SI9210305A - Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them - Google Patents

Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them Download PDF

Info

Publication number
SI9210305A
SI9210305A SI9210305A SI9210305A SI9210305A SI 9210305 A SI9210305 A SI 9210305A SI 9210305 A SI9210305 A SI 9210305A SI 9210305 A SI9210305 A SI 9210305A SI 9210305 A SI9210305 A SI 9210305A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenyl
indolyl
urea
methyl
diisopropyl
Prior art date
Application number
SI9210305A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Festal
Denid Descours
Robert Bellemin
Jacques Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of SI9210305A publication Critical patent/SI9210305A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

LYONNAISE INDUSTRIELLE
PHARMACEUTIQUE
Lyon, Francija
NOVI DERIVATI INDOLA, POSTOPKI PRIDOBIVANJA IN ZDRAVILA, KI JIH VSEBUJEJO
Področje izuma
Izum spada v področje preparativne kemije.
Tehnični problem
Predmetni izum se nanaša na nove derivate indola, postopka pridobivanja teh spojin, na farmacevtske preparate, ki jih vsebujejo in na njihovo uporabo v smislu zdravil, še posebej pri zdravljenju hiperlipidemije in arteroskleroze.
Stanje tehnike
Znano je, da so lipidne obloge, še posebej holesterolne obloge ob začetku formiranja ploščic ateroma, vzrok raznih kardiovaskularnih obolenj; aterom je natančneje ena izmed oblik arteroskleroze, ki je značilna po prekomerni akumulaciji lipidov, če posebej estrov holesterola na notranjih stenah ožilja; nedavno je odkrito, de je encim acil koencim A: holestril acil transferaza (A.C.A.T.) odgovoren za estrificiranje holesterola, opažena pa je tudi korelacija med povečano aktivnostjo tega encima in akumuliranjem estrov holesterola na notranji vaskularni steni; ravno tako je poznano da se hranljivi holesterol, absorbiran v prosti obliki, nato estrificira z A.C.A.T. preko črevesja, nato pa se sprosti v krvni obtok v obliki VLDL in/ali kilomikrona.
Opravljene so bile raziskave na inhibitorjih A.C.A.T., ki imajo sposobnost ovirati absorbcijo hranljivega holesterola v črevesju in žolču, kot tudi, da onemogočajo nabiranje holesterolnih oblog na notranjih stenah ožilja.
Te raziskave inhibitorjev A.C.A.T., so privedle raziskovalce do tega, da so razvili novo družino derivatov indola in da so ugotovili da ti proizvodi nepričakovano prikazujejo močno aktivnost inhibicije vaskularnega A.C.A.T., povezano z močnim vplivom anti-hiperlipidemianta pri raznih živalskih vrstah.
Opis rešitve tehničnega problema
Lastnosti spojin, ki so predmet tega izuma, so še posebej koristne za zdravljenje hiperlilidemie in arteroskleroze.
Izum se nanaša na več spojin s formulo 1,
R i
kjer je, in R2, ki se lahko nahajata na položaj ju -1, -2 ali -3 obroča indola, neodvisno predstavljata vodikov atom, ravni radikal alkila z od 1 do 12 atomi ogljika ali razvejan radikal alkila z od 3 do 5 atomi ogljika, radikale alkenila, cikloalkil, N-alkilaminoal'kil-N,N-dialkilaminoalkil, ali pa eden izmed substituentov R^ in R2 predstavlja radikal piridil-2 (-3 ali -4)-metil, drugi pa atom vodika, kjer pričakujemo da atom dušika iz indolnega obroča ni subtituiran z nobeno izmed skupin R^z R2 ali
-Z-CH2-N(R5)CONHRg, je substituiran z vodikovim atomom.
R3 in R4, ki se lahko nahajata na položajih -4, -5, -6 ali -7 indolnega obroča, predstavljata neodvisno vodikove atome ali halogene ali alkil radikale, alkoksi ali alkiltio, ali pa eden izmed substituentov R3 ali R4 označuje vodikom atom, drugi pa radikale triflurormetila, nitro, N-alkilamino ali N,N-dialkilamino, ali pa imajo trije substituenti R-^, R2 in R3 ali R4 pomen, katerega je potrebno določiti, četrti pa predstavlja radikal s formulo 2, —H—Ra
Rb kjer ima m lahko vrednosti 0, 1 ali 2, substituenti Ra in Rb pa neodvisno pomenijo atome vodika ali halogena ali radikale alkila, alkoksi ali alkiltio.
Rg je vodikov atom, ravni alkil radikal z od 1 do 12 atomi ogljika, ali razvejani z od 3 do 5 atomi ogljika, radikal cikloalkila ali radikal s formulo 2, v kateri ima m vrednost 1, Ra in Rb pa sta kot je zgoraj opisano,
Rg pomeni radikal alkila ali radikal s formulo 3,
v kateri so,
Rc, Rd in Re neodvisno pomenijo atom vodika, halogena ali alkil, alkoksi ali radikal alkiltio, ali pa imasta lahko dva izmed substituentov Rc, Rd in Re pomen, katerega je potrebno določiti, tretji pa predstavlja radikal trifluorometila,
Rg je lahko radikal naftil-1 ali -2 ali radikal heterociklila z od 5 ali 6 verigamo ali z enim ali dvema heteroatomoma, eventuelno je lahko tudi fuzioniran z benzenskim obročem in je lahko substituiran s tremi atomi halogena ali alkil ali alkoksi radikala Z, ki se lahko veže na mestih -1, -2, -3, -4, -5, -6 ali -7 obroča indola, označuje biradikale s formulo: -(CH2)nC(RyRg)—(CH2)p, ali -CH=CH-C(R7Rq)-, kjer n in p pomenitadve celi števili, z vrednostjo 0, 1 in 2 s pogojem da je njun seštevek (n+p) manjši ali enak 2,
R7 in Rg sta neodvisno atom vodika, ravni radikal alkila z od 1 do 12 atomi ali razvejani z 3 do 5 atomi ogljika, radikal alkenila, cikloalkila, N-alkilamino, N,Ndialkilamino, N-alkilamino alkila ali Ν,Ν-dialkilaminoalkila ali skupino s formulo 2, v kateri ima m lahko vrednost 0 ali
1, Ra in Rb pa sta kot je že opisano zgoraj,
R7 in Rg lahko skupaj tudi formirata verigo polimetilena: -(CH2)q-, kjer ima lahko q vrednost od 3 do 8, in v primeru kadar je q večji ali enak 5, vsebuje dvojno vez,
R7 in Rg lahko tudi medsebojno formirata verige: -CH2-O(CH2)2-z -(CH2)2-O-(CH2)2-z -CH2-S-{CH2)2-z -(CH2)2-S(CH2)2-, CH2-N(Rg)-(CH2)2- ali (CH2)2-N(R9)-(CH2)2-,
R5, R7 in Rg, kadar predstavljajo redikale cikloalkila, lahko vsebujejo dvojno vez,
Rg je alkil radikal.
Predmet izuma je tudi željena oblika spojine predmetnega izuma, ki ima v osnovi formulo 1, v kateri R4 in R2 predstavljata atome vodika, radikale alkila, Nalkilaminoalkila, Ν,Ν-dialkilaminoalkila, R3 in R4 predstavljata atome vodika ali halogena ali radikale alkila ali alkoksi, R5 predstavlja atome vodika ali halogena ali radikale alkila ali alkoksi, R5 predstavlja atom vodika, ravne radikale alkila ali skupino s formulo 2, v kateri je m enak 1, Rg pa pomeni radikal s formulo 3.
Izraz alkil, če ni drugače naznačno pomeni ogljikovodikovo vez, nasičen, ravni ali razvejani derivat alkana, ki vsebuje od 1 do 5 atomov ogljika, kot na primer: metil, etil, n-propil, n-butil, izopropil, tertiobutil ali dimetil-2,2-propil.
Izraz alkenil pomeni ogljikovodikov radikal, ravni ali razvejani, ki vsebuje od 3 do 6 atomov ogljika in vsebuje eno dvojno vez, kot na primer: alil, buten-3-il, metil-2prop-2-enil.
Izraz halogen natančneje pomeni brom, klor ali flour.
Izraza alkoksi ali alkiltio pomenita alkilno vez, kot je opisana zgoraj, vezano s sorodno molekulo z atomom kisika ali fosfora, kot na primer: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, tertbutiloksi, metiltio, etiltio, npropiltio ali izopropiltio.
Izraza N-alkilamino oziroma N,N-dialkilamino označujeta dušikov atom, substituiran z vodikovim atomom in radikal alkila oziroma dva radikala alkila, pri katerih je prosta valenca realizirana s pomočjo vezi s sorodno molekulo.
Izraz N-alkilaminoalkil, oziroma Ν,Ν-dialkilaminoalkil, pomeni radikal alkila, kot je opisan zgoraj in substituiran z N-alkilamino radikalom oziroma z Ν,Ν-dialkilamino na položaju omega.
Izraz cikloalkil pomeni vez nasičenega cikličnega derivata ogljikovodika, in sicer enega ciklana, kot je naprimer ciklopropan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan ali ciklooktan, z enim izrinjenim vodikovim atomom.
Izraz radikal heterociklila s 5 ali 6 verigami in z 1 ali 2 heteroatomi pomeni radikal derivata, enega obroča s 5 ali 6 verigami in, ki vsebuje enega ali dva heteroelementa izbrana izmed kisika, žvepla ali dušika, kot so na primer obroči tiofena, furana, pirola, piridina, tiazola, izotiazola, oksazola, izooksazola, imidazola, pirimidina ali pirizina, še posebej radikali tienil- ali furil-2 ali -3, pirolil-1, oksazolil-, tiazolil- ali imidazolil-2, -4 ali 5, izooksazolil- ali izotiazolil-3, -4 ali -5, piridil-2, -3 ali -4, pirimidinil-2 ali piranizil-2 ali -3; izraz eventuelno fuzioniran z benzenskim obročem” se nanaša na izvedene radikale, z izrinjenim enim vodikovim atomom, biobroči ki rezultirajo iz fuzije takoimenovanih heteroobročev z benzenom, kot so obroči benzotiofena, benzofurana, indola, benzimidazola, kinoleina, izokinoleina, kinoksalina ali kinazolina, še posebej radikali benzo(b)tienila- ali benzo(b)furil-5 ali -6, indolil-2, -3, -5 ali -6, benzimidazolil-2, -5 ali -6, kinolil-2, -3, -4, 5, -6 ali -7, izokinolil-1, -3, -4, -6 ali -7, kinoksalil-2, -3, -6 ali -7 ali kinazolil -2, -4, -6 ali -7.
Spojine s formulo 1 imajo lahko enega ali več centrov asimetrije, še posebej kadar so substituenti R7 in Rg različni, kar povzroči diastereoizomere, enantiomere in raceme, ki so v predmetnem izumu ravno tako zaobseženi.
Zmesi stereoizomer lahko izločimo s pomočjo uobičajenih postopkov v tistih fazah, ki so za to najbolj primernel; izraz uobičajeni postopki pomeni skupino postopkov, ki so poznani v stroki izkušenim, kot na primer kristalizacija, kromatografija ali formiranje kombinacij z optično aktivno spojino.
Spojine iz formule 1 lahko obstajajo v eni ali več tautomernih oblikah, ki prav tako sodijo v predmetni izum.
Kot specifične spojine, ki so predmet predmetnega izuma, lahko navedemo sledeče spojine (označene z zaporednimi številkami od 01 do 54), katerih strukturne formule se nahajajo na koncu opisa (pod enakimi oznakami):
01. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)N2-(metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
02. Nl-((indolil-1)-l-ciklopentilmetil)-N2-(diizopropil-2,6 -fenil)urea
03. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-3-propil)urea
04. Nl-(diizopropil-2/6-fenil)—N2—((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-2-)urea.
05. Nl-benzil-N2-(diizopropil-2,6-fenil)-Nl-((metil-l -indolil-3)-1-ciklopentilmetil)urea
06. Nl-((metil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2-fenil urea
07. NI-((indolil-3)-2-etil)-N2-(diizopropil-2, 6-fenil)urea 08. NI-(difluoro-2,4-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l
-ciklopentil)urea
09. NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—(metil-3-(metil-l-indolil -3)-2-butil)urea
10. Nl-tert-butil-N2-(metil-l-indolil-3)-l-ciklopentil -metil)urea
11. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -propil)urea
12. Nl-((benzil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
13. Nl-((etil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
14. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-metil-l-indolil-3)-2 -butil)urea
15. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-1,5-indolil-3) -1-ciklopentilmetil)urea
16. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-l-indolil-3)-l -cikloheksilmetil)urea
17. Nl-(etil-2-(metil-l-indolil-3)-2-butil)N2-diizopropil2,6-fenil)urea
18. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-2-metil-l-indolil -3)-2-propil)urea
19. Nl-((izopropil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
20. Nl-(alil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
21. N2-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-l-indolil-3)-2 -fenil-2-etil)urea
22. Nl-(alil-2-(metil-l-indolil-3)-2-penten-4-il)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
23. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((fenil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
24. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklobutilmetil)urea
25. NI-(butil-2-(metil-l-indolil-3)-2-heksil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
26. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -penten-4-il)urea
27. Nl-((heptil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
28. Nl((butil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil))-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
29. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil3)-2 -heksil)urea
30. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -nonil)urea
31. NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((dimetil-4,4-(metil-l -indolil-3)-2-pentil)urea
32. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -fenil-3-propil)urea
33. NI-(dikloro-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
34. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -cikloheptilmetil)urea
35. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-4 -tetrahidropiranil-4-metil)urea
36. Nl-(dietil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
37. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—(((dimetilamino-2-etil)-l -indolil-3)-l-ciklopentil)urea
38. Nl-((fluoro-4-benzil)-l-ciklopentil-metil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
39. NI-(trimetoksi-2,4,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
40. Nl-(dimetoksi-4,6-pirimidinil-5)—NZ—((metil-l-indolil-3) -l-ciklopentilmetil)urea
41. NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((metoksi-5-metil-l -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
42. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(dimetilamino-4-(metil-l -indolil-3)-2-butil)urea
43. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-meti1-5-(metil-l-indolil -3)-2-heksen-4-il)urea
44. Nl-(diizopropoksi-2,6-fenil)—N2—((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
45. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((piridil-3-metil)-l -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
46. Nl-benzil-Nl-((metil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil) -N2-(dimetil-2,6-fenil)urea
47. Nl-benzil-N2-(dikloro-2,6-fenil)-NI-((metil-l-indolil -3)-l-ciklopentilmetil)urea
48. Nl-benzil-N2-(fluoro-2,4-fenil)-Nl-((meti1-1-indolil -3)-l-ciklopentilmetil)urea
49. N2-(diizopropi1-2,6-fenil)-Nl-metil-Nl-((metil-l -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
50. NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-1,2 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
51. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-fenil-2-indolil -3 )-l-ciklopentilmetil)urea
52. Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-1,3-indolil -2)-l-ciklopentilmetil)urea
53. (-)-Nl-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((metil-l-indolil -3)-2-heksil)urea
54. (+)-Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil -3)-2-heksil)urea
Izum se prav tako nanaša na postopke pridobivanja spojin s formulo 1, značilne po tem, da obsegajo, kot je kasneje prikazano, vsaj eno izmed shem
a) redukcije nitrila s splošno formulo 6, v kateri imajo Z, R^, R2, R3 in R4 splošen pomen, ali pa so že določeni,
Z lahko tudi predstavlja radikal -C(R7Rg)-CH=CH~,
b) reakcije amina s splošno formulo 5 v kateri imajo R^, R2, R3 in R4 splošen pomen ali pa so predhodno določeni s halogeno spojino s formulo Rs~X v kateri X predstavlja atom broma, klora ali joda, R5 pa ima splošen pomen ali pa je posebej določen z aldehidom s formulo R^q-CHO ali s kloridom ali anhidridom kisline, oziroma s formulo R^q-COC1 ali (R^q-CO)2O, kjer R-lq prdstavlja radikala alkila, ki ima eventuelno eno dvojno vez ali radikal s formulo 2, kot je opisano prej, kjer je m=0, Ra in R^ pa imasta splošen pomen, ali sta predhodno določena, čemur sledi redukcija imina ali tako dobljenega odgovarjajočega amida,
c) reakcija fosgena in primernega amina s formulo RgNi^ ali izocianata s splošno formulo CI3C-CO-NHR6, kjer ima R5 splošni pomen ali pa kot je opisan zgoraj, z amino s splošno formulo 4, v kateri imajo Z, R^, R2, R3, R4 in R5 splošen pomen in so predhodno določeni
Shema 1
Rt-X / ali
RJ(?-CHO / ali redukcija R10-coci ali (RjgCO^O / v redukcija
C13C-CO-NHR6 z,
Redukcija a) se sestoji iz kataliskega hidrogeniranja ali iz kemijske redukcije, še posebej v primeru uporabe vmesne spojine 6 pri redukciji, omejevanja ene ali večih skupin občutljivih na hidrogeniranje in katerih ne želimo reducirati; katalitsko hidrogeniranje izvajamo pri atmosferskem tlaku ali pri tlaku do 18.000 KPa, v prisotnosti kovinskega katalizatorja, kot na primer paladij, disperziran v oglju ali Raney nikel, in baze, ki je v bistvu soda v tabletah, amoniaka ali alifatskega terciarnega amina kot trietilamina, v topilu, prednostno polarnem, ki prenaša vodik, kot na primer tetrahidrofuran (THF) ali alkohol kot je na primer metanol, etanol ali izopropanol; redukcija izvajamo prednostno s pomočjo hidrida litija in aluminija, kot reducenta, Čeprav so lahko drugi reducenti (nitrili) tudi primerni, raztopljeni v topilu kot je THF ali dietileter, pri temperaturi, ki se nahaja med sobn temperaturo in temperaturo refluksa uporabljenega topila, prednostno pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Alkiliranje b) izvajamo v prisotnosti bazičnega sredstva, prednostno terciarnega amina, kot je na primer trietilamin, v prilagojenem topilu, prednostno polarnem, kot je na primer THF in v glavnem pri temperaturi refluksa uporabljenega topila
Kondenzacijo b) aldehida na aminu 5, kot alternativa alkiliranju, izvajamo v topilu ali v mešanici topil, ki mora biti inertna napram reagentom in se ne sme mešati z vodo; kot topilo lahko uporabimo aromatske ogljikovodike, prednostno so to alkilbenzeni kot na primer toulen ali ksilen; da bi olajšali formiranje iminov, lahko dodamo dehidratacijski agen, kot je na primer paratoluensulfonska kislina; prednostna temperatura je temperatura refluksa uporabljenega topila; tako dobljeni imin se neposredno reducira v aminu 4 z natrijevim borohidridom; to redukcijo izvajamo v topilu, kot je na primer THF ali alkohol, ki je lahko metanol ali etanol, pri temperaturi med sobno temperaturo in temperaturo refluksa uporabljenega topila;
Aciliranje b) kot drugi postopek sinteze spojine 4, izvajamo v prisotnosti bazičnega agensa, prednostno alifatskega terciarnega amina, kot je na primer trietilamin, v topilu, ki je prednostno THF ali aromatski ogljikovodik, kot je na primer toluen ali ksilen ali še halogeno topilo kot je na primer kloroform ali metilen klorid, prednostno pri vrelišču uporabljenega topila; nato tako dobljen amid reduciramo s hidridom litija in aluminija, v dietiletru ali v THF, pri vrelišču uporabljenega topila.
Kondenzacijo izocianata c) izvajamo prednostno v alkanu, na primer v pentanu ali heksanu, ali v etrih, na primer v diizopropil etru ali v dietil etru ali, v primeru manj raztopljivega amina, v etil acetatu in pri temperaturi primerni za potek reakcije, prednostno je to sobna temperatura,
Reakcijo s fosgenom c) kot alterbativni postopek pridobivanja spojin, ki so predmet tega izuma, izvajamo v aromatskem ogljikovodiku, na primer v toluenu v prisotnosti bazičnega agensa, na primer trietilamina in pri temperaturi blizu sobne temperature, ko je formiranje vmesnih spojine karbamoil klorida zaključeno, ga izpostavimo reakciji, kjer reagira sam z željenim aminom pri temperaturi, ki je med sobno temperaturo in vreliščem uporabljenega topila
Aminokarboniliranje c) v kateri uporabimo trikloroacetamid s splošno formulo CI3C-CO-NH-R5 izvajamo tako, da ga najprej v aprotskem topilu, na primer v Ν,Ν-dimetilformamidu, tetrametilurei, N-metilpirolidonu ali v heksametilfosforotriamidu, v prisotnosti bazičnega agensa, ki je prednostno alkalni karbonat ali natrijev ali kalijev zemljoalkalni karbonat, pri temperaturi, ki je med sobno temperaturo in 110eC, prednostno pri temperaturi okoli 110eC.
Predmetni izum obsega opisane vmesne spojine, s splošno formulo 4, 5 in 6, ki so nove, kot so novi tudi postopki njihove sinteze.
Vmesne spojine nitrila s formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo: -(CH2)n-C(R7Rg)-(CH2)p-, Kjer je n=p=0,
R7 in Rg pa imata splošen pomen, ali pa sta predhodno določena, lahko pridobimo, kot je prikazano na spodnji shemi 2, kjer alkiliramo primeren N,N-dimetilaminometilindol s splošno formulo 7, v kateri imajo R^, R2, R3 in R4 splošen pomen, ali pa so posebej določeni, z metil jodidom ali dimetil sulfatom, v prednostno polarnem topilu, kot na primer acetonitril, aceton ali etil acetat, prednostno pri temperaturi refluksa uporabljenega topila, nato tako dobljeni indolinilmetiltrimetilamonij jodid obdelamo z natrijevim ali kalijevim cianidom, v topilu ali v zmesi polarnih topil, kot na primer v etanolu ali Ν,Νdimetilformamidu ali v zmesi etanol-voda ali N,Ndimetilformamid-voda, ali pa indolno spojino s splošno formulo 8, kjer imajo N-alkiliramo R^, R2, R3 in R4 splošen pomen, ali pa so predhodno določeni, N-alkiliramo s kloroacetonitrilom v prisotnosti bazičnega agensa kot je natrijev hidrid ali alkalni alkoholat, kot naq primer kalijev tetrabutilat v polarnem topilu kot N,N-dimetilformamid ali dimetilsulfoksid ali v prisotnosti sode in katalizatorja prenosne faze; tako dobljeni nitril je lahko
Shema 2 mono ali dialkiliran s halogenidi s formulo Ry-X ali Rg-X ali dihalogenidi s formulo X-(CH2)g-X, kjer imajo q, R7 in Rg splošen pomen ali pa so predhodno določeni, lahko pa ima tudi zaprto dvojno vez, kar se zgodi v primeru prisotnosti bazičnega agensa, na primer natrijevega hidrida ali alkalnega amida ali zemljoalkalijskega amida, kot je natrijev amid ali litijev diizopropilamid, v topilu ali zmesi primernih topil, kot na primer benzen ali toluen ali dietileter, prednostno pri temperaturi med 20’ in 80’C ali med -50’ in sobno temperaturo, kadar uporabimo litijev diizopropilamid.
N,N-dimetilaminometilindole s splošno formulo 7, ki so opisani že zgoraj, smo pridobili s pomočjo reakcije, ki je
nakar smo ga konvertirali s kislinami s splošno formulo 9, kjer imajo R^, R2, R3 in R4 splošen pomen ali pa so predhodno določeni, v Ν,Ν-dimetil-karboksiamide s splošno formulo 10, z zaporedno obdelavo z agensom halogenacije, kot je na primer fosforjev triklorid ali pentaklorid ali tionil klorid v inertnem topilu, na primer v arometskem ogljikovodiku, kot je toluen ali halogeno topilo, kot je metilen klorid ali kloroform pri primerni temperaturi, prednostno pri temperaturi refluksa uporabljenega topila, nato pa z N,N-dimetilaminom; Ν,Ν-dimetilindolkarboksiamide s splošno formulo 10 nato reduciramo z reducentom funkcije karboksamida, prednostno je to litijev ali aluminijev hidrid, v primernem topilu, na primer v dietiletru ali v THF pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Ν,Ν-dimetilaminometilindole s splošno formulo 7, kjer se radikal Ν,Ν-dimetilaminometil nahaja na položaju -3 obroča indola, se lahko ravno tako dobijo s pomočjo obdelave primernih nor-indolov v pogojih Mannich, kot so jih opisali H.Kuhn in O. Stein, Chem.Ber., 1937, 70, 567 in B. Walton s sodelavci, J. Med. Chem., 1965, 8, 204. Vmesne spojine nitrila s formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo: -CH=CH-C(R7Rq)-, kjer imata R7 in Rq splošen pomen, ali pa sta predhodno določena, lahko pridobimo po postopku prikazanem na sodnji shemi 4, kjer formilpropenilindol s formulo 11, kjer imajo Rj, R2, 83 in R4 splošen pomen ali pa so predhodno določeni, reagira z dietilfosforciaanatom v prisotnosti litijevega cianida ali litijevega diizopropilamida v THF, da dobimo cianofosfat 12, katerega nato obdelamo s samarijevim jodidom, da dobimo nitril 13; delamo pri temperaturi, ki je lahko med sobno temperaturo in temperaturo refluksa uporabljenega topila. Nitril 13 nato alkiliramo v prej opisanih pogoji, da dobimo nitril 6.
Shema 4
- OEt
OEt
Aldehide s formulo 11 dobimo s pomočjo reakcije Vilsmeier na primernem norindolu ob uporabi dimetilaminoakroleina pri pogojih, kot jih je opisal G.F. Smith, J. Chem.Soc., 1954, 3842.
Vmesne spojine s formulo 6, kjer Z pomeni biradikal s formulo: -(CH2)n-C(R7Rg)-(CH2)p-, kjer imata R7 in Rg splošen pomen ali pa sta predhodno določena, n=0 in p=l, dobimo s pomočjo postopka prikazanega na spodnji shemi 5,
Shema 5
D IBAR
-►
NaCN KCN uli
C(R7R()-CHjCN iPr
2) KCN kjer nitril s formulo 6, v kateri je Z = -(CH2)n-C(R7Rg)(CH2)p, n=p=0, R7 in Rg pa imata splošen pomen, ali pa sta predhodno določena, reduciramo z diizobutilaluminijevim hidridom, v primerni aldehid s formulo 14, ob uporabi dietil etra, THF, metilen klorida ali toluena pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem uporabljenega topila, dobljeni aldehid pa nato reduciramo v indol etanol s formulo 15, z natrijevim borohidridom v polarnem topilu kot je THF ali v alkoholu kot je metanol, etanol ali izopropanol, pri temperaturi, ki je prednostno vrelišče uporabljenega topila; tako dobljeni indol etanol s formulo 15 nato halogeniramo s tionil kloridom ali katerimkoli drugim primernim agensom za halogenacijo, v benzenu ali v kloriranem topilu, kot je kloroform ali metilen klorid, pri temperaturi refluksa uporabljenega topila; tako dobljeni klorirani derivat s formulo 16 nato obdelamo z natrijevim ali kalijevim cianadom v topilu, ali v zmesi polarnih topil kot je etanol, THF ali Ν,Ν-dimetilformamid ali v zmesi etanol-voda ali N,Ndimetilformamid-voda, pri temperaturki, ki je med sobno temperaturo in 80’C, prednostno pri temperaturi, ki je bliže 80“C, kot sobni temperaturi.
Ena izmed možnosti, glede na shemo 5, za pridobivanje nitrila s splošno formulo 6, v kateri je Z=-(CH2)n-C(R7Rg)(CH2)p , n=0, p=l, R7 in Rg pa imata splošen pomen ali pa sta predhodno določena, obsega reakcijo aldehida s splošno formulo 14 pri sobni temperaturi, s triizopropil-2,4,6benzensulfonohidrazinom v polarnem topilu, kot je na primer THF, nato obdelavo tako dobljenega sulfonilhidrazona s kalijevim cianidom prednostno v alkoholu kot je npr. metanol, pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.
Vmesne spojine nitrila s splošno formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo -(CH2)n-C(R7Rg)-(CH2)p ,kjer imata R7 in Rg pa splošen pomen in sta predhodno že določena, n=l in p=0, pridobivamo po postopku, ki je prikazan na naslednji shemi 6,
Shema 6
kjer smo konvertirali aldehid s formulo 17 v halogenid s splošno formulo 19, kjer imajo R^, R2, R3 in R4 splošen pomen ali pa so predhodno posebej določeni, ob uporabi reakcijskega zaporedja kot je prikazan na shemi 5 in v istih reakcijskih pogojih; klorid s formulo 19 smo nato obdelali s primernim acetonitrilom s splošno formulo 20, katerega sme predhodno izpostavili močni bazi, ki je prednostno litijev diizopropilamid; ti dve reakciji smo izvedli v primernem topilu, kot je dietil eter ali THF, ponavadi pri temperaturi med -70*C in sobno temperaturo, prednostno pri temperaturi refluksa uporabljenega topila, pri kateri kondenzacira litij s kloriranim derivatom 19.
Aldehide s splošno formulo 17, smo dobili po postopku prikazanem na shemi 7, kjer smo najprej reducirali indol alkil karboksilat s formulo 21,
Shema 7
kjer imajo R|, R2, R3 in R4 sploSen pomen ali pa so predhodno posebej določeni, R pa predstavlja radikal alkila, prednostno radikal metila ali etila; to redukcijo smo izvedli s pomočjo reducenta estra, kot je to npr. litijev ali aluminijev dihidrid, v primernem topilu, npr. eter ali THF, pri temperaturi uporabljenega topila; tako dobljeni indol metanol smo nato oksidirali z manganovim dioksidom, pri pogojih opisanih v J.Chem.Soc., 1963, 2565 J. Harley in
E. H. Pavri in v Chem. Ber., 1963, 96, 1618
H. Plieninger, M. Hobel in V. Liede.
Aldehide s splošno formulo 17 v katerih se radikal formila nahaja na položaju -3 indolnega obroča, tudi lahko pridobivamo s pomočjo reakcije Vilsmeier na primernem norindolu pri pogojih, katere je opisal G. F. Smith v J. Chem. Soc., 1954, 3842.
Vmesne spojine nitrila s formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo:-C(R7Rg)-CH=CH- ,kjer imata R7 in Rg lahko splošen splošen pomen ali sta predhodno že določena, pridobivamo po postopku, ki je prikazan na naslednji shemi 6, kjer cianometilentrifenilfosforan ali primeren fosfonat reagira na indol acetaldehidu, z že prej opisano splošno formulo 14, v topilu kot npr. acetonitril ali arometski ogljikovodik, kot npr. benzen ali toulen, pri temperaturi, ki je lahko med sobno temperaturo in temperaturo uporabljenega topila.
Shema 6
PhgP-CH-CN iii (c2ii5o)2p(O)-ch-cn (-)
Spojine s formulo 1 imajo lastnost inhibiranja acil koencima A: holesterol acil transferaza (A.C.A.T.) in posledično kažejo aktivnost hipolipideimanta in antiarteromateuze; nekatere spojine s formulo 1 kažejo tudi lastnosti hipoglicemianta.
Zaradi teh lastnosti spojin, ki so predmet tega izuma, so le-te še posebej zanimive, v smislu njihove uporabe kot zdravilo za zdravljenje ali preventivo hiperlipidemije, arteroskleroze ali diabetesa, še posebej ker se te bolezni pogosto pojavljajo skupaj.
Farmakološke lastnosti spojin, ki so predmet tega izuma so v nadaljevanju ilustrirane s pomočjo naslednjih testov:
Test A: Merjenje inhibicije A.C.A.T. aortne in vitro pri kuncih
Novozelandske kunce, moškega spola, teže med 2,2 in 2,5 kg, katere smo 15 dni obogatevali z 1.25% holesterola, smo žrtvovali z obglavljenjem; odstranili smo aorto, jo razrezali in homogenizirali, da smo dobili mikrosomialni del s pomočjo ultracentrifugiranja; te mikrozome smo inkubirali v prisotnost 14C-oleil koencima, po postopku, katerega je opisal P. J. Gilles in drugi., Exp. and Mol. Pathol., 1986, 44, 329-339; iz inkubatorja smo ekstrahirali lipide z zmesjo metanol-kloroform in s pomočjo CCM izločili 14C-oleil holesterol; zadnji predstavlja merjenje aktivnosti A.C.A.T., rezultati pa so izraženi v obliki koncentracije inhibitorja 50 (CI50), ki predstavlja koncentracijo spojine, ki inhibira aktivnost A.C.A.T..
Test B: Merjenje učinka hipoholesterolemina pri glodalcih
Podgane Wistar moškega spola teže od 200-220 g, smo 8 dni obogatevali z 2,5% holesterola; zadnja dva dni smo jim oralno dajali proizvod, katerega smo testirali, 24 ur in 4 ure pred žrtvovanjem pa z eksanginacijo; holesterolemijo smo s pomočjo avtomatiziranega enizmatskega postopka izpostavili frakciji seruma. Rezultate smo izrazili v obliki učinkovitega odmerka 25 (DE25) v mg na kg teže živali, ki predstavljaj količino spojine, ki zmanjšujejo holesterolemijo za 25%.
Test C;merjenje inhibicije črevesne absorbcije pri podganah: Podganam Wistar moškega spola teže od 230-250 g, smo istočasno dajali proizvod, katerega smo testirali per os in triton WR339 i.v.; eno uro kasneje, smo jim oralno dali
H-holesterol; tri ure kasneje smo jih anastezirali z etrom in jim vzeli 1 ml krvi v retro-orbiternem sinusu; radioaktivnost krvi, katero smo ocenili v 0,1 ml seruma,
O predstavlja merjenje absorpcije vnešenega H-holesterola. Rezultate smo raziskali v obliki učinkovitega odmerka 50 (ΟΕ^θ) v mg na kg teže živali, ki predstavljaj količino spojine, ki zmanjšujejo črevesno absorpcijo holesterola za 50%.
Test D: Merjenje učinka hipoglicemita
Swiss mišim moškega spola s težo od 26-28 g, smo per os dajali proizvod za testiranje. Eno uro kasneje smo živali žrtvovali z eksanagacijo, in izmerili glicemijo na frakciji plazme, s pomočjo encimskega postopka, kjer se uporablja oksidaza glukoze.
Ob uporabi spojine št 01 smo dobili:
Test A: CI50 46 χ 10-9 mola; Test B: DE25 0,098 mg/kg; Test C: DE25 0,176 mg/kg;
Test D: Bistveno zmanjšanje glicemije za 21% v odmerku 60 mg/kg
Prav tako smo ocenjevali vpliv toksičnosti spojin iz tega izuma na živali, še posebej pri podganah in miših, ter ugotovili, da živali, spojine iz predmetnega izuma, izredno dobro prenašajo, ker pri odmerkih večjih od 3200 mg/kg (per os) nismo zaznali smrtnosti.
Zaradi teh lastnosti spojin, ki se predmet tega izuma, so le-te še posebej zanimive kot zdravila, še posebej za zdravljenje hiperlipidemije, arteriskleroze in diabetesa.
Farmacevtski sestavki iz predmetnega izuma, so značilni po tem, da vsebujejo najmanj učinkovito količino spojine s splošno formulo 1, pomešane s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, ki je lahko inerten ali fiziološko aktiven.
Te sestavke lahko administriramo na razne načine, na primer v trdnih oblikah, kot so tablete, kapsule, granule, gel, prah itd.., ali v tekočih oblikah, kot so sirupi, eliksiri ali injekcijske raztopine; v teh preparatih je aktivna učinkovina lahko pomešana z enim ali večimi inertnimi razredili, kot je laktoza ali amidon, razen tega pa ti preparati lahko vsebujejo substance drugačne od razredčil, na primer maziva, kot je lojevec ali magnezijevev stearat; v primeru vodne suspenzije, eliksira ali sirupa za oralno administracijo, se bistvena sestavina lahko pomeša z raznimi sladili in/ali dišečimi snovmi, lahko z emulzijami in/ili sredstvi, ki se v suspenzijo pomešajo istočasno z razredčili, kot so voda, etanol, propilenglikol in razne druge spojine.
Farmacevtske sestavke, ki so predmet tega izuma administriramo v obliki enkratnega odmerka, ki lahko vsebuje od 10 do 100 utežnih procentov aktivne učinkovine, prednostno od 10 do 60 utežnih procentov.
Kadar spojino iz predmetnega izuma uporabljamo kot hipolipidemiantno ali anti-sklerozno sredstvo, ali pri zdravljenju diabetesa, je število administriranih odmerkov, kot tudi odmerek sam odvisen od teže pacienta, teže simptomov, kot tudi narave in stopnje predvidenega terapevtskega efekta.
V glavnem so oralne doze od 10 do 500 mg dnevnom v enem ali več odmerkih, kar velja pri odraslih pacientih s srednjo težo cca 70 kg (0,15 do 7 g/kg/dan).
Spodnji primer, ilustrira sestavo farmacevtskega sestavka opisane vrste, ki pa s tem ni omejena
Primer:
Aktivna učinkovina: Spojina št: 01 50 mg laktoza 69 mg dikalcijev fosfat 69 mg natrijeva karboksimetil celuloza 10 mg magnezijev stearat 2 mg
Izum je nadalje opisan z naslednjimi primeri, ki pa ga ne omejujejo, za kater velja naslednje:
- vse evaporiracije smo izvedli v rotacijskemu evaporatorju pri znižanem tlaku, če ni drugače naznačeno
- temperature so izražene v ’C
- izraz sobna temperatura pomeni temperaturo, ki ni nižja od 18’ in ne višja od 25’
- stopnjo razvoja reakcije smo kontrolirali s kromatografijo na ravnem sloju (CCM), če ni drugače naznačeno
- nove spojine lahko označimo z njihovimi fizikalnimi konstantami:
zaznana točka taljenja (PF) ali zaznana točka vrenja (Eb), čemur sledi eventuelna navedba tlaka v KPa.
- spektri nuklearne magnetne resinance so, če ni drugače naznačeno spektri protonov, s frekvenco 60 MHz, v prisotnosti inertnega etalona tetrametilsilana, kemijski položaji so izraženi v ppm;
- uporabili smo naslednje skrajšane oznake: s=posamezno, d=dvakratno; qs=kvazi posamezno; dd=dvakrat dvakratno; t-trikratno, q=štirikratno, hept.=sedemkratno;M=večkratno;
- infrardeče spektre spojin smo registrirali iz disperziranih vzorcev bromida v primeru trdnih spojin ali na filmu v primeru tekočih spojin
1.Primer
Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2((metil-l-indolil-3)-lciklopentil-metil)urea (spojina št 1 s formulo 01: R-£=-CH3, R2=R3=R4=R5=H, Rg=2,6-diizopropilfenil, Z=-(CH2)n-C(R7Rg)(CH2)p- na položaju -3, n=p=0, R7~Rq=-( ^2)4-).
1.Korak Metil-l-indolil-3-acetonitril (C^iH^qN2-PM=170,21)
V mešanico 7,8 g (0,05 mol) indolil-2-acetonitrila, 14,2 g (0,1 mol) metil jodida in 0,83 g raztopine tritona B v metanolu, smo dodali tekom 1,5 ure 0,02 1 50% vodne raztopine sode, pri tem pa pazili, da temperatura mešanice ne preseže 35’C. Reakcijsko mešanico smo nato pri sobni temperaturi 3 ure stresali; nato smo dodali 0,1 1 vode za hlajenje, nato pa smo ekstrahirali dietil eter; ekstrakt etra smo sprali v vodi do nevtralizacije, ga osušili na Na2SO4, nato filtrirali in evaporirali eter in ostanek kristalizirali v zadostno količino pentana; trdnemu proizvodu smo odvzeli vodo in ga nato osušili.
PF=59’-60,,C, donos=l,4 g = 48%
CCM (SiC>2/heksan-etilacetat: 3:1) Rf=0.43.
IR: CN=224cm-1
RMN (CDC13): 3.65 (s, 3H); 3.70(s, 2H); 6.9-7.6(M,5H).
(RMN = Resonnance Magnetique Nucleaire;
Nuklearna Magnetna Resonanca; Op. prev.)
2. Korak: (Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentankarbonitril (C15H16N2-PM=224,30)
Ta korak izvajamo v suhi dušikovi atmosferi. V suspenzijo 2.1 g natrijevega hidrida v 60% olja (0.048 mola + 10%), predhodno spranega v suhem olju, v 0.03 1 dimetilsulfoksida, smo dodali zmes, ki vsebuje 4.1 g (0.024 mol) spojine iz 1. koraka, 5.7 g (0.024 mol) dibromo-1,4-butana in 0.06 1 dietil etra, pri tem pa smo 4 ure z gretjem vzdrževakli zmeren refluks zmesi, nato pa smo dodali 0.15 1 vode in ekstrahirali v dietil etru, ekstrakt sprali v vodi do nevtraalizacije, osušili na Na2SO4 in nato filtrirali, evaporirali eter, ostanek pa kromatografirali na SiO2 stolpcu, ob uporabi dietil etra kot eluanta; prvo frakcijo smo eluirali, po evaporiraciji dobili eter v trdnem stanju, katerega smo nato z disperzijo v pentan kristalizirali; dobljeno trdno snov smo filtrirali in ga osušili. PF=118’-120’C, donos=2,9 g = 54%
CCM (SiO2/heksan-etilacetat: 3:1) Rf=0.5.
IR: CN=2223cm-1
RMN (CDCI3): 1.8-2.2 (M, H); 2.2-2.7 (M, 4H); 3.7 (s, 3H); 6.9-7.8 (M,5H).
3. Korak: (Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetilamin (C15H2oN2-PM=228,33)
V suhi dušikovi atmosferi, smo v 0.073 g (0.0193 mol) litijevega hidrida in aluminija v 0.018 1 dietil etra, smo pri vzdrževanju zmernega refluksa etra, po kapljicah dodali raztopino 2.9 g (0.0129 mol) spojine iz 2. koraka v 0.1 1 dietil etra, nato smo mešanico 3.5 ure greli na refluksu; dodali smo vodno raztopino sode, razredčeno da razpade litijev in aluminijev kompelks, previdno odlili plast etra, ostanek smo osušili z natrijevim sulfatom, nato smo filtrirali in iz filtrata evaporirali eter, da smo dobili olje, katerega smo nato raztopili v primerni količini heksana, to raztopino smo nato filtrirali in filtrat evaporirali, da smo dobili olje, katerega smo uporabili v nadaljevanju sinteze.
Donos=2,9 g = 54%
CCM (SiO2/etil acetat-diklorometan-metanol: 4.5:1:1)
IR: NH=3370 in 3390 cm-1.
4. Korak: Nl-(diizoprpoil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil)l-ciklopentil-metil)urea (Spojina št: 1) v razopino 2.6 g (0.0144 mol) spojine iz 3.koraka v 50 ml heksana, smo po kapljicah dodali raztopino 2.03 g (0.01 mol) diizopropil-2,6-fenil-izocianata v 20 ml heksana in mešanico 2 uri stresali pri sobni temperaturi; dobljeno usedlino smo ličili od vodne faze, jo sprali v diizopropiletru in nato v pentanu in jo osušili.
PF=193’-195eC,(diizopropileter) Donos=2 g = 46%
IR: CO=1638cm-1·
RMN (CDCI3): 0.9 (d, 12H); 1,5-2 (M, 8H); 3 (hept., 2H);
3.45 (s, 3H); 3.2-4 (M, 3H); 5.85 (s, IH); 6.2 (s, IH); 6.8-7.6 (M, 7H).
Centezimalna analiza (C28H37N3~PM=431/6°) % izračunano % najdeno
77.92
77.63
8.64
8.80
9.74
9.66
2.Primer
Nl-((indolil-1)-l-ciklopentilmetil)-N2-(diizopropil-2,6 -fenil)urea; (spojina št. 02; Ri=R2=R3=R4=R5=H, Rg=2,6diizopropilfenil, Z=-(CH2)n-C(R7Rg)-(CH2)p- na položaju -1, n=p=0, R7-R8=-(CH2)4-).
1. Korak: Indolil-l-acetonitril (C|qHqN2-PM=156,18)
V suhi dušikovi atmosferi smo v suspenzijo 8 g natrijevega hidrida v 60% olja (0.2 mol), predhodno spraneha v suhem olju, v 150 ml dimetilformamida dodali 23.4 g (0.2 mol) indola v raztopini 50 ml dimetilformamida, pri tem pa temperaturo reakcijske mešanice vzdržujemo pod 40’C; nato smo mešanico stresali pri sobni temperaturi 1 uro in nato pri temperaturi vzdrževani pod 40*C po kapljicah dodali 15.1 g (0.2 mol) kloroacetonitrila v 40 ml dimetilformamida; mešanico smo nato stresali 3 ure pri sobni temperaturi in nato dodali 300 ml vode, ekstrahirali v dietil etru, ekstrakt etra sprali v vodi do nevtralizacije, osušili na Na2SO4, filtrirali in filtrat evaporirali do suhega, da smo dobili trdno snov, katero smo disperzirali v diizopropiletru, nato filtrirali in osušili.
PF=75’-77eC, Donos=8.1 g = 26%
CCM (SiO2/heksan etil acetat: 2:1): Rf=0.63.
IR: CN=2245cm1
RMN (CDC13): 4.8 (s, 2H); 6.52 (d, IH); 6.98 (d, IH); 7.27.7 (M, 4H).
2. Korak: (Indolil-1)-l-ciklopentankarbonitril (C14H14N2-PM=210,27)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 1.Koraka
2. Primera, na način opisan v 2.Koraku 1.Primera.
Donos = 77%
CCM (Si02/heksan etil acetat: 2:1).
IR: CN=2237cm1
RMN (CDC13): 1.7-2.1 (M, 4H); 2.4-2.9 (M, 4H); 6.45 (d, IH); 7-7.7 (M, 5H).
3. Korak: (Indolil-1)-l-ciklopentilmetilamin (C14H18N2-PM=214,30)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 2.Koraka
2.Primera, na način opisan v 3.Koraku 1.Primera. Dobljena spojino se uporablja v surovem stanju.
Donos = 81%
IR: CN=3381cm1 in 331001111
RMN (CDCI3): 0.9 (s, 2H); 1.5-2 (M, 4H); 2.6-3.1 (M, 4H).
4.Korak: Nl-((indolil-1)-l-ciklopentilmetil)-N2(diizopropil-2,6-fenil)urea; (spojina št. 02)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 3.Koraka 2.Primera, na način opisan v 4.Koraku 1.Primera. Dobljena spojino se uporablja v surovem stanju.
PF=188e-190eC, Donos = 63%
IR: CO=1637 cm1
RMN (CDCI3): 1 (d, 12H); 1.5-2 (M, 4H); 2-2.5 (M, 4H);
(hept.,-2H); 3.55 (s, 2H); 3.2-4 (veliki, IH); 6.05 (d, IH); 6.2 (s, IH); 6.5-7.6 (M, 8H).
Centezimalna analiza (^27Η35Ν3θ-ΡΜ=417,57):
% izračunano
C
77.66
8.45 10.06 % najdeno 77.50 8.66 10.01
3. Primer:
Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-3-propil)urea (spojina št 03, s formulo 1; R1=1-CH3,-R2=R3=R4=R5=H, R6=2,6-diizopropilfenil, Z=-(CH2)nC(R7Rq)-(CH2)p- na položaju -3, n=0, p=2, R7~Rq=-(CH2)4-).
1. Korak (Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentankarboksaldehid (C15H17NO-PM=227,30):
V suhi dušikovi atmosferi, smo v raztopino 13.3 g (0.059 mol) (metil-l-indolil-3)-l-ciklopentankarbonitrila v 230 ml toluena pr -60‘C dodali 94.4 ml (0.0944 mol) toluenske raztopine IN diizobutilaluminijevega hidrida. Nato smo pustili, da se temperatura mešanice dvigne na sobno temperaturo in nato reakcijo zaustavili tako, da smo v reakcijsko mešanico dodali 50 ml metanola, nato pa 230 ml klorocodonične kisline 3N. Mešanico smo ekstrahirali v diklorometanu, organski ekstrakt sprali v vodi in osušili na Na2SO4, filtrat pa nato filtrirali in evaporirali. Postopoma smo jemali dobljeni ostanek z diizopropil etrom, odfiltrirali smo neraztopljeni del, evaporirali topilo in ostanek kristalizirali v heksanu.
PF=69*-70*C, Donos = 7.1 g = 53%
IR: CO=1714 cm1
RMN (CDC13): 1.4-3 (M, 8H); 3.7 (s, 3H); 6.9 (s, IH);
6.9-7.6 (M, 4H); 9.4 (s, IH).
2.Korak: (E/Z)-((Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentil)-3-propen2-nitril (C17H18N2-PM=250,33).
V suhi dušikovi atmosferi, smo v raztopino 1.4 g (0.033 mol + 5%) (natrijevega hidrida v 60% suspenziji v olju v 40 ml THF, pri temperaturi med 20’ in 25‘C (hlajeno v ledeni kopeli) po kapljicah dodali 5.3 ml (0.33 mol) dietil cianometilfosfonata. Nato smo mešanico 1 uro pri sobni temperaturi stresali in nato dodali 7.5 g (0.033 mol) spojine iz 1. Koraka v raztopino v 40 ml THF, ponovno 1 uro stresali in nato 2.5 ure greli na refluksu. Po ohladitvi reakcijske mešanice smo postopoma dodali ledeno vodo, ekstrahirali v etil etru in ekstrakt etra sprali in osušili na Na2SC>4, filtrat filtrirali in evaporirali, ostanek pa kristalizirali v heksanu.
PF=57“-59’C, Donos = 6 g = 73%
RMN (CDC13): 1.5-2.5 (M, 8H); 3.7 (s, 3H); 4.95-5.1 (d, J=12, IH); 6.6-7.7 (M, 6H).
3.Korak: ((Metil-l-indoilil-3)-l-ciklopentil)-3-propilamin (c17H24N2-pM=250,33):
Spojino iz 2. Koraka 2.503 g (0.01 mol) smo pri povišanem tlaku, v raztopini 70 ml etanola, nasičenega z amonijakom in v prisotnosti 2 g nikla (Raney), hidrogenirali. Po 5 urah segrevanja na 70’C smo mešanico filtrirali in filtrat evaporirali do suhega.
z vodno raztopino etra, osušili na Na2SO4, filtrirali in eter evaporirali. Tako dobljeni ostanek smo spirali s hladnim diizopropiletrom, da je kristaliziral.
Olje. Donos = 2 g = 84%
CCM (Si02/diklorometan-metanol: 4:1).
IR: NH = 2920 cm-1
RMN (CDCI3): 0.8-3 (M, 16H); 3.6 (s, 3H); 6.7 (s, IH); 6.87.6 (M, 4H).
4.Korak:NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-3-propil)urea (spojina št 03)
Raztopino 5.25 g (0.02 mol) spojine iz 3.Koraka in 6.45 g (0.02 mol) trikloro-2,2,2-N-(diizopropil-2,6-fenil) acetamida v 30 ml Ν,Ν-dimetilformamida v prisotnosti 8.3 g (0,06 mol) kalijevega karbonata, smo 30 minut greli na 110‘C. Po ohlajaditvi, smo v mešanico dodali 200 ml hladne vode, nastalo usedlino smo izsušili, sprali v vodi in nato osušili. Rekristalizirali smo v etanolu.
PF = 194e-196’ Donos = 6.89 g = 75%
IR: CO = 1634 cm-1
RMN (DMSOdg): 1.1 (d, 12H);1.5-2.2 (M,12H); 2.7-3.4 (M, 4H); 3.25 (s, IH); 3.7 (s, 3H); 5.75 (veliki, IH);
6.8-7.8 (M, 8H).
Centezimalna analiza (C3qH4iN3O-PM=459,68):
% izračunano % najdeno
C H N
78.39 8.99 9.14
78.30 8.94 9.11
4. Primer:
Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l ciklopentil)-2-)urea (spojina št 04; R1=1-CH3, R2=R3=R4=R5=H, Rg=2,6-diizopropilfenil, Z=-(CH2)n-C(R7RQ)(CH2)p- na položaju -3, n=0, p=l, R7-Rq=-( ^2)4-)·
1.Korak: (Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentanacetonitril (C16H18N2PM=238'32):
2.9 g (0.0134 mol) (metil-l-indolil-3)-lciklopentankarboksialdehida in 5 g (0.0166 mol) triizopropil-2,4,6-benzen-sulfonhidrazida v raztopini 30 ml THF smo pri sobni temperaturi 3 ure stresali. Nato smo evaporirali THF in v ostanek dodali 2.6 g (0.0402 mol) kalijevega cianida in 30 ml metanola. Mešanico smo greli na refluksu (4.5 ure), jo nato ohladili in dodali vodo in ekstrahirali v diklorometanu. Postopoma smo dobljeni organski ekstrakt sprali z vodno raztopino natrijevega hidrokarbonata, jo osušili na Na2SO4, filtrirali in topili evaporirali. Surovi produkt smo očistili s pomočjo kromatografije na stolpcu silikagela v diklorometanu, nato pa še z impulzno kromatografijo (heksan- etil acetat; 3:1). Olje. Donos = 0.8 g = 25%
IR: CN = 2250 cm-1
RMN (CDC13): 1.5-2.7 (M, 8H); 2.8 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 6.8-8 (M, 5H).
2. Korak: ((Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentil)-2-etilamin (C16H22N2~PM=242,36):
Naslovno spojino smo dobili z redukcijo spojine iz
1.Koraka 4.Primera z litijevim kloridom in aluminijem, po postopku opisanem v 3.Koraku 1.Primera. Olje. Donos = 74%
3. Korak: Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3) 1 -ciklopentil)-2-)urea (spojina št 04)
Naslovno spojino smo dobili s kondenzacijo diizopropil2,6-fenilizocianata na spojini iz 2.Koraka v pogojih opisanih v 1. Primeru.
PF = 239e-241* (aceton) Donos = 25%
IR: NH = 3145, 3252 cm-1; CO = 1647 cm-1.
Centezimalna analiza (C29H39N3O-PM=445,65):
% Izračunano % najdeno c
78.16
77.85
H
8.82
8.92
N
9.43
9.20
5.Primer: Nl-benzil-N2-(diizopropil-2,6-fenil)-Nl-((metil-1 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea (spojina št.05 s formulo 1: R|=1-CH3, R2=R3=R4=H, R5=CgH5CH2, Rg=diizopropil2,6-fenil, Z=-(CH2)n -C(R7R8)“(CH2)p- na položaju -3, n=p=0, R7-R8=-(CH2)4-)·
1.Korak: N-((Metil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)benzamid (C22H24N2O-PM=332,45)
V suhi dušikovi atmosferi, smo v raztopino 16 g (0.07 mol) (metil-l-indolil-34)-l-ciklopentilamina in 7.08 g (0.07 mol) trietilamina v 70 ml dietil etra, po kapljicah dodali 9.8 g (0.07 mol) benzoil klorida v 70 ml dietil etra, pri tem pa smo vzdrževali zmeren refluks etra. Mešanico smo nato stresali 2 uri pri sobni temperaturi. Dobljeno usedlino smo nato izsušili, jo sprali z vodno raztopino etra, osušili na Na2SO4, filtrirali in eter evaporirali. Tako dobljeni ostanek smo spirali s hladnim diizopropiletrom, da je kristaliziral.
PF = 109*-lll*; Donos = 87%
CCM (SiC>2/heksan- etil acetat: 2:1); Rf-0.45.
IR: NH = 3340-3324 cm-1; CO=1640 cm-1.
2. Korak: N-benzil-N-((metil-l-indolil-3)-lciklopentilmetil)amin; (C22H26N2-PM=3^·8'46)
V suhi dušikovi atmosferi, smo v raztopino 4.6 g (0.0607 mol) litijevega klorida in aluminija v suspenziji 125 ml dietil etra, po kapljicah dodali 20.2 g (0.0607 mol) spojine iz 1.Koraka v raztopini 250 ml zmesi dietiletra in THF 1:1 vzdrževali zmeren refluks etra. Mešanico smo greli 42 ur na refluksu. Po 8 urah segrevana na refluksu smo eter zamenjali s THF. Na koncu segrevanja smo mešanico ohladili na 20“C in dodali primerno količino razredčene vodene sode, da je razpadel kompleks litija in aluminija. Dobljeno usedlino smo nato izsušili, eter, ki se je vezal v filtratu smo sprali in iz filtrata popolanoma evaporiraii topila.
Olje. Donos = 75%
CCM (SiO2/heksan- etil acetat: 1:1). Rf=0.40
RMN (CDC13): 1.2 (veliki, IH); 1.5-2.2 (M, 8H); 2.8 (s, 2H);
3.6 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 6.8-7.7 (M, 10H).
3.Korak: Nl-benzil-N2-(diizopropil-2,6-fenil)-Nl-((metil-1 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea (spojina št.05)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 2.koraka
5.Primera in diizopropil-2,6-fenilizocianata, po postopku opisanem v 4.Koraku 1.Primera.
PF = 101·-103*(diizopropileter); Donos = 66%
CCM (SiO2/heksan- etil acetat: 2:1); Rf=0.70.
RMN (CDCI3) 0.9-1.2 (M,12H), 1.5-2.3 (M, 8H), 2.8 (hept., 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.4 (veliki, IH), 6.8 (s, IH), 7-7.9 (M, 12H).
Centezimalna analiza (C35H43N3O-PM=521,75):
C H N
izračunano 80.57 8.31 8.05
najdeno 80.71 8.43 7.99
Primer:
Ob uporabi postopkov prilagojenih primerom 1 do 5, smo
dobili spojine (glej tabelo 1 spodaj) s splošno formulo 1, R2=R4=R5=H, Z=-(CH2)n-C(R7R8)-(CH2)p- na položaju -3, n=p=0, R7-R8=-(CH2)438
V spodnjih Tabelah od 1 - 3 smo uporabili naslednje oznake:
Me = CH3-, iPr = (CH3)2CH-, Et = CH3CH2, allyl = CH2=CH2-, n.Bu = n C4H9-, DMAE = (CH3)2N-CH2-CH2-, 4F-Bn = 4F-C6H4CH2pyrim = pirimidinil, MeO = (CH3)CHO-, iPrO = (CH3)2CHO; pyr = piridil.
Tabela 1
Spojina St. : *1 *3 r6 R7 Rg PF CC)
6 1-Me H C6H5 -(CH2)4- 214-216
7 H H 2,6-iPr2C6H3 H H 160-162
8 1-Me H 2,4-F2C6H3 -(CH2)4- 226-228
9 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 iPr H 155-157
10 1-Me H C(Me)3 -(CH2)4- 214-216
11 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Me H 207-209
12 1- ch2c6h5 H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 83-86
13 1-Et H 2/6-ΐΡΓ20βΗ3 -(CH2)4- 166-168
14 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 Et H 159-161
15 1-Me 5- -Me 2,6-iPr2C6H3 -(ch2)4- 188-190
16 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 -<ch2)5- 187-189
17 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Et Et 183-184
18 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 Me Me 172-174
19 1-iPr H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 168-170
20 1 .-alil H 2,6-iPr2C6H3 -(CH2)4- 131-133
21 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 c6h5 h 168-170
22 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 alil alil 121-123
Tabela 1 (nadaljevanje)
Spojina
St.: Rx *3 «6 R7 Rg PF (*C)
23 i-c6h5 H 2,6-iPr2CgH3 -(CH2)4- 121-123
24 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 -(CH2)3- 201-203
25 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 n.Bu n.Bu 93-96
26 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 alil H 148-150
27 l-n.C7H15 H 2,6-iPr2C6H3 -<ch2)4- 74-80
28 l-n.C4H9 H 2,6-iPr2CgH3 -(ch2)4- 128-130
29 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 n.C4H9 H 143-145
30 1-Me H 2/6-iPr2CgH3 n.C7H15 H 120-122
31 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 (CH3)3CCH2 H 145-160
32 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 CgH5CH2 H 158-160
33 1-Me H 2,6-Cl2C6H3 -(CH2)4- 199-201
34 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 -<ch2)6- 182-184
35 1-Me H 2,6-iPr2CgH3 -(CH2)2O(CH2)2- 197-201
36 1-Me H 2,6-Et2C6H3 -<ch2)4- 171-173
37 1-DMAE H 2,6-iPr2CgH3 -(ch2)4- 132-136
38 1-(4F-Bn) H 2,6-iPr2CgH3 -(ch2)4- 68-74
39 1-Me H 2,4,6-MeO3CgH2 -(ch2)4- 176-178
40 1-Me H 4,6-MeO2pyrim- 5 -(CH2)4- 220-222
41 1-Me 5- MeO 2,6-iPr2CgH3 -(ch2)4- 157-160
42 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 DMAE H 172-173
43 1-Me H 2,6-iPr2C6H3 H CH, 148-150
44 1-Me H 2,6-iPrO2C6H3 -(CH2)4- 145-147
15 l-(pyr-3-CH2) H 2,6-iPr2CgH3 -(CH2)4- 123-124
7.Primer:
Ob uporabi postopkov prilagojenih primerom 1 do 5, smo dobili spojine (glej tabelo 2 spodaj) s splošno formulo 1, R1=l-Me, R2=R3=R4=H, Z=-(CH2)n-C(R7Rg)-(0¾)p- na položaju -3, n=p=0, R7-Rg=-(CH2)4-·
Spojina St: r5 «6 PF*C
46 C6H5CH2 2,6-Me2C6H3 185-187
47 c6h5ch2 2,6-Cl2C6H3 200-202
48 c6h5ch2 3,4-F2C6H3 134-136
49 C6H5CH2 2,6-iPr2C6H3 186-188
8.Primer:
Ob uporabi postopkov prilagojenih primerom 1 do 5, smo dobili spojine (glej tabelo 3 spodaj) s splošno formulo 1, R^=l-Me, R3=R4=R5=H, Rg=diizopropil-2,6-fenil, Z=-(CH2)nC(R7R8)-(CH2)p-, n=p=0, R7-R8= -(CH2)4-.
Tabela 3
Spojina St: r2 Položaj Z PF°C
50 2-Me 3 211-213
51 2-C5H5 3 210-214
52 3-Me 2 206-208
9. Primer:
(-)-NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2heksiljurea; (spojina št 53, s formulo 1;
Rl=l-CH3, R2=R3=R4=H, R6=2,6-diizopropilfenil, Z=-(CH2)nC(R7R8)-(CH2)p- na položaju -3, n=p=0, R7=n.C4Hg-, Rg=H-enantiomera levo).
1.Korak: (-)-Mandelat (-)-(metil-l-indolil-3)-2-heksilamina (C23H3oN203-PM=382,50)
V 600 ml etra smo raztopili 24 g (0.104 mol) (metil-lindolil-3 )-2-heksilamina, pridobljenega v pogojih iz 1. Primera in 15.8 g (0.104 mol) (R)-(-)-mandeljne kisline; po treh urah stresanja pri 20eC, smo čisti produkt osušili. (PF=92e-100eC; 23.1 g). Osnovne tekočine smo konzervirali zaradi pridobivanja enentiomer desno, ki odgovarja opisu v
10. Primeru. Rekristalizarali smo trdni proizvod in to dva krat zaporedoma v primerni količini etil acetata. Trdni proizvod smo izolirali. PF=115’-116’C; Donos = 15.1%
IR: CO2 = 1635 cm-1.
2.Korak: (-)-(Metil-l-indolil-3)-2-heksilamin (C15H22N2~PM=23()'35>
6.7 g (0.0175 mol) spojine iz 1.Koraka v 2N vodni raztopini sode smo alkilirali; mešanico smo ekstrahirali z etrom (2 x 25 ml) in ekstrakt etra osušili na Na2SC>4, filtrirali in topilo evaporirali, da smo dobili brezbarvno olje. Donos = 96.8 %.
Enantiomerni višek (e.e.) smo merili z analizo H.P.L.C. na kondenzatu z (S)-(-)-alfa-metilbenzilizocianatom po postopku opisanem v 4. Koraku 1. Primera: e.e.=98% (alfa)20d =-9.7’ (c=3.5; CG CH2C12).
IR: NH2 = 3369 in 3297 cm-1.
RMN (CDC13): 0.5-2.2 (M, 3H), 1-2 (M, 6H); 1.1 (s, 2H), 2.85 (qs, 3H), 3.6 (s, IH), 6.8-7.6 (M, 4H).
3.Korak: (-)-NI-(diizipropil-2,6-fenil)-N2-((metil-1indolil-1-3)-2-heksil urea (spojina št.53)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 2. Koraka, po postopku opisanem v 4.primeru, z zamenjavo heksana z diizopropiletrom.
PF = 138’-142’C (diizopropileter-etil acetat: 3:1).
Donos: 86.7%, e.e. = 98% (alfa)20d =-23’ (c=3; CHC13).
IR: NH = 3383 in 3279 cm-1.
RMN (CDCI3): 0.5-2.2 (M,21H), 2.4-3.5 (M, 5H); 3.55 (s, 3H), 4 (veliki, IH), 5.7 (s, IH), 6.4 (s, IH); 6.6-7.6 (M, 7H). Centezimalna analiza (ϋ2θΗ39Ν3θ-ΡΜ=433,64):
% izračunano % najdeno
77.55
77.86
9.06
9.22
9.69
9.67
10. Primer:
(+)-Nl-(diizopropil-2, 6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2heksil)urea (spojina št. 54, s formulo 1; R-j^l-CHg, R2=R3=R4=H, Rg=2,6-diizopropilfenil, Z=-(CH2)n-C(R7Rg)(CH2)p~ na položaju -3, n=p=0, R7=n.C4H9~,
Rg=H-enantiomera desno).
1.Korak: (+)-Mandelat (+)-(metil-l-indolil-3)-2-heksilamina (C23H30N2°3-PM=382,50)
Osnovne tekočine, dobljene v 1.Koraku 9.Primera smo alkilirali po postopku opisanem v 2.Koraku istega primera; po tem postopku izoliran amin smo potem obdelali z (S)-(+)-mandeljnovo kislino, po postopku opisanem v 1.Koraku 9.Primera; tako smo izolirali trdni proizvod, katerega smo nato postopoma rekristalizirali v mešanici etil diizopropileter-acetat : 7:3, nato pa še dva krat v etil acetatu z zadostno količino etra, da smo dobili potrebno izločanje. Tako smo izolirali trdni beli produkt.
PF = 112e-114’C. Donos = 29.5%. IR: CO2=1535 cm-1.
2.Korak: (+)-(Metil-l-indolil-3)-2-heksilamin (C15H22N2-PM=230,35)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 1.Koraka, po postopku opisanem v 2. Koraku 9.Primera, da smo dobili brezbarvno olje. Donos 99.3%.
Enantiomerni višek (e.e.) smo merili z analizo H.P.L.C. na kondenzatu z (S)-(-)-alfa-metilbenzilizocianatom po postopku opisanem v 3. Koraku 9. Primera: e.e.=99.6% (alfa)20d =+10.3’ (c=3.5; CH2C12)<
IR: NH2 = 3373 in 3297 cm-1.
RMN (CDC13): 0.6-1 (M, 3H), 1-2 (M, 6H); 1.4 (s, 2H), 2.9 (qs, 3H), 3.6 (s, IH), 6.75 (s, IH); 6.8-7.6 (m, 4H).
3.Korak: (+)-Nl-(Diizipropil-2,6-fenil)-N2-((metil-1indolil-1-3)-2-heksil urea (spojina št.54)
Naslovno spojino smo dobili iz spojine iz 4.Koraka 1.Primera ob uporabi diizopropiletra namesto heksana. Tako smo dobili trdno belo snov.
PF = 132e-140’C (diizopropileter-etil acetat: 3:1).
e.e. = 99.6% (alfa)20d =-23,6 (c=3; CHCI3).
IR: NH = 3383 in 3278 cm-1; CO = 1644 cm-1.
RMN (CDCI3): 0.5-2.2 (M,21H), 2.4-3.5 (M, 5H); 3.55 (s, 3H), 4 (veliki, IH), 5.7 (s, IH), 6.4 (s, IH); 6.6-7.6 (M, 7H). Centezimalna analiza (C2qH39N3O-PM=433,64):
% izračunano % najdeno
C
77.55
77.53
H
9.06
9.10
N
9.69
9.82
11.Primer
Vmesne spojine s splošno formulo 6, kjer je: Z=-(CH2)nC(R7Rg)-(CH2)p- na položaju -3, n=p=0 in R2=R4=R7=R8=H (tabela 4).
Tabela 4
Spojina St: R1 r2 PF*C PE/mm
55 i-ch2c6h5 H 89-90
56 1-Et H olje
57 1-Me 5-Me olje
58 1-iPr H 59-61
59 1-alil H 145-150/0,:
60 i-c6h5 H olje
61 l-n.C7Hi5 H olje
62 l-n.C4H9 H olje
63 1-DMAE H olje
64 1-(4F-Bn) H 94-96
65 1-Me 5-MeO 104-106
66 l-(pyr-3-CH2) H 88-90
12.Primer:
Vmesne spojine s splošno formulo 6, kjer je: Z=-(CH2)nC(R7Rg)-(CH2)p- na položaju -3, n=p=0 in R2=R4=H (tabela 5)
Tabela 5
Spoj ina St: p3 R7 Rg PF’C
67 1-Me H iPr H 80-81
68 1-Me H Me H 61-64
69 i-ch2c6h5 H -(ch2)4- 144-146
70 1-Et H -(ch2)4- 76-78
71 1-Me H Et H olje
72 1-Me 5-Me -(CH2)4- amorfno
73 1-Me H -<CH2)5- 128-130
74 1-Me H Et Et 58-60
75 1-Me H Me Me 44-46
76 1-iPr H -(ch2)4- 69-71
77 1-alil H -(ch2)4- 58-60
78 1-Me H alil alil 76-79
79 i-c6h5 H -(ch2)4- olje
80 1-Me H -(CH2)3- 98-100
81 1-Me H n.C4H9 n.C4H9 73-75
82 1-Me H alil H 60-62
83 l-n.C7H15 H -<CH2 >4- olje
84 l-n.C7H9 H -(CH2)4- olje
85 1-Me H n.C4H9 H 63-66
86 1-Me H n.c7H15 H 43-45
87 1-Me H -(ch2)4- 99-101
88 1-Me H -(CH2)2°(CH2)2 178-180
89 1-DMAE H -(CH2)4- 56-58
90 1-(4F-Bn) H -ICH2,4- 79-81
91 1-Me 5-MeO -(ch2)4 100-101
92 1-Me H DMAE H olje
93 1-Me H CH3 olje
94 1 -(pyr-3-CH2) H -<ch2)4 130-132
13.Primer:
Vmesne spojine s splošno formulo 6, kjer je: Z=-(CH2)n~ C(R7R8)-(CH2)p-; n=p=0; R1=l-Me; R3=R4=H; R7-R8=-(CH2)4(Tabela 6).
Tabela 6
Spojina St: R2 Položaj Z PFeC
95 2-Me 3 amorfno
96 2-C6H5 3 150-152
97 3-Me 2 135-137
14.Primer:
Vmesne i spojine s splošno formulo 5, kjer je: Z=-(CH2)„-
C(R7R8)- (CH2)p-, n=p=0; Rt =1-Me; R3 =R4=H in R7-R8=-(CH2)4-
(Tabela 7). Tabela 7
Spojina St: R2 Položaj Z PF’C νΝΗ2 (cm 1)
98 2-Me 3 amorfno 3370
99 2-C6H5 3 150-152 3380
100 3-Me 2 135-137 3377
14.Primer:
Vmesne spojine s splošno formulo 5, kjer je: Z=-(CH2)nC(R7Rg)-(CH2)p- na položaju -3 in R2=R4=H; (Tabela 8).
Tabela 8
Spojina St: R1 *3 R? r8 PF’C vNH2 (cm-1
101 1-Me H iPr H olje 3380,3301
102 1-Me H Me H olje 3380
103 1- -ch2c6h5 H -(CH2)4- olje 3360
104 1-Et H -(ch2)4~ olje 3374
105 1-Me H Et H olje 3380
106 1-Me 5-Me -(CH2)4- olje 3370
107 1-Me H -(CH2)5- olje 3376
108 1-Me H Et Et olje 3286
109 1-Me H Me Me olje 3380,3301
110 1-iPr H -(ch2)4- olje 3377
111 1-alil H -(ch2)4- olje 3360
112 1-Me H alil alil olje 3390
113 i-c6h5 H -(CH2)4- olje 3360
114 1-Me H -<ch2)3- olje 3380
OCH
N(CH3)2
CH2CtH5
Λ
NH NH
O-iPr
O-iPr
ClkCJL i O J .46
4?
i7,omcr(-y
Λ
NH NH
1C3H7
iC3H7 •50
izoiner ( + )
ZA
LIPHA, LYONNAISE PHARMACEUTIQU£<Lyon, Fran*
Zastopnik:
,LE i\a

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Novi derivati indola s splošno formulo:
    R
    N r
    R
    Z-CH2-N<R5)-CO-NH-R značilni po tem, da je, in R2, ki se lahko nahajata na položaj ju -1, -
  2. 2 ali -3 obroča indola, neodvisno predstavljata vodikov atom, ravni radikal alkila z od 1 do 12 atomi ogljika ali razvejan radikal alkila z od 3 do 5 atomi ogljika, radikale alkenila, cikloalkil, N-alkilaminoalkil-N,N-dialkilaminoalkil, ali pa eden izmed substituentov R^ in R2 predstavlja radikal piridil-2 (-3 ali -4)-metil, drugi pa atom vodika, kjer pričakujemo da atom dušika iz indolnega obroča ni subtituiran z nobeno izmed skupin R^, R2 ali
    -Z-CH2-N(R5)CONHRg, je substituiran z vodikovim atomom.
    R3 in R4, ki se lahko nahajata na položajih -4, -5, -6 ali -7 indolnega obroča, predstavljata neodvisno vodikove atome ali halogene ali alkil radikale, alkoksi ali alkiltio, ali pa eden izmed substituentov R3 ali R4 označuje vodikom atom, drugi pa radikale triflurormetila, nitro, N-alkilamino ali N,N-dialkilamino, ali pa imajo trije substituenti R4, R2 in R3 ali R4 pomen, katerega je potrebno določiti, četrti pa predstavlja radikal s formulo 2, .
    Ra
    Rb kjer ima m lahko vrednosti 0, 1 ali 2, substituenti Ra in Rb pa neodvisno pomenijo atome vodika ali halogena ali radikale alkila, alkoksi ali alkiltio.
    Rg je vodikov atom, ravni alkil radikal z od 1 do 12 atomi ogljika, ali razvejani z od 3 do 5 atomi ogljika, radikal cikloalkila ali radikal s formulo 2, v kateri ima m vrednost 1, Ra in Rb pa sta kot je zgoraj opisano,
    Rg pomeni radikal alkila ali radikal s formulo 3,
    Re Rd v kateri so,
    Rc, Rd in Re neodvisno pomenijo atom vodika, halogena ali alkil, alkoksi ali radikal alkiltio, ali pa imasta lahko dva izmed substituentov Rc, Rd in Re pomen, katerega je potrebno določiti, tretji pa predstavlja radikal trifluorometila,
    Rg je lahko radikal naftil-1 ali -2 ali radikal heterociklila z od 5 ali 6 verigamo ali z enim ali dvema heteroatomoma, eventuelno je lahko tudi fuzioniran z benzenskim obročem in je lahko substituiran s tremi atomi halogena ali alkil ali alkoksi radikala Z, ki se lahko veže na mestih -1, -2, -3, -4, -5, -6 ali -7 obroča indola, označuje biradikale s formulo: -(CH2)nC(R7R8)—(CH2)p, ali -CH=CH-C(R7Rq)-, kjer n in p pomenitadve celi števili, z vrednostjo 0, i in 2 s pogojem da je njun seštevek (n+p) manjši ali enak 2,
    R7 in Rq sta neodvisno atom vodika, ravni radikal alkila z od 1 do 12 atomi ali razvejani z 3 do 5 atomi ogljika, radikal alkenila, cikloalkila, N-alkilamino, N,Ndialkilamino, N-alkilamino alkila ali N,N-dialkilaminoalkila ali skupino s formulo 2, v kateri ima m lahko vrednost 0 ali 1, Ra in Rb pa sta kot je že opisano zgoraj,
    R7 in Rg lahko skupaj tudi formirata verigo polimetilena: -(CH2)q-, kjer ima lahko q vrednost od 3 do 8, in v primeru kadar je q večji ali enak 5, vsebuje dvojno vez,
    R7 in Rg lahko tudi medsebojno formirata verige: -CH2-O(CH2)2-z -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)2-, -(ch2)2-s(CH2)2-, CH2-N(R9)-(CH2)2- ali (CH2)2-N(Rg)-(CH2)2~,
    R5, R7 in Rg, kadar predstavljajo redikale cikloalkila, lahko vsebujejo dvojno vez,
    Rg je radikal alkila kot je C^-Cg 2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da substituenta R3 in R4 predstavljata atom vodika ali halogena ali radikale alkila kot je C^-Cg, N-(alkil kot je C^-Cg) amino, N,Ndialkil kot je C1-C5 amino ali alkoksi kot je C^-Cg, R5 predstavlja atom vodika, ravni radikal alkila kot je C1-C12 ali skupino z naslednjo formulo 2:
    Rb kjer je, m=l in substituenta Ra in Rj-, neodvisno pomenita atome vodika ali halogena ali radikale alkila kot je C^-Cg, alkoksi kot je C^-Cg, ali alkiltio kot je C^-Cg in Rg pomeni skupino s formulo 3:
    kjer Rc, Rd in Re neodvisno pomenijo atome vodika ali halogena ali radikale aikila kot je C^-Cg, alkoksi kot je C|-Cg ali alkiltio kot je C^-Cg ali pa imata dva izmed substituentov Rc, Rd in Re pomen, katerega je potrebno določiti, tretji pa je radikal trifluorometila.
  3. 3. Spojine po zahtevku 1, značilne po tem, da so izbrane izmed naslednjih spojin:
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)N2-(metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    Nl-((indolil-1)-l-ciklopentilmetil)-N2-(diizopropil-2,6 -fenil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-3-propil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)-2-)urea.
    Nl-benzil-N2-(diizopropil-2,6-fenil)-Nl-((metil-1 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea Nl-((metil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2-fenil urea
    Nl-((indolil-3)-2-etil)-N2-(diizopropil-2,6-fenil)urea NI-(difluoro-2,4-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-3-(metil-l-indolil -3)-2-butil)urea
    Nl-tert-butil-N2-(metil-l-indolil-3)-l-ciklopentil -metil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((metil-l-indolil-3)-2 -propil)urea
    Nl-((benzil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2
    -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    Nl-((etil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2
    -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-metil-l-indolil-3)-2 -butil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-1,5-indolil-3) -1-ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-l-indolil-3)-1 -cikloheksilmetil)urea
    Nl-(etil-2-(metil-l-indolil-3)-2-butil)N2-diizopropil2,6-fenil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-2-metil-l-indolil -3 )-2-propil)urea
    Nl-((izopropil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea Nl-(alil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    N2-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(metil-l-indolil-3)-2 -fenil-2-etil)urea
    NI-(alil-2-(metil-l-indolil-3)-2-penten-4-il)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((fenil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklobutilmetil)urea
    NI-(butil-2-(metil-l-indolil-3)-2-heksil)-N2
    -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -penten-4-il)urea
    Nl-((heptil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    NI((butil-l-indolil-3)-l-ciklopentilmetil))—N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil3)-2 -heksil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -nonil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-4,4-(metil-1 -indolil-3)-2-pentil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-2 -fenil-3-propil)urea
    Nl-(dikloro-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -cikloheptilmetil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-4 -tetrahidropiranil-4-metil)urea Nl-(dietil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-(((dimetilamino-2-etil)-l -indolil-3)-l-ciklopentil)urea Nl-((fluoro-4-benzil)-l-ciklopentil-metil)-N2 -(diizopropil-2,6-fenil)urea
    Nl-(trimetoksi-2,4,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    NI-(dimetoksi-4,6-pirimidinil-5)-NŽ-((metil-l-indolil-3) -1-ciklopentilmetil)urea
    Nl-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((metoksi-5-metil-l -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—(dimetilamino-4-(metil-1 -indolil-3)-2-butil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-metil-5-(metil-l-indolil -3)-2-heksen-4-il)urea
    NI-(diizopropoksi-2,6-fenil)—N2—((metil-l-indolil-3)-l -ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2-((piridil-3-metil)-l -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
    Nl-benzil-Nl-((metil-l-indolil-3)-1-ciklopentilmetil) -N2-(dimetil-2,6-fenil)urea
    Nl-benzil-N2-(dikloro-2,6-fenil)-NI-((metil-l-indolil -3)-l-ciklopentilmetil)urea
    Nl-benzil-N2-(fluoro-2,4-fenil)-Nl-((metil-l-indolil -3 )-l-ciklopentilmetil)urea
    N2-(diizopropil-2,6-fenil)-Nl-metil-Nl-((metil-1 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((dimetil-1,2 -indolil-3)-l-ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)—N2—((meti1-1-feni1-2-indolil -3 )-l-ciklopentilmetil)urea
    NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((dimetil-1, 3-indolil -2 )-l-ciklopentilmetil)urea (—)—NI—(diizopropil-2,6-fenil)-N2-((metil-l-indolil -3 )-2-heksil)urea (+)-NI-(diizopropil-2,6-fenil)-N2—((metil-l-indolil -3 )-2-heksil)urea
  4. 4.Postopek pridobivanja spojin s formulo 1, značilen po tem, da vsebuje reakcijo spojine s splošno formulo 4:
    s fosgenom in aminom ali z izocianatom RgNCO ali s trikloroacetamidom CClg-CO-NHRg.
  5. 5. Postopek po zahtevku 4, značilen po tem, da vsebuje reakcijo spojine s splošno formulo 5 s halogeno spojino R5 -X lai z aldehidom R10-CHO ali s kloridom kisline R^q-COC1 ali anhidridom kisline (Rio“CO)2°< čemur sledi redukcija formiranega imina ali amida, da dobimo spojino s formulo 4.
  6. 6. Postopek po zahtevku 5‘, značilen po tem, da vsebuje redukcijo nitrila s formulo 6, R7 6 da dobimo spojine s formulo 5.
  7. 7. Vmesne spojine za pridobivanje spojin s splošno formulo 1, kot je opisano v zahtevku 1, značilne po tem, da imajo naslednje splošne formulo 4, 5 in 6, zahtevku 1.
  8. 8. Postopek pridobivanja spojin s splošno formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo -((¾ )n-C(I^Rg)-((¾ )p, kjer je n=p=0; R7 in Rg pa sta kot je definirano v zahtevku 1, značilen po tem, da se izvaja v naslednjih dveh fazah (a ali b):
    a) alkilacija metiljodida Ν,Ν-dimetilaminometil-indola s splošno formulo 7
    CH2N(CH3)2
    b) N-alkilacija kloroacetonitril spojine s splošno formulo 8 kjer imajo Rlz R2, R3 in R4 zgoraj opisani pomen, temu pa lahko sledi mono ali di C-alkiliranje dobljenih spojin v korakih a) ali b) s halogenom.
  9. 9. Postopek pridobivanja spojine s splošno formulo 6, kjer Z predstavlja biradikal s formulo -CH=CH-C(RyRg) ali -C^Rg)CH=CH-, kjer sta R7 in Rg kot je opisano v zahtevku 1, značilen po tem, da je v reakciji s fosfanatom ali cianoalkiltrifenilfosforanom, udeležena spojina s formulo 11 ali spojina s formulo 14
    C(R7R8)-CHO
    Rj R| kjer so R|, R2, R3 ali R4 kot je opisano v zahtevku 1.
  10. 10. Postopek za pridobivanje spojine s splošno formulo 6, kjer je Z biradikal s formulo -(CH2)n-C(R7Rg)-(CH2)p, kjer sta R7 in Rg kot je definirano v zahtevku 1, in kjer n=0 in p=l ali p=0 in n=l, značilen po tem, da se obsega redukcijo spojine s formulo 11 ali spojino s formulo 14, kot sta opisani v zahtevku 9 z borohidridom, tako dobljeni produkt in njegov odgovarjajoči klorid nato transformiramo s pomočjo tionil klorida, nato pa ga v prisotnosti baze zreagiramo z nitrilom.
  11. 11. Farmacevtski sestavki, značilni po tem, da vsebujejo učinkovito količino vsaj ene izmed spojin s formulo 1 v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
  12. 12. Zdravila, še posebej hipolipidemianti, anti arterosklerotiki in proti diabetesu, po zahtevku 11, v obliki enotnega odmerka, značilna po tem, da vsak odmerek vsebuje od 10 do 500 mg aktivne učinkovine v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
  13. 13. Uporaba spojine po zahtevku 1, značilna po tem, da pridobimo zdravilo namenjeno za zdravljenje hiperglicemije.
  14. 14. Uporaba spojine po zahtevku 1, značilna po tem, da pridobimo zdravilo namenjeno za zdravljenje .hiperlipidemije
  15. 15. Uporaba spojine po zahtevku 1, značilna po tem, da pridobimo zdravilo namenjeno za zdravljenje arteroskleroze.
SI9210305A 1991-03-26 1992-03-26 Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them SI9210305A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9103618A FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1991-03-26 Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
YU30592A YU30592A (sh) 1991-03-26 1992-03-26 Novi derivati indola i postupci dobijanja

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9210305A true SI9210305A (en) 1996-02-29

Family

ID=9411107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9210305A SI9210305A (en) 1991-03-26 1992-03-26 Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5219859A (sl)
EP (1) EP0506532B1 (sl)
JP (1) JPH0597802A (sl)
KR (1) KR950007753B1 (sl)
AT (1) ATE111078T1 (sl)
AU (1) AU658609B2 (sl)
CA (1) CA2063170A1 (sl)
CS (1) CS89592A3 (sl)
DE (1) DE69200378T2 (sl)
DK (1) DK0506532T3 (sl)
ES (1) ES2064149T3 (sl)
FR (1) FR2674522B1 (sl)
HU (1) HUT65489A (sl)
IE (1) IE65366B1 (sl)
IL (1) IL101248A (sl)
MA (1) MA22474A1 (sl)
MX (1) MX9201365A (sl)
NO (1) NO178260C (sl)
NZ (1) NZ242078A (sl)
OA (1) OA09573A (sl)
RU (1) RU2074179C1 (sl)
SI (1) SI9210305A (sl)
TN (1) TNSN92022A1 (sl)
YU (1) YU30592A (sl)
ZA (1) ZA922163B (sl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
IL109568A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
DE69523182T2 (de) * 1995-06-06 2002-02-07 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
MX9709874A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(INDOL-2-CARBONIL) beta-ALANILAMIDAS SUSTITUIDAS Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE GLUCOGENO FOSFORILASA, USO DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
KR100241643B1 (ko) * 1995-06-06 2000-03-02 디. 제이. 우드 당뇨병치료제인 치환된 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라님아미드 및 그의 유도체
AU679887B2 (en) * 1995-09-11 1997-07-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Azole derivatives, their use, production and usage
DE69617731T2 (de) * 1995-10-05 2002-08-08 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung
EP0773218A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-14 Mitsubishi Chemical Corporation N-(Piperazinylalkoxyphenyl)-N'phenylalkylurea derivatives as ACAT inhibitors for the treatment of atheroschlerosis
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
CA2304974C (en) * 1997-12-16 2005-10-25 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
CN1210268C (zh) * 1997-12-16 2005-07-13 沃尼尔·朗伯公司 ((环)烷基取代的)－γ－氨基丁酸衍生物(=GABA类似物),其制备和在治疗神经病中的用途
US6545022B1 (en) * 1997-12-16 2003-04-08 Pfizer Inc. 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
SK282727B6 (sk) 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
WO2002048150A2 (en) 2000-11-02 2002-06-20 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
BR0309764A (pt) * 2002-05-03 2005-02-15 Warner Lambert Co Antagonistas de bombesina
EP1541553B1 (en) * 2002-07-17 2010-06-02 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indoline compound and medicinal use thereof
US7595403B2 (en) 2003-04-01 2009-09-29 Eli Lilly And Company Benzisothiazol-3-one-carboxylic acid amides as phospholipase inhibitors
WO2007062998A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
BRPI0619263A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis
RU2361581C2 (ru) * 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
SK287385B6 (sk) 2007-11-27 2010-08-09 Hameln-Rds, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia
CN104628621A (zh) * 2015-01-22 2015-05-20 湖南华腾制药有限公司 一种氟取代吲哚衍生物的制备方法
KR102646172B1 (ko) 2017-06-26 2024-03-13 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 미토케토신: 암 세포에서 케톤 대사를 표적화하는 미토콘드리아-기반의 치료제
WO2020176599A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151505A (en) * 1979-05-14 1980-11-26 Kuraray Co Ltd Indole agricultural and horticultural fungicide
ZA88498B (en) * 1987-02-02 1989-10-25 Lilly Co Eli Alkylmelatonins
EP0375133A1 (en) * 1988-11-14 1990-06-27 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
PH30133A (en) * 1989-09-07 1997-01-21 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibiting compounds
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
ATE130002T1 (de) * 1990-08-13 1995-11-15 Hoechst Roussel Pharma 1-(pyridinylalkyl)-1h-indole, -indoline und analoge.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase

Also Published As

Publication number Publication date
KR950007753B1 (ko) 1995-07-14
CA2063170A1 (en) 1992-09-27
OA09573A (fr) 1993-01-31
TNSN92022A1 (fr) 1993-06-08
ATE111078T1 (de) 1994-09-15
IL101248A0 (en) 1992-11-15
DK0506532T3 (da) 1995-02-20
HUT65489A (en) 1994-06-28
NO921141D0 (no) 1992-03-24
DE69200378T2 (de) 1995-03-09
HU9200997D0 (en) 1992-05-28
ZA922163B (en) 1993-09-27
FR2674522B1 (fr) 1993-07-16
IE920937A1 (en) 1992-10-07
NO178260C (no) 1996-02-21
US5219859A (en) 1993-06-15
DE69200378D1 (de) 1994-10-13
IL101248A (en) 1996-12-05
YU30592A (sh) 1994-12-28
EP0506532A1 (fr) 1992-09-30
RU2074179C1 (ru) 1997-02-27
JPH0597802A (ja) 1993-04-20
IE65366B1 (en) 1995-10-18
CS89592A3 (en) 1992-10-14
MX9201365A (es) 1992-10-01
FR2674522A1 (fr) 1992-10-02
EP0506532B1 (fr) 1994-09-07
KR920018022A (ko) 1992-10-21
AU1309492A (en) 1992-10-01
NO921141L (no) 1992-09-28
NZ242078A (en) 1994-10-26
MA22474A1 (fr) 1992-10-01
ES2064149T3 (es) 1995-01-16
AU658609B2 (en) 1995-04-27
NO178260B (no) 1995-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
JP4395076B2 (ja) 三環式ステロイドホルモン核内受容体モジュレーター
SI9300076A (en) New azaindoles, preparation processes and medical products containing them
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2500450A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2639636A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JP2005518357A (ja) ベータ３アドレナリンアゴニスト
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6253504B2 (sl)
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
US20090182025A1 (en) Substituted carboxamides
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
IE63709B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
BE1004906A3 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NO180195B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US5130487A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK159435B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
FR2637596A1 (fr) Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
NO154391B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater.
Rani et al. Isoxazolinyl derivatives of anthranilic acid as antiinflammatory agents
CA2045849A1 (fr) Derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent