g) 4. nebo 6.,která je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo 6 rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, hydroxyskupinou methoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou,

\_/ 9. heteroarylalkylovou skupinou s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části a s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, přičemž heteroarylová část jepopřípadě částečně nevo úplně hydrogenována; h) R znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, 4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lové části, výhodně benzylovou skupinu, 5. fenylovou skupinu nebo 6. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku; c i) R znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. skupinu fenyl-(CHo) _ s q 5. OR5 6. NR1:LR12 nebo

- 7 - g j) R znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2. 1-adamantylovou skupinu, 3. 1-naftylovou skupinu, 4. 1-naftylethylovou skupinu, 5. skupinu fenyl-(CH2) - nebo 6. skupinu definovanou ad j) 1., ve které jsou 1nebo až všechny atomy vodíku substituovány fluo-rem; k) l) R10 R11 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinuCO2R7; 12 a R jsou stejné nebo navzájem různé a znamenají 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3. fenylovou skupinu, 4. benzylovou skupinu nebo 5. a-methylbenzylovou skupinu; m) L znamená skupinu NR^^, O nebo CH2; 13 n) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato- my uhlíku nebo fenylovou skupinu; o) A znamená zbytek anelovaného heterobicyklu s 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž až 9 jsou atomy uhlíkuv kruhu, který může být substituován až 6, výhodněaž 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty nebo-(ch2)n_1-(chr6-ch2)0_1-R15} , 14 p) R znamená 1. atom halogenu, 2. oxoskupinu, 3. nitrososkupinu, 4. nitroskupinu, 5. aminoskupinu, 6. kyanoskupinu, 7 · hydroxyskupínu, 8. alkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 9. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 10. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 11. skupinu CO2R , 12. methansulfonylaminoskupinu, 13. trifluormethansulfonylaminoskupinu, 14. -CO-NH-OR9, 15* -SO2-NR6R7, 16. -CH2-OR7, 17. skupinu heteroaryl-(CH2)q- s 1 až 9 atomy uhlíkuv heteroarylové části, výhodně 1-tetrazolylovouskupinu, 18. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, / \ 19. -CHO-N Q ϊ \_/ » / \ 20. -(CH2C)-N q nebo \_/ 21. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku; q) R^ znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3* cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, 5. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, 6. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 8. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, 9. skupinu CO2r\ 10. atom halogenu, 11. kyanoskupinu, 12. nitroskupinu, 13· skupinu NR^R7, 14. hydroxyskupinu 15. skupinu -CO-NH-CHR5-CO2R3, 16. sulfoskupinu, 17. -SO3R3, 18. -so2-nr7-co-nr6r9, 19. -NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5, 20. -C(CF3)2OH, 21. fosfonooxyskupinu, 22. “PO3H2, 23. -NH-P0(0H)2, 24. -S(O)rR6, 25. -C0-R8, 26. -C0-NR6R9, 27. -CR20(0H)-P0(0H)2, 28. skupinu definovanou ad p) 20. 29. -S09-NH-S0 e 30. -NH-CO COoH, \_/ 2 31. -O-(CH2)n-N^—, ..................... 32. 5-tetrazolyl-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO2CF3/

10

41. skupinu definovanou ad q) 4., která je substituová na 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena atomem halo6 7 genu, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR R'a hydroxyskupinou; r) B znamená 0, NR? nebo S; s) W znamená 0 nebo S; t) L znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; u) R16 znamená skupinu C02R3 nebo skupinu CH2CO2R3; 11 17 T) R zněměná atom vodíku, atom halogenu, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s1 až 4 atomy uhlíku; 18 w) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu;

IQ x) R znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 3. fenylovou skupinu, 4. benzylovou skupinu nebo 5. skupinu definovanou ad x) b, ve které jsou 1až všechny atomy vodíku substituovány fluoremnebo chlorem; y) T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -0-, 5. -S-, 6. -NR21-, 7. -C0-NR21-, 8. -NR21-C0-, 9. -0-CH2- , 10. -ch2-o-, 11. -s-ch2-, 12. -CH2-S-, 13. -xNH-CR20R22-, 14. -NR21-SO2-, 15. -so2-nr21-, 16. -CR20R22-NH-, 17. -CH=CH-, 12 18. -CF-CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH(0R3)-, 24. -CH(0C0R5)-,25· -C- nebo 26.

z) R20 a R

R >22 24 -C- /\

OR 25

') R 21

b') R 23

') R24 a R jsou stejné nebo navzájem různé a znamenajíatom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo allylovouskupinu; znamená 1. NR2OR21 2. ureidoskupinu, 3. thioureidoskupinu, 4. toluen-4-sulfonylovou skupinu nebo 5. benzensulfonylaminoskupinu; >25 ď)e') jsou stejné nebo navzájem rozdílné a známenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně skupinu -(CH?) znamená CH2, NH, 0 nebo S;znamená celé číslo od 0 do 5, - 13 - o f') n znamená celé číslo od 1 do 5; g') o značená celé číslo od 1 do 10; hz) q značená C nebo 1; i ') r znamená 0, 1 nebo 2, nebo /) v značená celé číslo od 1 do 6; jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové sku-piny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Odpovídajícímzpůsobem to platí pro zbytky, které jsou odvozené od těchtoskupin, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxyskupina.

Cykloalkylovou skupinou se rozumí také alkylsubstituo-vané kruhy.

Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je napří-klad fenylová skupina, naftylová skupina nebo bifenylylo-vá skupina, výhodně fenylová skupina. Odpovídajícím způso-bem to platí pro skupiny odvozené od těchto skupin, jakoje aroylová skupina nebo aralkylová skupina.

Heteroarylovou skupinou s 1 až 9 atomy uhlíku se rozu-mí zejména skupiny, odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo několik skupin CB nahrazenoN nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousední skupiny CHnahrazeny S, NH nebo 0 (za vzniku pětičlenného aromatickéhokruhu). Dále může být také jedním nebo oběma atomy místakondenzace bicyklických skupin (jako je tomu v případěindolizinylového zbytku) atom dusíku.

Takovýmizbytky jsou například furanyl, thienyl, pyř-rolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxa-zolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyra-zinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chino-lyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl,cinnolinyl. 14

Anelovaným heterobicyklem AH, od kterého se odvozujezbytek A, se rozumí ze jménajjbicyklický kruhový systém s8 až 10 atomy v kruhu, z nichž až 9 jsou atomy uhlíku vkruhu, a v němž dva atomy ležící vedle sebe jsou společ-nými složkami obou kruhů. Jeden nebo oba z těchto kruhůse formálně odvozují od benzenu, ve kterém jsou jedna ne-bo několik CH-skupin nahrazeny N, 0+ a S+ nebo/a ve kterémjsou dvě sousední skupiny GH nahrazeny S, NH nebo 0 (zavzniku pětičlenného aromatického kruhu).

Substituentem A je například zbytek benzothiofenu,benzofuranu, indolu, isoindolu, indazolu, benzimidazolu,chinolinu, isochinolinu, ftalazinu, chinoxalinu, chinazo-linu, cinnolinu, benzthiazolu, benzthiazol-1,1-dioxidu,kumarinu, chromanu, benzoxazolu, benzisothiazolu, benzo-diazinu, benztriazolu, benztriazinu, benzoxazinu, imidazo-pyridinu, imidazopyrimidinu, imidazopyrazinu, imidazopyri-dazinu, imidazothiazolu, pyrazolopyridinu, thienopyridinua pyrrolopyrimidinu. Uvedené heterobicyklus AH může býttaké parciálně nebo úplně hydrogenován. Výhodně všakzůstává kruh AH aromatickým, přičemž heterobicyklus AHs anelovaným benzenovým kruhem je zvláště výhodným. V případě skupin obsahujících síru nebo/a parciálněnasycených skupin může být bicyklus například také oxosub-stituován, jako je tomu v případě benz-1,2,3-triazinonu.

Spojení A se uskutečňuje od isocyklické nebo od he-terocyklické části také přes alkandiylový můstek L. řyziologicky snášenlivými solemi sloučenin vzorce Ise rozumí jak jejich organické tak i anorganické soli, jakjsou popsány v Remingtonzs Pharmaceutical Sciences, 17.vadání, str. 1418 (1985)· Na základ fyzikální a chemickéstability a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny výhodnýmikromě jiných soli sodné, draselné, vápenaté a amonné; probázické skupiny' jsou výhodnými kromě jiných soli s kyselinouchlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, - 15 - soli s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselina-mi, jako s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyse-linou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovoukyselinou vinnou a kyselinou p-toluensulfcnovou. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

a) X 2 znamená N, Y znamená CR a 2 Z znamená CR ; b) X , o znamena CR , Y znamená N a . 2 Z znamena CR ; c) X 2 2znamená CR , Y znamená CR a Z znamená N nebo d) X, Y a Z znamenají vždy N. Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, vekterém a) R^ znamená 1. alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 3. alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 4. cykloalkylovcu skupinu se 3 až 8 atomy uhlí- ku, 5. benzylovou skupinu nebo 6. benzylovou skupinu, která je substituovánajak definováno v nároku 1; o b) R znamená 1. atom vodíku, 2. atom halogenu, 3. nitroskupinu, 4. skupinu CvF2v+1 ' 5. pentafluorfenylovcu skupinu6» kyanoskupinu 7. fenylovouskupinu 8. fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, 16 9. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 10. alkenylovcu skupinu se 3 ažku, 10 atomy uhlí 11. fenylalkenylovou skupinu seuhlíku v alkenylové části, 2 až 6 atomy 12. l-imidazolyl-(CH2)ffi-, 13. 1,2,3-triazolyl-(CH2)o-, 14. tetrazolyl-(CH2)m-, 15. "<CH2)o-1-chr7"°r5 16. ‘(CH2)o-^or3' 17. -COR8, 18. -(CH2)o-CO-R8, 19. -S(O)rR6, 20 . -CK=CH-(CK2)m-CHR8-OR6, 21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8, 22. -(ch2)0-nh-co-or9, 23 . - (ch2)0-nh-so2-r9, 24. -(CH2)nF, 25. -(CH2)o-S03r9, 26. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9 27. skupinu tak jak je definována ad b) 7., 8 9., 10. nebo 13., která je substituována jako je popsáno shora ad c).pro takovouto skupinu; 46., 45. nebo θ c) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu OR5, skupinu nebo morfolinoskupinu; d) T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. skupinu -00-, 3. -CONR21-, 4. -CHg-CH2-, 5. -NR21_co-, 17 - 6. -0-CH2-, 7. -CH2-O-, 8. -S-CH2-, 9. -CH2-S-, 10. —NH-CHg-, 11. -CH2-NH- nebo 12. -CH=CH- a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém a) R·*- znamená alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; 2 b) R znamená 1. atom chloru, 2. atom bromu, 3. skupinu cvF2v+l’ v 2namen^ číslo 1, 2 nebo 3 4. pentafluorfenylovou skupinu, 5. skupinu -S(O)rR8, 6. (0Η2)ο_χ -chr7-or5, 7. (CH9) -O-CO-R3, 8. -COR' 9. -(CH2)o-C0-R8, 10. -ch2-nh-co-r8 , 11. -<ch2)0-nh-so2-r9, 12. -CH=CH-CHR3-OR6, 13. tetrazolyl-(CH2)m-, 14. -<CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9, 15. -(CH2)o-S03R9 nebo 18 c) R3 d) R6 e) R7 f) R8 g) R9 h) R14 popřípadě hydroxyskupmnou subštituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně hydrcxy- methylovou skupinu; znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, skupinu definovou shora ad g) 4., 6. nebo 9., která je substituována jedním nebo dvěma stej-nými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze sku-piny tvořené atomem halogenu, hydroxyskupinou,methoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou,skupinou COgR3 a trifluormethylovců skupinou,nebo znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomyuhlíku, výhodně 2-pyrimidylovou skupinu; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 a tomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomyUhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomyuhlíku v arylové části as 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, skupinu ORy nebo morfolinoskupinu; znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu; znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3. kyanoskupinu, 4. aminoskupinu, 5. nitrososkupinu, 6. nitroskupinu. 7. fluor, 8. chlor, - 19 - 9. brom, 10. hydroxyskupinu. 11. CH2OR7, 12. heteroaryl“CH2-, kde "heteroaryl" obsahuje1 až 9 atomů uhlíku, 13. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 14. alkanoylovou skupinu, 15. benzoylovou skupinu, 16. -CH2-f/ \ , 17. -NH-CO-R7 nebs &8. tetrazolylofcou skupinu;i) R^ znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, 3. alkanoyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 4. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 5. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,výhodně 5-tetrazolylovou skupinu, 6. kyanoskupinu, 7. nitroskupinu, 8. hydroxyskupinu, 9. skupinu -S(O)rR^, 10. -SO^R3, 11. atom chloru, 12. atom bromu, 13· benzoylovou skupinu, 14. skupinu -CO2R3, 15· skupinu -CO-NH-R^, 16. skupinu -NR^R7, 17. -CO-RS, 18. -SO2-NR6R7, 20

19. -<CH2CO) -N 20. -0-

(CH2)3-N

21. -SO2-NH-CO-NR6R9,

22. -PO3H 23. -CO-CHR5-CO2H, 24. -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5, 25. 5-"tetrazolyl-NH-CO-,

31. -T o - 21 -

O 32.

NH-CO CCbH >\=/ " ,18 33. C0-NH-30o-(CHo)~2 2 n nebo 34. skupinu definovanou ad i) 2., která Je substituována Jak definováno shora; J) Q znamená CH2, NH nebo 0; 18 k) R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu; 1) T znamená Jednoduchou vazbu, -0-, -CO-, -NHCO- nebo -och2- a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Zcela zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají symboly R2, R9, R14, R19, Z, X, Y, L a q následující významy: a) R2 znamená atom shlcru, atom bromu, skupinu -S(0) R8,skupinu -C0R8 nebo -(CHO) SO.-NH-CO-NR6R9; b) R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) R14 znamená tetrazolylovou skupinu; d) R19 znamená skupinu -C02~R^, -SC^-NR^R?, -SO2-NH-CO-NR8R9nebo -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5; e) Z znamená N; f) • x, Y znamenají oba CR2, g) q znamená nulu a h) L znamená CH2. 22

Fředmětem vynalezu je rovněž způsob výroby sloučeninvzorce I, který spočívá v tom, že se sloučeniny obecnéhovzorce II

(II),

III (III),

H ve kterém r\ X, Y a Z mají shora uvedené významy,alkylují působením sloučenin obecného vzorce

U-L-(O) -A ve kterém L, A a q mají shora uvedené významy a U znamená odštěpitelnou skupinu, dočasně/ načež se přípádně/zavedené chránící skupiny odšěpí azískané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou nasvé fyziologicky snášenlivé soli.

Vhodnými odštěpitelnými skupinami U jsou výhodněnukleofugní skupina (srov. Angew. Chem. 72 [1960] 71),jako atom halogenu, p-toluensulfonátová skupina, mesyláto-vá skupina nebo triflátová skupina.

Způsoby výroby meziproduktů vzorce II jsou kromě ji-ného známé z amerického patentového spisu č. 4 355 044,EP-A-324 377 a ΞΡ-Α-323 641.

Další způsoby jsou popsány v publikaci G. L'abbe,Chem. Rev. 69, 345 (1965); T. Srodsky v "The Chemistry ofthe Azido Group", óiley, New York, 1971, str. 331; Ή. 23

Wamhořř v "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 3. Kat-ritzky Ed., Pergamon Press, New York (1934). K alkylaci azolů vzorce II jsou vhodné napříklada odpovídající benzylhalogenidy, -tosyléty·, -mesyláty nebo- trifléty nebo odpovídající alkylhalogenidy, -tosyléty,-mesyláty nebo u-trifláty.

Syntéza těchto derivátů, jako benzofuranu, benzothiofenu a indolu s benzylickou -CH^-skupinou byla kromě jinýmipopsána R. ?. Dicksonem a dalšími v J. Med. Ghem. 29, 1637(1936) a tamtéž 29, 1643 (1986). Vhodné hydroxybenzotriazo-ly se mohou připravovat podle R. Geigera a dalších, Chem.Ber. 3-03. 788 (1970). Výroba benzimiaazolů, benzothiazolů,benzodiazinů, benzopyronenů, benzothiazolonů, benzotriazi-nů, benzoxazinů, benzoxazolů je naznačena ve shora cito-vaném vydání "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.Katritzkym, Pergamon Press, New York (1984). Další hetero-cykly jsou dostupné podle S. Abignenteho a dalších v J.Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Krubsacka a dalšíchv J. Crg. Chem. 41, 3399 (1976) a podle F. Santera a dal-ších v iih. Chem. 99., 715 (1968).

Alkylace se provádí podle principiálně známých postu-pů analogickým způsobem.

Derivát azolu vzorce II se metaluje například za pří-tomnosti báze. Výhodnými bázemi jsou hydridy kovů vzorceMH, jako například hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydriddraselný, například v dimethylformamidu nebo dimethylsul-foxidu jako rozpouštědle nebo alkoxidy kovů vzorce MOR,přičemž R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu,terč.butylevou skupinu a reakce se provádí v odpovídajícímalkoholu, dimethyIformamidu nebo dime thylsulfoxidu. Taktovzniklé soli azolů se rozpustí v aprotickém rozpouštědle,jako v dimethylformamidu nebo diraethylsulfoxidu a k získa-nému roztoku se přidá vhodné množství alkylačního činidla.

Alternativní možnost deprotonace derivátů azolu před- stavuje například reakce s uhličitanem draselným v dimethyl 24 - formamidu nebo dimethylsulfoxidu.

Reakce se provádějí při teplotách pod teplotou míst-nosti až do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplo-tách mezi +20 G a teplotou varu reakční směsi, po dobuasi 1 až 10 hodin.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I majíantagonistický účinek na receptory angiotensinu II a nohouse tudíž používat k léčení hypertense závislé na angio-tensinu II. Aplikační možnosti spočívají dále v případechsrdeční insuficience, kardioprotekce, srdečního infarktu,hypertropfie srdce, arteriosklerosy, nefropatie, selháníledvin jakož i vaskulárních onemocnění mozku, jako jsoutranzitorické ischemické ataky a mozková mrtvice.

Renin je proteolytickým enzymem ze třídy aspartyl-proteáz, který se secernuje jako důsledek různých podnětů(snížení objemu, nedostatek sodíku, stimulace 3-receptcrů)z juxtaglomerulárních buněk ledvin do krevního oběhu. Tamodštěpuje z angiotensinogenu vylučovaného z jater dekapep-tid angiotensinu I. Ten se pomocí ACE ("angiotensin con-verting enzyme") převede na angiotensin II. Angiotensin IIhraje důležitou úlohu při regulaci krevního tlaku, netočkontrakcí cév přímo zvyšuje krevní tlak. Navíc stimulujesekreci aldosteronu z nadledviny a tímto způsobem zvyšujepřes inhibici vylučování sodíku extracelulární objem ka-paliny, což opět přispívá ke zvýšení krevního tlaku. Účinky postreceptoru jsou kromě jiného představoványstimulací konverse fosfoinositolu (uvolňování Ca ), akti-vací proteinkinázy C) a facilitací receptorů hormonu zá-vislých na cAMP.

Afinita sloučenin vzorce I k receptorů angiotensinu125 II se může stanovit měřením potlačení . 7<J-angiotensinu II3 íL βΙΣΟΓ&Πβ/ a JH-angiotensinu II receptorů na/Zona glomerulosa hovězí nadledviny. Za tímto účelem se preparované membrány sus- pendují v pufru při pH 7,4. Aby se zamezilo degradaci ra- dioligandu během inkubace, přidá se aprotinin, tj. inhibi tor peptidázy. Navíc se použije asi 14000 cpm indikátoruse specifickou aktivitou 74 T3q/mmol a takové množstvíproteinu receptoru, které váže 50 % indikátoru. Reakce se

se potlačí působením 0,3% polyethyleniminoderivátu (pH 10)na filtr (Sigma, č. 3143). Měřením radioaktivity v gama--scintilačním počítači se určí intenzita potlačení radio-ligandu receptoru. Hodnoty ΙΟ^θ, které představují kon-centraci inhibitoru, nutnou k potlačení ligandu o 50 %,se zjistí podle Chem. a dalších, J. Theor, Biol. 59. 253(1970). Tyto hodnoty se pro sloučeniny vzorce I pohybujív rozsahu od 1.10”^ do 1.10”^ M.

Ke stanovení antagonistického účinku sloučenin vzor-ce I je možno měřit jejich vliv na zvýšení krevního tlakukteré bylo vyvoláno angiotensinem II, na narkotisovaných krysách (Sprague-Dawley). Jako narkotikum slouží Na-thio-(R) barbital (Trapanal , 3yk Gulden) v dávce 100 mg/kg i.p.

Intravenosní aplikace se provádí do Véna jugularis. Krevní tlak se měří v A. carotis. Nejprve se zvířata předběžně ošetří pentoliniumtertrátem (10 mg/kg i.m.) tak, aby se do sáhlo nižší hladiny krevního tlaku (gangliová blokáda). (R) ANG II (Hypertensin * , CI3A) se aplikuje v objemu 0,1 ml /ICO g v 10-minutových intervalech i. v. Dávka činí0,5 yUg/kg. Sloučeniny vzorce I se rozpustí v destilovanévodě a aplikují se v dávkách 0,1 až 1; 10 a 100 mg/kgintravenosně nebo intraduodenálně.

Sloučeniny vzorce 1 jsou účinné v rozsahu od 0,1 do100 mg/kg. - 26 -

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravkůsestávajících ze sloučeniny vzorce I a dalších účinnýchlátek, jako jsou například diuretika nebo nesteroidníprotizánětlivé účinné látky. Sloučeniny vzorce I se mohourovněž používat jako diagnostika systému renin-angioten-sin.

Farmaceutické přípravky obsahují účinné množstvíúčinné látky vzorce I a popřípadě dalších účinných látekspolečně s anorganickým nebo organickými farmaceutickypoužitelným nosičem. Aplikace se může provádět intranasál-ně, intravenosně, subkutánně nebo perorálně. Dávka účinnélátky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesnéhmotnosti, stáři a na způsobu aplikace.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezuse připravuji o sobě známými rozpouštěcími, míchacími,granulačními nebo dražovacími postupy. K získání orální aplikační formy se smísí účinné slou-čeniny s přísadami obvyklými pro tento účel, jako jsounosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a směsse převede obvyklými metodami na vhodné aplikační formy,jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoho-lická nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické neboolejové roztoky. Jako inertní nosné látky se mohou použí-vat například arabské guma, oxid horečnatý, uhličitan ho-řečnatý, fosforečnan draselný, laktoza, glukóza, magnesium-stearylfumarát nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitomlze přípravu provádět jak za použití suchého tak i vlhkéhogranulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla při-cházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.subkutánní/ K získéní/nebo intravenosní aplikační formy se účin-né sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé solipřevádějí popřípadě spolu s látkami obvyklými pro tentoúčel, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo dal-ší pomocné látky, na roztoky, suspenze nebo emulze. Jako - 27 - rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziolo-gické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, napříkladethanol, propandiol nebo glycerol, a kromě nich také roz-toky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo ta-ké směs sestávající z různých rozpouštědel, uvedených shora.

Seznam používaných zkratek: DMF N,N-dime thylformamid NBS N-bromsul^cinimid AIBN α,α-azobisisobutyronitril El ionizace nárazem elektronu DCI desorpce chemickou ionizací RT teplota místnosti EE. ethylacetát DIP diisopropylether H n-heptan KS hmotnostní spektrometrie 28 Příklady provedeni vynálezu Příklad lo 1—[ (2-karboxybenzoE b] )furan-5-y 1 )me thyl]-2-butyl-4-chlor--5-hydroxymethylimidazol a) Ethylester 5-methylbenzoíb]furan-2-karboxylové kyseliny 12 g (0,088 mol) 2-hydroxy-5-*methylbenzaldehydu serozpustí ve 150 ml absolutního dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 14,6 g (0,105 mol) uhli-čitanu draselného, potom se přikape 9,5 g (0,088 mol)ethylesteru chloroctové kyseliny. Po 3 hodinách varupod zpětným chladičem se směs zředí 500 ml vody, potése směs 3x extrahuje ethylacetéťem, 4x se promyje vodouvysuší se síranem hořečnatým a zahustí se..Chromatogra-fií na oxidu křemičitém za použití směsi eíhylacetátua cyklohexanu v poměru 1:5 jako elučního činidla sezíská 7,6 g oleje. MS (El) = 204 (M+).

Rf [Si02; rozpouštědlový systém: směs ethylscetátu acyklohexanu v poměru 1:43 =0,41 b) Ethylester 5-brommethylbenzo[blfuran-2-karboxylové ky-seliny ' 7,6 g (37 mmol) sloučeniny z odstavce a) se spolu s 6,6 g N-bromsukcinimidu a 300 mg a,a-azobisisobutyro-nitrilu vaří 10 hodin ve 200 ml tetrachlormethanu podzpětným chladičem. Po ochlazení se ke směsi přidá voda.Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší síranem ho-řečnatým a zahustí se. Chromatograíováním na silikage-lu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v pomě-ru 1:4 jako elučního činidla se získá 5,4 g oleje. MS (El) = 282, 284 (M+) R^, [SiO2, směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměrul:4l = 0,38 - 29 c) Ι-L (2-ethoxykarbonylbenzoLb]furan-5-yl)n'.ethyl3-2butyl-4-chlor-5-hydroxyme thy limidazol 1 g (5,3 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimida-zolu (připraveného podle EP-A 253 310) se rozpustí ve20 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá roztok127 g sodíku v 5 ml methanolu. Po 30 minutách se směszahustí a zbytek se rozpustí ve 40 ml dimethylformami-du. K tomuto roztoku se přidá 1,5 g (5,5 mmol) slouče-niny z odstavce b) a směs se míchá 14 hodin při teplo-tě 25 °C. Potom se směs vylije do 200 ml vody a prove-de se extrakce ethylacetétem, organická fáze se promy-je vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se.Chromatografováním na Si02 za použití směsi ethylace-tétu a cyklohexanu v poměru 1:1 jako elučního činidlase získá 0,73 g oleje. MS (DCI) = 391 (M+ + H)

Rp L SiO^ j eměs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:2] = 0,29. d) l-[2-karboxybenzo[b]furan-5-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor--5-hydroxymethylimidazol 0,79 g (2,5 mmol) sloučeniny z odstavce c) se vaříve 20 ml ethanolu spolu s 20 ml 2N roztoku hydroxidusodného pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se směsvyjme vodou, roztok se upraví přidáním 2N roztoku ky-seliny chlorovodíkové na pH 3,5 a provede se extrakcedichlormethanem. Po vysušení a zahuštění se získá0,31 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku. ............................. MS .(DCI) = 363 (M+ + H)

Rf (Si02; směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) = 0,03. - 30 - Příklad 2 l-[ 2-karboxybenzo[ b]thiofen-5-yl )methyli-2-butyl-4--chlor-5-hydroxyme thylimidazol a) 4-tolylthioacetaldehyddiethylacetal

Do roztoku 12,5 g sodíku ve 250 ml ethanolu se při-kape při teplotě 0 °C 62 g p-thiokresolu ve 100 mlethanolu. Po přidání 15 g jodidu sodného se přikape 98,5 g bromacetaldehyddiethylacetalu a směs se vaří4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směsvylije na 1 litr vody a provede se extrakce ethylace-tátem. Po vysušení síranem hořečnatým se směs zahustía zbytek se destiluje.

Teplota varu 118 °C (133,3 Pa), výtěžek 92,9 g. b) 5-methylbenzoíb]thiofen K 320 g oxidu fosforečného se přidá 246 ml ortho-fosforečné kyseliny a směs se zahřívá 1 hodinu nateplotu 130 °C. Při teplotě 180 °C se pomocí kapilár-ní trubičky při 666,5 Pa přidá zavedením pod povrchpolyfosforečné kyseliny 92,9 g sloučeniny z odstavce a). Produkt se oddestiluje. Získá se 26 g produktu veformě oleje. MS (El) = 135 (M+). c) 2-acetyl-5-methylbenzo[b]thiofen K suspenzi 23,4 g chloridu hlinitého v 780 ml methy-lenchloridu se přikape roztok 26 g sloučeniny z odstavce b) a 13,5 g acetylchloridu ve 250 ml methylenchlo-ridu. Po 90 minutách se tmévě zelený roztok vylijedo ledem ochlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové,organické fáze se oddělí, vysuší se síranem horečná- - 31 - tým a zahustí se. Získá se 25,5 g produktu ve forměoleje. KS (El) = 178 (tó+). d) 5-methylbenzoEblthiofen-2-karboxylová kyselina 11,7 g hydroxidu sodného se rozpustí v 55 ml vodya k získanému roztoku se při teplotě 10 °C přidá 14,1 gbromu. Při teplotě 0 °C se přidá 5,2 g 2-acetyl-5-methy1-benzoEb]thiofenu v 50 ml dicxanu. Po 90 minutách se směsokyselí 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahujese methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným se směszahusti. Po roztírání s ethylacetátem se produkt odfil-truje. Získají se 3 g krystalu. MS (El) = 192 (M+).

Rjc. EsiO^j rozpouštědlový systém: směs methylenchloridua methanolu v poměru 10:l] = 0,37. e) Ethylester 5-methylbenzoEb]thiofen-2-karboxylové kyse-liny 3 g sloučeniny z odstavce d) se zahřívají v 50 ml2,5N roztoku ethanclického chlorovodíku 2,5 hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Po zahuštění se získá2,27 g oleje. MS (El) = 220 (M+) R^ [SiOpj směs methylenchloridu a methanolu v poměru1O:1J = 0,82 f) Ethylester 5-brommethylbenzoEb]thiofen-2-karboxylevékyseliny Z 2,27 g sloučeniny z odstavce e) a 1,83 g N-bromsuk-cinimidu se podle předpisu z příkladu 1b) získá 1,77 goleje. MS (El) = 298+300 (M+). 32 g) 1-1(2 -ethoxykarbonylbenzolb] thioíen-5'-ylJniethyl3-2--buty1-4-chlor-5-hydrcxymethylimidazol Z 1,1 g 2-butyl-4-chlor-5-hyčroxymethylimidazolu a1,77 g sloučeniny z odstavce f) se získá analogickýmzpůsobem jako je popsán v příkladu 1c) 0,5 g sloučeni-ny uvedené v názvu ve formě oleje. MS (DCI) = 407 (M+H) R^. (SÍO2; rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu acyklchexanu v poměru 1:1) = 0,2» h) 1-E(2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl)methyl]-2-butyl-4--chlor-5-hydroxymethylimidazol

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu Id)se ze sloučeniny z odstavce g) získá 0,26 g sloučeninyuvedené v názvu. Teplota tání 195 °C (rozklad). Příklad 3 l-[(2-karboxyindol-5-yl)methylj-2-buty1-4-chlor-5-hydroxy-me thylimidazol a) 30 g (0,189 mol) p-tolylhydrazinu se rozpustí v 600 ml1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřejena teplotu 40 až 50 °C. K takto zahřátému roztoku sepřidá 23 g ethylesteru pyrohroznové kyseliny. Po 2hodinách se sraženina odfiltruje a vysuší se (za sní-ženého tlaku). Získá se 37 g produktu. MS (El) = 220 (M+). b) Ethylester 5-methylindol-2-karboxylové kyseliny 130 g oxidu fosforečného se přidá ke 111 ml ortho-fosforečné kyseliny. Po ochlazení se přidá 37 g slou-čeniny z odstavce a) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C. - 33 Ο ϋ

Po zahájení reakce se teplota zvýší na 130 °C. Poochlazení se reakční směs vylije do ledové vody aprovede se extrakce ethylacetáten. Organická fáze sepromyje 1K roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodoua nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síra-nem sodným a zahustí se . Produkt se překrystaluje zesměsi n-hexanu a ethylacetátu. Získá se 11,7 g produktu o teplotě tání 158 °C. c) Ethylester l-acetyl-5-methylindol-2-karboxylové kyse-liny K 11,7 g sloučeniny z odstavce b) ve 100 ml bezvodéhodimethylformamidu se přidá 2,6 g hydridu sodného (50% voleji). Potom se přidá 4,5 g acetylchloridu a směs semíchá 3,5 hodiny. Po vylití do vody se provede extrakceethylacetátem. Organická fáze se 3x promyje vodou a lxnasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranemhořečnatým a zahustí se. Po chromatografování na Si02se získá 6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje»MS (El) 245 (M+). (Si02; směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4)= 0,23. d) Ethylester l-acetyl-5-brommethylindol-2-karboxylové kyseliny

Analogicky podle předpisu z příkladu lb) se ze 6 gsloučeniny z příkladu 3c) a 4,3 g N-bromsukcinimiduzíská 3,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.MS (El) 323+325 (M+).

Rf L(SiO2; rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu acyklohexanu (1:0)] = 0,21 34 e) 1-C(2-ethoxykarbonylindol-5-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor--5-hydroxymethylimidazol

Analogicky podle předpisu z příkladu lc) se z 0,6 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu a 1,1 g slou-čeniny z příkladu 3d) získá 160 mg sloučeniny uvedenév názvu ve formě oleje. MS (LCI): 390 (M+H+).

Rf [Si02; rozpouštědlový systém/ směs ethylacetátu acyklohexanonu v poměru l:l] = 0,2. f) l-[ (2-karboxyindol-5-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5- -hydroxymethylimidazol

Analogicky podle předpisu z příkladu ld) se ze 160 mg sloučeniny z příkladu 3e) získá 40 mg sloučeninyuvedené v názvu ve formě pryskyřice. MS (LCI): 362 (M+H+). R^ [SiOgj rozpouštědlový systém: směs methylenchloridua methanolu v poměru 2:l] =0,27.

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 sesyntetizují sloučeniny uvedené v následujících příkladech4 až 11.

Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec:

Cl H3c(ch2)3 " ch2oh

N

L-(O)q-A - 35

MS (DCI; A-(O)g-L- M+H)

příklad '5 423 příklad 6 přiklad 7 379

407 příklad 3 409

-H9C co2h příklad 9 371

CH2-CH2-CN příklad 10 439

- 36 -

MS (DCI; A-(O) -L- M+H)’ příklad 11 440

5-(5-methvlindol-l-yl)propionitril (srov. příklad 9)

Ke 4 ml trimethylbenzylamoniumhydroxidu a 10 ml akrylonitri-lu ve 100 ml dioxanu se za míchání přidá 13 g (0,1 mol) 5-methyl-indolu. Nyní se reakční směs zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °Ca poté se ponechá 3 dny v klidu při teplotě místnosti. Potom sepřidá silně zředěná octová kyselina ke zneutralizování báze.Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Spoje-né organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníže-ného tlaku. Zbytek se chromatografuje na Si02 za použití diisopropyletheru jako eluěního činidla.

Rf (diisopropylethér) = 0,3.

Podmínky pro esterifikaci skupin A v příkladech 5, 6 a 7: 20 g 5-methy1-2,3-dikarboxybenzo[b]thiofenu (příklad 5) sezahřívá 6 hodin ve 40C ml absolutního methanolu, který obsahuje3 % kyseliny sírové, k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazenína teplotu místnosti se směs vylije na led. Sraženina se odfiltruje a vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Etherický extraktse po vysušení síranem sodným zahustí, přičemž se ve formě olejezíská ester. Příklad 10a)

Alternativa ke zmýdelnění ethylesteru z příkladu 10 na titulnísloučeninu 10 :) - 37 -

Ke 180 mg (0,38 mmol) ethylesteru ve 2 ml ethanoluse přidá 0,5 ml 1N vodného roztoko hydroxidu sodného asměs se míchá 20 sž 60 hodin při teplotě 25 °C. Reakčnísměs se zahustí a zbytek se čistí na SiO~ za použití smě-si methylenchloridu a methanolu v poměru 5:2 Jako eluční-ho činidla, přičemž se získá kyselina ve formě amorfníhoprášku. Příklad 12 1-C(3-karboxy-2-fenylimidazoC1,2-a]pyridin-6-yl)methyl]--2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol a) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol

Ke 20 g (0,106 mol) 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazolu ve 350 ml ledové kyseliny octové se při teplo-tě 10 až 15 °C pomalu přidá 305 ml Iki roztoku (NH^^CeCNO-Pg ve vodě. Po 2,5 hodině při teplotě míst-nosti se hodnota pH upraví přidáním 2N rozteku hydroxidudraselného na 4 (hěhem pridánání báze se teplota udržu-je na 20 °C). Potom se směs 4x extrahuje vždy 500 mlmethylenchloridu a spojené organické extrakty se 3x prc-myjí vždy 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli-čitanu sočného, vysuší se síranem sodným a zahustí se.Získá se 18 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bez-barvé pevné látky. Teplota tání SO °C. b) l-[3-ethoxykarbcnyl-2-fenylimidazol[1,2-a]pyridin-6-yl)-me thyl]-2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol 0,2 g (1,07 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu,0,38 g (1,07 mmol) 6-brommethyl-3-ethoxykarbonyl-2--fenylimidazolt1,2-alpyridinu, 0,15 g uhličitanu dra-selného (1,07 mmol) a 0,5 g práškového molekulovéhosíta se míchá 5 hodin při teplotě 60 °C v 5 ml dimethyl-formamidu. Nyní se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se - 38 - 3x promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se směszahustí a zbytek se chromatografuje na SiO2 za použitísměsi ethýlacetátu a n-heptanu v poměru 1:1 jako eluč-ního činidla. MS (DCI): 465 (M+H+)

Rf [SiO2; rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu an-heptanu v poměru l:l] =0,18. c) Výroba brommethylděrivátu z produktu z odstavce b) azmýdelnění titulní sloučeniny z odstavce b) se provádíanalogicky jako v příkladu 1 nebo příkladu 10a.

Sloučenina podle příkladu 13 se připravuje analogicky jakoje popsáno v příkladu 12. Tyto sloučeniny mají následujícíobecný vzorec:

L-(O)q-A

MS (DCI; A-(O)q-L- M+H) přiklad 12 437

- 39 - přiklad 13 příklad- 14 příklad 15 přiklad 16 příklad 17 příklad 18 příklad 19 příklad 20 přiklad 21

MS (DCI;Μ + H) 438 437 437 411 377 405 449 455 455 A-(0) -L-

-h2c

(CH2)2CO2H

-H2c^

4C k příkladu 15: Výroba heterocyklického'základního skeletu 2-ethoxykarbonyl-3-fenyl-6-nethylinidazo[ 3,2-a] pyridin a) Ethylester pyrohroznové kyseliny K 10 g (0,061 mol) fenylpyrohroznové kyseliny, 8,6 g (0,073 mol) diisopropylethylaminu ve 20C ml dichlor-methanu se přidá 13,9 g (0,073 mol) triethyloxoniumtetra-fluoroborátu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se orga-nická fáze dvakrát promyje 10% roztokem kyseliny citróno-vé a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoPo vysušení síranem hořečnatým se reakční směs zahustí. Pochromatografování na SiOg za použití směsi ethylacetátu an-heptánu v poměru 1:5 jako elučního činidla se získá 7 goleje. R^. (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanuv poměru 1:5): 0,3 b) Ethylester 2-brompyrohroznové kyseliny K 7 g (0,036 mol) ethylesteru pyrohroznové kyselinyz odstavce a) v 50 ml tetrachlormethanu se při teplotě5 °C přidá 2,6 ml bromu. Potom se reakční směs zahřívá 1hodinu k varu, zahustí se a zbytek se vyjme 100 ml ethyl-acetátu. Ethyláce tátové fáze se dvakrát promyje 10% roz-tokem siřičitanu sodného a jedenkrát vodou a potom se vy-suší síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sní-ženého tlaku se získá 9 g sloučeniny ve formě oleje. MS (DCI) = 271 (M+H). c) 2-ethoxykarbonyl-3-fenyl-6-me thylimidazok3,2-a]pyridin 3 g ethylesteru 2-brompyrohroznové kypeliny z odstavce b) a 1,2 g 2-amino-5-methylpyridinu v 50 ml etha- nolu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. - 41

Po oddestilování alkoholu se zbytek'vyjme 100 ml ethylace-tátu. Organická fáze se lx promyje nasyceným roztokemuhličitanu sodného a potem se vysuší síranem horečnatým.

Po zahuštění filtrátu se zbytek chromatografuje na SiO^za použití směsi ethylacetátu a n-heptánu v poměru 1:1jako elučního činidla. Výtěžek: 1,7 g

Rf (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanuv poměru 1:1) = 0,2 MS (DCI) = 281 Příklad 22 1-E 2-(tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzolb]thiofen-6-yl)methyll--2-n-butyl-4-chlcr-5-hydroxyme thylimidazol a) 3-chlcr-6-nethylbenzoCblthiofen-2-karboxamid

Ke 30 g (12,3 mmol) chloridu 3-chlor-6-methylbenzo-Eb]thiofen-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 41, 3399,(1976) v dimethoxyethanu se při teplotě 0 °C přikape 100 ml4N roztoku amoniaku v dimethylformamidu. Po 30 minutáchse směs zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu,přičemž se získá 14,5 g sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání: 193 °C. (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanuv poměru 1:1) = 0,3. MS (DCI) = 226 (M+H). b) 3-chlor-2-kyan-6-methylbemzoib]thiofen

Ke 3 g (13,3 mmol) titulní sloučeniny z příkladu a) ve 40 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 6,2 g (53,2 mmol) thionyIchloridu. Po 2 hodinách se směs vylije do ledem ochlazeného 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené orga- 42 nické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Chro-matografie na SiC^' za použití ethylacetátu a n-hexanu v po-měru 1:2 jako elučního. činidla se získá 1,5 g sloučeninyuvedené v názvu. R^ (rozpcuštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanuv poměru 1:1) = 0,75. MS (DCI) = 208 (M+H). c) l-[(2-tetrazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiofen-6-yl)methyl]-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol 0,4 g (1,0 mmol) l-[(2-kyan-3-chlorbenzo[b]thiofen--6-yl)methyl]-2-n-buty1-4-chloř-5-hydroxymethylimidazolu(připraveného ze sloučeniny z příkladu 22b) analogickýmpostupem jako je popsán v příkladu lb), c) a 0,42 g (2,0mmol) trimethylcínazidu se zahřívá v 50 ml toluenu po dobu24 hodin k varu. Potom se reakční směs zahustí a zbytek sevyjme 20 ml e thylacettu a k tomuto roztoku se při teplotěmístnosti přidá 0,6 ml H3F^ a 15 ml nasyceného roztokufluoridu draselného. Po 12 hodinách se znovu přidá 20 mlethylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší sí-ranem hořečnatým a zahustí se. Chromatografováním na S1O2za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1se získá sloučenina uvedená v názvu. R^ (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methano-lu v poměru 5:1) = 0,4. MS (FA3) = 437 (Μ + H). Příklad 23 1-L(2-fenyl-3-karboxyimidazol[1,2-alpyrimidin-7-yl)methyl] --2-n-buty1-4-me thy1thioimidazol-5-karboxylovó kyselina a) Ethylester 2-amino-2-kyanoctové kyseliny

Ke 35 g 2-oximu ethylesteru 1-kyanglyoxylové kyseliny 43 ve 350 rol vody a 280 ml nasyceného roztoku hydrogenuhli-čitanu sodného se při teplotě místnosti po částech během15 minut přidá 119 £ dithioničitanu sodného. Potom sereakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu 35o°C; směs.sepak nasytí chloridem sečným a 5x se extrahuje dichlor-methanem. Po vysušení chloridem vápenatým se organická fá-ze zahustí. Získá se 11,6 g sloučeniny uvedené v názvu veformě oleje. R? (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a metha-nolu v poměru 9:1) = 0,6. b) Ethylester 2-kyan-2-n-butylkarbonylaminocctové kyseliny K 3,6 g (28,09. mmol) sloučeniny z příkladu 23a) v50 ml absolutního methylenchloridu a 2,3 ml (28,09 mmol)pyridinu se při teplotě -5 °C až 0 °C přikape 3,39 ml(28,09 mmol) valeroylchloridu v 5 ml methylenchloridu. Fo-tom se při teplotě místnosti reakční směs míchá 1 hodinu.Organická fáze se potom 3x promyje vedou, jedenkrát nasyce-ným roztokem chloridu sodného, vysuší se chloridem vápenatýma zahustí se. Krystalizací z diisopropyletheru se získá 1,7 gsloučeniny uvedené v názvu. R^ (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methano-lu v poměru 9:1) = 0,35

Teplota tání: 87 °C. c) Ethylester 3-arcino-2-n-butylkarbonylaminomethylthioakry-lové kyseliny K 2,9 g (13,67 mmol) sloučeniny z příkladu 23b) a0,19 ml (1,36 mmol) triethylaminu v 60 ml absolutního etha-nolu se při teplotě místnosti přidají 2 ml (27,26 mmol)zkondenzovaného roethylmerkaptanu. Po 3 dnech se znovu přidá0,5 ml methylmerkaptanu. Po dalších 24 hodinách při teplotěmístnosti se znovu přidá 0,5 ml methylmerkaptanu a 0,19 mltriethylaminu a směs se míchá dále 24 hodin při teplotě míst- 44

•J nosti. Potom se rozpouštědlo odstraní a zbytek se nechávykrystalova z diisopropyletheru, přičemž se získá 2,4 gsloučeniny uvedené v názvu.

Rf (rozpouštědlový systém.; směs methylenchloridu a ethyl-acetátu v poměru 4:1) = 0,3.

Teplota tání: 120 °C. d) Ethylester 2-n-butyl-4-methylthioimidazol-5-karboxylovékyseliny K 4,17 g (20,0 mmol) chloridu fosforečného ve 20 mlmethylenchloridu se při teplotě -78 °G přikape 2,44 g (20,0mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml methylenchloridu. Po5 minutách se ke směsi přikape 2,42 g (10,0 mmol) sloučeninyz příkladu 23c) ve 25 ml methylenchloridu. Nyní se necháteplota reakční směsi vystoupit na teplotu mís^gosti a směsse zředí 30 ml methylenchloridu. Fo 2 hodinách za chlazeníledem přidá 300 ml 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoa směs se míchá po dobu 1 hodiny. Nyní se fáze oddělí, vodnáfáze se třikrát extrahuje ethylácetátem a spojené organickéfáze se vysuší chloridem vápenatým. Chromatografováním naSiOg za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v po-měru 9:1 se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve forměoleje. (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a ethyl-acetátu v poměru 9:1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M+ + H).

Ostatní reakční stupně k získání titulní sloučeniny23 se provádějí analogicky jako v přikladu 12b) a 10a). R^ (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1) = 0,2. MS (FA3) = 466 (M+H). - 45 Příklad 24 l-[ (2-fenyl-3-karboxyimidazo(l,2-a)]pyrimidin-7-yl)nethyl]--2-n-buty1-4-methylsulfoxylimidazol-5“karboxylová kyselina a) Sthylester l-[ (2-fenyl-3-karboxyethylimidazo(l,2-a)]py-rimidin-7-y1)methyl]-2-n-butyl-4-me thylsulfoxylimidazol--5-karboxylové kyseliny X 80 mg (0,15 mmol) ethylesteru l-[^-fenyl-^-karbo-xyethylimidazoE 1,2-a3pyrimidin-7-yl)methyl3-2-n~butyl-4--methylthioimidazol-5-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlor-methanu se přidá 52 mg (0,15 mmol) 50% metachlorperbenzoo-vá kyseliny při teplotě místnosti. Po 1 hodině se směs lxpromyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a lx se pro-myje'vodou. Organická fáze se zahustí. Zbytek skýtá prochíomatografování na SiO^ za použití směsi ethylacetátu an-heptanu v poměru 1:1 jako elučního činidla sloučeninu uve-denou v názvu. R^ (rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a n-heptanu vpoměru 1:1) = 0,15 MS (PA3) - 536 (ií+H)45. b) Titulní sloučenina z příkladu 24 se získá analogicky ja-kc je popsáno v příkladu 10a). R^ (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methano-lu v poměru 5:1) = 0,2 MS (PA3) = 482 (M+H). Příklad 25 l-[(2-fenyl-3-karboxyimidazoZ1,2-a)pyrimidin-7-yl)methyl]--2-n-butyl-4-methylsulfonylimidazol-5-karbosylová kyselina a) Ke 120 mg (0,23 mmol) ethylesteru l-[(2-fenyl-3-kar- boxyethylimidazo(1,2-a)pyrimidin-7-yl)methyl]-2-n-butyl-4- -methylthioiffiidazol-5-karboxylová kyseliny v 10 ml dichlor- - 46 - methanu se přidá při teplotě místnosti 156 mg (0,46 mmol) 50% metachlorperbenzoové kyseliny. Další průběh reakce 'azpracování je stejný jako je popsáno v příkladu 24a). R^. (rozpouštědlový systém: ethylacetát): 0,6 MS (FAB) = 554 (Μ + H). b) Zmýdelnění za vzniku titulní sloučeniny se provádí analo-gicky jako v příkladu 10a).

Rjc. (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu a methano-lu v poměru 5:1) = 0,2 MS (FAB) = 498 (M+H)

Sloučeniny z příkladů 26 a 27 se připravují analogickýmzpůsobem jako je popsán v příkladech 24 a 25.

Sloučeniny z příkladů 28 až 33 se připravují analogickyjako je popsáno v příkladu 22. Výroba 2-fenyl-3-amido-7-methylimidazo(1,2-a)pyrimidinu(pro příklad 28): 500 mg (1,78 mmol) 2-fenyl-3-ethoxykarbonyl-7**methyl-imidazo (1,2-a)pyridinu, 213 yUl (5,35 mmol) formamidu a120 mg terč.butoxidu draselného se zahřívá v 10 ml dimethyl-formamidu 1 hodinu na 100 °C. Nyní se směs vylije do vody,hodnota pH se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na8 až 9 a produkt se odfiltruje. R^ (ethylacetát) = 0,3. MS (DCI) = 252 (M+H). (0) 47 -

A-(O)g-L

MS (FAS; M+H) X Y příklad 22 437 Cl ch2-oh příklad 23 466 -s-ch3 co2h příklad 24 482 -soch3 co2h příklad 25 498 -so2ch3 co2h příklad 26 455 -soch3 co2h příklad 27 471 -so2ch3 co2h příklad 28 517 -s-ch3 CO2Et příklad 29 488 -s-ch3 CO2H příklad 30 497 -s-ch7 CO,Et příklad 31 463 -sch3 co2h příklad 32 523 -so9ch7 CO2Et příklad 33 495 -so2ch3 co2h Příklad 34

Cl

H

i;

'N-N

H

1-C(2-(4-methoxykarbonylJbenzoxazolylJmethyl]-2-n-butyl-4- -chlor-5-formylimidazol 48 a) Methyles-ter 2-brommethylbenzoazol-4-karbcxylcvé kyseliny 453 mg (2,37 mmol) methylesteru 2-methylbenzoxazol--4-karboxylové kyseliny (připraveného podle H. KeterocyclicChem., 27, 335 (1990) se rozpustí ve 40 ml chlorbenzenu, kzískanému roztoku se přidá 421 mg (2,37 mmol) NBS a 20 mgbenzoylperoxidu a získaná směs se zahřívá 2 hodiny k varupod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, zby-tek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se extrahu-je nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% rozto-kem siřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodnéhoa vysuší se síranem sodným. Zahuštěním a chromatografovánímna Si02 za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru2:1 se získá 128 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání: 110 až 113 °C MS (Cl) = 271 (M+H). b) 1-C (2-(4-methoxykarbohyi)benzoxazolyl)methyl-2-n-butyl--4-chlorformylimidazol K suspenzi 176 mg (0,944 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-5--formylimidazolu a 130 mg (0,944 mmol) uhličitanu draselnéhove 2 ml absolutního dimethylformamidu se přikape roztok255 mg (0,944 mmol) sloučeniny z odstavce a) v 1 ml absolutní-ho dimethylformamidu a získaná suspenze se míchá 1 hodinu přiteplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjmeethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a nasy-rceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se.Chromatografováním na Si02 za použití směsi methylenchloridua ethylacetátu v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá103 mg žádané sloučeniny. MS (Cl) =376 (M+H). - 49 Příklad 35 1-C (2-( 5-me thoxykarbcny 1 )benzoxazolyl)methyl]-2-n-butyl-4-“Chlor-5-formylimidazol a) Methylester 2-brommethylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připravuje z methyleste-ru 2-methylbenzoxazol-5-karboxylové kyseliny postupem popsanýmv příkladu 14a). MS (Cl) = 271 (M+H). b) 1-C(2-(5-methoxykarbonyl)benzoxazolyl)methyl]-2-n~butyl--4“Chlor-5-í’ormy limidazol

Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny uvedenév odstavci a) a 2-n-butyl-4-chlor-5~formylimidazolu postupempopsaným v příkladu 34b). MS (Cl) = 376 (Μ +H).

Claims

fce- n, iiSM 50 - ' KRTEČKA PATENTOVÉ NÁROKY

1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, 5. benzylovou skupinu, 6. heteroa^^pYj^g^upinu s 1 až 9 atomy uhlíku,která je/zčásti nebo zcela hydrogenována, 7. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 8. skupinu, tak jak je definována ad g) 4. nebo 6.,která je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru,který je tvořen atomem halogenu, hydroxyskupinoumethoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou,skupinou COgR·^ trifluormethylovou skupinou, skupinou NR^R12 nebo -N

9. heteroarylalkylovou skupinou s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, přičemž heteroarylová část jepopřípadě částečně nevo úplně hydrogenována; - 55 - γ h) R znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, 4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alky-lové části, 5. fenylovou skupinu nebo 6. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku; Q i) R znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. skupinu fenyl-(CH2) -,

1. Substituované azoly obecného vzorce I

I L - (O) - A ve kterém a) X, Y a Z mají vyznán: stejný nebo navzájem různý a zname- nají N nebo CR^, b) R^ znamená 1. alkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, 2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 3. alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 4. skupinu Or\ 5. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 6. cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, 7. cykloalkylalkenylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlí-ku, 8. cykloalkylalkinylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, 9. skupinu - (CHO) -B-(CHO) -r\ 2 m 2 n ’ 10. benzylovou skupinu, 11. skupinu, tak jak je definována ad b) 1., 2., 3. ne-bo 9., která je monosubstituována skupinou C02R , 12. skupinu, tak jak je definována ad b) 1., 2., 3. ne-bo 9·, ve které je popřípadě jsou 1 až všechny ato-my vodíku substituovány fluorem, nebo - 51 - 13. skupinu, tak jak je definována ad b)'10., která jena fenylovém jádře substituována 1 nebo 2 stejnýminebo rozdílnými substituenty zvolenými ze souboru,který je tvořen atomem halogenu, alkoxyskupinou s1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinou; 2 c) R znamená 1. atom vodíku, 2. atom halogenu, 3. nitroskupinu, 4. skupinu CvF2v+1, 5. pentafluorfenylovou skupinu, 6. kyanoskupinu, 7. fenylovou skupinu, 8. fenylalkylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylove části, 9. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 10. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 11. fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíkuv alkenylové části, 12. l-imidazolyl-ÍCH^)^-, 13. l,2,3"triazolyl-(CH2)n-, 14. tetrazolyl-(CH2)m-, 15. -<CH2)o_1-CHR7-0R5, 16. -(CH2)o-0-C0-R3, 17. -(ch2)o-s-r6, 18. -S(O)r-R6,

19. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,

20. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,

21. -CO-R8,

22. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R7, 23. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8, 24. -(CH2)o-C0-R8, - 52 - 25· - (CH2)o-0-C-NH-R9, w 26· -(¾) -NR7-C-OR9,w II w 27. - (CH2)o-NR7-C0-NHR9 Z 28. - (CH2)o-NR7-S02R9,29· -<ch2)o-nr7-c-r9, w 30. -(CH2)nF, 31. --(CH2)n-O-NO2,

32. -CH2-N3, 33. -(CH2)n-NO2,

34. -CH=N-NR5R7, 35. ftalimido'—'(CH2^n“'

H

40. fenyl-SO2-NH-N=CH-, 41. -CH=N-NH - 53 - 42. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9/ 43. -(CH2)o-S02R9, 44. skupinu, tak jak je definována ad c) 7. nebo 8., která je na fenylovém jádře substituována 1 nebo 2stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými zesouboru, který je tvořen halogenem, hydroxyskupi-nou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou,skupinou a fenylovou skupinou, 45. skupinu, tak jak je definována ad c) 9., 10. nebo18., ve které jsou jeden až všechny atomy y.odíkusubstituovány fluorem, nebo 46. skupinu, tak jak je definována ad c) 13., která jesubstituována 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze souboru tvořeného methoxykarbonylovouskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku d) znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. fenylovou skupinu, 5. benzylovou skupinu nebo 6. skupinu definovanou ad d) 2., ve které jsou 1 ažvšechny atomy vodíku substituovány fluorem; . 4 e) R znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo 5. alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy'uhlíku; - 54 - f) R5 znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. fenylovou skupinu nebo 5. benzylovou skupinu;

2. Substituované azoly podle nároku 1 obecného vzor-ce I, ve kterém a) R^ znamená 1. alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 2. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 3. alkinylovcu skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, 4. cykloalkylovcu skupinu se 3 až 3 atomy uhlí- ku, 5. benzylovou skupinu nebo 6. benzylovou skupinu, která je substituovánajak definováno v nároku 1; 2 b) R znamená 1. atom vodíku, 2. atom halogenu, 3. nitroskupinu, 4. skupinu CvF2v+1 5. pentafluorfenylovců skupinu 6. kyanoskupinu 7. fenylovouskupinu 8. fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylové části, 9. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 10. alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlí-ku, 11. fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomyuhlíku v alkenylové části, 12. l-imidazolyl-(CH2)m-, 13. l,2,3-triazolyl-(CH2)o-, 14. tetrazolyl-(CH2)m-, 15. -(ch2)0_1-chr7-or5 16. -(CH2)o-0-C0R3,

17. -COR8, 63 18. -(CH2)o-CO-R8, 19. -S(O)rR6,

20. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,

21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8, 22. -(CH2)o-NH-C0-0R9, 23. -{CH2)o-NH-S02-R9z 24. -(CH2)nF, 25. -(CH2)o-S03R9, 26. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9 27. skupinu tak jak je definována ad b) 7·, 8.,9·, 10. nebo 13., která je substituovánajako je popsáno shora ad c) 46., 45·· nebo 44.pro takovouto skupinuj Q c) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu OR^, skupinu NR^R·1·2 nebomorfolinoskupinu; a) T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. skupinu -00-,

3. Substituované azoly podle nároku 1 nebo 2 obecné- o ho vzorce I, ve kterém a) R^ znamená alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylovcu skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 sž 7 atomy uhlíku;o b) R znamená 1. atom chloru, 2. atom bromu, 3· skupinu CvF2v+·^, kde v znamená číslo 1, 2 nebo 3; 4. pen.tafluorfenylovou skupinu, 5. skupinu -S(O)rR8, 6. (CH2)q_1-CHR7-OR5, 7. (CH2)o-0-C0-R3, 8. -C0R8, 9. -(CH2)o-C0-R8,

10. -CH2-NH-CO-R8, 11. -(CH2)o-NH-S02-R9, 12. -ck=ch-chr3-or6, 13. tetrazolyl-(CH2)m~, 14. -(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9, 15. -(CH2)o-S03R9 nebo popřípadě hydroxyskupinou substituovanou alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, c) R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; d) R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, skupinu definovou shora ad g) 4., 6. nebo9., která je substituována jedním nebo dvěma stej-nými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze sku- - 65 - piny tvořené atomem halogenu, hyčroxyskupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupincu, skupinou CO2R3 a trifluormethylovcu skupinou, nebo znamená heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, 7 e) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato my uhlíku, heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomyuhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomyuhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové Části; f) r8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 5 atomy uhlíku, skupinu OR nebo morfolmoskupmu; g) R^ znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou sku- pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.; h) znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3. kyanoskupinu, 4. aminoskupinu, 5. nitrososkupinu, 6. nitroskupinu. 7. fluor, 8. chlor, 9. brom, 10. hyóroxyskupinu 11. ch2or7, 12. heteroaryl-CH2-, kde "heteroaryl" obsahuje1 až 9 atomů uhlíku, 13. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 14. ·alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 15· benzoylovou skupinu, - 66 -

16. -CKO-N Q , v_/

17. -NH-CO-R7 neb® 5t8. tetrazolylotou skupinu; 15 i) R znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, 3. alkanoyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 4. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' 5. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,výhodně 5-tetrazolylovou skupinu, 6. kyanoskupinu, 7. nitroskupinu, 5. hydroxyskupinu, 9. skupinu -S(O)rR^, 10. -so3r3, 11. atom chloru, 12. atom bromu, 13· benzoylovou skupinu, 14. skupinu -C02R^, 15· skupinu -CO-NH-R^, 16. skupinu -NR^R7, 17. -C0-R5,

18. -SO2-NR6R7, 19. -(CH2CO)g-N_ Q , 20. -o- (ch2)3-n^~~\ , 21. -SO2-NH-CO-NR6R9, 22. -po3h > 23 . -co-chr5-co2h, 24. -nh-co-nh-so2-ch2-r5 - 67 - 25. 5- 'tetrazolyl-NH-CO- ,

N-N

32. -NH-CO \=/ co2H 18 /

33. 34. skupinu definovanou ad i) 2., která je substituována jak definováno v nároku 1; j) Q znamená CH2, NH nebo 0; 18 k) R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy lovou skupinu; -C0-NH-S0o-(CHo) -2 2 n nebo 68 1) T znamená jednoduchou vazbu, -0-, -C0-, -NHCO— nebo -och2- a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1,jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

3. -CONR21-,

3. -CH2-, 4. -0-, 5. -S-,

4. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až 3obecného vzorce I, ve kterém TI a) X znamená N, Y znamená CR2 a o Z znamená CR ; 0 b) X’ znamená CR2, Y znamená N a Z znamená CR2; c) X 2 0znamená CR , Y znamená CR a Z znamená N nebo d) X, Y a Z znamenají vždy N} jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.

4. -CH?-CH2-, 5. ~NR2l_Co-, 6. -O-CHg-,

5. Způsob výroby substituovaných azolů obecnéhovzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4,vyznačují-cí se tím,že se sloučeniny obecného vzorce II

H ve kterém R^, X, Y a Z mají významy definované v nároku 1,uvádějí v reakci se sloučeninami obecného vzorce III U - L-(0) - A (III), ve kterém L, A a q mají významy definované v nároku 1 aU znamená odštěpitelnou skupinu, - 69 - případně dočasně zavedené chránící skupiny se znovu odště-pí a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou nasvé fyziologicky snášenlivé soli.

5. OR5

6. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až5 k použití jako léčiva.

6. -NR21-,

6. NRUR12 nebo

7. Substituované azoly podle jednoho z nároků 1 až5 k použití jako léčiva k léčení vysokého krevního tlaku.

7. -CH2-O-, 8. -S-CH2-,

9. -CH2-S-,

10. -NH-CH2-,

11. -ČH2-iNH- nebo

12. -CH=CH- a ostatní substituenty mají význam definovaný v nároku 1,jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli. - 64 -

7. -CO-NR21-,

7. -N D ; V._Z 9 j) R znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2. 1-adamantylovou skupinu, 3. 1-naftylovou skupinu, 4. 1-naftylethylovou skupinu, 5. skupinu fenyl-(CH2) - nebo 6. skupinu definovanou ad j) 1., ve které jsou 1nebo až všechny atomy vodíku substituovány fluorem; k) R10 znamená kyanoskupinu,CO2R7; nitroskupinu nebo skupinu 56 11 12 l) R a R jsou stejné nebo navzájem různé a znamenají 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3. fenylovou skupinu, 4. benzylovou skupinu nebo 5. a-methylbenzylcvou skupinu; m) D znamená skupinu NR^·^, 0 nebo CH^; n) R J znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato- my uhlíku nebo fenylovou skupinu; o) A znamená zbytek anelovaného heterobicyklu s S až 10 atomy v kruhu, z nichž až 9 jsou atomy uhlíkuv kruhu, který může být substituován až 6 ' stejnými nebo rozdílnými substituenty R1^ nebo-(CHa^-W-rap^-R^; 14 p) R znamená 1. atom halogenu, 2. oxoskupinu, 3. nitrososkupinu, 4. nitroskupinu, 5. aminoskupinu, 6. kyanoskupinu, 7. hydroxyskupinu, 8. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 9. alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 10. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 11. skupinu 002Κ^, 12. methansulfonylaminoskupinu, 13· trifluormethansulfonylaminoskupinu, 14. -C0-NH-0R9, 15. -so2-nr6r7,

16. -CH2-OR7, 17. skupinu heteroaryl-(CH2) - s 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, * . - 57 - 18. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, / \

19. -CHO-N Q j \_/ 2 / \ 20. -(CK?C)-N Q nebo \_/ '21. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku; 15 q) R J znamená 1. atom vodíku, 2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 3. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 4. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, 5. aroylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, 6. alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku., 7. alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 8. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku,9· skupinu CO2R3, 10. atom halogenu, 11. kyanoskupinu, 12. nitroskupinu, 13· skupinu NR^R7, 14· hydroxyskupinu 15. skupinu -CO-NH-CHR5-CO2R3, 16. sulfoskupinu,

17. -SO3R3,

18. -SO2«-xNR7-CO-NR6R9, 19. -nr7-co-nr6-so2-ch2-r5, 20. -C(CF3)2OH, 21. fosfonooxyskupinu, - 56 -

22. -PO3H2, 23» -NH-PO(OH)2, 24. -S(O)rR6, 25» -C0-R8,

26. -CO-NR6R9, 27» -CR20(0H)-P0(0H)2, 28. skupinu definovanou ad p) 20 Rc

29. -SO2-NH-SO e

30. -NH-CO^ CO2H, 31. -O-(CH2)n-N Q , 32. 5-tetrazolyl-NH-CO-,

33. -CO-NH-NH-SO2CF3,

37 //li R10 59

• 40. - co-NH-so2-R19 nebo 41. skupino definovanou ad q) 4., která je substituová-na 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena atomem halo- fi 7 genu, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR R'a hydroxyskupinou; r) B znamená 0, NR7 nebo S; s) W znamená 0 nebo S; t) L znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; u) 16 R znamená skupinu nebo skupinu CHgCOgR^j v) R 17 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou sku- pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s1 až 4 atomy uhlíku; 18 w) R znamená atom vodíku, alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu; x) R^ znamená 1. alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2. cykloalkyiovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 3. fenylovou skupinu, 4. benzylovou skupinu nebo 60 5. skupinu definovanou ad x) 1., ve které jsou 1až všechny atomy vodíku substituovány fluoremnebo chlorem; y) T znamená 1. jednoduchou vazbu, 2. -00-,

8. Farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednusloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 5.

8. -NR21-CO-, 9. -O-CH2- , 10. -ch2-o-, 11. -s-ch2-,

12. -CH2-S-,

13. -NH-CR20R22-,

14. -NR2l-S02-,

15. -SO2-NR21-,

16. -CR20R22-NH-,

17. -CH=CK-,

18. -CF=CF-,

19. -CH=CF-,

20. -CF=CH-,

21. -CH2-CH2-,

22. -CF2-CF2-,

23. -CH(OR3)-,

24. -CHÍOCOR5)-, 25. -C- nebo 61 26. -C- \r25 z) R20 a R R ,22 ') R 21 jsou stejné nebo navzájem různé a znamenajíatom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo allylovouskupinu; b') R 23 znamen é 1. 2. ureidoskupinu, 3. thioureidoskupinu, 4. toluen-4-sulfonylovou skupinu nebo 5. benzensulfonvlaminoskuDinu; NR2OR21 c z) R^ a R2^ jsou stejné nebo navzájem rozdílné a známenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně skupinu -(CH?) -; d') Q znamená CH2, NH, 0 nebo S; e z) m znamená celé číslo od O do 5, fz) n znamená celé číslo od 1 do 5; gz) o znamená celé číslo od 1 do 10; hz) q znamená O nebo 1; iz) r znamená O, 1 nebo 2, nebo jz) v znamená celé číslo od 1 do 6; jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli. 62

9. Způsob přípravy přípravku podle nároku 8,vyznačující se tím, že se sloučeninapodle jednoho z nároků 1 až 5 spolu s fyziologicky nezá-vadnou nosnou látkou a popřípadě s dalšími přísadami nebopomocnými látkami převede na vhodnou aplikační formu. 4