CS414091A3 - Condensed benzazepines - Google Patents

Description

Kondenzované benzazepiny TJ33 > °o < c icc :<m ϊ»ο

-c mN

Nj to 1'

Oblast techniky

Vynález se týká kondenzovaných derivátu sloučenin s kon-denzovanými kruhovými jádry, které zahrnují 2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-3-benzazepinový systém, způsobu jejich přípravy, mezipro-duktů. používaných k jejich přípravě a farmaceutických kompozic,které je obsahují. Tyto sloučeniny vykazují cenné farmaceutic-ké účinky k léčení psychóz, depresí, bolesti a hypertenze.

Dosavadní stav techniky

Substituované l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinyjsou popsány ve stavu techniky, např. v patentových spisech USč· 3 393 192,-3 609 138, 4 011 319, 4 284 555 a 4 477 378 a vpatentovém spisu GB č. 1 118 688. Sloučeniny uváděné v těchtopatentech vykazují antibakteriální účinky, účinky na centrálnínervový systém a hypotensivní účinky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, včetně všech

(I) v němž R znamená vodík, alkyl, -CHgCHsCHg nebo S , S a B mohou být stejné nebo lúzné a každý znamená vodík nebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, man jsou nezá- visle proměnlivé a každý muže nabývat hodnot 0, 1 nebo 2 s výhra- dou, že součet man není větší než 3, m nesmí být rovno nule, ηβ- když Q znamená -O- nebo -S- a v případě, ža Q znamenásmí být man nula, X znamená vodík, halogen, alkyl, alkylthio-skupin«, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu nebo trifluormethyl, Y znamená vodík, hydroxyskupinu,alkoxyskupinu, -OCORR^R^, -OCO-R^ , -Nr|, -RHCOR^ nebo-OPO/OH/OR1, kde R1 je definován výše, I znamená vodík, hydro-xyskupinu nebo alkoxyskupinu, kruh znamená kondenzovanýthiofenový nebo kondenzovaný benzenový kruh, přičemž kondenzo-vaný benzenový kruh je případně substituovaný substituentem Zdefinovaným dále, R2 a R^ jsou nezávisle vodík (za předpokladu,že oba nejsou vodík), alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, hydro-xyalkyl nebo alkoxyalkyl, dále když jeden ze symbolů R. a R má význam definovaný výše, m&amp;že druhý symbol znamenat skupinu 4. 5 6 4. 5 -RHRR (kde R znamená alkandienyl, R znamená vodík nebo al- 6 5 b kyl a R . znamená alkyl nebo R a S společně s atomem dusíkutvoří 1—azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, l-(4-alkyl-piperazinyl), 4-mdYfolinyl nebo l-hexahydroazepinyl skupinu),dále R a R společně s atomem dusíku mohou tvořit l-azetidinyl,1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, l-(4-alkylpiperazi-nyl), l-(4-alkoxyalkylpiperazinyl), l-(4-hydroxyálkylpiperazi-nyl), l-(3-hydroxyazetidinyl), l-(3-alkoxyazet idinyl), l-(3-hyd-roxypyrrolidinyl), l-(3-alkoxypyrrolidinyl), 1—(3— nebo 4-hydro-xypiperidinyl), 1-(.3- nebo 4-alkoxypiperidinyl), l-(4-oxopiperi-dinyl) nebo l-(3-o*opyrrolidinylový) kruh, a dále, když R^ zna-mená vodík, muže R^ být skupina -CHR COgR , kde R’ a R znamena-jí nezávisle vodík, alkyl nebo aralkyl, R8 znamená alkyl, aral-kyl, aryl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkoxykarbonylalkyl, cykloalkyl, 1-adamantyl, cykloalkoxyalkyl, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, aryl-oxyskupinu nebo skupinu -CHR^RHR8 (kde r" a R8 jsou definoványvýše) a Z znamená X jak je definováno výše, aminoskupinu, alkyl-aminoskupinu nebo skupinu -HHCOR10 (kde R10 je vodík, alkyl ne-bo aryl)· Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzor-ce Ia,

v němž R, r\ X, Y, Z, Q, m a n jsou definovány výše.

Druhou výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecné-ho vzorce I, v němž Y znamená skupinu -0C0NR2r3 (kde R2 a R^oba znamenají alkyl nebo jeden z nich znamená vodík a druhý zna-mená alkyl), -RHR^· (kde R^ znamená vodík nebo methyl), -NHCOR^(kde R1 znamená vodík nebo methyl), -ΟΟΟΗθ (kde R^ je definovánvýše), aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, W znamená přednostněvodík, X znamená vodík, alkyl, halogen nebo alkoxyskupinu, Zznamená vodík, halogen, alkyl, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupi-nu, R znamená methyl a R^ znamená vodík nebo methyl. Kruh (7}znamená kondenzovaný benzenový kruh, který je případně substi-tuován halogenem, alkylem nebo skupinou -GR1· Třetí výhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obec-ného vzorce Ia, v němž R znamená methyl, R·1 znamená vodík, Qznamená methylen, součet m a n je rovný jedné. X znamená vodík,

methyl, methoxyskupinu, chlor nebo brom, Y znamená hydroxysku-Q Q pinu, aminoskupinu, -OCOR5 (kde R? je definován výše), -OCOMCH^Jg nebo a Z znamená vodík, halogen, alkyl nebo skupinu -0R^(kde R^ znamená vodík nebo alkyl) nebo farmaceu-ticky přijatelné soli těchto sloučenin. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují /1/ 6,7>7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5H- -benzo(d)nafto[2,l-b]azapin nebo jeho farmaceuticky použi- telná sůl, /2/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-banzo(d)naf-to[2,1-bJazepin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, /3/ 6,7,7a,8,9»13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H-ben-zo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /4/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3,7-dimethyl-5H-benzo- (d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /5/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-amino-7-methyl-5H-benzo(d)nafto-[2,1-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, /6/ 6,7,7a,8,9»13b-hexahydro-2-amino-3-chlor-7-methyl-5H-ben-zo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /7/ 6,7,7a,8,9,I3b-hexahydro-2-amino-3,7-dimethyl-5H-benzo(d)-nafto[2,l-b]a2epin nebo jeho farmaceuticky použitelná sul, /8/ 6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-12-methoxy-7-methyl[l]benzopyran- -[4,3-a][3]benzazepin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, /9/ 6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-me thyl-5H--benzo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl nebo’ /10/ 2-hydroxy-3-mathoxy-7-mathyl-5,6,7,7a»8,9,10,l4b-oktabydro--banzo(d)benzo[3»4]cyklohepta[l,2-b]azepin nebo jeho farma-ceuticky použitelná sůl a /11/ 3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8,9,10,14b-oktahydro--benzo(d)benzo(3,4)cyklohepta[l,2-b]azepin, jeho geometric-ké isomery nebo farmaceuticky přijatelná sůl.

Zvláště jsou výhodné následující sloučeniny: trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl- --5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-?hexahydro-3-chlor~2-hydroxy-7-met-hyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl, (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-met- - 5 - hyl-5H-benzo(d)nafto[2,1-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl, trans-6,7,7a,6,9,13b-herahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-met-hyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl a trans-6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-12—hydroxy-7-methyl-[l]-benzopyrano[4,3-a][3]benzazepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl·

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, kterázahrnuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše v kombina-ci s farmaceuticky použitelným nosičem· Předmětem vynálezu je dále použití sloučeniny obecného vzor-ce I k přípravě farmaceutických kompozic užitečných k léčení psy-chóz, bolestí a/nebo depresí. Předmětem vynálezu je také způsob přípravy farmaceutické kompozice zahrnující smíchání sloučeniny obecného vzorce I s farma-ceuticky použitelným nosičem* Dále jsou předmětem vynálezu meziprodukty obecného vzorceII, XI a XIV,

(II)

(XI)

které se používají k přípravě sloučenin obecného vzorce I,v němž R znamená vodík, alkyl, -C^CH^CHg neboR , R a .R. 2 mohou být stejné nebo různé a každý znamená vo-dík nebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, man jsounezávisle proměnlivé a každý může nabývat hodnot 0, 1 nebo 2s výhradou, že součet m a n není větší než 3, m nesmí být rov-no nule, když Q znamená -0- nebo -S- a v případě, že Q znamená-CH2*, nesmí být m a n nula, X znamená vodík, halogen, alkyl,alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxyskupi-nu, a 1 kosy skup inu nebo trifluormethyl, Ϊ znamená vodík, hydro-xyskupinu, alkoxyskupinu, -0C0NR2r\ -OCO-R^ , -HRo» -KHCOR^ 11 nebo -GP0(0H)0R , kde R je definován výše, W znamená vodík,hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, kruh ^Tj 2na»«ná kondenzo-vaný benzenový kruh nebo kondenzovaný thibrenový kruh, přičemžkondenzovaný benzenový kruh je případně substituovaný substi-tuantem Z definovaným dále, S a R jsou nezávisle vodík (zapředpokladu, že oba nejsou vodík), alkyl, aralkyl, cykloalkyl,aryl, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, dále když jeden ze symbo-lů R aR má význam definovaný výše, může druhý symbol zname-nat skupinu -R4HR5R6 (kde R4 znamená alkandienyl, R5 znamenávodík nebo alkyl a R^ znamená alkyl nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku tvoří 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl,l-(4-alkylpiperazinyl), 4—morfolinyl nebo l-hexahydroazepinylskupinu, dále R2 a R^ společně s atomem dusíku mohou tvořit1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morťolinyl, 1--(4-alkylpiperazinyl), l-(4-alkoxyalkylpiperazinyl), l-(4-hyd-roxyalkylpiperazinyl), l-(3-hydroxyazetidinyl), l-(3-alkoxy- azetidinyl), l-(3-hydrozypyrrolidinyl), l-(3-alko.xypyrrolidi- nyl), 1-(3- nebo 4-hydroxypiperidinyl), 1—C3— nebo 4-alkoxypi- peridinyl), l-(4-ozopiperidinyl) nebo l-(3-oxopyrrolidinylový2 3 kruh, a dále, když E znamená vodík, může R být skupina7 8 7 8

-CHR CO9R , kde R a R znamenají nezávisle vodík, alkyl neboc* Q aralkyl, R znamená alkyl, aralkyl, aryl, alkoxyalkyl, aryl-oxyalkyl, aralkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxykarbonylalkyl,cykloalkyl, 1-adamantyl, cykloalkoxyalkyl, alkozyskupinu, aral-koxyskup inu, cykloalkpxyskupinu, aryloxyskupinu nebo skupinu-CHR^NHrS (kde R? a R® jsou definovány výše) a Z znamená X jakje definováno výše, amino, alkylaminoskupinu nebo skupinu-HHCOR^Q (kde Ε^θ je vodík, alkyl nebo aryl).

JI

ného vzorce I

(I) v němž R znamená vodík, alkyl, -CHgCHsCHg neboS1,. a R·^ mohou být stejné nebo různé a každý znamená vodíknebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, man jsou nezá-visle proměnlivé a každý může nabývat hodnot 0,1 nebo 2 s vý-hradou, že součet m a n není větší než 3, m nesmí být rovno nurle, když Q znamená -0- nebo -S- a v případě, že Q znamená -CHg*nesmí být man nula, X znamená vodík, halogen, alkyl, alkyl-thiogkupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxyskupinu, al-koxyskupinu nebo trifluormethyl, Y znamená vodík, hydroxyskupi-nu, alkoxyskupinu, -OCOHR^R^, -OCO-R^, -NRg, -SHCOR^ nebo-QP0(0H)0R1, kde R1 je definován výše, W znamená vodík, hydroxyskupinu nebo alkozyskupinu, kruh Q znamená kondenzovaný ben- zenový nebo kondenzovaný thiofenový kruh, přičemž kondenzovanýbenzenový kruh je případně substituovaný-subatituentem Z defino-váným dále, R a RJ jsou nezávisle vodík (za předpokladu, že obanejsou vodík), alkyl, aralkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl ne-bo alkoxyalkyl, dále když jeden ze symbolů R a R má význam de-finovaný výše, může druhý symbol znamenat skupinu -R^NR^R^ (kdeR^ znamená alkandienyl, R^ znamená vodík nebo alkyl a znamenáalkyl nebo R2 a R společně s atomem dusíku tvoří l-azetidinyl,.1-pyrrolidinyl, l-piperidinyl, l-(4-alkylpiperazinyl), 4-morfoli-nyl nebo l-hexahydroazepinyl skupinu), dále R a R společně satomem dusíku mohou tvořit l-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, l-pipe-ridinyl, 4-morfolinyl, l-(4-alkylpiperazinyl), l-(4-alkoxyalkyl-piperazinyl), l-(4-hydroxyalkylpiperazinyl), l-(3-hydroxyazetidi-nyl), l-(3-alkoxyazetidinyl), l-(3-hydroxypyrrolidinyl), l-(3-al-koxypyrrolidinyl), l-(3- nebo 4-hydroxypiperidinyl), l-(3- nebo4-alkoxypiperidinyl), l-(4-oxopiperidinyl) nebo l-(3-oxopyrroli- dinylový) kruh, a dále, když R znamená vodík, může R<být. skupí-7 8 7 8 na -CHRCO^R , kde R‘ a R znamenají nezávisle vodík, alkyl neboaralkyl, R5 znamená alkyl, aralkyl, aryl, alkoxyalkyl, aryloxyal-kyl, aralkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxykarbonylalkyl, cyklo- alkyl, 1-adamantyl, cykloalkoxyalkyl, alkoxyskupinu, aralkoxysku-7 8 pinu, cykloalkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo skupinu -CHRNHR7 8 (kde R a R jsou definovány výše) a Z znamená X jak je definová-no výše, amino, alkylaminoskupinu nebo skupinu (kde je vodík, alkyl nebo aryl), vyznačující se (A)

ce II intramolekulární kondenzací sloučeniny obecného vzor-

(II)

Sloučeniny vzorce I se mohou připravit intramolekulárníkondenzací sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti dehyd-ratačního katalyzátoru. Jako učinpé dehydratační katalyzátoryse používají kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyseli-na fosforečná a bezvodá kyselina fluorovodíková»

Intramolekulární kondenzace popsaná výše se muže uskuteč-ňovat při rázné teplotě a tlaku, například při teplotě 0 ažlOO°C a při sníženém, atmosférickém nebo zvýšeném tlaku· Reak-ce se muže provádět v inertním rozpouštědla nebo muže být pro-váděna bez rozpouštědla. Čas potřebný k získání žádaného pro-duktu závisí na teplotě, tl^aku a na velikosti dávky, nicméněreakce je obvykle ukončena do 24 hodin. i. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit reakcíaminu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI,

přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce YII

a poté následuje redukce karbonylové skupiny v produktu obecného - 10 - vzorce VII na hydroxyskupinu. Symbol L znamená snadno přeměni-telnou část, obvykle známou jako "odstupující skupina". Jakovhodné odstupující skupiny jsou uvedeny, pouze však pro ilustraci, nikoliv s omezením vynálezu, např. halogeny, jako jsouchlor, brom nebo jod, skupina OSOgR, kde R může znamenat vodík,alkyl, aralkyl nebo aryl (např. para-toluensulfony1)· Jako re-dukční činidla pro redukci se s výhodou používají RaBH^,

LiAlH^, BH^ a HaAlHgCOC^CB^OCH^). Katalytické redukce použí-vající katalyzátory jako je paládium na uhlí nebo Raneyúv nikla plynný vodík při tlaku 1 až 10 atmosfér jsou rovněž účinné. ii. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připrave-ny reakcí aminu obecného vzorce VIII se sloučeninou obecnéhovzorce IX při podmínkách popsaných v předchozím odstavci, alebez redukčního kroku:

iii. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připravenyreakcí aldehydu (R^· = H) nebo ketonu (R1 = alkyl) obecnéhovzorce X s aminoalkoholem obecného vzorce VIII v přítomnosti

- 11 - iv. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připra-veny reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s aldehydy nebo ke-tony obecného vzorce X s předchozím odstraněním kondenzačnívody a následující redukcí vznikajícího kondenzačního mezipro-duktu redukčním činidlem jako je Ha BH^ nebo HaCHBH^ nebo ka-talytickou redukcí za použití katalyzátorů, jako jsou paladiumna uhlí nebo Raney&amp;v nikl pod atmosférou vodíku tlaku 1 až 10atmosfér·

(B) Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny re-akcí sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) s vhodným redukčním činidlem, přičemž se získají sloučeninyobecného vzorce I. Vhodná redukční činidla zahrnují vodík ajako katalyzátor se zejména používá PtQg·

Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být připraveny napří-klad reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s 1- halo-22-dialko-ryethanem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je dimet-hylformamid a katalyzátoru jako je jodid alkalického kovu,přednostně jodid draselný, přičemž se získá sloučenina obecnéhovzorce XIII. - 12

(XIII)

Sloučenina obecného vzorce XIII může reagovat se silnoutyselinou, jako je.kyselina trifluormethansulfonová nebo kyse-lina sírová při teplotě 0 až 25°C, přičemž se získá sloučeninaobecného vzorce XI. (C) Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravenyreakcí sloučeniny obecného vzorce XI7

a redukčním činidlem jako je LiAlH^ nebo BH^, výhodně BH^ přiteplotě G až 70°C, přičemž se získá sloučenina obecného vzor-ce I.

Jeden ze způsobů přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV je ukázán dále. Tento způsob je zvláště vhodný tam, kde Ϊ zna- mená OH nebo alkoxyskupinu. Jestliže Xznamaná jiné definované substituenty, je nutné navíc provést další postupy známé ze - 13 - stavu, techniky. Sloučenina obecného vzorce XIV muže být při-pravena nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se slouceninou obecného vzorce XVa»

přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XVI,

která se dehydratací převede na sloučeninu obecného vzorceXVTI za použití kyselých katalyzátorů, jako jsou kyselina toluensulfonová nebo směs orychloridu fosforečného a pyridinupři teplotě 20 až 120°C při nepřetržitém odstraňování vody* - 14 -

Sloučenina obecného vzorce XVII ae může oxidovat na alouceninu obecného vzorce XVIII dále použitím m-chlorperbenzoovékyseliny při teplotě 0 až 20°C, poté následuje působení hydxoxidem alkalického kovu jako je hydroxid sodný a poté následu-je působení silnou minerální kyselinou.

Sloučenina obecného vzorce XVIII můžeaminem při nepřetržitém odstraňování vody,sloučenina obecného vzorce XIX, reagovat s alkylpřičemž se získá - 15 -

m (XIX) která se poté redukuje za přítomnosti katalyzátoru jako jepráškový zinek a kyselina octová na sloučeninu obecného vzor-ce XX,

(XX) která se poté zpracuje silnou bází v dimethylsulfoxidu (DMSO)nebo směsným rozpouštědlem, zahrnující DMSO a polární apro-tické sozpouštědlo, např. dimethylformamid (DME), přičemž sezíská sloučenina obecného vzorce XXI. Jako silná báze.se vý-hodně používá terc.buto.xid draselný nebo hydrid sodný. - 16 -

(XXX)

Na sloučeninu. obecného vzorce XXI se může působit haloacetylhalogenidem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorceXXII »

která se muže vystavit p&amp;sobení světla»a získá se sloučenina obecného vzorce XIV , - 17 -

která se poté může redukovat na sloučeninu obecného vzorce I.

Ve výše uvedených postupech A až C je někdy žádoucía/nebo nezbytné chránit během reakcí některé skupiny S, S1,S^, W, X, Ύ a Z. Konvenční chránicí skupiny jsou účin- né. Hapř. skupiny uvedené ve sloupci 1 následující tabulky mo-hou být chráněny, jak je ukázáno ve sloupci 2 téže tabulky: 1. Skulina, která má být 2. Chráněná skupinachráněna

-COOH

BH -COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl \ \ ^B-COgal ky 1 B-CG2 benzy 1,

X,

-OH -nh2

CH3O 18 -

Nicméně, mohou být použity i jiné chránící skupiny známéze stavu techniky. Po ukončení reakce nebo reakcí mohou býtchránící skupiny odstraněny běžnými postupy.

Také skupiny E, R*1·, R^^, R·1-2, I, X, Ϊ a Z v .obecném vzor-ci I mohou být měněny vhodným výběrem výchozích látek, ze kte-rých jsou tyto sloučeniny připravovány nebo reakcí sloučeninyobecného vzorce I s vhodnými Činidly za účelem žádané konverzesubstituentá v jiné skupiny R, R^, R^, R"^2, W, X, Y a Z. Po-sledně jmenovaný postup je zejména použitelný pro přeměnu sub-stituentá Z. Hapř. atom vodíku může být nahrazen atomem chlorureakcí s chloračním činidlem jako je sulfurylchlorid v nareak-tivním rozpouštědle. Atom vodíku v poloze X máže být nahrazenhydroxymethylovou skupinou reakcí s formaldehydem ve vhodném .systému rozpouštědel, například v systému obsahujícím dimethy-oxymethan a vodný hydroxid draselný, výhodně při zvýšené teplo-tě..Tato hydroxymethylová skupina máže být redukována na methylskupinu reakcí s katalyzátorem jako je hydroxid paladnatý ve vodikové atmosféře pod tlakem, fflethoxysubstituenty mohou být pře-měněny na hydroxyskupinu např. refluxem ve směsi hydridu sodné-ho, dimethylformamídu a ethanthiolu nebo reakcí s koncentrova-nou kyselinou bromovodíkovou. Ostatní substituenty mohou býtzískány použitím běžných zpásobá·

Pokud není uvedeno jinak, mají zde uvedené termíny a ter-míny uvedené v dále uvedených nárocích následující význam: halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,alkyl (včetně např. alkylu, který je částí alkylthiosku-\ piny, alkoxyskupiny, aralkylové skupiny, alkoxyalkoxylové sku-piny a td.) představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězecobsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, cykloalkylové skupiny (včetně cykloalkylových částí v cyk-loalkylových skupinách) představují nasycené karbocyklické kru-hy se 3 až 7 atomy uhlíku, alkandiyl představuje dvojmocný, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atorná uhlíku, přičemž dvě použitelné vazby vycházejí ze stejného atomu uhlíku nebo mo hou vycházet z rázných atomá^uhlíku, např. methylen, ethylen, ethyliden, -0¾¾¾.. -C^CHCH^ =CHCH2CH3 atd.j - 19 * aryl (včetně např. kde je aryl částí v aralkylových neboaralkoxylových skupinách} představuje nesubstituovaný fenyl ne-bo fenyl substituovaný alkylem, hydroxyskupinou, alkoxyskupi-nou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznaěují analgetickou,anticholinergickou, antiagresivní a obecnou trankvilizerní účinností. Vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky obsahujícísloučeninu obecného vzorce I. v kombinaci s farmaceuticky použi-telným nosičem a způsobu léčení mentálních poruch zahrnujícípsychózy, schizofrenii nebo depresi u živočichů nebo ke sníženíbolesti nebo úzkosti u živočichů podáním účinného množstvísloučeniny obecného vzorce I živočichům. Sloučeniny obecnéhovzorce I se vyznačují dlouhodobou účinností. Některé sloučeniny obecného vzorce I, kde X a Y znamenajíhydroxyskupinu a E znamená vodík, jsou rovněž účinnými reneál-ními vasodilátory. Tyto sloučeniny mohou být použity ve farma-ceutických přípravcích v kombinaci s farmaceuticky použitelnýmnosičem a pro léčení hypertenze tak, že se živočichovi.podá re-neálně vasodilatačně účinné množství takové sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou existovat jakodiaste-reomery. Vodík vázaný na uhlík nesoucí hydroxylovou skupinu avodík vázaný na sousední nasycený uhlíkový atom mohou být vevzájemné poloze cis nebo trans. Po provedené kondenzaci mohoubýt kondenzované kruhové systémy obecného vzorce I připojenyv poloze cis (obecný vzorec III) nebo v poloze trans (obecnývzorec IV) a jsou tudíž také diastereomary: - 20

I

(III) (IV)

Forma trans (obecný vzorec IV) sloučeniny obecného vzorceI, tj. sloučeniny obecného vzorce IV je výhodná. Je nutné pozna-

formy a jejich směsi jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Pokud ne-ní jinak uvedeno, zde uvedené metody přípravy produkují všech-ny možné strukturní isomery, i když je zřejmé, že fyziologickáodezva může kolísat podle stereochemické struktury. Isomery mo-hou být rozděleny konvenčními způsoby, jako jsou frakční krysta-lizace nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie.

Kruh ^tj muže představovat kondenzovaný thiofenový kruh.Atom síry v takovém kondenzovaném thiofsnovém kruhu se může na-cházet v kterékoliv poloze uvedeného kruhu, která není kondenzo-vána.

Sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou nacházet v nesolvatované nebo v solvatované formě, včetně hydratované formy.Obecně jsou podle vynálezu solvatované formy s farmaceutickypoužitelnými rozpouštědly jako jsou voda, ethanol apod. ekvi-valentní nesolvatovaným formám.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou tvořit farma-ceuticky použitelné sole s organickými a anorganickými kyseli-nami. Jako příklady vhodných kyselin pro tvoření solí jsouuvedeny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselinafosforečná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina ma-lonová, kyselina salicylová, kyselina jablečná, kyselina fuma- - 21 * rová, kyselina jantarová, kyselina askorbová, kyselina malei-nová, kyselina methansulfonová a ostatní minerální a karboxy-lové kyseliny známé ze stavu techniky. Sole jsou připravenyobvyklým způsobem reakcí volné báze a dostatečným množstvímpříslušné kyseliny. Volné báze mohou být regenerovány zpraco-váním solí vhodnými zředěnými vodnými bázemi jako je zředěnývodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak nebo hydro-genuhličitan sodný. Volné báze se liší od svých solí některý-mi fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárníchrozpouštědlech, avšak sole jsou podle vynálezu ekvivalentnípříslušným volným bázím.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují farmakologickou ak-tivitu ve zkoušce pro stanovení antipsychotické a antidepre-sivní účinnosti. Sloučeniny jsou netoxické při farmaceutickyterapeutických dávkách·

POTLAČBRÍ PODMÍnMhO VYHÝBAVÉHO CHOVÁNÍ U KRYS U klinicky aktivních antipsychotických léků bylo popsánopotlačení vyhýbavého chování při dávkách, které nezpomalujíúnikovou reakci (Ann. Η. Y. Acad. Sci. 66, 740 (1957) ). Bylaprovedena serie ^'pokusů s cílem vyhodnotit schopnost sloučeninpodle tohoto vynálezu potlačit podmíněnou vyhýbavou reakci(PVR) u krys.

Použité materiály a metody

Krysy byly nuceny vyskakovat na plošinu umístěnou 6,75palce (17,15 cm) nad úrovní mřížového dna experimentální komo-ry jako odpověď na zvukový signál v trvání 5 sekund, aby sevyhnuly elektrickému šoku do nohou (doba trvání 10 sekund,proud 0,6 mA). Každá série se skládala z 20 takových pokusů,prováděných v intervalech 30 sekund. Kladná PVR byla zazname-nána» Ifedyž krysa vyskočila na plošinu v průběhu trvání zvuko-vého signálu (před aplikací elektrického šoku). Úniková reak-ce byla registrována, když krysa vyskočila na plošinu v dobětrvání elektrického šoku. Selhání reakce je definováno jakoabsence únikové reakce během 10 vteřin trvání šoku. Skupiny6-8 krys byly trénovány ve dvou po sobě jdoucích dnech (cel-kem 40 pokusů). Krysy, které dosáhly stanovené úrovně druhý 22 den pokusů (kladná PVR v 16 nebo více případech z 20 pokusů)byly vybrány pro aplikaci testovaného léku nebo jenom nosičetřetí den pokusů. Potlačení PVR bylo vyhodnocováno statistickys použitím Studentova t-testu porovnáním výsledků krys, kterýmbyl podán lék s výsledky krys, kterým byl podán jen nosič. Mi-nimální účinná dávka (MÚD) pro každý lék je definována jako nej-nižší testované množství, které významně (P<0,05) snižuje vy-hýbavou reakci. Výsledky Výsledky popsaných pokusů s representativními sloučeninamipodle vynálezu jsou uvedeny ve sloupci 8 Tabulky 1 (viz níže). TBSTY PVR HA KOTULBCH VBVBRKOVITÝCH [SQUIRRBL MONKBYSl

Tento text byl navržen pro vyhodnocení časové účinnostijednotlivých sloučenin.

Samečci nebo samičky kotula veverkovitého (váha 800 --1200 g) umístění samostatně v klecích byli použiti pro tytopokusy. Na počátku každá opička byla naučena ukončit elektric-ký šok aplikovaný přes mřížové dno klece (proud 3 mA) a součas-ný akustický signál stlačením páčky v kleci. Opičky nepostoupi-ly do druhé fáze pokusů, dokud nedosáhly 75 % úspěšných stlače-ní páčky během šoku při 60 pokusech denně ve třech po sobě jdou-cích dnech. V druhém stádiu testů byl aplikován akustický signál podobu 10 sekund před zapojením elektrického proudu. Stlačenípáčky během akustického signálu ukončí tento signál a zabráníelektrickému šokuj toto chování je označeno jako vyhýbavá reak-ce. Testování nových sloučenin nabylo zahájeno, dokud opičky ne-dosáhly alespoň 85 % správných vyhýbavých reakcí během pěti posobě jdoucích dní. .....Testování nových sloučenin bylo zahájeno po třech.dnech opakovaných zkoušek. Nejprve byl opičkám podán pouze nosič(perorálně nebo injekčně), aby se vyloučil vliv nosiče na reak-ci pokusného zvířete. Opička musela dosáhnout alespoň 85 %správné vyhýbavé reakce před zahájením skutečných testů. Kdyžbylo dosaženo této základní úrovně, byl opičkám podán následu-jící den testovaný lék v příslušném nosiči (perorálně nebo - 23 * v injekci) a počet vyhýbavých reakcí byl zaznamenán. Pokusnézvíře bylo považováno za”ovlivněné” působením léku, pokud bylzaznamenán více než 50-procentní pokles v počtu vyhýbavých re-akcí ve srovnání s chováním v případě, že byl aplikován pouze

8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]nafto-[2,l-b]azepinu, označeného jako Sloučenina A, ve srovnání: seznámou sloučeninou (d)-7-chlor-8-hydrory-3-methyl-l-fenyl-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin maleátem, označeným jako Slou-čenina B (SCH 23390). Z pokusu bylo zjištěno, že účinná dávka ÚD^q (v origináluSloučeniny A (přibližně 1,6 mg/kg perorálně) podaná 60 minut před zahájením testů byla zhruba rovnocenná Slouče- niny B (2,4 mg/kg perorálně), podané 30 minut před zahájenímtestů. Trvání účinnosti každé sloučeniny bylo stanoveno pero-rálním.podáním dávky 10 mg/kg šest hodin před zahájením testů.Schopnost významně snižovat počet vyhýbavých reakcí šest hodinpo podání byla použita jako důkaz aktivity sloučeniny i pouplynutí této doby. Testy ukázaly, že Sloučenina A způsobovalavýznamné snížení počtu vyhýbavých reakcí (p<0,05), zatímcoSloučenina B v této době již nebyla aktivní. Tyto výsledkyjsou uvedeny v Tabulce II, kde R je počet testovaných zvířat.

Tabulka I

Použitá sloučenina dávka [mg/kg] střední početvyhýbavých reakcí6 hod. po aplikaci

Rosic

Sloučenina ASloučenina B 10 10 59,1 i 0,923,9 ± 7,5 59,7 i 0,3 - 24 -

K0MP5TITIVHÍ INHI3ICNÍ TESTY U mnoha sloučenin schopných způsobovat reprodukovatelnéfyziologické změny v nervových tkáních je předpokládána tvor-ba vazby na jednu nebo více receptorových struktur. Sloučeni-ny, které silně interagují s těmito receptory v testech invitro (při použití homogenizátů cílových orgánů, nebo struk-tur), jeví předpoklady pro podobné chování při aplikaci invivo a jsou tudíž kandidáty pro soustavné zkoumání jako poten-cionální therapeutické nebo diagnostické prostředky®

Vazba sloučeniny na receptor (in vitro) .je prokazovánaspecificitou vazby a stupněm nasyceností dostupných receptoro-vých struktur® Metodologii pro charakterizaci vazeb na receptory D-l a D-2 včetně interpretace získaných dat popsal Billarda kol®, Life Sciences 35» 1885 (1984) (vazba (S)-(+)-8-chloro--2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-lH-3-benzazepin-7-ol he-mimaleátu (SCH 23390) na dopaminový D-l receptor). Selektivitavazby na receptor D-l ve srovnání s vazbou na receptor D2 jepovažována.za therapeuticky výhodnou vzhledem k možnosti vyh-nout se nepříjemným a potenciálně nevratným.neurologickým ve-dlejším účinkům spojeným s obsazením receptorů D-2.

Použité materiály a metody

Tritiovaný SCH 23390 a tritiovaný spiperon (ligand sesilnou afinitou k receptorů D-2) byly získány podle postupupopsaného Billardem (viz odkaz výše) a naředěny 0,0§ M tlumi-vým roztokem Tris(2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-p2opandiol)podle potřeby. Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly synteti-zovány popsaným způsobem a naředěny tlumivým roztokem Tris(0,05 M, pH 7,4) podle potřeby. Příprava tkání . Pro získání mozkové tkáně byly použity samci krys Spra-gue-Dawley (200 - 250 g) dodané z Charles Hiver Breeding La-boratories, Mass. Krysy byly bezbolestně gsmrceny, byl jimvyjmut mozek a uschován v lednici. Eř-tčně 'pflffiv w&amp;3i£áSě by-ly vyříznuty, spojeny a homogenizovány ve stonásobném přebyt-ku ledového tlumivého roztoku Tris (0,05 M, pH 7,4) v Polytro·nu Brinkman po dobu 10 sekund. Vzniklý homogenát byl odstře- - 25 - dován po dobu 10 minut při 20 000 g. Produkt byl znovu převe-den do tlumivého roztoku a znovu odstředěn. Vzniklý konečnýprodukt byl resuspendován v tlumivém roztoku Tris (0,05 M, pH7,4) obsahujícího navíc 120 mM HaCl, 5 mM KOI, 2 mM CaClg a1 mM JSgCl2.

Zkoušky

Do polypropylenových inkubačních zkumavek bylo nadávková-no 100 ul jednotlivých testovaných sloučenin v různých kon-centracích rozpuštěných nebo suspendovaných v tlumivém roztokuTris (0,05 K, pH 7,4), obsahujícím 4 mg/ml methylcelulosy, 100 ul roztoku tritiovaného SCH 23390 v Trisu (koncentrace vevýsledné reakční směsi 0,3 nM) nebo 100 ul roztoku tritiova-ného spiperonu v Trisu (výsledná koncentrace 0,02 nM) a 800 ul tkáňové suspense (cca 3 mg/test). Zkumavky byly termosta-továny po dobu 15 minut při teplotě 37°C, poté byl obsah rych-le přefiltrován pod vakuem (filtry Whatman GP/B),.promyt čty-řikrát čtyřmi ml Trisu (teplota 0°C, 0,05 M, pH 7,4)·

Piltrát byl převeden do scintilačních ampulek, smísen.s 10- ml scintilačního Činidla (Scintosol, Isolab lne.) a po 16hodinách při. 25°G byla změřena - radioaktivita scintilačním čí-tačem. Hodnoty byly určeny podle postupu popsaného Billar-dem s použitím rovnice

kde IC^q je koncentrace testovaného léku potřebná k vytěsnění50 % specificky vázaného ^H-SCH 23390, [L] je koncentrace ra-dioligandu použitá v pokusu a je disóciační konstanta· Výsledky . Inhibiční konstanty vyhodnocené ze zkoušek pro sériisloučenin podle vynálezu jsou uvedeny ve sloupcích 6 a 7 Ta-bulky I - viz níže. co o Φ cu 3 o

r—lCQ o WΦQ.

3Or—1CO

<O

O Φ Q. 3

O t—l

CO

'O s a

•H

Q

CO

I

K ca o cn ca ca

CM i

K

CA

Tabulka II I ua3 o o«—< ®co o. I »4-3 O Or-l a? co a. ca

oΦo.3or—lCO I CM3O Oi~i ΦCO Q. I K3 O Or—l φ <0 a.

XI

Ml o

3 O r-l 3 1 s-z CA CA «« •h «Ζ-4 O O O o • 44 a, o. x—\ i'-* X-Z X-Z o O z—· o o 03 03 o 04 o. O o x-x O. X—" Z CA ca O O x\ O O CA CA r \ r-l r-l CA o o o • oo o o oo oo o* «o o

O o o O in o CA o O O o O m r-l r-l o r-l r-l •k r-l O r-i r-l O t— A Λ UA CM A r-l r-l zs r-| A UA CA AA CM C— H o o o 00 O O o O UA . ·* c— UA o o CM CA <x\ t—l M· CA OA «* co CM CM O OA r- r4 o CM <£> CM CM UA r-l r-l VO co CM c— rH c- r-l o o o CA CA CA CM : wwwwwwwwwawtuwao o O O O O O O O O O O £5 o

o oCA · CA W.OW.OHrHrtr-»

omoaooooM o

CA

CA

O W «ΗW O O W « CO3 3 3 3 3 c- c— 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ·· ·· · 3 3 3 3 3 3 O 3 3 3 3 X~X X—X 3 3 3 3 3 3 3 «Η •ri H H H ca 04 •rl í-l í-t H H H H O o +» +» +» x—* O +» +» +» +» +» +3

JO JQ c— c— 3, r-lt-lr-lr-lr-|i-lt-lt—Ir-lCMCMt-lr-lt-l

_ _CMJM 04 04 CM CM CM CM CM CM CM CM CM a| w g g tu « ® r ' “ ''

O O O - 27 -

Relativně malé hodnoty těchto sloučenin v kompetitiv-ních zkouškách s SCH 23390 indikují, že sloučeniny vzorce I seváží silně na receptor D-l. Relativně vysoké hodnoty pro re-ceptor D-2 (pro který je spiperon vysoce selektivní), naznaču-jí, že testované sloučeniny nevykazují specifickou vazbu na tento receptor·

Antidepresivní účinky sloučenin podle vynálezu jsou před-stavovány testovacím’ postupem, který měří vliv sloučeniny natetrabenazinem indukovanou ptózu u myší nebo vliv sloučeninyna muricidní (zabíjející myši) aktivitu krys, jak bude popsá-no dále·

Popis k některým Částem Tabulky II(s vazbou na daný text)

Tabulka II

Sloupec 3 [Col. 3] - stereochemie vodíků v polohách 7a a 7b

Sloupec 6 - Inhibiční konstanty [nM] pro ^H-SCH 23390

Sloupec 7 - Inhibiční konstanty [nM] pro ^H-spiperon

Sloupec 8 - Minimální účinná dávka (MÚD) pro podmíněnou vyhý-bavou reakci (PVR) . u.jednotlivých hodnot.zkratky v závorkách: (po) - perorálně, (sc) - podkožní injekcí

ANTIDEPRRSIVMÍ POTOCIÍL VLIV HA TBTRABSHAZIHBM INDUKOVANOU PTÓZU U MYŠÍ ..........U klinicky aktivních antidepresivních léků byla popsána schopnost blokovat tetrabenazinem (TBZ) indukovanou ptózu umyší (Psychosomatic Médieine,-Hodina and-Moyer, Bds., Lea andPebiger,-Philadelphie, 1962, pp. 683-90). Aktivita v tomtotes-tubyla použita pro předpověď antidepresivních účinků u člově-ka.

Použité materiály a metody ........ Skupinám po 5 myších byly podávány zkoumané léky a po 30 minutách intrapenitoneálně 30 mg/kg tetrabenazinu. Po dalších 30 minutách byla zaznamenána úroveň ptózy. Z výsledků pro kaž- - 28 * dou skupinu myší byla určena účinná dávka ÚD^q, definovaná ja-ko dávka, která blokuje ptózu u 50 % myší. Účinné dávky a 95 %meze spolehlivosti byly vyhodnoceny [by probit analysisj.

VLIV HA MURICIDNÍ AKTIVITU KRYS

Blokování muricidního chování u krys je používáno jakomíra při hodnocení antidepresivní účinnosti léků (int. J. Neu-ropharmacol. 405-11 (1966) ).

Použité materiály a metody

Skupinám po 5 krysách byly intraperitoneálně podáványzkoumané léky a byla sledována jejich muricidní aktivita po 30a 60 minutách od podání léku. Blokovací účinnost u každé sledo-vané skupiny v závislosti na čase a podané dávce byla použitapro výpočet účinné dávky ÚD Tato účinná dávka je definovánajako dávka blokující muricidní chování u 50 % testovaných krysa je vyhodnocena analysou probitu.

Analgetický účinek sloučenin vzorce.I a metodu vyvoláníanalgesie lze demonstrovat na "testu svíjení" u myší, způsobe-ném injekcí kyseliny octové. TBST SVÍJBNÍ VYVOLANÉHO KYSBLIN0U OCTOVOU U MYŠÍ

Blokování svíjení vyvolaného intraperitoneální injekcí oc-tové kyseliny je uznávaným experimentálním modelem pro selekcimožných antinociceptivních léků (léků zabraňujících uvědoměnínebo přenosu pocitu bolesti). Viz Hendershot a kol., J. Phar-macol. Bxp. Therap. 125, 237 (1959) a Koster a kol., Ped. Proč.18,412(1959).

POUŽITÉ MBTODY A MATERIÁLY

Sloučeniny určené k testování byly rozpuštěny nebo suspen-dovány v nosiči - 0,4% vodném roztoku.methylcelulosy. Pro orální podávání byly připraveny dávky pro podání určeného množstvílátky v celkovém objemu 20 mg/kg tělesné váhy. Pro podkožní ne-bo intraperitoneální injekce byly připraveny dávky pro podáníurčeného množství látky v objemu 10 ml/kg tělesné váhy. - 29 -

Byla použita testovací procedura popsaná Hendershotem (vizvýše uvedená citace) s tím rozdílem, že místo fenylchinonu bylapoužita kyselina octová. Skupinám po 5 myších (typ CPI, samci,váha 20-26 g) byly perorálně podány testované léky a po 15 minu-tách jim byl injektován 0,6% vodný roztok kyseliny octové (10mg/kg). Myši byly umístěny do velkých pozorovacích kádinek apočet "záškubů" byl zaznamenán pro každého-jedince v intervalu10 minut s počátkem 3 minuty po aplikaci kyseliny octové. "Zá-škub" byl definován jako sekvence nahrbení zad, rotacepánve anatažení zadních noh. Primární selekce sloučenin byla provedenapři dávce 30 mg/kg. Pokud tato dávka prokázala snížení počtuzáškubů o více než 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou, bylozvíře považováno za chráněné proti bolesti. Byly provedeny po-kusy pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce s použi-tím logaritmické posloupnosti snižovaných dávek a účinná dávka^D50 3Ϊ3ηονθΏ3 interpolací.

Banální vazodilatační.účinek sloučenin vzorce I, kde Σ aY jsou hydroxyskupiny a B je vodík (ostatní substituenty, např.B^, Q, m a n, mohou být.měněny jak popsáno výše), může být de-monstrován zkušebními procedurami, které měří průtokkrvere-nálními-cévami,- jak je popsáno v práci McHay a kol.. J, Pharma-col. Brp. Therap. 151« 23 (1966) nebo měřením.renálníívaskulár-ní resistence, jak popsal Weinstock a kol., J. Med. Chem. 23.973(1980). Při přípravě lékových forem sloučenin vzorce I jsou aktiv-ní látky míchány s inertními farmaceuticky akceptovatelnými no-siči. Tyto farmaceuticky akceptovatelné nosiče mohou být pevnénebo kapalné. Pevné lékové formy mohou zahrnovat prášky, table-ty, dispergovatelné granula, kapsle nebo čípky. Pevný nosič mů-že být jedna nebo více látek, které mohou sloužit zároveň jakoředidla, ochucující-prostředky, po jiva,-prostředky pro.zlepšenírozpustnosti nebo suspendovatelnosti, lubrikanty a podobně; mo-hou též tvořit enkapsulační materiál. ..... Kapalné lékové formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Jako příklad je možno uvést vodu nebo roztok propylenglykoluve vodě pro parenterální injekce.

Mezi lékové formy je třeba zahrnout i pevné formy určené - 30 - pro finální aplikaci v kapalné formě (orálně nabo parenterálně)3 nutností převodu z pevné formy na kapalnou těsně před použi-tím. I tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.Tyto speciální pevné lékové formy jsou s výhodou dodávány vjednotkových baleních a jako takové jsou používány k přípravějednotlivých kapalných dávek.

Vynález také uvažuje alternativní metody podávání včetně,nikoliv však výhradně, transkutánního způsobu. Pro tento způ-sob je možno volit krémy, emulze a podobně, nebo lze využít náplast s matricí nebo zásobníkem pro účinnou látku, podle známé-ho stavu techniky v této oblasti. Lékové formy jsou s výhodou připravovány v jednotkovýchbaleních. V takové formě jsou potom přípravky rozděleny do jed-notlivých dávek, obsahujících příslušné množství aktivní slož-ky. Jednotkové balení může být např. obal obsahující určitémnožství přípravku ve formě tablet, kapslí nebo prášku v lah-vičkách nebo ampulích. Jednotkové balení mohou představovatsamotné kapsle nebo tablety, případně jejich příslušný početv hromadném balení.

Množství aktivní sloučeniny v jednotlivé dávce přípravkumůže kolísat (případně může být nastaveno) od 1 mg do 100 mgpodle aplikační potřeby, účinnosti konkrétní účinné látky a za-mýšleného léčení. Toto množství odpovídá dávce 0,02 - 2 mg/kg,která může být rozdělena na 1 - 3 podání za den. Přípravek mů-že v případě potřeby obsahovat i další therapeutické prostřed-ky» Dávkování může být upraveno podle potřeb pacienta, vážnos-ti jeho stavu a konkrétního použitého přípravku. Stanovení op-timálního dávkování v určité situaci není problémem pro lékařeobeznámené s touto problematikou. Celková denní dávka může býts výhodou rozdělena a podávána po částech v průběhu dne nebopomocí prostředků zabezpečujících kontinuální přísun.

Pro tento vynález jsou uvedeny následující preparativní příklady, které však nikterak nemohou být vykládány jako ome- zení rozsahu vynálezu. Alternativní přístupy a analogické struk tury mohou být zřejmé pracovníkům zběhlým v daném oboru. - 31 - Příklady provedení vynálezu PŘÍKLAD 1 (a) Cis/trans-N-methyl-N-( g-3,4-dimethoxyfenyleth.yl)-2-amino- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftol K míchanému roztoku 94>O g N-methylhomoveratrylaminu a70 g bezvodého uhličitanu draselného v 600 ml suchého dimethyl-formamidu (DMF) se přidá během 30 minut roztok 108 g 2-brom-a--tetralonu ve 100 ml suchého DMF. Směs se míchá při teplotěmístnosti 3 hodiny a poté se zředí 5 litry ledové vody. Směs seextrahuje 2 x 800 ml etheru a spojené etherové extrakty se pro-myjí 2 x 500 ml vody. Zbytek vzniklý po odpaření suché etherovévrstvy se rozpustí v 800 ml bezvodého ethanolu, zpracuje se14,0 g borohydridu sodného (za chlazení) a míchá se dále po dobu18 hodin. Po odstranění rozpouštědla se zbytek v 500 ml vody za-hřívá 30 minut v parní lázni. Po ochlazení se vodná směs extra-huje 1 litrem etheru. Etherová vrstva se extrahuje 700 ml IN HC1a kyselý extrakt se převede do slabě alkalického stavu přidánímhydroxidu sodného a extrahuje se 1 litrem etheru. Po odpaření et-heru se zbytek chromatografuje přes silikagel, přičemž se získác is/trans-H-me thyl-H-(β-3,4-d imethoxyfenyle thy1)-2-amino-l,2,3,4--tetrahydro-l-naftol jako viskozní pryskyřičná látka. (b) Cis/trans-6.7.7a.8.9.13b-hexahydro-2.3-dimethoxy-7-methyl- -5H-benzo(d)nafto[2.1-bJazepin K 53,7 g cis/trans-N-methyl-N-(£-3,4-dimethoxyíenylethyl)--2-amino-l,2,3,4-tatrahydro-l-naftolu se přidá za chlazení amíchání 400 ml bezvodé methansulfonové kyseliny. Směs se míchápři teplotě místnosti 4 hodiny, zředí se 2 litry studené vody apřevede se do alkalického stavu 50% hydroxidem sodným. Zásaditýroztok se ochladí na 20°C a extrahuje se 500 ml methylenchlori-du a poté se extrahuje 500 ml etheru. Chromatografií zbytku zí-skaného odpařením spojených organických extraktů přes silikagel(ethylacetát:ethanol:hydroxid amonný 100:3:1) se získá cis iso-mer mající teplotu tání 114 až 116°C a trans isomer jako bezbar-vá pryskyřičná látka, jehož maleát má teplotu tání 149 - 152°C« - 32 - PŘÍKLAD 2

Trana-6,7,7a,8,9.13b-h8xahydro-2-hvdroxy-3-mQthoxy-7-mathyl-5H- . -benzo(d)nafto[2,l-b1a2epin a trana-o,7.7a,8.9.13b-fa8xah.vdro-3- -hydroxy-2-mathoxy-7-methyl-5H-benzo(d)naftof2,1-blazepin K míchané suspenzi 6,1 g 50% hydridu sodného v 75 ml su-chého DMP se přidá pozvolna roztok 7,8 g ethanthiolu ve 100 mlsuchého DíSP.Po 20 minutovém míchání se během 5 minut přidároztok 16,2 g <trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2,3-dimethoxy-7--methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepimv 75 ml DMP. Směs se po-zvolna zahřeje k reflexua udržuje se při refluxu 45 minut. Po-té se odstraní zdroj tepla a reakční směs se ochladí nejprve nateplotu 50°C a poté se vlije za míchání do 1,5 kg ledu. PH roz-toku se upraví na 8 přidánínJcyšaliny octové po kapkách a sraže-nina se odfiltruje. PrakČní krystalizací nejprve ze směsi chlo-roform-ethanol a poté z acetonitrilu se získá trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]-bjazepin, teploty tání 229 až 231°C a trans-6.7.7a.8.9.13b-he-xahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-bj-azepin, teploty tání 194 až 196°C. PŘÍKLAD 3 (a) Trans-6,7.7a.8,9.13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-3-/5-(l- -fenyl-lH-tetrazolyl)oxy/-5H-benzo(d)naftó[2,1-bJazepin K suspenzi 5,2 g trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-hydro-xy-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepinu ve 40 mlsuchého DMP se přidá po malých dávkách’850 mg 50% hydridu sod-ného a směs.se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Poté sepřidá po kapkách roztok 3,18 g 5-chlorfenyl-lH-tetrazolu v 10ml DO. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se směsvlije do 350 ml vody a ledu. Získaná pevná látka se rekrystali-zuje z etheru a, získá se trans-6.7.7a.8.9.13b-hexahvdro-2-met-hoxy-7-methy1-3-/5-(1-fenyl-lH-tetrazolyl)oxy/-5H-benzo(d)-nafto[2,l-b]-6-azepin, teploty tání 190 až 192°C. (b) Trans-6.7.7a«8.9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo- (d)nafto[2,l-bjazepin - 33 - K roztoku 6,8 g trans-6.7.7a.8.9.13b-hexahydro-2-methoxy--7-methyl-3-/5-(l-f enyl-lii-tetrazolyl)oxy/-5H-benzo(d)naf to-[2,l-b]azepinu ve 100 ml kyseliny octové se přidá 750 mg hydro-xidu paladnatého na uhlí. Získaná směs se hydrogenuje při 4,2kg/cm2 a při teplotě 55°C po dobu 5,5 hodin· Po odstranění ka-talyzátoru a rozpouštědla se zbytek zpracuje 150 ml etheru a50 ml.II hydroxidu sodného. Zbytek získaný po odpaření.suchéetherové vrstvy ze rekrystalizuje z etheru a získá se trana--6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto-[2,l-b]azepin, teploty tání 96 až 98°C. PŘÍKLAD 4

Trans-6,7,7a,8,9.13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo(d)- nafto[2,l-b1azepin

Ke 2,0 g trans-6,7»7a,8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl--5H-benzo(d)naíto[2,l-bJazepinu se přidá 20 ml 48% kyseliny bro-movodíkové a směs se zahřívá v olejové lázni za míchání na teplotu 130°C po dobu 4,5 hodin. Přebytek kyseliny bromovodíkové seoddestiluje a zbytek se rozpustí ve 200 ml vroucí vody. PH te-plého vodného roztoku se upravína hodnotu 8 přidáním hydrogen-uhličitanu sodného a roztok se ochladí na 10°C. Vysražená pevnálátka se rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se trans-6.7.7a.8,9»13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo(d)naíto[2,l-b]-azepin, teploty tání 209 až 211°0. PŘÍKLAD 5

Trans-6,7.7a.8,9.13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H- -benzo(d)nafto[2,1-blazepin K míchané suspenzi 0,45 gtrans-6,7,7a,8,9»13b-hexahydro--2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepinu a 0,45 gsilikagelu (60 až 200 mesh) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá0,14 ml suliurylehloridu. Suspenze se míchá 20 minut při tep·^lote místnosti a rozpouštědlo se odstraní při 25°C vakuovým od-pařením. Zbytek se zpracuje 10 ml vody a 30 ml chloroformu apH se upraví na hodnotu 8 přidáním pevného hydrogenuhličitanusodného. Organická vrstva se suší, filtruje a odpařuje, přičemž - 34 - se získá gumovitý zbytek, který se chromatografuje na silikage-lu (chloroform:ethanol:hydroxid amonný 100:4:1,5) a po rekry-stalizaci z acetonitrilu sa získá trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahyd-ro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin,teploty tání 215 až 216°C« PŘÍKLAD 6 (a) Trans-6,7,7a, 8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-h.vdroxy me thyl^» -7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin K roztoku 515 mg trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy--7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepinu v 7 ml dimethoxyethanu,a v 7 ml 3,3% vodného hydroxidu draselného se přidá 0,6 ml 37%formaldehydu a reakční směs se míchá při teplotě 80°C po dobu 3,5 hodin. Rozpouštědla se odstraní odpařením a vzniklý zbytekse rozpustí ve 20 ml vody. PH vodného roztoku se nejprve upravína hodnotu 8 přidáním kyseliny octové po kapkách a poté se ex-trahuje dvakrát vždy 25 ml chloroformu. Zbytek získaný odpaře-ním organické vrstvy se čistí chromatografií na silikagelu(chloroform:ethanol:hydroxid amonný 50:3:1), přičemž se získátrans^-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-met-hyl-5H-benzo(d)nafto[2,1-bJazepin jako bezbarvá guma. (b) Trans-6.7,7a,8,9.13b-hexahydro-2-hydroxy-3.7-dimethyl-5H- -benzo(d)nafto[2,l-b1azepin K roztoku 500 mg trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy--3-hydroxymethyl-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepinu a 0,6 gp-toluensulfonové kyseliny monohydrétu ve 20 ml ledové kyselinyoctové se přidá 60 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a směsse zahřívá na teplotu 60°C po dobu 18 hodin pod atmosférou vodí-ku a za tlaku 4,2 kg/cm .Po odstranění.katalyzátoru a rozpouš-tědla se zbytek rozpustí ve 3 -ml DMP a poté se k míchanému roz-toku přidá 75 ml.3% hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka saodfiltruje a čistí se chromatografií na silikagelu (chloroform::ethanol:hydroxid amonný 50:3:1) a získá se.trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methyl-7-methyl-5H-benzo(d)nafto(2,1--b]azepin, teploty tání 235 až 237°C. - 35 -

Stereochemie výše uvedených sloučenin byla stanovena nu-kleární magnetickou resonancí a rentgenovou chromatografií by-lo potvrzeno, že jde o trans-6,7,7a,8,9,l3b-hexahydro-2-hydro- xy-3-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)naftoC2,l-b]azepin. » PŘÍKLAD 7 (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-methoxy-7-methyl- -5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin

Směs 2,70 g <trans-6,7,7a,8,9»13b-hexahydro-2-methoxy-7--methyl-5H-benzo(d)nafto[2,I-b]azepinu a 3,18 g di-p-tolyl-d-vinné kyseliny v 35 ml ethylacetátu se zahřívá v parní lázni.Po rozpuštění.se začne tvořit pevná látka. Směs se ochladí nateplotu místnosti a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Vlh-ká pevná látka se vyluhuje po dobu 10 minut 50 ml ethanolu vparní lázni, směs se ochladí a pevná látka se odfiltruje. Ten-to materiál se poté rozpustí za zahřívání v 75 ml 95% ethanoluRoztok se vlije do kádinky a poté se odpaří při teplotě míst-nosti na objem 50 ml. Pevná látka se odfiltruje a promyje stu-deným ethanolem, přičemž se získá 2,5 g produktu teploty tání173 až 175°G.-Produkt se opětně rozpustí ve 100 ml 95% ethano-lu a vznikající roztok se pozvolna Částečně odpaří. Vytvořenápevná látka se odfiltruje, přičemž.se získá 462 mg sloučeninyuvedené v názvu jako vinná s&amp;l, teploty tání 188 až 189°C.

Tento materiál se rozpustí ve vodě a zpracuje se vodnýmKaOH, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze, jako syrup 209.1 (C 1,25, CgH^OH). PŘÍKLAD 8 (+)-Trana-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl- -5H-benzo(d)nafto[2,l-b1azepin . 190 mg (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-me-thyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-bjazepinu.se zahřívá ve směsi 2 ml,48% HBr a 2 ml kyseliny octové po dobu 5,5 hodin. Směs se od-paří při teplotě 120°C a ve vakuu téměř do sucha a poté se přidá ke zbytku 5 ml vody a zahřívá se v parní lázni 5 minut. Vodný roztok se vlije do roztoku 2 g NaHCO^ ve 40 ml HgO. Heroz- - 36 - pustný zbytek ae převede do horkého dimethylformamidu (DMP) apřidá ae rovněž k roztoku RaHCOy Sraženina ae odfiltruje, pro-myje vodou a suší na vzduchu.

Rekrystalizací z acetonitrilu ae získá 130 mg sloučeninyuvedené v názvu, teploty tání 239 až 241°C, C«]^ 220,5 (C 0,29,DMP). PŘÍKLAD 9 (-)-trans-6.7,7a,8.9,13b-hexahydro-3-chlor-2-methoxy-7-methyl- -5H-benzo(d)naftoC2,l-b1azepin

Postupuje ae v podstatě stejným zpásobem jak je uvedeno.upříkladu 7 výše, použije se vsak di*p-tolyl-L-vinná kyselina oZíská se vinná sál sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 188až 189°C, která se převede vodným NaOH na olejovitou bázi204,9 (C 1,17, C2H50H). PŘÍKLAD 10 (-)-trans-6,7.7a.8.9.13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl- -5H-benzo(b)nafto[2,1-blazepin Z (-)-trans-6.7.7a,8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepinu se analogickým postupem popsaným upříkladu 8 výše získá sloučenina uvedená v názvu, teploty tání239 až 241°C, [a]^5- 235/1° (C 0,295, DMP). PŘÍKLAD 11 (a) l-(3-methoxyfenyl)-3,4-dihydronaftalen

Roztok Grignardova činidla odvozený od 50 g (0,27 molu) 3--bromanisolu ve 200 ml suchého THP se zpracuje roztokem <x-tetra-lonu ve 100 ml(THP) tetrahydrofuranu přidávaným po-dobu 1 hodinypři udržování vnitřní teploty v rozsahu 15 až 25°C. Poté se mí-chá přes noc, směs se zředí 500 ml etheru a rychle se zchladí200 ml 20% vodného chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje200 ml etheru. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO^ a od-paří se na 66,5 δ olejovitého alkoholu. Tento produkt se rozpus-tí ve 450 ml suchého toluenu obsahujícího 0,020 g p-toluensulfo- - 37 * nové kyseliny a refluxuje se přes noc v Dean-Starkově apara-tuře. Po ochlazení se směs promyje 100 ml 5% hydrogenuhličita-nu sodného, 100 ml vody a poté 100 ml solanky. Směs se sušínad MgSO^ a odpaří. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku,přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu, teploty varu(0,5 mm) 158 až 162°C<, (b) 1—(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

Ke dvoufázové směsi 25,1 g (0,106 mol) l-(3-methoxyfenyl)--2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu, 20 g (0,238 mol) hydrogen-uhličitanu sodného, 200 ml vody a 400 ml methylenchloridu sepřidá během 15 minut při 5°C 24,4 g 80 - 85% m-chlorperbenzo-ové kyseliny. Vnitřní teplota stoupla na 10°C. Jakmile bylopřidávání skončeno, směs se dále míchá při teplotě 0 až 5°Cdvě hodiny. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 100 mlmethylenchloridu. Spojené organické vrstvy se extrahují 200 ml10% uhličitanu sodného a poté 100 ml vody, vysuší se nad lígSO^a odpaří se do olejovitého stavu. IC, HMR, chromátografie natenké vrstvě indikují přítomnost směsi epoxidu a monoesteru 1,2-diolu. Hrubá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnostiv 112 roztoku hydroxidu sodného ve směsi ethanolu a vody v pomě-ru 5:1. Pomocí HCX.se upraví pH na hodnotu 8 a převážná částrozpustidla se odpaří. Zbytek se převede do 500 ml vody, promy-je se 50 ml vody, vysuší nad MgSO^ a odpaří. Olejovitý zbytekse rozpustí ve 300 ml suchého toluenu obsahujícího 0,050 g p-toluensulfonové kyseliny a refluxuje se 3 hodiny vDean-Starkově aparatuře. Roztok se promyje 50 ml 5% hydrogenu-hličitanu sodného a 50 ml vody, vysuší se nad MgSO^ a odpařenímse získá 25,1 g sloučeniny uvedené v názvu, charakterizovanéjako její 2,4-dinitrofenylhydrazonový derivát, teploty tání 161až 161,5°C (ethanol). (c) l-(3-methoxyfanyl)-2-(U-methylamino)-3.4-dihydronaftalen

Suchý plyn methylaminu se probublává skrz refluxující roztok 18,0 g l-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaf- talenu ve 300 ml toluenu v Dean-Starkově aparatuře. Po 1,5 ho- dině se směs ochladí a odpaří se, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako polotuhý enamin, který je charakterizován - 38 - WRJ*2,7O (S,3H), 2,3-3,0 (M,4H), 3,80 (S,3H), 6,7-7,5 (M,8H). (d) Cis-l-(3-me thoxyfenyl)-2-(H-mathylamino)-1,2,3.4-tetrahyd- ronaftalen

Zinkový prášek (21 g, 321 mol) se aktivuje promytím 1M HC1,vodou, methanolem a etherem a poté se vysuší ve vakuu. K suspen-zi zinkového prášku ve 300 ml ledové kyseliny octové se přidá17,0 g 1—(3—methoxyfenyl)-2-(E-methylamino)—3,4—dihydronaftale—nu a směs se míchá při 100°C po dobu 16 hodin. Směs se potéochladí, filtruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml0,5M SCI a extrahuje se 100 ml etheru. K vodné vrstvě se přidápevný Κ0Η do silně zásadité reakce a poté se dvakrát extrahuje300 ml ethylacetátu. Ethylacetát se suší nad JflgSO^ a odpaří sena olej, který se převede v HC1 sul pomocí etherové SCI a zís-ká se sloučenin a uvedená v názvu ve formě hydrochloridové soli,teploty tání 172 až 174°C. (e) Trans-l-(3-methoxyfenyl)-2-(H-methylamino )-1,2,3,4-tetra- hydronaftalen

Cis-amin, připravený v příkladu 11 (d) výše se rozpustí ve300 ml suchého dimethylsulfoxidu.(DMSO). K roztoku se přidá bě-hem 30 minut po Částech 15 g (0,134 mol) t-butoxidu draselného·Směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny a poté sevlije do 300 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného. Vznikající směsse extrahuje 3x 300 ml etheru. Etherová vrstva se promyje 3x 300 ml vody, suší se nad MgSO^ a po odpaření se získá 13,1 gsloučeniny uvedené v názvu, slabě znečištěné cis-aminem (4 3%)·Sloučenina je charakterizována následujícími NMR: ppm cis trans 2,55 (S,3H) 2,32 (S,3H) 2,8-3,8 (M,5H) 2,6-3,2 (M,5H) 3,80 (S,3H) 3,70 (S,3H) 4,36 (D,1H, J=5Hz) 3,82 (D,1H, J=Hz) 6,5-7,3 (M,3H) 6,5-7,5 (M,8H) - 39 (f) Trafls-l-(3~me,thoxyfenyl)-2-(K-chloracetyl-U-methylamino)- -1,2,3.4-tetrahydronaftalen 8,7 g trans sloučeniny z příkladu 11 (e) výše (0,032 mol)se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 4,9g(0,036 mol) uhličitanu draselného ve 30 ml vody a poté po kap-kách za intenzivního míchání během 5 minut 2,9 ml (0,036 mol)chloracetylchloridu. Po 2 hodinách se směs zředí 300 ml ethyl-acetátu. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojenéorganické vrstvy se promyjí 50 ml 1M HC1 a 50 ml vody, vysuší senad MgSO^ a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu ja-ko chromá to graficky a spektroskopicky Čistý olej v množství11,0 g, který je charakterizován IČ 1655 cm“\ (g) Trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-fflethyl-5H-benzo- (d)nafto[2,1-blazapin

Roztok 2,8 g sloučeniny uvedené v příkladu 11 (f) výše ve400 ml směsi ethano1-voda v poměru 60:40 se ozařuje 400 WHano-viovou lampou s filtrem Vycor po dobu 3 hodin při teplotě míst-nosti a v atmosféře dusíku. Poté se upraví pH roztoku vodným...uhličitanem sodným na hodnotu 8 a rozpouštědlo se odpaří. Zby-tek se převede do 300 ml ethylacetátu, promyje se 50 ml vodyrsuší nad MgSO^ a odpaří do polosuchá. Chromatografií na silika-gelu elucí hexanem obsahujícím 30% ethylacetátu se získá 300 mg 9-methoxyderivátu vzorce A výše a 370 mg žádaného 7-methoxyderi-vátu vzorce B výše· - 40 - Část 7-methoxy sloučeniny vzorce B výše se zpracuje pře-bytkem boran-THF, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu,jejíž NMR a chromatogram na tenké vrstvě jsou identické sevzorkem připraveným jiným způsobem. PŘÍKLAD 12 (a) 4-(3-methoxyfenyl)- ^-chromen Připraví se roztok 3-methoxyfenylmagnesiumbromidu přidánímpo kapkách během 1 hod. 27,7 g m-promanisolu k suspenzi hořčí-kových třísek (3,6 g) ve 150 ml tetrahydrofuranu (THF). Směs sezahřívá pod refluxem 2 hodiny. Vznikající roztok se ochladí nateplotu 5°C a během 2 hodin se přidá roztok 4-chromanonu (20,Og)v 50 ml suchého THF teploty 15°C· Vznikající směs se míchá přiteplotě místnosti přes noc, ochladí se na 10°C a zpracuje se 1HHC1 do dosažení pH 7. Směs se rozpustí ve vodě, extrahuje se 2x500 ml etheru a spojené extrakty se suší nad IgSO^. Filtrací aodpařením se získá 29,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve forměoleje. (CDCl-j); ď 3,81 (S, 3H), 4,80 Cd, J=4Hz, 2H) 5,76(t, J=4Hz, 1H), 6,7 - 7,4 (Μ, 8H). (b) 4-(3-methoxyfenvl)-chroman-2-on .... M-chlorperbenzoová kyselina (25,2 g, 80,85% čistoty) sepřidá po částech během 3 minut k míchané směsí sloučeniny uve-dené v názvu u příkladu 12 (a) výše (29,6 g) ve 200 ml vody, 23 g HaHCOya 400 ml CHgClg při 5 až 10°G. Míchání pokračujepři 5 až 10°C po dobu 3 hodin, organická vrstva se poté oddělía vodná vrstva se extrahuje 200 ml CH2G12· Extrakty se potéspojí s původní organickou vrstvou a vysuší se.nad MgSO^. Fil-trací a odpařením rozpouštědla se získá produkt, který se roz-pustí ve 200 ml.lM NaOH ve směsi ethanol-voda o poměru 3:1 amíchá.se při teplotě místnosti 2 hodiny. Poté se upraví pH roz-toku, pomocí HC1 na hodnotu 9 a většina rozpouštědla seodpaří.Vodný zbytek se extrahuje 3x 200 ml etheru. Spojené extrakty sesuší nad MgSO^, filtrují a odpaří. Olejovitý zbytek se přenesedo 400 ml toluenu, který obsahuje 0,5 g p-toluensulfonové kyse-liny a roztok se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Roztok se promy-je za chlazení 100 ml 0,5 HaHCOp suší nad MgSO^ a odpaří. Zby-tek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako - 41 - elučního činidla, přičemž se získá 10,3 g sloučeniny uvedenév názvu ve formě oleje. BHB (CDCl^Jj cf 3,73 (S, 3H), 4,49 (šs,2H), 4,70 (šs, 1H), 6,65-7,66 (M, 8H)e (c) 4~(m-methoxyfenyl)-3-methylamino-^-chromen

Proud bezvodého plynného methýlaminu se vede přes reflux-ní roztok obsahující 5,4 g sloučeniny uvedené v názvu u příkla-du 12 (b) výše ve 200 ml suchého toluano po dobu 1,5 hod., do-kud neustane vývoj vody. Chlazením a odpařením se získá 5,45 gsloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. UME (CDCl^) 2,63(S, 3H), 3,77 (S, 3H), 4,33 (S, 2H), 6,40 - 7,62 (Μ, 8H). (d) Trans-4-(m-methoxyfenyl)-3-methvlaminochroman

Kyanborohydrid sodný (1,27 g) se přidá ke směsi sloučeni-ny uvedené v názvu u příkladu 12 (c) výše (5,4 g) ve 400 ml ab-solutního alkoholu a poté se přidá 1,2 ml ledové kyseliny octo-vé. Po míchání přes noc při teplotě místnosti pod atmosféroudusíku se přidá 60 ml 124 HC1 a míchání pokračuje 30 minut. Pře-vážná část rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 300ml etheru a 300 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a promyje 100 mletheru. PH se upraví pevným Κ0Η na 8 až 10.- Tato .směs se potéextrahuje 3x 300 ml etheru, extrakty se spojí, vysuší a odpaří,přičemž se získá 4,35 g olejovitého produktu. 4,0 g tohoto produktu se rozpustí ve směsi 100 ml dimet-hylsulfoxidu (DMS0) a 25 ml dimethylformamidu (DffiP), směs seochladí na teplotu okolo 0°C a přidá se během 5ti minut počástech terc.butoxid draselný (5,0 g)» Směs se poté zředí 100ml ledové vody a přidá se 5,0 g pevného HaHCO^. Vznikajícísměs se vlije do 400 ml etheru a organická vrstva se oddělí.Vodná vrstva se extrahuje 400 ml etheru, spojí se s původníetherovou fází a promyje se 2x 100 ml vody. Po vysušení nad ,MgSO^, filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 3,9 g slouče-niny uvedené v názvu ve formě oleje. UME spektra (CDCl^), ζ 2,48 (S, 3H), 3,05 (Μ, 1H), 3,77 (S, 3H), 3,96 (dd, 1H, J=7Hz,11Hz), 4,26 (dd, 1H, J « 3Hz, 11Hz), 6,65 - 7,30 (Μ, 8H). - 42 - (e) Trans-3-/H-(2,2-diethoxyethyl)-N'-methylamino/-4-(3-mgtho- xyf enypchromon

Směs sloučeniny uvedené v názvu u příkladu 12 (d) výše(3,54 g), diethylacetalu bromacetaldehydu (4,0 ml), KI (0,33 g)KgCO-j (4,0 g) a suchého dimethylformamidu (150 ml) se zahřívápa 155°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a poté se ne-chá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se poté zředí700 ml etheru a promyje se 3x 150 ml vody. Organická vrstvase vysuší nad íSgSO^, filtruje a odpaří ve vysokém vakuu, při-čemž se získá 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě ole-je. IfflR spektra (CDCPj): <F 1,11 (Μ, 6H), 2,43 (S, 3H), 2,69(d, J=6Hz, 2H), 3,11 (Μ, 1H), 3,3 - 3,7 (Μ, 4H), 3,76 (S, 3H),4,05 - 4,30 (Μ, 3H), 4,35 (t, 1H, J=6Hz), 6,65 - 6,90 (Μ, 6H),7,05 - 7,25 (Μ, 2H). (f) Trans-6,6a,7,8,9.I3b-hexahydro-12-methoxy-7-methvl( 1)ben- zopyranoÍ4,3-a1benžazepin K 250 mm 18H kyseliny sírové se při 0°C přidá 5,0 g slou-čeniny uvedené v názvu u příkladu 12 (e) výše. Heterogennísměs se intenzivně míchá při postupném dosažení teploty míst-nosti přes noc. Získaná homogenní směs se vlije do rozdrcené-ho ledu. Za nepřetržitého a intenzivního míchání a za chlazení,v ledové lázni se pH upraví na hodnotu 8 až 10 pozvolným přidá-váním 50% NaOH během 3 hodin. Směs se 3-X extrahuje 500 ml ethylacetátu, suší nad síranem horečnatým a odpaří, přičemž se zí-ská 3,6 g surového oleje. Tento olej-se rozpustí ve 200 mlet-hylacetátu a hydrogenuje se přes 5% paladium na uhlí při 4,2kg/cm .Po filtraci se směs rozdělí vysoce účinnou kapalinovouchromatografií na silikagelu za použití ethýlacetátu jako eluč-ního činidla, přičemž se získá 219 mg sloučeniny uvedené v ná-zvu. Bffi (CDClj):<r 2,45 (S, 3H), 2,45 -·2,98 (M, 4H),3,14(Μ, 1H), 3,59 (S, 3H), 3,7 (dd, J=10 Hz, 11Hz, 1H), 4,39 (cd,1H, J«10 Hz, 5Hz), 4,74 (d,lH, J=7,6Hz), 6,02 (d, 1H, J=l,6Hz)6,56 (dd, 1H, J=8Hz, 2,6Hz), 6,83 - 7,31 (Μ, 5H). - 43 - PŘÍKLAD 13

Trans-6,6a,7.8,9,13b-hexahydro-7-me thyl[1] benzo pyranC 4,3-a 1 [ 31 benzazepin-12-ol

Roztok sloučeniny uvedené v názvu u příkladu 12 (f) výše(330 mg) v 15 ml GHgClg se ochladí na -78°C a po kapkách sepřidá během jedné minuty BBx^ (132 yUl). Teplota se uvede doteploty místnosti a míchá se 23 hodin pod dusíkem. Poté se přidá methanol (5 ml) a směs se míchá 10 minut a odpaří se do su-cha. Zpracování methanolem se opakuje a poté se směs odpařípři vysokém vakuu, přičemž se získá 400 mg pevných látek. Tytopevné látky se rozpustí v ethanolu, roztok se odbarví uhlímpři refluxu. Filtrací a odpařením se získá 240 mg sloučeninyuvedené v názvu, teploty tání 223 až 226°CO

Použitím uvedených technik a postupů známých ze stavu te-chniky mohou být připraveny sloučeniny uvedené dále v tabulce III.

£ Tabulka III R n m X Y Z R1 0¾ 0 0 0CH3 OH H H ch3 0¾ 1 1 Cl OH H H ch3 0¾ 1 1 0CH3 OH H Ξ ch3 0¾ 1 1 H OH H H ch3 s 0 1 Cl OH H H ch3 s 0 1 0CH3 OH H H ch3 s 0 1 CH3 OH H H ch3 s 0 1 H OH H H ch3 0 0 1 Cl OH H H ch3 0 0 1 0CH3 OH H H ch3 0 0 1 H OH H H ch3 0 0 1 CHO OH H H CHO 44

pokračování tabulky III £ n m X Y Z R1 £ — 0¾ 1 0 Cl OH H H ch3 ch2 1 0 0CH3 OH H H CH3 CHg 1 0 Cl OH H H H ch2 1 0 H NH2 H H ch3 ch2 1 0 CH3 nh2 H H ch3 ch2 1 0 Cl nh2 H H ch3 ch2 1 0 H OH H H ch3 ch2 1 0 CH3 OH H H CH3 ch2 1 0 Cl í H H CH3 ch2 1 0 CH30 ± H H CH3 CHg 1 0 CH3O OH H ch3 CH3 (¾ 1 0 H OH ll-Cl H CH3 poznámka: * * -OCONÍCH^)^

Claims (11)

1. Sloučenina obecného vzorce I,ceuticky použitelných solí - 45 - PATENTOVÍ

včetně jejích izomerů a farma

v němž R znamená vodík, alkyl, -Cí^CHsCHg nebo , fi\ R·^ a mohou být stejné nebo různé a každý znamená vodíknebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, man jsou ne-závisle proměnlivé a každý může nabývat hodnot 0, 1 nebo 2s výhradou, že součet man není větší než 3» m nesmí býtrovno nule, když Q znamená -0- nebo -S- a v případě, že Qznamená -CHg-, nesmí být man nula, X znamená vodík, halo-gen, alkyl, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxyskupinu, a1koryskupinu nebo trifluormethyl, Y znamená2 3 q vodík, hydrozyskupinu, alkoxyskup inu, -0C0NR Β, -OCO-R ,-HB|, -NHCOR1 nebo -OPOCOIDOR1, kde R1 je definován výše, Wznamená vodík, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, kruh ζ?) znamená kondenzovaný thiofenový nebo kondenzovaný benzenovýkruh, přičemž kondenzovaný benzenový kruh je případně substi-tuovaný substituentem Z definovaným dále, R a B jsou nezá-visle vodík (za předpokladu, že oba nejsou vodík), alkyl,aralkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl nebo alkozyalkyl, dá-le když jeden ze symbolů R a R má význam definovaný výše,může druhý symbol znamenat skupinu -R^NR^R^ [kde R^ znamená - 46 - 5 6 alkandienyl, R znamená vodík nebo alkyl a R znamená alkyl 5 o nebo Ir a R společně s atomem dusíku tvoří 1-azetidinyl,1-pyxxolidinyl, l-pipexidinyl, l-(4-alkylpipexazinyl), 4--moxfolinyl nebo 1-hexahydxoazepinyl skupinul, dále R a Irspolečně s atomem dusíku mohou tvořit 1-azetidinyl, 1-pyx-xolidinyl, l-pipexidinyl, 4-moxfolinyl, l-(4-alkylpipexa-zinyl), l-(4-alkoxyalkylpipexazinyl), l-(4-hydxoxyalkylpi-pexazinyl), l-(3-hydxoxyazetidinyl), l-(3-alkoxyazetidinyl),l-(3-hydxoxypyxxolidinyl), l-(3-alkoxypyxxolidinyl), 1-(3-nebo 4-hydxoxypipexidinyl), 1—(3— nebo 4-alkoxypipexidinyl), l-(4-oxopipexidinyl) nebo l-(3-oxopyxxolidinylový) kxuh, a 2 3 7 8 dále, když R znamená vodík, může R^ být skupina -CHRCO-R , 7 8 kde R' a R znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo axalkyl, Q R znamená alkyl, axalkyl, axyl, alkoxyalkyl, axyloxyalkyl,axalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxykarbonylaiky1, cyklo-alkyl, 1-adamantyl, cykloalkoxyalkyl, alkoxyskupinu, axalk-oxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, axyloxyskupinu nebo skupinu-CHR^RHR8 (kde R? a R8 jsou definovány výše) a Z. znamená Xjak je definováno vý^e^ a^inoskupinu, alkylaminoskupinu ne-bo skupinu -RHCOr}·0 íje vodík, alkyl nebo axyl)· 11

2. Sloučenina definovaná v náxoku 1, ve ktexé znamenají W, Ra R12 vodík.

3. Sloučenina definovaná v náxoku 1 nebo v náxoku 2, ve ktexé 2 3 2 3 Y znamená hydxoxyskupinu, skupinu -OCONR Ir, kde R a R . 2 3 oba znamenají alkyl nebo jeden ze substituentů. R a R zna-mená vodík a dxuhý znamená alkyl, skupinu -NHR , kde R zna-mená vodík nebo methyl, skupinu NHC0R\ kde znamená vodík Q Q nebo methyl nebo skupinu -OCOR, kde R je definován v náxo-ku 1, X znamená vodík, alkyl, halogen, alkoxyskupinu, Z zna-mená vodík, halogen, alkyl, hydxoxyskupinu nebo-alkoxyskupi-nu, R znamená methyl a R^ znamená vodík nebo methyl.

4. Sloučenina definovaná v náxoku 1 nebo v náxoku 2, ve ktexé Y znamená hydxoxy skup inu, aminoskupinu, -OCOR^ , 0C0N(CH^)2nebo -NHCH^, kde R^ je definován v náxoku 1, kxuhznamená kondenzovaný benzenový kxuh, Z znamená vodík, halo-gen, alkyl nebo -0r\ kde R^ znamená vodík nebo alkyl, X zna· - 47 - mená vodík, methyl, methoxyskupinu, chlor nebo brom, R zna-mená methyl, R^ znamená vodík, Q znamená methylen a součetm a n se rovná 1.

5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /1/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl--5K-benzo(d)nafto[2,1-bjazepin nebo jeho farmaceutickypoužitelná sůl, /2/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydrozy-7-methyl-5H-benzo(d)-nafto[2,1-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /3/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo(d)nafto[2,lbjazepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl, /4/ 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3»7-dimethyl-5H-ben-zo(d)nafto[2,l-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, /5/ 6,7,7a,8,9»13b-hexahydro-2-amino-7-methyl-5H-benzo(d)-nafto[2,l-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /6/ 6,7»7a,8,9,13b-hexahydro-2-amino-3-chlor-7-methyl-5H--benzo(d)nafto[2,1-bjazepin nebo jeho farmaceuticky po-užitelná sůl ," /7/ 6,7,7a,8,9,l3b-hexahydro-2-amino-3»7-dimethyl-5H-benzo-(d)nafto[2,l-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl, /8/ 6,6a,7,8,9»13b-hexahydro-12-methoxy-7-methyl[ljbenzopy-ian[4,3-aj[3jbenzazepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl, /9/ 6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl--5H-benzo(d)nafto[2,l-bjazepin nebo jeho farmaceutickypoužitelná sůl nebo /10/ 2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8,9,10,14b-okta- hydro-benzo(d)benzo[3>4jcyklohepta[l,2-bjazepin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl a - 48 - /11/ 3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8,9,10,14b-okta-hydro-benzo(d)benzo[3,4]cyklohepta[l,2-b]azepin neoo jeho farmaceuticky přijatelná sul.

6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-6,7,7a,8,9,l3b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl-5H--benzo(d)nafto[2,1-bJazepin nebo jeho farmaceuticky použitel-ná sůl, (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-met-hyl-5H-benzo(d)nafto[2,l-bJazepin nebo jeho farmaceuticky po-užitelná sůl, (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl--5H-benzo(d)nafto[2,l-b]azepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl, trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl--5H-benzo(d)nafto[2,1-bJazepin nebo jeho farmaceuticky použi-telná sůl a trans-6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-12-hydroxy-7-methyl-(l)benzopy-rano(4,3-a)(3)benzazepin nebo jeho farmaceuticky použitelnásůl.

7. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, žeobsahuje sloučeninu definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 6v kombinaci s farmaceuticky použitelným nosičem.

8. Použití kompozice definované v kterémkoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutických směsí užitečných k léčení psychóz,k léčení bolesti, k léčení deprese a/nebo jako reneální vasoďi-látor·

9. Sloučenina obecného vzorce II, XI nebo XIV - 49

(XIV) v nichž E zrněná vodík, alkyl, -^CH-CB, , B', B a B mohou být stejné nebo rázné a každý znamená vo-dík nebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, ra a n jsounezávisle proměnlivé a každý může nabývat hodnot 0, 1 nebo 2 svýhradou, že součet man není větší než 3, m nesmí být rovnonule, když Q znamená -0- nebo -S- a v případě, že Q znamená-CHg-, nesmí být man nula, X znamená vodík, halogen, alkyl,alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxyskupi-nu, alkoxyskupinu nebo trifluormethyl, Y znamená vodík, hydro-xy, alkoxyskupinu, -GCONE^S^, -OCO-βθ, -SBg, nebo -GP0(QH)0s\ W znamená vodík, hydroxy nebo alkoxy, kruh (Tjznamená kondenzovaný thiofenový nebo kondenzovaný benzenovýkruh, přičemž kondenzovaný benzenový kruh je případně substituo-váný substituentem Z definovaným dále, S a R jsou nezávislevodík (za předpokladu, že oba nejsou vodík), alkyl, aralkyl, cy-kloalkyl, aryl, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, dále když jedenze symbolů R a R má význam definovaný výše, může druhý symbol - 50 - znamenat skupinu -R^NR^R^ (kde R^ znamená alkylen, R^ známe-6 S 6 ná vodík nebo alkyl a R° znamená alkyl,nebo R? a R společněs atomem dusíku tvoří l-azetidinyl, 1-pyxxolidinyl, 1-pipexidinyl, l-(4-alkylpipexazinyl), 4-morfolinyl nebo 1-hexahydxoazepinyl skupinu), dále R a R^ společně s atomem dusíku mo-hou tvořit l-azetidinyl, 1-pyxxolidinyl, 1-pipexidinyl, 4--morfolinyl, l-(4-alkylpipexazinyl), l-(4-alkoxyalkylpipexa-zinyl), l-(4-hydxoxyalkylpiperazinyl), l-(3-hydxoxyazetidi-nyl), l-(3-alkoxyazetidinyl), l-(3-hydxoxypyxxolidinyl), 1--(3-alkoxypyrxolidinyl), l-(3- nebo 4-hydxoxypipexidinyl),l-(3- nebo 4-alkoxypipexidinyl), l-(4-oxopipexidinyl) nebol-(4-oxopyrxolidinylový) kxuh, a dále, když R2 znamená vo-dík, muže r3 skupina -CHR^C09R®, kde R? a Εθ znamenají 9 z nezávisle vodík, alkyl nebo axalkyl, R znamená alkyl, axal-kyl, axyl, alkoxyalkyl, axyloxyalkyl, axalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxykaxbonylalkyl, cykloalkyl, 1-adamantyl, cyk-loalkoxyalkyl, alkoxyskupinu, axalkoxyskupinu, cykloalkoxy-skupinu, axyloxyskupinu nebo skupinu -CHR'NHR (kde R a Rjsou definovány výše) a Z znamená X jak je definováno výše,nitxoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo skupinu-EHCOR^ (kde R^° je vodík, alkyl nebo axyl).

10. Způsob přípxavy sloučeniny obecného vzoxce I

m v němž R znamená vodík, alkyl, -C^CHsCHg nebo , r\ rH a R^2 mohou být stejné nebo xůzné a každý znamená vodík nebo alkyl, Q znamená methylen, -0- nebo -S-, m a n jsou nezávisle pxoměnlivé a každý může nabývat hodnot 0, 1 nebo 2 s výhxadou, že součet man není větší než 3, m - 51 - nesmí být rovno nule, když Q znamená -0- nebo -S- a v případě, že Q znamená -ČI^-, nesmí být man nula, Σ znamená vodík, halo- gen, alkyl, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hyd- roxyskupinu, alkoxyskupinu nebo trifluormethyl, Y znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, -0C0NR2r3, .qC0-R^, -oJ, -NHCOR1 1 * nebo -0P0(0H)0R , W znamená vodík, hydxoxy nebo alkoxy, kruh ftj znamená kondenzovaný thiofenový nebo kondenzovaný benzenový kruhH přičemž kondenzovaný benzenový kruh je případně substituovaný substituentem Z definovaným dále, R a R jsou nezávisle vodík (za předpokladu, že oba nejsou vodík), alkyl, aralkyl, cykl.oal- kyl, aryl, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, dále když jeden ze symbolů. R a R má význam definovaný výše, může druhý symbol , znament skupinu -R^HR^g^ (kde R^ znamená alkandienyl, R^ zname-6 5 6 ná vodík nebo alkyl a R znamená alkyl nebo R3 a R společněs atomem dusíku tvoří l-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, l-piperidi-nyl, l-(4-alkylpiperazinyl), 4-morfolinyl nebo l-hexahydroaze-pinyl skupinu), dále R a R -společně s atomem dusíku mohou tvo-řit l-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, l-piperidinyl, 4-morfolinyl,l-(4-alkylpiperazinyl), l-(4-alkoxyalkylpiperazinyl), l-(4-hyd-roxyalkylpiperazinyl), l-(3-hydroxyazetidinyl), l-(3-alkoxyaze-tidinyl), l-(3-hydroxypyrfolidinyl), l-(3-alkoxypyrrolidinyl),l-(3- nebo 4-hydroxypiperidinyl),.l-(3-nebo4-alkoxypiperidi-nyl), l-(4-óxopiperidinyl) nebo l-(3-óxopyrrolidinylový) kruh, a dále, když R znamená vodík, může RJ být skupina -CHRC0~R , 7 8 9 kde R a R znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo aralkyl, Rznamená alkyl, aralkyl, aryl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aral-koxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxykarbonylalkyl, cjkloalkyl, 1- / -adamantyl, cykloalkoxyalkyl, alkoxy, aralkoxyskupinu, oykloal-7 8 7 koxyskupinu, aryloxyskupinu nebo skupinu -CHR']JHR (kde R aR jsou definovány výše) a Z znamená X, jak je definováno výše,aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo skupinu -KHCOR^ (kde R^®je vodík, alkyl nebo aryl), vyznačující se k /a/ intramolekulární kondenzací sloučeniny obecného vzorce II - 52 -

(II) /b/ reakcí sloučeniny vzorce ΣΙ

(XI) s redukčním činidlem, /c/ kontaktem sloučeniny obecného vzorce XIV

s redukčním činidlem. (XIV) - 53 -

11. Způsob přípravy farmaceutické směsi, vyznačují-cí se tím, že se smíchá sloučenina obecnéhovzorce I s farmaceuticky použitelným nosičem.