CS89592A3 - Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof - Google Patents
Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS89592A3 CS89592A3 CS92895A CS89592A CS89592A3 CS 89592 A3 CS89592 A3 CS 89592A3 CS 92895 A CS92895 A CS 92895A CS 89592 A CS89592 A CS 89592A CS 89592 A3 CS89592 A3 CS 89592A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- indolyl
- methyl
- urea
- diisopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- YIMPWIJIKJBRDM-UHFFFAOYSA-N 1-indol-1-yl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CN(C)C)C=CC2=C1 YIMPWIJIKJBRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 claims 1
- CXILIZHOBKFGHS-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1CCCC1 CXILIZHOBKFGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1 XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHHMQJKICUDHT-UHFFFAOYSA-M 1h-indol-2-ylmethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC=C2NC(C[N+](C)(C)C)=CC2=C1 GZHHMQJKICUDHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 3-hexene Chemical compound CCC=CCC ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- JZYHZABGLQFCHU-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethylindole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCO)=CC2=C1 JZYHZABGLQFCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003724 cholesterol ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150032210 hel-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nový derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický pro-'středek, který ho obsahuje
Oblasti techniky/
Vynález se týká nových derivátů indolu, způsobu jejichpřípravy a farmaceutických prostředků, které tyto deriváty ob-sahují, a které jsou vhodné hliavně k ošetřování hyperlipiďeaniea atherosklerosy.
Dosavadní stav techniky <ře známo, že usazování lipidů, zvláště usazování choleste-rolu v cévách· je příčinou vytváření destiček, které způsobujírůzné: kardiovaskulární onemocnění; způsobují athero®, což jefbrma atherosklerosy, chyrakterizovaná nadměrným hromaděním',lipidů, zvláště esterů cholesterolu v· cévních stěnách, řfejno-věji byl objeven enzym, acylkoenzym.A: eholesterylacyltransfe-rasa /Cholesteryl Acyl Transferas© - A.C.A.T./ jakožto příčin»esterifikaee cholesterolu a byl ozřejměn vztah mezi zvyšujícíse aktivitou tohoto enzymu a akumulací esterů cholesterolu v cévních stěnách; uvádí se rovněž, že se cholesterol z potra-vin absorbuje ve volné formě a pak se esterifikujé působenímA..C.A.T. ve střevě a uvolňuje se do krevního oběhu ve forměWBL a/nebo ve formě chylomicronů. 7,koumají se produkty inhibující A.C.A.T., schopné zabrá-nit střevní absorpci cholesterolu z potravin a bránit ukládáníesterů cholesterolu v cévních stěnách. Při těchto výzkumech inhibice A.C.A.T. byla vyvinuta novářada derivátů indolu a byly vyvinuty produkty, projevující schopnosu inhib.ovaU A.C.A.T. spolu s antihyperlipidemiekým působer-ním v případě různých druhů živočichů.
Pro tyto vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu ob-zvláště vhodné pro ošetřování hyperlipidemie a atherosklero-zy. 2
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát indolu obecného vzorce I
kde zněměná a Μ, které mohou být v poloze 1, 2 nebo 3 indolového kru-hu, na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku lineární nebo se 3 až 5- atomy uhlíku roz-větvenou, alksnylovou skupinu, cykloalkylovou skupi-nu, R-alkylaminoallhylovou nebo N,N-dialkylaminoalky-lovou skupinu, nebo jeden ze substituentů a Kgznamená skupinu pyridyl-2 /-3 nebe -4/methylovou adruhý atom vodíku, přičemž atom dusíku indolovéhokruhu není substituován žádnou ze skupin R1, Rg ne"·'ho —2ů-/CH^/řF/S^/COSBB^, je substituován atomem vo-díku, R^a které mohou být v poloze 4, 5;, 6 nebo 7Γ indolového»
kruhu, na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu,nebo skupinu alkylovou, alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu, nebo jeden ze symbolů Rj a R&, znamenáatom- vodíku a druhý trifluormethylovou skupinu, nifc-roskupinuř R-alkylaminoskupinu nebo Κί,Ν-dialkylami-moskupinu, nebo tři ze symbolů , Rgr S3 a ®4íshora uvedený význam a čtvrtý znamená skupinu obec-ného vzorce II kde znamenám- 11
m/
Ra a Hb> na sobě nezávisle atom vodíku; nebo haloge-nu, nebo skupinu alkylovou, alkylthioskupi-nu nebo alkoxyskupinu, atom vodíku?., alkylovou lineární skupinu s 1 až 12 a-tomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 3až 5’ atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo sku-pinu obecného vzorce II, kde znamená ml a Ra a Rbmají shoř® uvedený význam,
alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce III
·& kde znamená
Rfc, Rd a Re na sobě nezávisle atom vodíku; nebo halo-genu.’, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupiL-mu nebo alkylthioskupinu nebo dva ze sym-bolů Hc, Rd, Re mají uvedený význam a tře-tí znamená trifluormethylovou skupinu, přičemž znamená popřípadě také skupinu naftyl-1-o-voui nebo naftlyl-2-ovou, nebo pětičlennou. nebo šesti-člennou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvě-ma heteroatomy popřípadě kondenzovanou s benzenovýmkruhem, a popřípadě substituovanou jedním až třemi β-ίο my halogenu nebo alkylovými skupinami nebo alkoxy-skupinami, vázaný v poloze 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7? indolovéhokruhu, znamená dvojvaznou skupinu vzorce neb0 -CH^CR-C/R^Rg/- kde znamená nap že su- vždy celé číslo G, 1 nebo 2 za podmínky, ma /n+p/ je menší nebo rovná 2, - 4· - Βγ, a Rg na sobě nezávisle atom vodíku;, alkylovou li ngá^ní skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo rozvětvenou al—kýlovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alksnylovúuskupinu, cykloalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupi-nu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, NT-slkylaminoalkylovouskupinu nebo B,N-dialkylaminoalkylovou skupinu neboskupinu obecného vzorce II, ve kterém^nampná m nu-lu nebo 1 a Sa a Rh má shora uvedený význam,nebo mohou také spolu dohromady vytvářeit polymethy-lenový řetězec -/CHg/ - kde znamená q- 3 až". S a schop-ný po případě, kdy q ýje číslo větší nebo rovné 5,obsahovat dvojnou vazbu, nebo mohou také navzájem vytvářet řetězec: -C^-0-/CH^/2- , -/C^/g-o-ýc^/g-, -C02-S-/GB^/2- , -/CB^/2-S-/G^/2-, - -€^-®/Sg/-/CB2/2 nebo g^, a Kg mohou také, pokud znamenají cykloalkylovou skupi-nce,obsahovat dvojnou vazbu,
Kg alkylovou skupinu·
Ve sloučenině obecného vzorce I znamená s výhodou Bj aaatom vodíku?, alkylovou skupinu, IT-alkylaminoalkylovou skupinu,Nr,N-dialkylaminoalkylovou skupinu, Rj a atom vodíku nebo a-tom halogenu nebo alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, R^ atom vo-díku^ alkylovou lineární skupinu nebo skupinu obecného vzorce II,kde znamená ml a Rg skupinu obecného vzorce III» Výrazem "alkylová skupina“ se vždy míní uhlovodíkový ře>tězec; nasycený, lineární nebo rozvětvený, odvozený od alkanuztrátou jednoho atomu vodíku a obsahující zvláště 1 až 5 atomůuhlíku, jako je příkladně skupina methylová, ethylová, n-pro-pylová, n-hutylová, isopropylová, bere.-butylová nebo dimethyl- 2,2 -propy1ová skup ina« Výrazem “alkenylová skupina" se zde vždy míní uhlovodí- ková skupina lineární nebo rozvětvená, obsahující zvláště 3 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu, jako je příkladně skupina allylová, buten-3-ylová, methyl-2-prop-Z-enylová» -5-- Výrazem“atom. halogenu“ se zde vždy míní atom bromu, chlo-ru nebo fluoru* Výrazem "alkoxyskupina“ nebo “alkylthioskupina“ se 2devždy míní shora definovaná alkylová skupina, obsahující atomkyslíku nebo síry, jako je příkladně methoxyskupina, ethoxysku·pinař n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butosyskupina,terc.-butoxyskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina nebo isopropylthioskupina* Výrazem "N;-alky lamino skupina“ nebo “N, N-dialky lamino skup ii.-na“ se zde vždy míní atomem dusíku? nahrazený atom vodíku a sho-ra definovaný alkylový podíly vťýrazem “^-alkylaminoalkylová skupina“ a “N,N-dialkylamino<alkylová skupina shora a následně definovaná a substituovanáv poloze? omega N-alkylaminoskupinou nebo N, N-dialky lamino skupi-nou* Výrazem “cykloalkylová skupina“ se zde vždy míní nasyce-ná^ cyklická Skupina, odvozené od cyklu, například odL cyklopro-panw, cyklopentanu, cyklohexanu, cykloheptanu nebo cyklookttanuoddělením atomu vodíku. Výrazem “heterocyklická pětičlenná nebo šestičlenná skupi-na s jedním nebo se dvěme hateroatomy“ se zde vždy míní skupina?odvozená odstraněním jednoho atomu vodíku?, z pětičlennéh© neboz šestičlenného cyklu a obsahujícího jeden nebo dva heteroatornyze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry nebo dusíku, jako jenapříklad skupin® thiofenová, furanové, pyrrolová, pyridinová,thiazolová, isothiazolová, oxazolová, isoxazolová, imidazolová,pyrí mi dinová nebo pyrazinová, zvláště skupina thienylová nebofuřyl-2 nebo furyl-l-ová, pyrrolyl-l-ová, oxazolylová, thiazo-lylová nebo imidfezolyl-2-ová , imidázolyl-4-ová nebo imidazo-lyL-5-ová, isoxazolylová nebo isothiazolyl-3-ová, isothiazolyl- 4-ová nebo isothiazolyl-5-o.vá, pyridýl-2-ová, pyridyl-3-ονέ,nebo pyridyl-4-ová, pyrimičjčrl-2-ová nebo pyrazinyl-2-ová nebopyraziny 1-3-ová skupina. Výrazem "popřípadě kondenzovaná s b.enzenovým kruhem“ se vždy míní skupiny odvozené oddělením atomuvodíku z bicyklu, vzniklého kondenzací uvedeného heterocyklus benzenem, jako jsou;, cykly benzothiofen, benzofuran, indol, - 6 - benzimidazol, chinolein, isochinolein, chinoxalin nebo chinazo-lin a zvláště skupina benzo/b/thienylová nebo benzo/b/furyl-5-ová nebo benzo/b/furyl-6-ovář indolyl-2-ová, indolyl-3-ová, in-dolyl-5-ová nebo indolyl-6-ová, benzimidšazolyl-2-ová, benzi-midazolyl-5-ová nebo bezimidazolyl-6-ová, chinolyl-2-ová, chi-nolyl-3-ová, chinolyl-4-ová, chinolyl-5-ová, ehinolyl-6-ová ne-bo chinolyl-7-ová nebo chinazolyl-2-ová, chinazolyl-4i-ová, chi-nazolyl-6-ová nebo chinazolyl-7-ová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několikasymetrických center, zvláště v případě, kdy symboly R? a Rgjsou odlišné skupiny, přičemž vynález zahrnuje všechny diaste-reoisomery, enantiomery a racemické směsi.
Pracovníkům v oboru nečiní potíže připravoval opticky ak-tivní sloučeniny obecného vzorce Σ například rozdělením racemio-kých směsí nebo použitím pro přípravu opticky aktivních látek.Pracovníkům v oboru rovněž nečiní' obtíže stanovit, biologickévlastnosti jednotlivých izolovaných izomerů dále popsanými způ-soby.
Stereoisomerní směsi se mohou dělit o sobě známými způso-by, běžnými pro pracovníky v oboru; jakožto takové způsoby sepříkladně uvádějí krystalizace, chromatograjfie: nebo přípravasměsí s opticky aktivními látkami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet také tautomer-ní formy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Dále se uvádějí specifické příklady sloučenin obecnéhovzorce I podle vynálezu, přičemž vzorce jednotlivých slouče-nin jsou uvedeny na konci popisné a příkladové části· 7-
Sloučenine č.l: NI-(Diisopropyl-2,6- fenyl)-N2-[(methyl-1-in-doly 1-3) -l-cyklopentylmethyl] močovina
Sloučenina č.2: Nl-[ (Indolyl-i)-l-cyklopentylmethyl]-N2-(di-isopropy 1-2,6-[f .enyl)moč ovine
Sloučenina č.3:N1-(Diisopropyl-2,6-;fi6nyl)-N2-[ [ (methyl-l-in-dolyl-3) -1-cyklopentyl] -3 -propyl] moč ovina
Sloučenina č<4:NI-(Diisopropyl-2,6- f lenyl)-N2-[[(methyl-1-in-dolyl-3)-1-cyklopentyl]-2-ethyl]močovina
Sloučenin® č .5;N1-Benzyl-N2-(diisopropyl-2,6- £\enyl)-Nl-[ (me-thyl-l-indolyl-3) -l-cyklopentylmethyl] močovina
Sloučenina č.6:Nl-[(Methyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]N2- f lénylmočovina
Sloučenina č«7:N1-[(Indoly1-3)-2-ěthyl]-N2-(diisopropyl-2,6eny 1) moč o vina
Sloučenina č.e: Nl-(Difluoro-2,4- fenyl)-N2-[(methyl-l-indolyl-3) -l-cyikLopentylméthyl]urée.
Sloučenina č.9: NI-(Diisopropyl-2,6- fenyl)-N2-[methyl-3-(méthyl-l-indolyl-3)-2-butyl]močovin8
Sloučenina č.io : Nl-tere.Butyl-N2-[(methyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]močovine
Sloučenina č.11:N1-(Diisopropyl-2,6-_fenyl)-N2-[(methyl-l-indolyl-3)-2-propyl]močovině
Sloučenina č.'12 : Ňl-( (Benzyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]-N2-(diisopropyl-2,6- f enyl)močovina
Sloučenina č«13:Nl-((Ethyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylméthyl]-N2- (diisopropyl-2,6· f .enyl)moč ovina
Sloučenina č.14:Nl-(Diisopropyl-2,6- íenyl)-N2-((methyl-l-indolyl-3)-2-butyl]močovina
Sloučenina č.15:N1-(Diisopropyl-2,6-fiényl)-N2-[(dimethyl-l,5-indoly1-3)-l-cyklopentylmethyl]močovina
Sloučenina č. l«* NI-(Diisopropyl-2,6-]f .enyl) -N2-[ (methyl-l-indolyl-3) -l-cyklohexylmethyl]močovina
Sloučenina č.17 : Nl-[Ethyl-2-(methyl-l-indolyl-3)-2-butyl]N2- (diisopropyl-2,6-'_f .enyl) močovina
Sloučenina č.18:NI-(Diisopropyl-2,S-if.enyl)-N2-[methyl-2-(methyl-l-indolyl-3)-2-propyl]močovina - 8 -
Sloučenina č.19: NI-[(Isopropyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylme-thyl] -N2- (diisopropyl-2, 6-_fienyl) močovina
Sloučenina č.2O:Nl-[(Allyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]-N2-(diisopropyl-2,6-f ienyl)močovina
Sloučenina č <21:N2-(Diisopropyl-2,6-_f ienyl) -N2-[ (methyl-l-in-dolyl-3)-2-/iényl-2-éthyl]močovina
Sloučenina č.22 : Nl-[Allyl-2-(methyl-l-indolyl-3)-2-penten-^-yl]-N2- (diisopropyl-2,6-;f ,enyl);močovins
Sloučenina δ.23:Nl-(Diisopropyl-2, 6-Jienyl)-N2-[ (iftényl-l-in-dolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]močovina S:louČenin8 č.24:N1-(Diisopropyl-2,6- fenyl)-N2-[(methyl-l-in-dolyl-3)-1-cyklobutylmethyl] močovina
Sloučenina č,25:Nl-(Butyl-2-(methyl-l-indolyl-3)-2-hexyl]-N2-(diisopropyl-2,6- feny1)močovina
Sloučenina č.26:N1-(Diisopropyl-2,6- fenyl)-N2-[(methyl-l-in-dolyl-3)-2-penten-4-yl]močovina
Sloučenina č.27 ! NI-[(Heptyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmeth-yl] -N2- (diisopropyl-2, 6-_ fenyl) močovina
Sloučenina č.28:Nl[ (Butyl-l-indolyl-3) -l-cyklopentylmethyl) ]--N2-(diisopropyl-2,6- f.ényl)močovine
Sloučenina č.29:Nl-(Diisopropyl-2,6-, fěnyl)-N2-[(methyl-i-in-dolyl-3)-2-hexyl]močovina
Sloučenina č.30:Nl-(Diisopropyl-2,6- $enyl)-N2-[(méthyl-l-in-dolyl-3)-2-nonyl]močovina
Sloučenina č.31 : Nl-(Diisopropyl-2,6-_fényl)-N2-[ (dimethyl- 4,4 - (methyl-i-indolyl-3) -2-pentyl]. močovina
Sloučenina č.32:N1-(Diisopropyl-2,6-_fenyl)-N2-[(methyl-l-in-dolyl-3) -2- fenyl-3-propyl]močovina
Sloučenina č.33:Nl-(Dichloro-2,6-_ fényl)-N2-[(methyl-l-indo-lyl-3)-l-cyklopentylmethyl]močovine
Sloučenina č.34:N1-(Diisopropyl-2,6-_fenyl)-N2-[(methyl-l-in-dolyl-3)-l-cykloheptylmethyl]močovina
Sloučenina č .35iNl-(Diisopropyl-2,6-. fenyl)-N2-[(methyl-i-in- dolyl-3)-4-tetrahydropyranyl-4-methyl]močovina
Sloučenina č.36sNl-(Diethyl-2,6-_ fenyl)-N2-[(methyl-i-indo-ly1-3)-l-cyklopentylmethyl]moč ovine - 9 -
Sloučenině č«37: Nl-(Diisopropyl-2,6-_ f.enyl)-N2-[ [ (dimethyla-mino-2-ethyl) -l-indolyl-3 ]-1-cyklopentylmethyl] moč ovine
Sloučenině č.38: Nl-[[(Fluoro-4-benzyl)-l-indolyl-3]-l-cyklo-pentylmethyl]-N2-(diisopropyl-2,6-. fenyl)močovina
Sloučenina č.39: Nl-(Trimethoxy-2,4,6-_ienyl)-N2-[(methyl-l- indolyl-3)-1-cyklopentylmethyl]močovinaSloučenina č.40:N1-(Dimethoxy-4,6-pyrimidinyl-5)-N2-[(méthyl- 1-indolyl-3)-1-cyklopentylmethyl]močovinaSloučenina č.41: Nl-(Diisopropyl-2,6-_fěnyl)-N2-[(methoxy-5- méthyl-l-indolyl-3)-1-cyklopentylmethyl ]močovinaSloučenina č.42: Ni-(Diisopropyl-2,6-_fényl)-N2-[dimethylami- no-4-(méthyl-l-indolyl-3)-2-butyl]močovineSloučenina č.<3: Nl-(Diisopropyl-2,6-. fenyl)-N2-[méthyl-5-(m<s- thyl-l-indolyl-3)-2-hexen-4-yl]mogovinaSloučenina č.44:Nl-(Diisopropropoxy-2,6-, fenyl)-N2-[(methyl-i- indoly 1-3) -1-cy klopentylmethyl ] moč ovineSloučenina č.45 : Nl-(Diisopropyl-2,6-, fenyl) -N2-[ [ (pyridyl-3- méthyl)-l-indolyl-3]-i-cyklopentylraethyl]močovinaSloučenina č.46 : Nl-Benzyl-Nl-((methyl-l-indolyl-3)-i-cyklo- pentylměthy1]-N2-(dimethy1-2,6-. feny1)moČ ovineSloučenina č.47 : Nl-Benzyl-N2-(dichloro-2,6-phenyl)-Nl-[(me- thyl-l-indolyl-3)-1-cyklopentylmethyl]aoč ovinaSloučenina č.48 t-Nl-Benzyl-N2-(difluoro-2,4-_fenyl)-Nl-[(me- thyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethyl]močovinaSloučejnine č.49 s N2-(Diisopropyl-2,6-_fenyl)-Nl-methyl-Nl- [(methyl-l-indolyl-3)-l-cyklopentylmethylJmoČovinaSloučenina δ·50 : Nl-(Diisopropyl-2,6-,íienyl)-N2-[ (dimethyl- 1.2- indoly 1-3) -1-cyklopentylmethyl] močovina
Sloučenina č.si : Nl-(Diisopropyl-2,6-_ fényl)-N2-[‘(methyl-l-_ £.enyl-2-indolyl-3) -1-cyklopentylmethyl]močovina
Sloučenina č.52 : Nl-(Diisopropyl-2,6-_ fényl)-N2-[ (dimethy 1- 1.3- indoly1-2)-1-cyklopentylmethyl ]moč ovina
Sloučenina č.53: (-)-Nl-(Diisopropyl-2,6-_fenyl)-N2-[(methyl-l-indolyl-3)-2-hexyl] močovina
Sloučenina č.54: (+)-Nl-(Diisopropyl-2,6-_fényl)-N2-[(methyl-l-indolyl-3)-2-hexyl]močovina 10 -
Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I po-dle vynálezu spočívá na tom, že se podle následujícího schéma 1a/ redukuje ni trii obecného vzorce VI, kde 2L, , K2, 3^, R^ ... mají shora uved^gg^význam, nebo shora uvedený zvlášt výhodnývýznam a Z: znamenáýskupinu obecného vzorce -C/R73q./-C11=Cíí- kde Ηγ a Rg mají shora uvedený význam, b/ nechává se reagovat amin obecného vzorce V, kde ®2 ,
Rj a mají shora uvedený význam nebo shora uvedený zvláštvýhodný význam s halogenovanou sloučeninou obecného vzorce
— XT kde znamená X atom bromu, chloru nebo jodu a má shora u-veďený význam nebo zvlášt výhodný význam, nebo s aldehydemobecného vzorce
R1q - GRQ nebo s chloridem nebo s anhydridem kyseliny obecného vzorce R10 - COd nebo /R10-C0/20 kde znamená R1Q alkylovou skupinu zpravidla s jednou dvojnouvazbou nebo skupinu obecného vzorce 1^, shora definovanou,kďe znamená m nulu.a 3a a Kb; mají shora uvedený význam neboshora uvedený výhodný význam, načež se redukuje: odpovídajícíimin nebo amid takto získaný, c/ nechává se reagovat fosgen a vhodný amin obecného vzorce;
nebo isokyanát obecného vzorceKgMTO nebo také trichloracetamid obecného vzorceCljG-CO-NKSg- kde má Rg shora uvedený význam nebo shora uvedený výhodný význam, a pak s aminem obecného vzorce IV, kde Z, R1, Kg, r_ , a IL· mají shora uvedený význam a zvlášt výhodný vý- 3 ’ 4Í- > znám» 1 1
Schéma 1
redukce >
R5-X / β(-)nebo R10'CHO /redukcenebo
Rio-coci nebo(R10co)2o / redukce z-ch2-nh(rs)
)-CO-NH-r6
RgNCO ◄-- nebo COC12/R6nh2 nebo *4 C13C-CO-NHR6
Schéma 2
VI 12
Redukcí podle odstavce a/ je hydrogenace katalytická neboredukce chemická, zvláště v případě, kdy meziprodukt obecnéhovzorce VI má jednu nebo několik skupin citlivých k hydrogenaci,přičemž není žádoucí takové skupiny redukovat$ katalytická hyd-rogenaee se provádí za tlaku okolí nebo za sníženého tlaku 18®Pa, v přítomnosti kovového katalyzátoru, například palladia,dispergovaného na uhlí nebo niklu Raneyova a v přítomnosti zá-sady, kterou je obecně hydroxid sodný ve formě pastilek, amo-niak, nebo terciární alifatický amin, například triethylamin;hydrogenace se provádí v rozgouštědle, kompatibilním » vodíkem,s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je například tetrahyd-rofuran nebo alkohol, jako methanol, ethanol nebo isopropanol;chemická redukce se s výhodou provádí za použití jakožto re-dukčního činidla hydlridu lithia nebo hliníku, jakkoliv se mo-hou použit také jiná vhodná činidla pro nitrilovou skupinu; re-dukce se opět provádí v prostředí rozpouštědla, jako je napřík-lad tetrahydrofuran nebo diethylethear, při teplotě okolí až tep·lotě zpětného toku použitého rozpouštědla, přičemž se za výhod-nou považuje teplota zpětného toku použitého rozpouštědla·
Alkylace podle odstavce b/ se provádí v přítomnosti zása-ditého činidla, s výhodou v přítomnosti terciárního aminu, jakonapříklad v přítomnosti triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle,sf výhodou v polárním rozpouštědle, jako je například tetrahyd-rofuran a obecně při teplotě zpětného toku použitého rozpouš-tědla. Kondenzace podle odstavce b/ aldehydu s aminem obecné-ho vzorce V, jako alternativa alkylace, se provádí v rozpouš-tědle nebo ve směsi rozpouštědel, inertních k použitým reakčnímsložkám a nemísitelném s vodou; jakožto rozpouštědel je možnopoužít zvláště aromatických uhlovodíků a zvláště alkylbenzenů,jako. například toluenu nebo xylenu; popřípadě je možno k us-nadnění vytváření iminu přidat dehydratační činidlo, napřík-lad kyselinu pare-toluensulfonovou. S výhodou se pracuje přiteplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Takto získaný i-min se pak přímo redukuje na amin obecného vzorce IV borhyd-ridem sodným. Tato redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle,‘jBFko je například tetrahydrofuran nebo v alkoholu, jako je na-příklad methanol nebo ethanol, při teplotě okolí až při teplotě - 13; zpětného toku použitého rozpouštědla.
Acylace podle odstavce b/ jakožto další způsob přípravy·sloučeniny obecného vzorce XV, se provádí v přítomnosti zásadi-tého činidla, s výhodou w přítomnosti terciárního alifetickéhoaminu, jako například triethylaminu, v rozpouštědle, kterým jes výhodou tetrahydrofuran nebo aromatický uhlovodík, napříkladbenzen nebo alkylbenzen, jako toluen nebo xylen, nebo také ha-logenované rozpouštědlo, jako například chloroform nebo methy-lenchlorid. Acylace se s výhodou provádí při teplotě ysru pou-žitého rozpouštědla. Pak se redukuje takto získaný amid li-thiumhydridem nebo aluminiumhydridem v diethyletheru nebo v tet-rafaydrof uranu, při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Kondenzace isokyanátu podle odstavce ©/ se provádí v pří-tomnosti íalkanu, například pentanu nebo hexanu, nebo ještě'etheru, jako ďiisopropyletheru nebo diethyletheru, nebo v pří-padě méně rozpustného aminu v? ethylacetátu; při teplotě lépepřizpůsobené k proběhnutí reakce, než je teplota okolí.
Beekce s fosgenem podle odstavce c/ jakožto alternativnízpůsob přípravy/ sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu,se provádí v aromatickém uhlovodíku jakožto rozpouštědle, na-příklad v toluenu, v přítomnosti zásaditého činidla, jgdco na-příklad triethylaminu a při teplotě blízké teplotě místnosti.Jakmile je vytvoření karbamoylchloridu jakožto meziproduktukompletní, nechává se reagovat s aminem při teplotě místnostiaž teplotě varu použitého rozpouštědla.
Aminokarbonylace podle odstavce c/, při které se používátrichloracetamidu obecného vzorce
Cl3C-GO-KB-Rg kde Bg- má shora uvedený význam, se provádí zahříváním v prostře-dí polárního rozpouštědla aprotického, jako je například N,N-dimethylformamidl, tetramě thylmočovin®, H-methylpyrrolidon ne-bo hexamethylfosfortriamid, v přítomnosti zásaditého činidla,kterým je s výhodou; uhličitan alkalického kovu nebo kovu alka-lické zeminy, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný,při teplotě okolí až teplotě 110 °C a s výhodou při teplotěkolem 110 °C^ 14 -
Vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce IV. V a ___ » W*· VI, které jsou novými sloučeninami a také se týká způsobu je-jich přípravy·
Nitrily jakožto meziprodukty, obecného vzorce VI, kde zna-mená Z dvojvaznou skupinu obecného vzorce kde n = p = Qa R^. a Κθ mají shora uvedený význam nebo shora u-vedený výhodný význam, se mohou připravovat podle shora /na str11/ uvedeného schéma 2· Alkyluje seřř,N-dimethylaminomethylin-dol vhodného obecného vzorce VII, kde R^, R^, R^: a mají sho-ra uvedený význam nebo shora uvedený výhodný význam, methyljo-didem nebo dimethylsulfátemv. rozpouštědle, s výhodou v po-lárním rozpouštědle, jako je acetonitril, aceton nebo ethylace-tát, s výhodou při teplotě zpětného toku použitého rozpouštěd-la, načež se zpracovává takto získaný indolylmethyltrimethyla-moniumjodid; kyanidem sodným nebo kyanidem draselným v rozpouš-tědle nebo ve směsi polárních rozpouštědel, jako například jeethanol nebo Ν,Ν-dimethylformamid, nebo ve směsi ethanolu a vo-dy/ nebo Ν,Ν-dimethylformamidu a vody. Nebo se alkylu je indolo-vá sloučenina obecného vzorce VIII, kde R^, Rg, R^ a majíshora uvedený význam nebo shora uvedený výhodný význam, chlor-acetonitrilem v přítomnosti zásaditého činidla jako je hydridsodný nebo alkalického alkoholátu, jako je napříkladí tere.-hutylát draselný,v polárním rozpouštědle, jako je napříkladΝ,Ν-dimethylformamiď nebo dimethylsulfoxidl nebo v přítomnostihydroxidu sodného a katalyzátoru k přenosu fáze. Takto získanýnitril se popřípadě může monoalkylovat nebo dialkylovab ha-logenidem obecného vzorce ···- - X nebo Kg - Xnebo dihalogenidemt obecného vzorce
X - /Cffig/q - X kde q, Sy, a Κθ mají shora uvedený význam a shora uvedený vý- hodný význam a popřípadě zahrnují dvojnou vazbu, v přítom- nosti. zásaditého činidla, například hyďridu sodíku nebo dá- le v přítomnosti amidu alkalického kovu nebo kovu alkalické 15 - zeminy', jako je například natriumamid nebo diisopropylamid. lithia, v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, vhodných pro tento účel, jako je, benzen nebo toluen nebo diethylether· a s vý- hodou při teplotě 20 až 80 °C nebo při teplotě -50 °C až tep- lotě okolí, zvláště při použití lithiumdiisopropylamidu· F,]V-Bimethylaminomethylindoly obecného vzorce VH shoradefinovaného, se připravují způsobem podle následujícího schéma 3. Převádí se kyselina obecného vzorce IX, kde R, R^rmají shora uvedený význam nebo shora uvedený výhodný význam,na ΝΓ,Ν-dimethylkarboxamidy obecného vzorce X postupným zpraco-váním halogenačním činidlem, jako je například chlorid fosfo-ritý nebo chlorid fosforečný nebo thionylchlorid v inertním roz-pouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako je napřík-lad benzen nebo toluen, nebo v halogenovaném rozpouštědle, ja-je je například methylenchlorid nebo chlorofojrm a při teplotělépe; přizpůsobené průběhu takové reakce, což je obecně teplo-ta zpětného toku použitého rozpouštědla ý. a pak Νί,.Ν-dimethyla-minear. Takto připravené Ν,Ν-dimethylindolkarboxamidy' obecnéhovzorce X se pak redukují redukčním činidlem karboxamidové sku-pinky ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylethernebo tetrahydrofuran při teplotě zpětného toku použitého roz-pouštědla·. ΐν,ίΓ-Bimethylaminomethylindoly obecného vzorce VII, vekterém jer N~,NMimethylaminomethylová skupina v poloze 3 in-dolového kruhu, se mohou také připravovat; zpracováním nor-in-dolů, vhodných pro tento účel, za Síannichových podmínek, kte-ré popsal- H· Ruhn a 0, Stein, Chem, Ber· 1937, 70, 567 a F·Walton a kol·, «I· Med· Cílem· 196.5, 8, 204·.
Nltrily, jakožto meziprodukty obecného vzorce VI, kdeznamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce kde Κγ a j^ shora uvedený význam nebo shora uvedený výhodný význam, se mohou připravovat podle následujícího schéma 4»Nechává se reagovat, formylpropylenindol obecného vzorce XI,kde; , Rg, Rj a R^ mají shora uvedený význam nebo shora uve-dený výhodný význam, s diethylfosforkyanidátem v přítomnosti - 16
Schéma 3
Schéma 4
XIII 17 kyanidu lithného nebo diisopropylemidu lithného v tetrahydro-furanu za získání kyanofosfátu obecného vzorce XII, který sepak zpracovává jodidem samarnatým za získání nitrilu obecnéhovzorce XIIX; reakce se provádí při teplotě mezi teplotou oko-lí a teplotou zpětného toku použitého rozpouštědla. Nitrii obecného vzorce XIII se pak alkyluje za shora popsaných podmínek,čímž se získá nitril obecného vzorce VI.
18 -
Aldehydy obecného vzorce XI se mohou připravovat Vils-meierovou reakcí odpovídajícího nor-indolu za použití dimethyl-aminoakroleinu za podmínek, které popsal G.F. Smith, J. Chem.Soc·., 1954, 3842.
Nitrily, jakožto meziprodukty obecného vzorce VI, kde.znamená z dvojvaznou skupinu obecného vzorce kde znamená a shora uvedenou skupinu nebo shora uvedenouvýhodnou skupinu an-0ap=1,se připravují podle shora u-vedeného schéma 5. Redukuje se nitril obecného vzorce VI, kdeznamená E dvojvaznou skupinu obecného vzorce
n = p = 0, Rj a Sg mají shora uvedený význam nebo shora uvede-ný zvlášt výhodný význam,diisobutylaluminlnmhydřidem na aldehydobecného vzorce XIV, za použití jakožto rozpouštědla diethyl-etheru nebo tetrahydrofuranu, nebo methylenchloridu nebo tolu-enu;, při teplotě okolí až teplotě varu použitého rozpouštědla,přičemž se aldehyd, pak redukuje: na indolethanol pbecného vzor-ce XV, borhydřidem sodným; v polárním rozpouštědle, jako jetetrahydrofuran nebo alkohol jako methanol, ethanol, isopropa-nol při teplotě s výhodou odpovídající teplotě varu použitéhorozpouštědla. Indolethanol obecného vzorce XV, takto připra-vený, se pak; halogenuje thionylchloridhm nebo jiným prostřed-kem pro podobnou halogenaci, v benzenu nebo v chlorovaném roz-pouštědle, jako je chloroform nebo methylenchlorid při teplotězpětného toku použitého rozpouštědla. Takto získaný chlorova-ný derivát obecného vzorce XVI se pak zpracovává kyanidem sod-ným nebo kyanidem draselným v rozpouštědle nebo ve směsi roz-pouštědel polárních, jako je ethanol, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid; nebo ve směsi ethanolu a vody, N,N-dimethyl-formamidu a vody, při teplotě okolí až teplotě 80 G, zpravidlapři spíše kolem 80 °C než při teplotě okolí.
Alternativou způsobu podle schéma 5 pro přípravu nitri- lů obecného vzorce VI, kde znamená Z skupinu obecného vzorce 15 kde π = O, p = 1 θ Ry ε Ηθ mají shora uvedený význam, nebo sho-ra uvedený výhodný význam, je způsob reakce při teplotě okolíaldehydu* obecného vzorce XIV a. triisopropyl-2,4,6-benzensul-fonohydrazidu a zpracování takto získaného sulfonylhydrazonukyanidem draselným s výhodou v alkoholu, jako je methanol, na-příkleď při teplotě zpětného toku použitého rozpouštěldla.
Nitrily, jakožto meziprodukty obecného vzorce V^, kde zna-mená 2.'· dvouvaznou skupinu obecného vzorce -/0H2/n-0/B7ES/-/CH2/p- kde a Rg.· má shora uvedený význam nebo shora uvedený výhod-ný význam a n = 1 a p s 0 se připravují podle schéma 6.
Schéma 6
Převádí se aldehyd obecného vzorce XVII na halogenid obecné-ho vzorce XIX, kde R1, Rg, R^. a mají shora uvedený význama shora uvedený výhodný význam, za použití stejného sledu re-akcí jako podle schéma 5 a ze stejných pracovních podmínek.Chlorid obecného vzorce XIX se pak zpracovává vhodným aceto-nitrilem obecného vzorce XX, předem lithiovaným silnou zásadou,kterou je s výhodou lithiumdiisopropylamid. Tyto dvě reakce 20 se provádějí ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, za nízké teploty, zpravidla za tep-loty kolem -70 °C až za teploty místnosti pro metalaei nitriluobecného vzorce XX a obecně za teploty zpětného toku rozpouš-tědla v případě kondenzace lithia a chlorovaným derivátem obec-ného vzorce . 3CEX.
Aldehydy obecného vzorce XVII se připravují způsobem pod-le schéma 7'.
Schéma 7
XVII
Redukuje se alkylindolkarboxylát obecného vzorce XXI, kdeR-j , Rg, a mají shora uvedený význam a shora uvedený vý-hodný význam a R znamená alkylovou skupinu, s výhodou methylo-vou nebo ethylovou skupinu. Tato redukce se provádí redukčnímprostředkem pro esterovou skupinu, například podvojným hydri-dem lithnohlinitým, ve vhodném rozpouštědle, kterým je napřík-lad ether nebo tetrahydrofuran a při teplotě varu použitéhorozpouštědla; takto získaný indolmethanol se oxiduje oxidemmanganičitým za podmínek, které popsal H&rley-Mason a E.H. 21
Pevri, J. Chem. Soc., 1963, 2565 a H. Plieninger, M. Kotel e VLiede, Chem. Ber., 1963', 96, 1618,
Aldehyd obecného vzorce XVII, který má formylovou skupi-nu v poloze 3 indolového kruhu, se může rovněž připravit re-akcí Vilsmeierovou za použití odpovídajícího nor-indolu za podmínek, které popsal G.F. Smith, J. Chem. Soc., 1954, 3842.
Nitrily, jakožto meziprodukty obecného vzorce VI, kdeznamená Z dvojvezncu skupinu obecného vzorce -C/R7PB/-CH=C ja-ká e má βγ 8 Κθ shora uvedený význam a shora uvedený výhodný význám, se mohou připravovat způsobem podle schéma 8.
Schéma 8
Nechává se reegovet^kyanomethylentrifenylfosforan nebo fosfonátna indolacetaldehyd shora definovaného obecného vzorce XIV,v rozpouštědle, například v ecetonitrilu nebo v aromatickém uh·lovodíku, jako je benzen nebo toluen, při teplotě okolí ažpři teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny inhihovat a-cylkoenzym A: cholesterolacyltransferazu /A.C.A.T./, a tak pů-sobit jako hypolipidemianty 8 proti atheroskleroze; některésloučeniny obecného vzorce I mají rovněž působení jakožto hy-poplycemianty.
Pro své vlastnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I pod le vynálezu obzvláště vhodné jakožto účinná složka léčiv pro léčení a prevenci hyperlipidenáe, etherosklerozy a diabetes, zvláště proto, že se tato onemocnění často vyskytují součas- ně. - 22
Farmakologieké vlastnosti sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu dokládání následující testy:
Test A
Inhibice A.C.A.T. aorty se měří in vitro. Samečci novo2é-landského králíka o hmotnosti 2,2 až 2,5 kg se nejdříve krmí 15 dnípotravou obohacenou 1,25 % cholesterolu a usmrtí se vyjmutímmozku» Předem se vyjme aorta, rozřeže se a homogenizuje sepro získání mikrosom^ální frakce ultraodstředěním; získané mik-rosomy se inkubují v přítomnosti 1 ^C-oleyl koenzymu A způsobem,který popsal «Τ. Gillies a kol., Exp. and Mol. Pathol., 1986, 44, str. 329 až 339. Z inkubátu se extrahují lipidy směsímethanolu a chloroformu a ^C-oleylcholesterol se oddělí CCM.
Tak se může posoudit míra; účinnosti. A.C.A.T. a výsledky; seVyjadřují jako inhibiční koncentrace 50 /ΟΙ^θ/, což znamenákoncentraci sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kteráinhibuje účinnost A.C,A,T. o 50 Těst Bi Zá použití hlodavců se zjištuje účinnost jakožto hypo-cholesterolového prostředku. Samečci krys Wistar o hmotnosti200 až 220 g se nejdříve krmí 8 dní pojátraftou obohacenou 2,5% cholesterolu. Poslední dva dny se jim orálně podává 2koušenásloučenina obecného·'vzorce I podle vynálezu 24 hodiny a 4 ho-diny; před jejich usmrcením, vykrvácením: cholesterolemie sehodnotí v alikvotní frakci sera automatickým enzymatickým způ-sobem, Výsledky se vyjadřují jakožto účinná dávka 25 /BEg^/w mg; na kg tělesné hmotnosti zvířete ke snížení cholesterolemieo 25
Test C Měří se inhibice absorpce ve střevním traktu krys. Samed-ci krysy Wistar o hmotnosti 230 až 250 g, vyhladovělí po dobu. 24 hodin* se zároveň ošetří podáním zkoušené sloučeniny obec-ného vzorce X per os a tritonem WS1339 podaným i.v. Za hodinuse znova ošetří podáním per oa 3H-cholesterolu. Za tři hodinypři anestezii etherem se jim odebere 1 ml krve z retroorbxtál-ního sinu. Radioaktivita krve se hodnotí na 0,1 ml sera a zjiš-těná hodnota představuje; míru absorpce podaného ^H-cholesterolu. - 23 Výsledky se uvádějí jakožto účinná dávka 50 /ΒΕ^θ/ v mg na kgtělesné hmotnosti zvířete, která představuje množství sloučeni-ny obecného vzoree I, které inhibuje střevní absorpci (Eholes-terolu o 50 %♦
Test B Měří se hypogly^emické působení sloučenin obecného vzorceI. Sameček, švýcarské vmyš i. o hmotnosti 26 až 28 g se ošetřuje perorálně- zkoušenou sloučeninou obecného vzorce I. Za hodinu semyš usmrtí vykrvácením; a měří se glykemie na alikvotním podí-lu plasmy/ enzymatickým způsobem za použití glukosooxidázy.
Tak se například pro& 46 x 1Q“9 mol.,1“1 testu C ΒΕ,-θ 0,176 mgkg“kemie o 21 % při dávce 60 sloučeninu číslo 1 zjistí při testupři testu B 0r098 mgkg“1, přia při testu Ί3 významné snížení gly-mg kg“1.
Podobně se zkouší toxicita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zřetelem na zvířata na příkladu krys a myší. Zjiš těno, že se sloučeniny podle vynálezu obzvláště dobře snáší až * «»1 do dávek nad 32G0 mg kg“ perorálně, přičemž nezpůsobily žádnéúmrtí·
Vlastnosti sloučenin obecného vzorce I podle vynálezujsou obzvláště zajímavé pro jejich použití jakožto léčiv zvláš-tě pro ošetřováni hyperlipidemie, atherosklerózy a diabetes.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinnémnožství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle vy-nálezu spolu s farmakologieky vhodným nosičem a popřípadě s dal-šími farmaceuticky vhodnými inertními nebo farmakologieky účin-nými přísadami..
Farmaceutické prostředky se mohou podávat samotné v nej-rŮ2nější formě, jako jsou například formy pevné jako kapsle,granule, želé, prášky, čípky, nebo formy kapalné napříkladsirupy, elixíry nebo vstřikovatelné roztoky. Ve farmaceutic-kých prostředcích může být účinná látka obecného vzorce I na-příklad ve směsi s jedním nebo s několika inertními ředidly/,jako je laktosa nebo škrob, přičemž farmaceutické prostředky/mohou obsahovat také jiné přísady než ředidla, například ma-zadla, jako je mastek a stearát hořečnatý* V případě vodných - 24 - suspenzí, elixírů nebo sirupů pro orální podání, mohou farmaceu- tické prostředky obsahovat sladidla a/nebo ochucovací přísady-. V případě emulzí a/nebo suspenzí mohou obsahovat také ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol a jako jsou podobné látky. farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou obvykle v. jed-notkové dávkovači formě a mohou obsahovat, se zřetelem na svojihmotnost 10 až 100 % účinné látky; s výhodou obsahují účinnélátky hmotnostně IQ až 60
Pokud se sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu použí-vá jakožto hypolipidemiantů, nebo prostředků proti atheroskle-roze nebo při ošetřování diabetes·;, závisí velikost dávky vždyna pohlaví, na hmotnosti, na symptomech onemocnění a na povazea stupni účinnosti terapeutického ošetření. Obecně se při orál-ním podání považuje za výhodnou dávka 10 až 500 mg za den veformě jedné dávky nebo rozdělených dávek v případě dospěléhojedince o střední hmotnosti 70 kg-v intervalech dávky přibliž-ně 0,15 až 7 mg na kg a den. Následující příklad farmaceutický prostředek podle vyná-lezu toliko objasňuje a není tedy míněn jako jakékoliv omezení: účinná látka, sloučenina č. 1 50 mglaktóza 69 mgdikalciumfosfát 69 mgnatriumkarboxymethylcelulóza 10 mgstearát hořečnatý 2 mg
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následujícípříklady praktického provedení. Pro všechny tyto příklady platí: - pokud není jinak uvedeno, se odpaření vždy provádí na rotač-ní odparce za sníženého tlaku, - teploty jsou vždy uváděny ve °C, - teplotou okolí se vždy myslí teplota 18 až 25 °C, - pokud není jinak uvedeno se stupeň proběhnuté reakce zjiš-tuje chromatografií v tenké vrstvě /TLC/ - nové sloučeniny se charakterizují fyzikálními konstantami:teplotou tání/označovanou jako t.t./ nebo teplotou varu /o-značovanou jako t.v. s připojením tlaku v Pa, - resonanční magnetická spektra se uvádějí na rozdíl od proto- - 25 nových: při 60 MHz v přítomnosti tetramethylsilanu jakožtovnitřního standardu, chemická dislokace se udává v ppm; jednotlivá písmena mají následující význam: s» singlet, d = dublet,qs e kvasisinglet, dd = dublet dubletu, t = triplet, q » kvar-tet, hept. = heptuplet, M = multiplet, - infračervená spektra se stanovují na vzorcích dispergovanýchv bromidu draselném v případě pevných látek nebo filmu v. přípádě kapalných látek.. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 ΒΠ -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/~/methyl-1-indoly!-?/-!-cyklopentylmethyl_7močovine
Jde o sloučeninu číslo 1 obecného vzorce I, kde znamená1-methylovou skupinu, Rg, R^ a vády atom vodíku, Rg diisopropylftenylovou skupinu,' Z skupinu obecného vzorce-/^4-0/^/-/(¾^ v poloze 3, přičemž n a pj znamenají vždy nulu a Κγ-Rg skupinu
Stupeň 1
Methyl-1-indolyl-3-ecetonitril molekulová hmotnost 170,21/
Do směsi 7,8: g /0,05 mol/ indolyl-3-acetonitrilu, 14,2 g/0,1 mol/ methyljodidu a 0,8? g roztoku tritonu B v methanoluse přidá tak, aby reakční teplota nepřekročila 35 °C /přibliž-ně v průběhu jedné hodiny a 30 minut/ 20 mí vodného roztoku:hydroxidu sodného hmotnostně 50% a reakční směs se míchá podobu tří hodin při teplotě okolí. Pak se přidá 100 ml vody·'ledové a směs se extrahuje diethyletherem, etherový extrakt sepak promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší se síranemsodným a zfiltruje se, ether se pak odpaří a zbytek se překrystaluje z dostatečnéhmo množšti pentanu. lakto získaná pevnálátka se oddělí a vysuší. - 26
Teplota tání je 59 až 60 °C, výtěžek 4,1 g /48 % teorie/
Chromátografie v tenké vrstvě /TLC/ /SiO2/hexan-ethylaeetát: 3 -1/: Rf. = 0,43IR: ? CR = 2240 cm“1 NSIR /CDCl^/i 3,65 /s, 32/, 3,70 /s, 22/, 6,9 - 7,6 /Μ, 52/Stupeň 2 /Methyl-1 -indoly 1-3/-1 -cyklopentankarbonitril /C^H^g&2 »molekulová hmotnost. 224,30/
Pracuje se v prostředí suchého dusíku. Do suspenze 2,1g hybridu sodíku 60% v oleji /0,048 mol + 10 %/, předem zba-vené oleje, vz 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá směs obsahující4,1 g /0,024 mol/ sloučeniny, získané ve stupni 1,, 5,7 g /0,024mol/' dibrom-1,4-butanu a 60 ml diethyletheru. Toto přidáváníse zpravidla provádí tak, aby se udržovala mírná teplota zpět-ného toku směsi, která se pak udržuje na teplotě zpětného to-ku zahříváním po dobu 4 hodin, pak se přidá 150 ml vody seextrahuje se diethyletherem, etherový extrakt se pak promývá vodou až do dosažení neutrální reakce, vysuší se síranem sodnýma zfiltruje se, ether se odpaří a zbytek se chromatografuje nasloupci, oxidu hlinitého /40 g/ za použití diethyletheru jakož-to· elučního činidla^ první eluovaná frakce poskytuje po od-paření etheru pevnou látku, které se překrystaluje po disper-gování v pentanu. Získaná pevná látka se odfiltruje a vysušío.Teplota tání je 118 až 120 °C, výtěžek je 2,9 g /54 % teorie/TLC /SiOg/hexan - ethylacetát 3 - 1/ Rf = IRrV CR « 2223 cm“1 /CDClj/t 1,8 - 2,2 /Μ, 42/, 2,2 - 2,7 /&, 42/, 3,7 /s, 3H/, 6,9 - 7,8 /Μ, 52/
Stupeň 3 /Methyl-1-indolyl-3/-1-cyklopentylmethylamin /C^ ’ molekulové hmotnost 228,33
Pracuje se v prostředí suchého dusíku. Do 0,74 g /0,0193mol/lithium a aluminium hydridu v 18 ml diethyletheru se přidápo kapkách zs udržování mírného zpětného toku diethyletheru - 27 - roztok 2,9 g /0,0129 mol/ sloučeniny, získané ve stupni 2, ve100 ml diethyletheru. Směs se udržuje na teplotě zpětného tokupo dobu 3 hodin a 30 minut. Pak se přidává 2řeďěný vodný roz·^·tok hydroxidu sodného až do rozrušení lithnohlinitého komplexu;,etherová fáze se odlije, vysuší se síranem sodným^ zfiltruje sea z filtrátu se odpaří ether, ^akto získaný olej se vnese dodostatečného množství hexanu, získaný roztok se zfiltruje afiltrát se odpaří, čímž se získá olej, kterého se jako takové-ho používá v dalším stupni. Výtěžek je 2,6 g /88 % teorie/ TLG /SiO2/éthylacetát - dichlormethan - methanol: 4,5 - 1/: 1 skvrna ER: Í 8¾ s 3370 a 3390 cm”1
Stupeň 4
Bil -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-^"/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklo-pentylmethyl/močovina /sloučenina č. 1/
Do roztoku 2,6 g /0,0144 mol/ sloučeniny, získané podlestupně 3, v 50 ml hexanu, se přidá po kapkáchi roztok 2,03 g/0,01 mol/ diisopropyl-2,6-fenylisokyanátu ve 20 ml hexanu a ťsměs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Oddělí sezískaná sraženina, promyje se diisopropyletherem a pak penta-nem a vysuší se.
Teplota tání je 193 až 195 °C. /diisopropylether/, výtěžek 2 g/46 % teorie/ IR: V CO » 163® cm”1 NMR /CDC13/ 0,9 /d, 12 H/, 1,5-2 /Μ, 8H/, 3 /hept., 2H/,3,45 /s, 3H/, 3,2 - 4 /Μ, 3H/, 5,85 /s, 1H/,6,2 /s, 1H/, 6,8 - 7,6 /KE, 7H/
Analýza pro ^3° vypočteno %nalezeno % 77,92 77,63
molekulová hmotnost 431,60H 8,648,80 ΒΓ 9,74 9,66 - 28 . Příklad 2 -/""/Indolyl-1 /-1 -cyklopentylmethyl_7-K2-/diisopropyl-2,6-fenyl/močovina
Jde o sloučeninu č. 2 obecného vzorce I, kde znamená RpΗ^, S-j, Ηφ a vždy atom vodíku, Kg 2,6-diisopropylfenylovouskupinu, Z skupinu obecného vzorce -/0¾ - C/^Rg/./C^/pv poloze 1 , n a p vždy nulu a skupinu
Stupeň 1
Indolyl-1-acetonitril /ΟήθΒθΙΕ, , molekulová hmotnost. 156,18/
Pracuje se v prostředí suchého dusíku. Do 60% suspenze8 g hydřidu sodíku v oleji /0,2 mol/, předem zbavené oleje,ve 150 ml dimethylformamidu, se přidá 23,4 g /0,2 mol indoluve formě roztoku v 50 ml dimethylformamidu. Toto přidávání seřídí t8k, aby teplota reakční směsi nepřekročila 40 °C. Pakse směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí a pak sepřidává po kapkách tak, aby teplota nepřekročila 40 °C, 15,1g /Qf2 mol/ chloracetonitrilu v roztoku 40 ml dimethylforma-midu. Směs se ještě míchá po dobu tří hodin při teplotě okolía pak se přidá 300 ml vody, extrahuje se diethyletherem, etherový roztok se promývá vodou až do dosažení neutrální reakce,vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpařík suchu. *xak se získá pevná látka, která se disperguje v di-isopropyletheru, načež se filtruje a vysuší.
Teplota tání je 75 až 77 °C, výtěžek 8,1 g /26 % teorie/ TLC /SiOg/hexan - ethylacetát: 2 - 1/: Kg. = 0,63ΪΚ: 9 CN « 2245 cm“1 NBE /CDCl^/x 4,8 /s, 2H/, 6,52 /d, 1H/, 6,98 /d, 1H/, 7,2 - 7,7 /Μ, 4H/
Stupeň 2 /Indolyl-1/-1-cyklopentankarbonitrii /C14K14N2 , molekulová hmotnost. 210,27/ - 29 Připravuje se ze sloučeniny, získané podle stupně 1,způsobem podle stupně 2, příklad 1» Výtěžek je 77 % TLC /SiOg/hexan. - ethylacetát: 2-1/ IR?: v? CRi * 2237 cm"1 NMR /CDC13/: 1,7 - 2,1 /M, 42/, 2,4 - 2,9 /Μ, 4H/, 6,45 /d,12/, 7 - 7,7 /% 52/
Stupen 3 /Indolyl-1/-1-cyklopentylmethylamin /^4^3^2 ’ mo^el£^Gvé hmot-nost 214,30/ Připravuje se ze sloučeniny, získané podle stupně 2,způsobem podle stupně 3 příkladu 1. Produkt se získá v surovémstavu. Výtěžek je 81 % teorie IR: NEb, = 3381 a 3310 cm"1 NSER /GDClj/: 0,9 /s, 2H/, 1,5 - 2 /M, 42/, 2,6 až 3,1 /M, 42/,3,05 /s, 22/, 6,4 /d, 12/, 7 - 7,8/M, 52
Stupeň 4 řPI -/"/Indoly 1-1 /-1 -cyklopentylmethyljr-Ií2-/diisopropyl-2,6-fenyl/močovina /sloučenina č. 2/ Připravuje se ze sloučeniny, získané podle stupně 3,způsobem podle stupně 4 příkladu 1·
Teplota tání je 188 až 190 °C, výtěžek 63 % teorieER: ύ ©0 » 1637 cm"1 NMR /CDC13/: 1 /&, 122/, 1,5 - 2 /Μ, 4H/, 2, - 2,5 /ΚΓ, 4H/, 3 /hept., 2H/, 3,55 /s, 2H/, 3,2 - 4 /široké, 1H/,6,05? /d, 1H/, 6,2 /a, 12/, 6,5 - 7,6 /tó, 82/ - 30
Elementární analýza pro , 417.,57 vypočteno %nalezeno %
C H 77,66 8,45 77,50 8,656 molekulová hmotnost
K 10,06* 10,01 Přiklaď 3 KM -/Diisopropyl-2,65-fenyl/-K2-/‘/~/methyl-l -indolyl-3/M -cykl openty l_7-3-propy l_/moč ovina
Jde o sloučeninu čí» 3 obecného vzorce I, kde znamená Rj1-methylovou skupinu, R2, Sj, R^ a R^ atom vodíku, Rg. 2,6-ďi5-isopropylffenylovou skupinu, Z: skupinu obecného vzorce -^^-0/8,8^-/0¾^ v? poloze 3, n nulu, p číslo 2 a R^-Rg skupinu vzorce .
Stupen 1 /Methyl-1 -indolyl-3/-t-eyklopentankarboxaldehyd molekulová hmotnost 227,30/
Pracuje se v prostředí suchého dusíku» Po roztoku 13,3 g/0,059 mol/ /methyl-1-indolyl-3/-c;yklopentankarbonitrilu ve230 ml toluenu se přidá při teplotě -60 °C 94,4 ml /0,0944mol/ toluenového roztoku 1ΚΓ diisobutylaluminiumhydl*idu. Tep-lota směsi se nechá stoupnout na teplotu okolí a reakce se za-staví přidáním do reakční směsi. 50 ml methanolu a pak 230 ml 3N5kyseliny chlorovodíkové.. iSměs se extrahuje dichlormethanem, or-ganický extrakt, se promyje vodou, vysuší se síranem sodným,zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do diisopro-p.yl etheru, nerozpustný podíl se odstraní filtrací, rozpouštěd-lo se odpaří a zbytek se překrystaluje z hexanu.
Teplota tání je 69 až 70 °G, výtěžek 1 g /53 % teorie/ IR: j) CO -1714 cm"1 NMR /CDC13/: 1,4 - 3 /Μ, 8H/, 3,7 /s, 3H/, 6,9 /s, 1H/, 6,9 - 7,6 /M, 41/, 9,4 /s1H/ - 31 -
Stupeň 2 /E/Z/-/ /Methyl—1 -indolyl-3/-1 -cyklopentyl__7-3-propen-2-nitril, teplota tání 250,33/
Pracuje se v prostředí suchého dusíku. Do suspenze 1T4 g/0,033 mol + 5 %/ hydridu sodíktu ve formě 60% suspenze v olejiv/ 40 ml tetrahydrofuranu se přidává po kapkách při teplotě 20až 25 °C /za chlazení v lázni ledu/, 5,3 ml /0,033 mol/ di-ethylkyanomethylfosfonótu. Směs se pak míchá po dobu jedné ho-diny při teplotě okolí, pak se přidá 7,5 g /0,033 mol/ slouče-niny, získané podle odstavce 1, v roztoku 40 ml tetrahydrofu-ranu, míchá se po dobu další jedné hodiny, a pak se zahřívá-ním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Po o-chlazení reakční směsi se postupně přidá ledová voda, extrahu-je se diethyletherem, etherový extrakt se promyje vodou, vy-suší se síranem sodným, zfiltruje se, filtrát se odpaří a zby-tek se překrystaluje z hexanu.
Teplota tání je 57 až 59 °G, výtěžek: 6 g /73 % teorie/ NMEL /cnci3·/: 1,5 - 2,5 /Μ, 8H/, 3,7 /s, 3H/, 4,95 - 5,1 /«, «Γ = 16,5, J ® 1 2, 1H/, 6,6 - 7,7 /Μ, 6H/.
Stupeň 3 ^“/Methyl-1-indolyl-3/-1-cyklopentyl_7-3-propylamin /C^H^^HTg , molekulová hmotnost 250,33/
Pod tlakem se hydrogenuje 2,503 g /0,01 mol/ sloučeniny,získané podle odstavce 2, v roztoku 70 ml ethanolu, předem na-syceného amoniakem a v přítomnosti 2 g Haneyova niklu.Pět ho-din se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C, směs se zfiltruje,odpaří se: k suchu.
Olej, výtěžek 2,1 g /84 % teorie/ TLC /Si02/ dichlormethan - methanol: 4- - 1/ IR: V NHg = 2360 cm"*1 NME /CDCl-j/: 0,8 - 3 /M, 16 H/, 3,6 /s, 3H/, 6,7 /s, 1H/, 6,8 - 7,6 /Μ, 4H/ - 32 - S-tupea· 4
Nil -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/~/”/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyk-1op entyl_7-3-pro pyl_7močovina
Jde o sloučeninu, č. 3.
Zahříváním se udržuje na teplotě 110 °C po dobu 30 minutroztok 5,25 g /0,02 mol + 5. %/ sloučeniny, získané podle stup-ně 3, a 6,45 g /0,02 mol/ trichlor-2,2,2-N-/diisopropyl-2,6-fenyl/acetamidw v 30 ml 3ST,N-dimethylformamidu v přítomnosti 8,3g /0,06 mol/ uhličitanu draselného. Po ochlazení se do reakčnísměsi přidá 200 ml studené vody, oddělí se vytvořená draženina,promyje se vodou a usuší se. Překrystaluje se z ethanolu.
Teplota tání je 194 až 196 °C, výtěžek 6,89 g /75 % teorie/
Htx V CO = 1634 cm’1 NME /I&SOďg/: 1,1 /d, 12 H/, 1,5 —2,2 /M, 12 B/, 2,7 - 3,4/ff, 4H/, 3,25 /s, 1H/, 3,7 /s, 3H/, 5,75/širo-ké, 1H/, 6,8 - 7,8 /M, 80/
Analýza pro Ο^θΕΕ^ΕΓ^Ο , molekulová hmotnost 459,68 C & K vypočteno, % 78,39 8,99 9,14 nalezeno, % 78,30. 8,94 9,11 Příklad 4 >1 -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/’*/"*/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentyl_7-2-ethyl_7močovina
Jde o sloučeninu č. 4 obecného vzorce I, kde znamená R^ 1-methylovou skupinu, Eg, R^, R4. a R^ vždy atom vodíku, Rg 2,6—diisopropylfenylovou skupinu a A skupinu obecného vzorce -/ch2/b - c/ιφν - /OHg/p v poloze 3, n znamená nulu a p Helo 1 a 3,-Rg skupinu vzorce-/CE^ - - 33
Stupeň 1 //Methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentanacetonitrii /C^g^^STg ,molekulová hmotnost- 238,32/ Při teplotě okolí se míchá po dobu tři hodin 2,9 g/0,0134 mol/ /methyl-1-indolyl-3/-1-cyklopentankarboxaldehy-du a $g /0,01,66 mol/ triisopropyl-2,4,6-benzentetrahydřofu-ranu. Pak se tetrahydrofuran dokonale odpaří a do zbytku sepřidá- 2,6 g /0,0402 mol/ kyanidu draselného a 30 ml methanolu.Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu4,5; hodin·, pak se nechá ochladit., přidá se voda a extrahujese dichlormethanem. Postupně se získaný organický extrakt pro-mývá vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se sí-ranem sodným, zfiltruje se a odpaří se: rozpouštědlo. Takto izolovaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci, šili-kagelu v dichlormethanu a pak popřípadě bleskovou chromato-grafií za použití jakožto elučního prostředku směsi hexanu ©ethylacetáttu : 3 - 1.
Oleji, výtěžek 0,8 g /25 % teorie IR: / Čiř = 2250 cm“1 KMR /CDC13/: 1,5 - 2,7 /St,8H/, 2,8 /s, 20/, 3,7 /s, 3H/, 6,8 -8: /Μ, '5H/
Stupeň 2 /“/Methyl-l-indolyl-3/-1 -cy klopen ty 1,.7-2-ethy laminmolekulová hmotnost 242,36/ Připravuje se redukcí hydridem lithnym a hlinitým; slou^·ženiny, připravené způsobem podle odstavce 1 podle způsobuz odstavce 3' příkladu 1 ·
Oleji, výtěžek. 74 % teorie
Stupeň 3 N1 -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -c y kl o p en ty 1_7-2 - e t hy 1_7močovina/Sloučenina č. 4/ - 34 - Připravuje se; kondenzací diisopropyl-2,6-fenylisokyanátu® sloučeniny podle stupně 2 za podmínek, uvedených v příkla-du 1.
Teplota tání je; 239 až 241 °C /aceton/, výtěžek 25 % teorie -1 IRt p NR = 31 451 3252 cm , p CO = 1647’ cmAnalýza pro ^29^39^3° f molekulová hmotnost. 445,65 vypočteno %nalezeno % σ 78,16 ffi8,828,92 R9,439,20 Příklad 5 N1-Benzyl-H2-/diisopropyl-2,6-fenyl/-K1 -/"/methyl-1-indoly1-3/1-eyklopentylmethyl_7močovina
Jde o sloučeninu č. 5 obecného vzorce X, kde znamená1-methylovou skupinu, R^, Sj a R^ vždy atom vodíku, R^ skupi-nu vzorce , Rg diisopropyl-2,6-fenylovou skupinu a skupinu obecného vzorce v poloze 3, nap vždy nulu a Fy-Rg skupinu
Stupen 1 BT-/"/Methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl_7benzamid/^221¾4®2θ * molekulová hmotnost 332,45
Pracuje se v prostředí suchého dusíku· Do roztoku 16 g/0,07 mol/ /methyl-1-indolyl-3/-1-cyklopentylmethylaminu »7,08 g /0,07 mol/ triethylaminu v 70 ml diethyletheru se při-dává po kapkách za udržení mírného refluxu diethyletheru 9,8g /0,07 mol/ benzoylehloridu ve formě roztoku v 70 ml diethyl-ethenu, načež se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě o-kolí. Vytvořená sraženina se oddělí, etherový roztok se pro-myje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se, ether sez filtrátu odpaří. Takto získaný zbytek se překrystaluje pro-mytíir studeným diisopropyletheresu - 35.- -
Teplota tání je: 109 až 111 °C, výtěžek 87 % ZevrieTLC /SiOg/hexan - ethylsceták: 2 - 1/: = 0,45 IK: V NH = 3340 - 3324 cm“1, tf CO - 1640 cm“1Stupen 2 N-Benzyl-KT-/”/methyl-1 -indoly 1-3/-1 -eyklopentylmethyl_7smin/^22^6¾ 1 teplota tání 318,46/
Pracuje se v prostředí suchého dusíku* Po 4,6 g /0,0607mol/ hydridu lithného a hlinitého jakožto suspenze ve 125ml diethyletheru se přidává po kapkách za udržování mírného .zpětného toku diethyletheru 20,2 g /0,0607? mol/ sloučeniny, připravené podle stupně 1 jakožto roztoku ve 250 ml směsi stejné-ho dílw diethyletheru a tetrahydrofuranu. Zahřívá se k udržo-vání zpětného toku po dobu 24 hodin. Po 8 hodinovém zahříváník udržení zpětného toku se diethylether nahradí tetrahydrofu-ranem. Po ukončeni zahřívání se směs ochladí na teplotu 20 °Ca přidá se dostatečné množství zředěného vodného roztoku hydro-xidu sodného k rozrušení komplexu lithia a hliníku» Vytvořenásraženina se oddělí, promyje se ethyletherem, který se připojík filtrátu, načež se z filtrátu rozpouštědlo dokonale odstra-ní-
Olej;, výtěžek 75 % teorie TLC: /SiQ2/hexan - ethylacetát: 1 - 1/: - 0,40 NMK /CHCI/ 1,2 /široké, 1H/, 1,5 - 2,2 /K, 8S/, 2,8 /s, 2H/,3,6=/s, 2H/, 3,65 /s, 3H/, 6,8 - 7,7 /M, 10 H/
Stupeň 3 B11 -Benzyl-N2-/diisopropyl-2,6-fenyl/-M1 -/^ /methyl—1 -indolyl-3/-1-cyklopentylmethyl_7močovinaSloučenina č. 5
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny, získané ve:stupni 2 a z diisopropyl-2,6-fenylisokyanátu naprosto stejným - 36-37 - způsobem:, jako je popsáno ve stupni 4 příkladu 1.
Teplota tání je. 101 až 103 °C /diisopropylether/, výtěžek je66 % teorie TLC /SiO^/hexan - ethylacetát: 2-1/: R£, = 0,70 NMR /CDC13/: 0,9 - 1,2 /M, 12 0/, 1,5 - 2,3 /Μ, 8H/, 2,8 /hept., 2H/, 3,7 /s, 30/, 3,9 /s, 20/, 3,95 /s,20/, 5,4 /široké, 1 0/, 6,8 /s, 10/, 7 - 7,9/r, 12 0/
Analýze pro C 35&43.·^3θ’ molekulová hmotnost: 521,75. C H 0 vypočteno, % 80,5? 8,31 8,05 nalezeno % Příklad 6 80,71 8,43 7,99
Vhodným způsobem podle příkladu 1 až 5 se připraví slou-čeniny, uvedené v následující tabulce X, obecného vzorce X,kde znamená B2„ R^. a R^ vždy atom vodíku, Zi skupinu obecnéhovzorce - C/rvV - /CVp v poloze 3 a n a p vždy nulu. V následujících tabulkách I až III mají používané zkratky,následující význam:
Me = C03- iPr = /CH-^/gCH-
Ett = CELC0-> - ^=ch-ch2- n-C^- allyl n.Bw
BMAS 4P’-Bn. pyrim » 4E-csH4eH2-= pyrimidinylová skupina,
MeO = C03O- iPrO = /CH^oho pyr = pyridylová skupina 38
Tabulka I
Slou- čenina R! R3 R6 R7 R8 T.fc 6 1-Me H C6H5 -(CH. p4_ 214-216 7 H H 2,6-iPr2C6H3 H H 160-162 8 1-Me H 2,4-F2C6H3 -(CH. ) 4' 226-228 9 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 iPr H 155-157 10 1-Me H C(Me)3 -(CH2 ^4" 214-216 11 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Me H 207-209 12 i-ch2c6h5 H 2,6-iPr2C6H3 -<ch2 83-86 13 1-Et H 2,6-iPr2C6H3 -<CHj >4- 166-168 14 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Et H 159-161 15 1-Me 5-Me 2,6-iPr2C6H3 -(CH2 >4- 188-190 16 1-Me H 2,6-iPr2C5H3 -(CH2 ^5" 187-189 17 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Et Et 183-184 18 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Me Me 172-174 19 1-iPr H 2,6-iPr2CfiH3 -(CH2 )4- 168-170 20 1-allyl H 2,6-iPr2C6H3 -(ch2 >4' 131-133 21 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 C6HS H 168-170 22 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 allyl allyl 121-123 23 i-c6h5 H 2,6-iPr2C6H3 -(ch2 )4- 121-123 24 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 -(ch2 ^3* 201-203 25 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 n. Bu n. Bu 93-96 26 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 allyl H 148-150 -39-
Tabulka I /pokračování/
Slou- čenina Rx r3 R6 R7 .t· *c 27 l-n.C7Hls H 2,6-iPr2C6H3 -(ch2)4- 74-80 28 l-n.C4H, H 2,6-iPr2C6H3 -<ch2: >4- 128-130 29 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 n.C4Hg H 143-145 30 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 η.07Ηχ5 H 120-122 31 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 (ch3)3cch2 H 145-160 32 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 c6h5ch2 H 158-160 33 1-Me H 2,6-Cl2C5H3 -<ch2: >4- 199-201 34 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 -(ch2)6- 182-184 35 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)2O(CH2)2- 197-201 36 1-Me H 2,6-Et2C6H3 -<CH2)4- 171-173 37 1-DMAE H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 132-136 38 1-(4F-Bn) H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 68-74 39 1-Me . H 2,4,6-MeO3C6H2 -(CH2)4- 176-178 40 1-Me H 4,6-MeO2pyrim-5 -(CH2)4- 220-222 41 1-Me 5-MeO 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 157-160 42 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 DMAE H 172-173 43 1-Me H 2,6-iPr2CfiH3 c^=zch2 ch3 H 148-150 44 1-Me H 2,6-iPrO2C6H3 -(ch2.) 4" 145-147 45 l-(pyr-3-CH2) H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2) _ 4" 123-124 -40- Příkled 7 ·’
Způsobem podle příkladu 1 až 5 se.-připraví sloučeniny uvedenév tabtslce II obecného vzorce I, kde znamená Rx»l-Me, R2=R3=- R4=H, z=-(CH2)n-c(R7r8)-(CH2)p— v poloze 3, n=p=o, R7-R8=-(CH2)4-
Tabulka ΓΓ
Slou- čenina r5 *6 T.t;-c 46 c6h5ch2 2.6-Me2C6H3 185-187 47 cshsch2 2,6-Cl2C6H3 200-202 48 csh3ch2 2,4-F2CsH3 134-136 49 ch3 2,6-iPr2CsH3 186-188
Příklad S
Podle příkladu 1 až 5 se připraví sloučeniny podle tabulky III obecného vzorce I, kde Rx—1—Me, R3=R4—Rs=H, Ra=diisopro— pyl-2,6- fenyle, Z»-(CH2)a-C(R7R8)-(CH2) p-, n=p=0, R7-R8=- (CH2)4-.
Tabulka III'
Slou- čenina r2 Poloha z T.t. ’C 50 2-Me 3 211-213 51 2-C5Hs 3 210-214 52 3-Me 2 206-208 - 41 Příklad 9 /-/-N1-/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N'2-/"/methyl-1 -indolyl-3/-2-hexyl_7moč ovina «Jde o sloučeninu č. 53 obecného vzorce I, kde R^ znamená1-methylovou skupinu, R'2, Rj a R^ atom vodíku, Sg 2,6-diiso-propylfenylovou skupinu, Z skupinu obecného vzorce -/Cí£,/n - C/R^/ZCS/p - v poloze 3, n a p vždy nulu, R? skupinu n-butylovou a Ηθ. atomvodíku /levotočivý enantiomer/
Stupen 1 /-/-Mandelák /-/-/methyl-1-indolyl-3/-2-hexylaminu /^23¾)¾0^ > hmotnost 352,50 6QQ ml etheru se rozpustí 24 g /0,104 mol/ methyl-1-ih-dolyl-3/~2-hexylaminu, připraveného za podmínek podle příkladu1, a 15,8 g /0,104 mol/ kyseliny /R/-/-/mandlové. Míchá se podobu tří hodin při teplotě 20 °G, vytvořená pevná látka se od-dálí a usuší se. Teplota tání je 92 až 100 °G, výtěžek 23,1 g.Matečné louhy se uschovají pro přípravu pravotočivého enantio-meru způsobem podle příkladu 10. Získaná pevná látka se postup-ně dvakrát překrystaluje z dostatečného množství ethylacetátujtak se získá a izolúje bílá pevná látka.
Teplota tání je 115 až 116 °C, výtěžek je 15,1 % IR: 9 G02“ = 1635' ca"1
Stupeň 2 /-/-/Methyl-1 ~indolyl-3/-2-hexylamin » molekulová hmotnost 230,35/
Alkalizuje se 6,7 g /0,0175 mol/ sloučeniny, získané podlestupně 1, vodným 2N roztokem hydroxidu sodného. Směs se extra-huje etherem /2 x 25 ml/, etherový extrakt se vysuší síranemsodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získábezbarvý olej. Výtěžek je 96,8 % teorie 4.2
Nadbytek enantiomeru /e.e./ se zjištuje chromátografií HPLC kondenzačního produktu s /S/-/-/-alfa-methylbenzylisokya- nátu, způsobem podle stupně 4 příkladu 1: e.e. je 98 % ~ 20 /cC_7^ = o /c s dichlormethan/ IRxý NHU, = 3369 a 3297 cm“1 NMR /CBCiy 0,5; - 2,2 /Μ, 3H/, t- 2 /Μ, 6H/, /1 ,1 /s, 2H/, 2,85 /qs;, 3H/, 3,6 /a, 3H/, 6,7 /a, 1H/, 6,8' - 7,6 /M, 4H/
Stupeň 3 /-/-Ni -/D'iisopropyl-2,6í-fenyl/-N2-/”/methyl-1 -indolyl-3/-2hexyl_7moč ovina
Jde o sloučeninu č. 53. Připravuje se ze sloučeniny, získa-né způsobem podle stupně 2, přičemž se příprava provádí podlestupně 4 příkladu 1 za náhrady hexanu diisopropyletherem.
Teplota tání je 138 až 142 °C /diisopropylether - ethylacetát: 3-1/, výtěžek je 86,7 % e.e. = 98 % , _7p°= -23 0 /c = 3, chloroform/ IR: > NK = 3383 a 3279 cm“1 NMR/CRClj/ 0,5 - 2,2 /M, 21 ffi/, 2,4 - 3,5 /®, 5H/, 3,55 /s,3H/, 4··/široké, 1H/, 5,7 /s, 1H/, 6,4 /s, 1H/, 6,6 - 7,6 /Μ, 7H/
Analýza pro G28H39íí30 molekulová hmotnost 433,64 vypočteno %nalezeno % σ h ní 7T,55 9,06 9,69 77,86 9,22 9,67 Příklad 10 /+/-N1 -/Diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/methyl-1-indolyl-3/-2-hexyl_7moč ovina
Jde o sloučeninu č. 54 obecného vzorce I, kde znamená R1 1-methylovou skupinu, R^, ^3 a ^4 a^Gm vodíku, R 2,6-di- isopropylfenylovou skupinu, Z skupinu obecného vzorce - 43 - -/Cfí2/n ” C/R7B8/" /CH2 ” v poloze 3, n a p vždy nulu, R? n-butylovou skupinu a Rg atomvodíku, pravotočitý enantiomerStupeň 1 /+/-MandelátL /+/-/methyl-1 -indolyl-3/-2-hexylaminu /C2J^0®2°3 ’ m°lehulová hmotnost 382,50^
Alkalizuje se vodný matečný louh, získaný podle stupně 1příkladu 9, způsobem, podle stupně 2 téhož příkladu; amin, izo-lovaný podle tohoto způsobu, se pak zpracovává kyselinou /S/-/+/-mandlovou způsobem podle stupně 1 příkladu 9; tak se izolu-je pevná látka, která se překrystaluje ze směsi diisopropyletherw a ethylacetétu 7 - 3 a pak dvakrát z ethylacetátu přidanéhov dostatečném množství do ethyletheru k dosažení· žádaného od-dělení· Izoluje se bílá pevná látka.
Teplota tání je. 112 až 114 °C, výtěžek 29,5 % teorie IR: ~ 1®5 Gm""1
Stupeň 2 /+/-/fiTethyI.-1-indolyl-3/-2-hexylamin /C15^2®2 molekulová hmot-nost. 230,.35/ Připravuje se zé sloučeniny, získané způsobem podle odstavce 1 způsobem podle odstavce 2 příkladu 9.Izoluje se ve forměbezbarvého oleje. Výtěžek je 99,3 % teorie
Enantiomerní nadbytek /e.e/ se měří chromatografií HPLC produk-tu kondenzace s /S/—/—/— <3Í —methylbenzylisokyanátem, získanýmpostupem popsaným ve stupni 3, příkladu 9t e.e. = 99,6 % « + 10,3 ° /c = 3,5, dichlormethan/ IR: ý KB,. = 3373 a 3297 ca"1 MSE /CDC1T/:: 0,6: - 1/M, 3H/, 1 - 2/M, 6H/, 1,4 /s, 23/, 2,9/qs, 3H/, 3,6 /s, 3H/, 6,75 /S, 1R/, 6,8 - 7,7/m, 4H/·
Stupen 3 43a —
Stupen 3 /+/-31 -/Diisopropyl-2,6-f enyl/-N'2-/”/methyl-1 -indolyl-3/-2-hexyl_7močovinaSlouč enina č· 54 Připravuje se ze sloučeniny podle stupně 2 způsobem, po-psaným ve stupni. 4 příkladu 1 za použití diisopropyletheru místo hexanu. Isoluje se pevná, bílá látka.
Teplota tání já 132 až 1 4Q °C /diisopropylether1 - ethylacetát:3 - 1/ e.e» = 99,6 % e +23,6 0 /c = 34 chloroform^/ XR: ý NK = 3383 a 32TS em“1, 9 CO = 1644 cm“1 NMR' /CDClj/ 0,5 - 2,2 /M/ 21 3/, 2,4 - 3,5 /Μ, 53/, 3,55 /s,33/, 4 /široké, 13/, 5,7 /s, 13/, 6,4 /s, 13/, 6,6 - 7,6 /Μ, 7H/
Analýza pro ^28^91¾0 ’ molekulová hmotnost » 433,64 c a 77,55 9,06 77,53 9,10
K 9,69 9,82 vypočteno %nalezeno % -44- • Příklad 11
Meziprodukty-obecného vzorce VI, kde zně-měná Z=-(CH2)n-C(R7R8)-(CH2)p- v poloze -3, n=p=O, a r2=r4=r7=r8=h /'tabulka IV/
Tabulka IV
Slou- čenina K1 r3 T.fC T».v/Pa 55 i-ch2c6hs H 89-90 56 1-Et H olej 57 1-Me 5-Me olej. 58 1-iPr H 59-61 59 1-allyl H 145-150/26,6 60 i-c6h5 H olej 61 l-n.C7Hls H • olej 62 l-n.C4H, H olej' 63 1-DMAE H olej 64 1-(4F-Bn) H 94-96 65 1-Me 5-MeO 104-106 66 l-(pyr-3-CH2) H 88-90 Příklad 12··
Meziprodukty - obecného vzorce VI, kdeZ=-(CH2) n-C(R7R8)-(CH2) p- poloze “3, n=p=O, a R2=R4=H /tabulka V/
Tabulka V
Slou- čenina r3 R? ^8 e r.tzc 67 1-Me H iPr , H 80-81 68 1-Me H Me H 61-64 69 i-ch2csh5 H -(ch2 )4- 144-146 -45-
Tabulka T /pokračování/
Slou-á enins R1 R3 R7 R8 ' '.t.-c 70 1-Et H -(CHj >4- 76-78 71 1-Me H Et H olej 72 1-Me 5-Me ’(CH2 >4’ amorfní 73 1-Me H -<ch2 >5- 128-130 74 1-Me H Et Et 58-60 75 1-Me H Me Me 44-46 76 1-iPr H -(CH2 >4- 69-71 77 1-allyl H -<ch2 >4- 58-60 78 1-Me H allyl allyl 76-79 79 i-C^s H -<ch2 >4- olej 80 1-Me H -<ch2 ^3* 98-100 81 1-Me H » n.C4H, n.C4H, 73-75 82 1-Me H allyl H 60-62 83 l-n.C7Hls H -(ch2 >4’ olej' 84 l-n.C4H, H -<ch2 >4- olej' 85 1-Me H n.C4H, H 63-66 86 1-Me H n.C7H13 H 43-45 87 1-Me H -(CH. 99-101 88 1-Me H -(ch2)2 o(ch2)2- 178-180 89 1-DMAE H -(ch2)4- 56-58 90 1-(4F-Bn) H -(CH 2^4" 79-81 91 1-Me 5-MeO -(CH2)4- 100-101 92 1-Me H DMAE H olej -46-
Tebulka V /pokračováni,# '
Slou- čenina Rx «3 *7 ^8 3 '.t. “c 93 l-Me H CI|3-yCH2 ch3 H olej 94 l-(pyr-3-CH2) H -(CH2)4- I 130-132 Příklad 13
Meziprodukt obecného vzorce VIT kdeZ=-(CH2)n-C(R7Ra)-(CH2) p-, n=p=o, Ri=l-Me, R3=R4=H et R7-R8=-(CH2)4- /tabulka 71/
Tabúlka 711
Slou- čenina R2 Poloha1. z c.trc 95 2-Me 3 amorfní 96 2-C6Hs 3 150-152 97 3-Me 2 135-137 •Přiklaď 14 •Meziprodukt obecného vzorce 7, kde. Z=-(CH2) n-C(R7R8)-(GH2) p-, n=p=O , R^l-Me,R3=R4=H et R7-R8=!-(CH2) 4- /tabulka VII/
Tabblka VII'
Slou- čenina R2 Polohade Z T. t .,· c vNH2(cm"1) 98 2-Me 3 amorfní 3370 99 2-C6H5 3 150-152 3380 100 3-Me 2 135-137 3377 .Příklad 1 5
Meziprodukt obecného vzorce Vkde Z=—(CH2)n—C(R7R8) — (CH2) p- -y poloze —3 / n—p=0 a R2 = R4 = H /tabulka VIII/ -47
Tabulka VIII
Slouče; nina č .n’ r3 R7 R8 Ί r.t.’C vNH2(cm_1) 101 1-Me H iPr H olej 3380,3300 102 1-Me H Me H Olej 3380 103 i-ch2c6hs H -(CH2 >4’ olej 3360 104 1-Et H -(CH2 >4’ olej: 3374 105 1-Me H Et H olej 3380 106 1-Mé 5-Me -(ch2)4- olej 3370 107 1-Me H -(ch2 ^5" olej 3376 108 1-Me H Et Et olej 3286 109 1-Me H Me Me olejs 3380,3300 110 1-iPr H -<ch2 >4’ olejs 3377 111 1-allyl H -(ch2 )4- olej 3360 112 1-Me H allyl allyl olej 3390 113 i-C^s H -(ch2)4- ole'j 3360 114 1-Me H -(ch2 ^3" olej 3380
Průmyslová využitelnost
Nové deriváty indolu a jejich teutomery, použitelnépro přípravu léčiv hyp&ipidemie^ atherosklerozy a cuk-rovky. 48
49
Λ
CH, CH 3 ^“3
Sloučenina č.9 iC3H7
NH NH
íc3h7
Sloučenina č. 10
Sloučenina č. 11
X
NH NH
íc3h7 ic.3H7 cíí2c6hs
v Λ
NH NH
íc3h7
Sloučenina č. 12
?2HS O " ic=e
Sloučenina č. 13 íc.3h7
Sloučenina č. 14
Sloučenina č. 15
íc3h7
Sloučenina' ó. 1 6 50
51
52
53
54
Sloučenina δ.49
Sloučenina δ.50
Sloučenina č. 51
Sloučenina č.52
isomer . (-)Sloučenina č.53 isomer. (+)
Sloučenina δ. 54
Claims (9)
- CO — — R<· S /1/ kde znamená Rj a Kg. která jsou v poloze; 1, 2 nebo 3 indolového kruhu, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou line-ární skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo alkylovourozvětvenou skupinu a 3 až 5 atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, eykloalkylovouskupinu s 3 až 8; atomy uhlíku, R-alkylaminoalkylo-vou nebo R,R-/dialkyl/aminoalkylovou skupinu vždys 1 až 5' atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,nebo jeden ze symbolů R^ nebo Rg znamená pyridyi-2/-3 nebo -4/methylovou skupinu a druhý atom vodí-ku;, přičemž pokud atom dusíku indolového kruhu nenísubstituován- žádnou ze skupin symbolu , Rg nebovzorce -Z-CHg-R/R^/CORSRg, je substituován atomemvodíku, Rj a R^ které jsou v poloze 4, 5, 6 nebo 7 indolového kru-hu, vždy na sobě nezávisle, atom vodíku, nebo halo-genu, nebo skupinu alkylovou s Í! až 5 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo al-ky lthi o skup inu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jedenze symbolů Ry a R^ znamená atom vodíku a druhýtrifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, K-/al-kylamino skup inu nebo R,K-dielky lamino skup inuvždy s 1 až 5 atomy uhlíku v každém alkylovém po-dílu, nebo tři ze symbolů Rj, Rg, ^3 s ^4 ma3^ shora uve-dený význam a čtvrtý znamená skupinu obecného vzor-ce ΙΣ - 56' -Ka /11/ kde znamená m; O, 1 nebo 2, Ra a Kb na sobě nezávisle atom vodíku; nebo halogenu*alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alk-oxyskupinu s 1 až. 5 atomy uhlíku nebo alkylthio-skupinu a 1 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou lineární skupinu s 1 až 12 atomy·uhlíku nebo alkylovou rozvětvenou skupinu se 3> aží 5 a.-tomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlí-ku nebo skupinu obecného vzorce II, kde znamená ml a Baa Rh> mají shora uvedený význam, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu o-becného vzorce IIIkďe znamená K®, RcE a Re na sobě nezávisle atom vodíku, atom halo-genu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uh-líku, alkoxyskupisu s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebodva ze symbolů Rc, Rd: a Re znamenají shorauvedenou skupinu a třetí trifluormethylovouskupinu, přičemž Rg znamená rovněž skupinu naftyl-1-ovou nebo naftyl-2-ovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyk-lickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy a popří-padě kondenzovanou s benzenovou skupinou a popřípaděsubstituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo - 5T - alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxysku- pinami s 1 až 5 atomy uhlíku, S které je vázané v- poloze 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 1 inďolo-vého kruhu, dvouvaznou skupinu obecného vzorce. CKaCH-C/H^Rg/- nebokde znamená nap celé Číslo 0, 1 nebo 2, přičemž suma /n + p/je menší nebo rovná 2, a 5g na sobě nezávisle atom vodíku;, alkylovou line-ární skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylo—vou rozvětvenou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cyk-! loalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, lf-al-kylaminoskupinu, EFjR-dialky lamino skupinu, JPvel-kylaminoalkylovou skupinu nebo H\N-dialkylamino—alkylovou skupinu vždjgr s 1 až 5 atomy uhlíkuw každém alkylovém podílu nebo skupinu obecnéhovzorce IX, kde znamená m Q nebo 1 a Ba a Kb ma-jí shora uvedený význam, nebo mohou spolu dohromady vytvářet polymethyle-nový řetězec obecného vzorce -/CH^/g, kde zname-ná q číslo 3 až 8, který může v případě, kdy q jevětší nebo rovné 5,obsahovat jednu dvojnou vazbu:,nebo mohou spolu dohromady vytvářet skupinuvzorce -CE^-O-ZCH^/g- , -/CSg/2-O-/CH>>/2 -, -CE^-S-ZCHg/g-/CH^/2-S-/C^/2- , -0^2-^/^/-/0^/2 nebo -/θ2/2-Κ/Η9/-/0®2/2- kde znamená alkylovou skupinu as 1 až 5 atomyuhlíku, přičemž K a Rg mohou takév. pokud znamenají cykloalkylovou skupi- nu s 3 až 8 atomy uhlíku, obsahovat dvojnou vazbu» - 58 -
- 2. Nový derivát indolu? podle nároku 1 obecného vzorce I,kde znamená Rj a R^ atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoskupinu s 1 až 5 a-tomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíkuv alkylovém podílu nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou lineární skupinu s 1 až 12 atomy uh-líku nebo skupinu obecného vzorce IIkde znamená m 1 , Ha a Kfe> na sobě nezávisle atom vodíku7 nebo halogenu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5. atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku a Re· skupinu obecného vzorce HESe /111/ Re Rď kle znamená He», Scř, Re na sobě nezávisle atom vodíku nebo halo-genu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uh-líku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,nebo dva z těchto symbolů mají uvedenývýznam, a třetí znamená trifluormethylovouskupinu* 3'. Nový derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I,kterým je - 59 - Bil -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/*/methyl-1 -indolyl-3/-1 -eyklo-pentylmethyl_7močovine, ΒΠ-/ /indolyl-1 /-1 -eyklopentylmethyl_7“N2-/diisopropyl-2,6-fenyl/močovina, ÍT1 -/ďiisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/"/’7methyl-1 -indolyl-1/-1 -e$k-lopenty l_7-3-propyl__7moč ovina, ΒΠ »/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/“/methyl-1 -indolyl-3’/-1 -cyk-lopentyl_7“2-ethyl_7močovina, N1-benzyl-N2-/diisopropyl-2,6£enyl/-N1 -/7methyl-1 -indolyl-3·/- 1- cyklopentylmethyl_7močovina, ®2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -c y kl op entylmethy 1^7-Bl -fenylmočovina,ΗΠ -/“/indolyl-3/-2-ethyl_<7-N2-/diisopropyl-2, 6-f’enyl/močovina, N1 -/difluo3r-2,4-f enyl/-N2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentyl-methyl__7moč ovina, N1 -/diisopropyl-2,6-f enyl/-N2-/“methyl-3-/methyl-1 -indolyl-3/- 2- butyl_7močoviň.h,'.' .. “ ΒΠ -texsc ►-butyl-N2/"7methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl_7-močovine, ΝΠ -/diisopropy·!, 2,6-fenyl/-N2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-2-propylx7-močovina, ΒΠ -/“/henzyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl_7-K2-/í/iisorpo-pyl-2,6-fenyl/močovina, B1 -/“/ethyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentyljpsthyl__7-N2-/diisopropyl“ 2.6- fenyl/močovina, N1 -/diisopro pyl-2,6 -f eny 1/-N2 -/*7me thyl-1 -indoly l-3/-2-bu ty 1_7-močovina, ΪΡ1 -/diisopropyl-2,6-f enyl/-N2-/~/dimethy 1-1,5-indolyl-3/-1-cyklopentylmethyl_7moč ovina, 1Π -/diisopropyl-2,6-f enyi/-N'2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklo-hexylme thyl_7moč ovina, N1 -/“ethyl-2-/methyl-1 -indolyl-3/-2-butyl__7-N2-/diisopropyl- 2.6- f enyl/moč o vina,. Bi1 -/diisopropy1-2,6-fenyl/-N2-/'methyl-2-/methyl-1 -indolyl-3/-2ypropyl_7močovina, ΒΊ -/"7isopropyl-1 -indolyl-3/-1 -eyklopentylmethyl_7-N2-/diiso-propy1-2,6-fenyl/močovina, - 60 - NI -/ /allyl-1 -indolyl-3/*1 -cyklopentylmethyl_7-N:2-/diisopropyl 2.6- fenyl/mo č ovina, Br1-/diisopropyl-2,6-fenyl/-ÍT2-/’7methyl-1-indolyl-3/-2-fenyl- 2- ethyl J?močovina, ΗΓ1 -/~allyl.-2-/methyl-1 -indolyl-3/-2-penten-4-yl_7-K2-/diiso-pr opy 1-2,6-fenyl/močovina, ΝΊ -/diisopropyl-2,6-£enyl/-N2-/~/£'enyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklo-pentylmethy l__7moč ovine, ΝΠ -/diisopropyl-2,6-f enyl/-N2-/'"7methyl-1í:-indolyl-3/-1 -cyklo-bu ty lme thylJZmoč ovina , -/~butyl-2-/methyl-1-indolyl-3/-2-hexyl_7-N2-/diisopropyl- 2.6- fenyl/močovina, N1í-/díiisopropyl-2,6afenyl/-ff2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-2-penten- 4-yl__7moč ovina, ΚΊ -/“/heptyl-1 -indolyl-3/-1 -eyklopentylmethyl__7-N2-/dÍisopro-gy 1-2,6-feny 1/moč ovina, N-1 -/“/butyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmehtyl_7-K2-/diisopropyl 2.6- £fenyl/močovina, ΝΠ -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/methy 1-1 -indolyl-3/-2-hexyl_7·močovina, HT1 -/diisopropyl-2,6-f enyl/-N2-/“7methyl-1 -indolyl-3/-2-nonyl_7močovina, N1/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/dimethyl-4,4-/methyl-1-indoly!3/-2-pentyl_7i2oč ovina , jri-/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/methyl-l7Índolyl-3/-2-fenyl- 3- propyl_7močovina, N1 -/dichloir-2,6-£ěnyl/-N2-/“/me.thyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopen-tylmethyl__7močovina, STl -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklo-heptylmethyl_7močovina, m -/ďiisopropyl-2,6-f eny 3/.-N2-/““/methyl-1 -indolyl-3/-4-tetra-hydropyrany:l__7nioč ovina, JT1 -/dÍethyl-2,&-fenyl/-N2-/‘7methyl-1 -indolyl-3/-.1 -cyklopentylmethyl_7moč ovina, ΙΠ -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/“/dimethylamino-2-ethyl/-1 -indólyl-3_7-1 -eyklopentylmethyl_7močovina, - 61 W “/"’/”/í‘luor-4-benzyl/-1 -indolyl-3_7-1 -cyklopentylmethyl_7-N2-/diisopropyl-2,6-fenyl/močovina, ΝΊ -/trimethoxy-2,4, β-f enyl/-N2 -/"/methyl-1 -indolyl-3/-l -cykl o-pentylmethyl__7moč ovina, NI -/dimeth.oxy-4,6-pyrimidinyl-5/-N2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl_7moč ovina, ΓΡ1 -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“/methoxy-5-methyl-1 -indolyl-3/- 1- cyklopentylmethyl_7močovina, ΝΊ -/diisopropyl-2y6-fenyl/-N2-/“dimethylamino-4-/methyl-1 -in-<£olyl-3/-2-butýl_7močovina, Nfl -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/“methyl-5-/methyl-1 -indolyl-3/- 2- hexen-4-yl_7moč ovina, N1 */diisopropoxy-2,6-f enyl/-N2-/“/methyl-1 -indolyl-3/-1 -ey klo-pen tylmethyl7aioč ovina, N-1 -/diisopropyl-2,6-f enyl/-N2-/“/""/pyridýl-3-niethyl/-1 -indolyl-3_7-1 -cyklopentylmethyl_7močovina t Nil -benzyl-N1 -/“/methyl-1 -in-doly!-3/-1 -cy klopen ty lmet by l_T-N2-/dime thyl-2,6-fenyl/-moč ovina·,NI1 -benzyl-N2-/“dichlor-2,6-fenyl_7-N1 -/“/methyl-1 -inďolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl_7močovina, NI -benzyl-N2-/dif luor.-2,4-fényl/-N1 -/7methyl-1 -indolyl-3/-1 -cyklopentylmethyl7močovina, ®2-/diisopropyl-2,6-f enyl/-N1 -methyl-Nl -/“/methyl-1 -indolyl-3/-1-cyklopentylmethyl_7močovina, NI1 -/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/ /dimethyl-1,2- indblyl-3/-1 -cyklopentylmethyl__7močovina, NI -/diisopropyl-2 ,6-fenyl/-&2-/“/methyl-1 -fenyl-2-indolyl-3/-1-cyklopentylmethyl_7močovina, N1-/diisopropyl-2,6-fenyl/-N2-/"/dimethyl-1,3-indolyl-2/-1 -cyklopentylmethyl_7moč ovina, /-/-NI1 -/diisopropyl ,· 2,6-f enyl/-N2-/”7methyl-1 -indolyl-3/-2-hexyl_7moč ovina, /+/-N1-/diisopropyl^ 2,6-fenyl/-N2-/ /methyl-1-indolyl-3/-2-hexyl_7moč ovina ·
- 4. Způsob přípravy nového derivátu indolu obecného vzorceI, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam,podle nároku 1,vyznačující se tím, že senechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV - 62 - /17/ kdea sjednotlivé symboly mají shora uvedený význam,aminem obecného vzorce s fosgenem. kde Rg má shora uvedený význam, nebo s isokyanátem obecnéhovzorcenebo a; trichloracetamidem obecného vzorce CCl^-CO-NSRg přičemž Rg; má shora uvedený význam,
- 5, Způsob podle nároku 4, vyznačující s. etím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce 7kde jednotlivé symboly mají v; nároku 4 uvedený význam, s ha-logenidem obecného vzorce - X nebo s aldehydem obecného vzorce R10-CSO nebo s chloridem kyseliny obecného vzorceR^θ-GOCl nebo s anhydridem kyseliny obecného vzorce /»i0co/2o kde R- a H, „ mají shora uvedený význam, načež se získaný imin /IV e / nebo amin redukuje na sloučeninu obecného vzorce !¥»· - 63 - β;. Způsob podle nároku 5, vyznačující set í m , že se redukuje nitril obecného vzorce VI/VI/ za získání sloučeniny obecného vzorce V„ T« Meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I,kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, obeené-kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam»
- 8. Způsob přípravy/ sloučeniny obecného vzorce VI, kde zna-mená’ 5E dyouvaznou skupinu obecného vzorce -/CHg/^ - C/R^Řg/ - /0¾^ kde n a p znamenají vždy nulu a a Sg má v njároku 1 uvedenývýznam podle nároku 7,vyznačující se tím,že a/ alkyluje se methyljodidem N,N-dimethylaminomethylindol obecného vzore e VII/VII/ kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a získáný produkt se nechává reagovat s kyanidem draselným nebo s kya nidem sodným, h/ $-alkyluje s® chloracetonitrilem sloučenina obecného vzorce vínkde jednotlivé symboly mají -v nároku 1 uvedený význam a popří-padě se; mono nebo dl C-alkyluje získaná sloučenina podle od- £ sta\/e a/ nebo b/ halogenidem.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde zna·mená Z dvouvaznou skupinu obecného vzorce -CH=Cffi-C/R^Ra/ nebo -C/S7Rg/-CH=CHÍ kde S^. a Sg mají v nároku 1 uvedený význam, podle nároku 6fvyznačující se tím, že se nechává reagovatsloučenina obecného vzorce XInebo sloučenina obecného vzorce XIV /XI/ - 65 -kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s; fos-fonátem nebo s kyanoalkylenrtrifenylfbsforaném·
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde zna-mená ZL dvouvaznou skupinu obecného vzorce - /C&,/p kde R^a má v nároku 1 uvedený význam, n znamená nulu a p 1,nebo p znamená nulu a n 1 podle nároku 6?, vyznačují-cí se tím, že se redukuje borhydridem sloučenina o-becného vzorce XI nebo obecného vzorce XIV, kde jednotlivésymboly mají g nároku 9 uvedený význam, takto získaný produktse převádí na odpovídající chlorid reakcí ssthionylchloridem sězískaný chlorid se nechává reagovat s nitrilem v přítomnostizásady· 11· Farmaceutický prostředek pro ošetřování hyperlipidemie,.atherosklerozy a diabetes, vyznačující se tím,že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecnéhovzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam,ve směsi se farmaceuticky vhodným excipientem.
- 12. Léčivo zvláště fcypolipídemianU, s; antiatherosklerotic-' kým a s antidiabetickým působením podle nároku 11 , v y z n a č u- jící se tím, že mé jednotkovou dávkovači formu, při-čemž každá dávkovači jednotka obsahuje 10 až 500 mg účinné lát-ky obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1uvedený význam, ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem· 13*. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivésymboly mají v nároku 1 uvedený význam, pro přípravu léčiv,určených k ošetřování hyperglycemie. 14^ Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivésymboly mají v nároku 1 uvedený výzftem., pro přípravu léčiv. - 66 - určených k ošetřování hyperlipidemie.
- 15. Použití sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, pro přípravu léčiv, určených k ošetřování atherosklerozy. z — 68 — Wzorec X pro anotaci
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9103618A FR2674522B1 (fr) | 1991-03-26 | 1991-03-26 | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS89592A3 true CS89592A3 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=9411107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92895A CS89592A3 (en) | 1991-03-26 | 1992-03-25 | Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219859A (cs) |
| EP (1) | EP0506532B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0597802A (cs) |
| KR (1) | KR950007753B1 (cs) |
| AT (1) | ATE111078T1 (cs) |
| AU (1) | AU658609B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063170A1 (cs) |
| CS (1) | CS89592A3 (cs) |
| DE (1) | DE69200378T2 (cs) |
| DK (1) | DK0506532T3 (cs) |
| ES (1) | ES2064149T3 (cs) |
| FR (1) | FR2674522B1 (cs) |
| HU (1) | HUT65489A (cs) |
| IE (1) | IE65366B1 (cs) |
| IL (1) | IL101248A (cs) |
| MA (1) | MA22474A1 (cs) |
| MX (1) | MX9201365A (cs) |
| NO (1) | NO178260C (cs) |
| NZ (1) | NZ242078A (cs) |
| OA (1) | OA09573A (cs) |
| RU (1) | RU2074179C1 (cs) |
| SI (1) | SI9210305A (cs) |
| TN (1) | TNSN92022A1 (cs) |
| YU (1) | YU30592A (cs) |
| ZA (1) | ZA922163B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687402B1 (fr) * | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
| NZ250916A (en) * | 1993-02-27 | 1995-08-28 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors |
| IL109568A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5952354A (en) * | 1993-07-21 | 1999-09-14 | American Home Products Corporation | Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
| DE4401893A1 (de) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Bayer Ag | Substituierte Arylharnstoffe |
| JP3720395B2 (ja) | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| EP0832066B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| ATE206702T1 (de) * | 1995-06-06 | 2001-10-15 | Pfizer | Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren |
| MY114711A (en) * | 1995-06-06 | 2002-12-31 | Pfizer | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents |
| NZ299242A (en) * | 1995-09-11 | 1997-12-19 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-phenyl-n'-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives |
| US6063806A (en) * | 1995-10-05 | 2000-05-16 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors |
| CA2190041A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-14 | Shinya Inoue | Urea derivatives |
| DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| FR2763334A1 (fr) * | 1997-05-13 | 1998-11-20 | Lipha | Derives anthraniliques |
| IL135315A0 (en) * | 1997-12-16 | 2001-05-20 | Warner Lambert Co | 4(3)-substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
| IL135314A0 (en) * | 1997-12-16 | 2001-05-20 | Warner Lambert Co | Novel amines as pharmaceutical agents |
| DE69826151T2 (de) * | 1997-12-16 | 2005-01-27 | Warner-Lambert Co. Llc | 1-substituierte-1-aminomethyl-cycloalkan derivate (= gabapentin analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen |
| SK282727B6 (sk) | 1997-12-19 | 2002-11-06 | Slovakofarma, A. S. | 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy |
| US6277877B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-08-21 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors |
| AU2002243323B2 (en) | 2000-11-02 | 2007-07-12 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof |
| CA2484582A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Warner-Lambert Company Llc | Bombesin antagonists |
| PL374919A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-11-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel indoline compound and medicinal use thereof |
| WO2004094394A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Eli Lilly And Company | Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors |
| CN100438872C (zh) * | 2003-08-29 | 2008-12-03 | 兴和株式会社 | 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基-硫代)乙基]哌嗪-1-基]-n-[2,4-二(甲基硫代)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制药用途 |
| WO2007062998A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof |
| CN101316818B (zh) | 2005-11-30 | 2011-08-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 3-氨基-1-芳基丙基吲哚类和氮杂取代的吲哚类 |
| RU2361581C2 (ru) * | 2007-09-14 | 2009-07-20 | Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" | Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний |
| SK287385B6 (sk) | 2007-11-27 | 2010-08-09 | Hameln-Rds, A. S. | 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia |
| CN104628621A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-05-20 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种氟取代吲哚衍生物的制备方法 |
| US12343337B2 (en) | 2016-09-29 | 2025-07-01 | The Regents Of The University Of California | Compounds for increasing neural plasticity |
| CR20200033A (es) | 2017-06-26 | 2020-03-05 | Lunella Biotech Inc | Mitocetoscinas: agentes terapéuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en células cancerosas |
| EP3931189B1 (en) | 2019-02-27 | 2025-12-24 | The Regents Of The University Of California | Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
| WO2023114313A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Delix Therapeutics, Inc. | Phenoxy and benzyloxy substituted psychoplastogens and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55151505A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Kuraray Co Ltd | Indole agricultural and horticultural fungicide |
| ZA88498B (en) * | 1987-02-02 | 1989-10-25 | Lilly Co Eli | Alkylmelatonins |
| EP0375133A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-06-27 | The Upjohn Company | Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents |
| PH30133A (en) * | 1989-09-07 | 1997-01-21 | Abbott Lab | Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| WO1991004027A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
| ATE130002T1 (de) * | 1990-08-13 | 1995-11-15 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(pyridinylalkyl)-1h-indole, -indoline und analoge. |
| FR2680366B1 (fr) * | 1991-08-13 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
-
1991
- 1991-03-26 FR FR9103618A patent/FR2674522B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-16 IL IL10124892A patent/IL101248A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 CA CA002063170A patent/CA2063170A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-20 EP EP92400764A patent/EP0506532B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-20 ES ES92400764T patent/ES2064149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-20 AU AU13094/92A patent/AU658609B2/en not_active Ceased
- 1992-03-20 US US07/855,544 patent/US5219859A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-20 DK DK92400764.4T patent/DK0506532T3/da active
- 1992-03-20 NZ NZ242078A patent/NZ242078A/en unknown
- 1992-03-20 AT AT92400764T patent/ATE111078T1/de active
- 1992-03-20 DE DE69200378T patent/DE69200378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 MA MA22763A patent/MA22474A1/fr unknown
- 1992-03-24 NO NO921141A patent/NO178260C/no unknown
- 1992-03-24 IE IE920937A patent/IE65366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 CS CS92895A patent/CS89592A3/cs unknown
- 1992-03-25 JP JP4067252A patent/JPH0597802A/ja active Pending
- 1992-03-25 RU SU925011235A patent/RU2074179C1/ru active
- 1992-03-25 ZA ZA922163A patent/ZA922163B/xx unknown
- 1992-03-25 HU HU9200997A patent/HUT65489A/hu unknown
- 1992-03-26 OA OA60177A patent/OA09573A/fr unknown
- 1992-03-26 TN TNTNSN92022A patent/TNSN92022A1/fr unknown
- 1992-03-26 MX MX9201365A patent/MX9201365A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 YU YU30592A patent/YU30592A/sh unknown
- 1992-03-26 SI SI9210305A patent/SI9210305A/sl unknown
- 1992-03-26 KR KR1019920005020A patent/KR950007753B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2074179C1 (ru) | 1997-02-27 |
| JPH0597802A (ja) | 1993-04-20 |
| FR2674522A1 (fr) | 1992-10-02 |
| AU1309492A (en) | 1992-10-01 |
| SI9210305A (en) | 1996-02-29 |
| CA2063170A1 (en) | 1992-09-27 |
| IE920937A1 (en) | 1992-10-07 |
| AU658609B2 (en) | 1995-04-27 |
| MA22474A1 (fr) | 1992-10-01 |
| ATE111078T1 (de) | 1994-09-15 |
| ES2064149T3 (es) | 1995-01-16 |
| TNSN92022A1 (fr) | 1993-06-08 |
| US5219859A (en) | 1993-06-15 |
| KR920018022A (ko) | 1992-10-21 |
| NO178260B (no) | 1995-11-13 |
| DK0506532T3 (da) | 1995-02-20 |
| DE69200378T2 (de) | 1995-03-09 |
| IL101248A0 (en) | 1992-11-15 |
| HU9200997D0 (en) | 1992-05-28 |
| FR2674522B1 (fr) | 1993-07-16 |
| DE69200378D1 (de) | 1994-10-13 |
| NO921141L (no) | 1992-09-28 |
| ZA922163B (en) | 1993-09-27 |
| KR950007753B1 (ko) | 1995-07-14 |
| NO178260C (no) | 1996-02-21 |
| NO921141D0 (no) | 1992-03-24 |
| YU30592A (sh) | 1994-12-28 |
| IL101248A (en) | 1996-12-05 |
| EP0506532B1 (fr) | 1994-09-07 |
| MX9201365A (es) | 1992-10-01 |
| OA09573A (fr) | 1993-01-31 |
| HUT65489A (en) | 1994-06-28 |
| IE65366B1 (en) | 1995-10-18 |
| EP0506532A1 (fr) | 1992-09-30 |
| NZ242078A (en) | 1994-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS89592A3 (en) | Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof | |
| US5905080A (en) | Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| CA3069720A1 (en) | Carboxamides as modulators of sodium channels | |
| JP2019522005A (ja) | 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用 | |
| AU2017254916A1 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines | |
| CS402991A3 (en) | Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them | |
| PL181895B1 (pl) | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL | |
| SE451017B (sv) | Cinnamylmoranolin-derivat | |
| WO2012127385A1 (en) | Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040006232A1 (en) | Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| JP5852269B2 (ja) | Ｍｏｇａｔ−２阻害剤として有用な新規モルホリニル誘導体 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| Manoury et al. | Synthesis and analgesic activities of some (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) alkyl 2-aminobenzoates and 2-aminonicotinates | |
| NO326986B1 (no) | Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat | |
| Dallanoce et al. | Synthesis of enantiopure Δ2-isoxazoline derivatives and evaluation of their affinity and efficacy profiles at human β-adrenergic receptor subtypes | |
| US7119122B2 (en) | Compounds for the inhibition of nitric oxide synthase | |
| NO136841B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner. | |
| US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| CS249145B2 (en) | Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines' production | |
| DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf |