DK164161B - Kondenserede benzazepiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents

Description

DK 164161 B

Opfindelsen angår kondenserede derivater af forbindelser med en kondenseret ringkerne, der omfatter et 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-system, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske 5 præparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater. Forbindelserne har værdifulde farmaceutiske egenskaber ved behandling af psykoser .

10 Substituerede l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepiner er tidligere beskrevet. For eksempel kan henvises til US patentskrifterne nr. 3.393.192, nr. 3.609.138, nr. 4.011.319, nr. 4.284.555 og nr.

4.477.378 samt britisk patentskrift nr. 1.118.688. De i 15 nævnte patentskrifter omtalte aktiviteter for de anførte forbindelser omfatter antibakterielle effekter, effekter på centralnervesystemet og hypotensive effekter.

De kondenserede benzazepiner ifølge opfindelsen 20 et ejendommelige ved, at de har den almene formel I, omfattende isomere og farmaceutisk acceptable salte deraf: (Qj-A’n i 30 hvor: R er hydrogen, alkyl eller -CI^Ci^CE^, Q er methylen eller -O-, m og n er uafhængige variable, idet m er 1 og n er 0, når Q er -O-, og m er 0 og n er 1 eller 2, når Q er 35 x er hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy,

O O

tf 2 3 tf 9 Y er hydroxy, alkoxy, -OCNR R , -OC-R eller -NH«, . 2 3 9 ^ hvori R , R og R uafhængigt er alkyl.

DK 164161 B

2

En foretrukket undergruppe med formlen I er den, hvor O 0 · 9 3 II q ? y er hydroxy, -O-CNR R , -NH,, eller -OCR , idet R , 3 9 Δ 5 R og R er som defineret ovenfor, X er hydrogen, alkyl, halogen eller alkoxy, og r er methyl.

Blandt sådanne forbindelser kan fremhæves forbindelser, hvor 10 Q er methylen, m er nul, n er 1, X er methoxy, Y er hydroxy, og R er methyl.

15 En anden foretrukket undergruppe af forbindelser med formlen I er den, hvor 0 0 II g H 9 Y er hydroxy, amino, OCR eller -OCNiCH^^/ hvor R er som defineret ovenfor, 20 X er hydrogen, methyl, methoxy, chlor eller brom, R er methyl, Q er methylen, og n er 1.

Foretrukne forbindelser med formlen I omfatter: 25 (i) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7- methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b] azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (2) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo [d] naphtho [2,1-b] azepin elleret farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (3) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2-hydroxy-7- methyl-5H-benzo[dlnaphtho[2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 35 ø (4) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy‘-3-methyl-7-methyl-5H-benzo[d] naphtho[2,1-b] azepin· eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf,

DK 164161 B

3 (5) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-amino-3-chlor -7- methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 5 (6) 6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-12-methoxy-7-methyl- [1]benzopyrano[4f3-a][3]benzazepineller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (7) 6,7,7a, 8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-ne thoxv-7- 10 methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (8) 2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8, 9,10,14b-octahydro-benzo[d]benzo[3,4]- i 5 cyclohepta [ 1,2-b] azepir. eller et -Farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og (9) 3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8, 9,10,14b-octahydro-benzo[d]benzo[3,4]- ?Π , * ' cvclohepta [ 1,2-b] azepin· / geometrisk isonere eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.· Særligt foretrukne forbindelser er: 25 trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2-, hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,l-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2-30 hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin* eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (+ )-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor· -2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et 35 farmaceutisk acceptabelt salt deraf,

DK 164161 B

4 trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-37 methoxy-7-methyl-5H-benzo [d] naphtho[2,1-b] azepin; p-n^r et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og 5 trans-6,6a,7,8,9,13b-hexahydro-12-hydroxy-7- nethyl-[1]benzopyrano[4,3-a][3]benzazepin eller et farmaceutisk accæfcabelt salt deraf.

Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse med den almene formel I som 10 ovenfor defineret, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.

Endvidere angår opfindelsen anvendelsen af en forbindelse med formlen I til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af psy-15 koser.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, ved hvilken en forbindelse med formlen I blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer.

20 Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I:

XV^Y~"h4--R

25 hvor: 30 R er hydrogen, alkyl eller -CJ^CH^CHj» Q er methylen eller -0-, m og n er uafhængige variable, idet m er 1 og n er O, når Q er -O-, og m er 0 og n er 1 eller 2, når Q er 35 X er hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy,

DK 164161B

5

O O

U 2 3 N 9 Y er hydroxy, alkoxy, -OCNk R , -OC-R eller -NH2, . 2 3 9 Δ hvori R , R og R uafhængigt er alkyl, hvilken fremgangsmåde er ejendotrmelig ved, at 5 (a) en forbindelse med den almene formel II: io 11 _/f1'" 15 underkastes intramolekylær kondensation, eller (b) en forbindelse med den almene formel XI:

I I N-R

20 xi \=>-(CH2)n omsættes med et reduktionsmiddel, eller 25 (c) en forbindelse med den almene formel XIV: - T il y-^s· L·* 3t /—1 £ bringes i kontakt med et reduktionsmiddel, idet herved X, Y, R, Q, mog n i formlerne II, XI og XIV har ^ovennævnte betydninger.

DK 164161B

6 (A) Forbindelser med formlen I kan som nævnt fremstilles ved intramolekylær kondensation af en forbindelse med den almene formel II i nærværelse af en dehydrata-tionskatalysator. Effektive dehydratationskatalysatorer 5 omfatter svovlsyre, methansulfonsyre, trifluormethan-sulfonsyre, phosphorsyre og vandfri hydrogenfluorid-svre.

Den ovenfor beskrevne intramolekylære kondensation kan gennemføres ved forskellige temperaturer 10 og tryk, f.eks. mellem 0°C og 100°C og ved reduceret, atmosfærisk eller forhøjet tryk. Et indifferent opløsningsmiddel kan anvendes, eller reaktionen kan gennemføres i fravær af opløsningsmiddel. Den tid, der kræves til at vinde det ønskede produkt, varierer noget med 15 temperaturen, trykket og chargestørrelsen, men reaktion-nen er i almindelighed tilendebragt inden for 24 timer.

i. Forbindelser med formlen II kan vindes ved at omsætte en amin med formlen V med en forbindelse med formlen VI:

20 O L

XA

2. n 25

V VI

til dannelse af en forbindelse med formlen VII: xn, 35

VII

7

DK 164161 B

efterfulgt af reduktion af carbonylgruppen i produktet med formlen VII til hydroxy. Symbolet L repræsenterer en let udvekslelig del, almindeligt kendt som en "eliminerbar gruppe". Egnede eliminerbare grupper anvendt 5 af fagmanden omfatter, men er ikke begrænset til halogenider, f.eks. chlor, brom eller iod, og OSC^R, hvor R kan være hydrogen, alkyl, arylalkyl eller aryl (for eksempel para-toluensulfonyl). Foretrukne reducerende midler til reduktionstrinnet omfatter NaBH^, 10 LiAlH4, BH3 og NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. Katalytiske reduktioner, der gør brug af katalysatorer, såsom palladium-på-kul eller Raney-nikkel og hydrogengas ved 1 til 10 atmosfærers tryk, er også effektive.

ii. Forbindelser med formlen II kan også vindes ved at omsætte en amin med formlen VIII med en forbindelse med formlen IX under betingelserne beskrevet i det foregående afsnit, men uden reduktionstrinnet:

OH

“ oth ;xr^

VIII IX

2! iii. Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved at omsætte et aldehyd med formlen I med en amino-alkohol med formlen VIII i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel, såsom natriumcyanoborhydrid ved pH 4-7.

OH

XT'

x VIII

iv. Forbindelser med formlen II kan også fremstilles ved at omsætte forbindelser med formlen VIII med aldehyder med formlen X under forudgå- 3

DK 164161B

8 ende fjernelse af kondensationsvand efterfulgt af reduktion af det resulterende intermediære kondensationsprodukt med reduktionsmidler, såsom NaBH^ eller NaCNBffg , eller ved katalystisk reduktion under an- 5 vendelse af sådanne katalysatorer som palladium-på-kul eller Raney-nikkel under en hydrogenatmosfære ved 1-10 atmosfærers tryk.

(B) Forbindelser med formlen I kan som nævnt også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XI: 10 * | - Π Ν-Λ

Js/ r i] 6 med et egnet reduktionsmiddel til dannelse af forbindelsen med formlen I. Foretrukne reduktionsmidler omfatter hydrogen og en katalysator, idet Pt02 er en 20 særligt foretrukket katalysator.

Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles for eksempel ved at omsætte en forbindelse med formlen XII med en 1-halogen-2,2-dialkoxyethan i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, 25 og en katalysator, såsom et alkalimetaliodid, fortrinsvis kaliumiodid, til dannelse af en forbindelse med formlen XIII: » VS A , k ' ! i] CHCOC^), w Thi

Ntf * _Br CHx0 Hs) A N* Γ Dr»JF ΚΙ * I I] 35 v 2'h 2 n

XII XIII

Forbindelsen med formlen XIII kan omsættes med en stærk syre, såsom trifluormethansulfonsyre 9

DK 164161 B

eller svovlsyre, ved en temperatur beliggende mellem ca. 0-25°C, til dannelse af forbindelsen med formlen XI.

(C). Forbindelser med formlen I kan som nævnt også frem-5 stilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XIV:

I M-R

XXV

ίο n 15 med et reduktionsmiddel, såsom LiAlH^ eller BH3, fortrinsvis BH^, ved en temperatur beliggende mellem ca.

0°C og ca. 70°C til dannelse af forbindelsen med formlen I.

En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen 20 med formlen XIV er vist nedenfor. Denne fremgangsmåde er særligt anvendelig, når Y er OH eller alkoxy. Når Y er en af de andre definerede substituenter, kan yderligere fremgangsmådetrin kendt af fagmanden være nødvendige foruden de nedenfor beskrevne. Forbindelse 25 XIV kan fremstilles ved først at omsætte en forbindelse med formlen XV med en forbindelse med formlen XVa: x S Y A.

CC> * v XV XVa til dannelse af en forbindelse med formlen XVI: 35

DK 164161B

10 * 5 fXjr

XVI

der kan dehydratiseres til en forbindelse med formlen XVII ved anvendelse af sure katalysatorer, såsom 10 toluensulfonsyre eller phosphoroxychlorid/pyridin, ved en temperatur indenfor området mellem ca. 20°C og ca. 120°C under kontinuert fjernelse af vand.

y 15 T 3 I '1 v xvii <% 20 Forbindelsen med formlen XVII kan oxideres til dannelse af en forbindelse med formlen XVIII nedenfor ved anvendelse af m-chlorperbenzoesyre ved en temperatur beliggende mellem ca. 0°C og ca. 20°C efterfulgt af kontakt med et alkalimetalhydroxid, såsom natrium- 25 hydroxid, efterfulgt af kontakt med en stærk mineralsyre.

* 3 0 a./ fl-'4

XVIII

Forbindelsen XVIII kan på sin side omsættes 35 med en alkylamin under kontiuerlig fjernelse af vand til dannelse af en forbindelse med formlen XIX: * 11

DK 164161 B

(.C l·*») m 5 ’ ^

XIX

der derefter kan reduceres i nærværelse af en katalysator, såsom zinkstøv og eddikesyre, til dannelse 10 af en forbindelse med formlen XX: .

XX

der derefter kan behandles med en stærk base i d±me-20 thylsulfoxid (DMSO) eller et blandet opløsningsmiddel, omfattende DMSO plus et polært aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF), til dannelse af en forbindelse med formlen XXI. Stærke baser, der anvendes, er fortrinsvis kalium-tert, butoxid eller 25 natriumhydrid.

x

Vil 30 j jj

Μ(θξίη XXI

Forbindelsen med formlen XXI kan bringes i kontakt 35 med et halogenacetylhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen XXII: x 12

DK 164161 B

OWl kJ « 5 I '1

XXII

der kan udsættes for lys til dannelse af forb.indelsen 1 o med formlen XIV: | M-*

Qp£ 15 · ^

XIV

der derefter kan reduceres til forbindelsen med formlen I.

20 Ved de ovennævnte fremgangsmåder A-C er det undertiden ønskeligt og/eller nødvendigt at beskytte visse grupper X og Y under ' " reaktionerne. Konventionelle beskyttelsesgrupper er egnede. For eksempel kan grupperne anført i kolonne 25 1 i den følgende tabel beskyttes som vist i tabellens kolonne 2: 1, Gruppe at beskytte--^__2. Beskyttet orunce s \ ' S \ Ok NB H-COjeUeyl. <j,»-C02hen*yt, ^N-COjCClj 30 __:__ : . -OB o —-/ \ CKjØ w * o

*nh2 _ ηI

35 )r _o'_

DK 164161 B

13

Andre inden for den omhandlede teknik kendte beskyttelsesgrupper kan naturligvis anvendes. Efter omsætningen eller omsætningerne kan beskyttelsesgrupperne fjernes ved standardmetoder.

Grupperne R, X og Y i 5 formlen I kan også varieres ved passende valg af udgangsmaterialer, ud fra hvilke forbindelserne syntetiseres, eller ved omsætning af en forbindelse med formlen I med et passende reagens til opnåelse af den ønskede omdannelse af substituenten til ιβη anden 10 gruppe R, X og Y. Sidstnævnte metode er særligt anvendelig til ændring af substi-tuenterne X. For eksempel kan en chlor-substituent indføres i stedet for hydrogen ved omsætning med et chloreringsmiddel, såsom sulfurylchlorid, i et ikke-15 reaktivt opløsningsmiddel. En hydroxymethyl-substituent i X-sti11ingen kan indføres i stedet for hydrogen ved omsætning med formaldehyd i et egnet opløsningsmiddelsystem, f.eks. i et blandet opløsningsmiddelsystem bestående af dimethoxyethan og vandig kalium-20 hydroxid, fortrinsvis ved forhøjet temperatur. En sådan hydroxymethyl-substituent kan reduceres til en methylgruppe ved omsætning med en katalysator, såsom palladiumhydroxid i en hydrogenatmosfære under tryk. Methoxysubstituenter kan omdannes til hydroxy, 25 f.eks. ved tilbagesvaling i en blanding af natrium-hydrid, DMF og ethanthiol, eller ved omsætning med koncentreret hydrogenbromidsyre. Andre substitutioner kan foretages ved brug af standardteknik.

I den foreliggende beskrivelse med krav har 30 følgende angivelser, med mindre andet er anført, de nedennævnte omfang : halogen: repræsenterer fluor, chlor, brom eller iod, alkyl (inkluderende for eksempel alkyldeleh af alkoxy): repræsenterer ligekædede eller forgre-35 nede carbonkæder med 1-6C-atomer,

DK 164161 B

14 alkandiyl: repræsenterer en divalent, ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-6 C-atomer, idet de to tilgængelige bindinger er fra samme eller forskellige carbonatomer deraf,f.eks.

5 methylen, ethylen, ethyliden, -Cl^Ci^CE^-, -ch2chch3, =chch2ch3, osv.

Forbindelserne med formlen I har analgetiske, anticholinergiske, antiaggressive og generelle beroligende egenskaber. Opfindelsen omfatter derfor 10 farmaceutiske kompositioner indeholdende en forbindelse med formlen I i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan anvendes ved behandling åf mentale sygdomme inkluderende psykoser, schizophreni eller depression hos et pattedyr, eller til bekæmp-15 else af smerte eller angst hos et pattedyr ved anvendelse af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I til de angrebne pattedyr. Forbindelserne med formlen I har langvarig aktivitet.

Visse forbindelser med formlen I , hvor X og 20 Y er hydroxy, og R er hydrogen, er også aktive som renale vasodilatorer. Disse forbindelser kan således anvendes i farmaceutiske kompositioner i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan anvendes til bekæmpelse af hypertension til et pattedyr 25 ved at anvende en effektiv renal vasodilaterende mængde af en sådan forbindelse.

Forbindelser med formlen II kan eksistere som diastereomere. Specielt kan hydrogenet bundet til det carbon, der bærer hydroxygruppen, og det 30 hydrogen, der er bundet til det nabostillede mættede carbonatom, være cis eller trans i forhold til hinanden. Efter kondensation kan de kondenserede ringsystemer med formlen I være forbundet cis (formel .III) eller trans (formel IV) og er derfor også dia-35 stereomere:

DK 164161 B

15 χθ·< :øu‘, ^ V- ^ * i (5~ia$n O^n

III IV

10

Trans-formen (formel IV) af forbindelserne med formlen I, dvs. forbindelserne med formlen IV, er den foretrukne udførelsesform. Alle sådanne isomere former og blandinger deraf ligger inden for opfindelsens område. Medmindre 15 andet er anført,resulterer de heri omtalte fremstillingsmetoder i produktfordelinger, der omfatter alle mulige strukturelle isomere, selvom det skal forståes, at fysiologisk respons kan variere med den stereokemiske struktur. De isomere kan adskilles på konven-20 tionel måde, såsom ved fraktioneret krystallisation eller HPLC.

Forbindelserne med formlerne I og II kan eksistere i både ikke-solvaterede og solvaterede former, inklusive hydratiserede former. I almindelig-25 hed er de solvaterede former, med farmaceutisk acceptable solventer, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke-solvaterede former, hvad angår formålene for den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne med formlerne I og II kan danne 30 farmaceutisk acceptable salte med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er salt-, svovl-, phosphor-, eddike-, citron-

DK 164161 B

16 malon-, salicyl-, æble-, fumar-, rav-, ascorbin-, malein- og methansulfonsyre og andre mineral- og car-boxysyrer, der er fagmanden velkendte. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt 5 med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til dannelse af et salt på konventionel måde. De frie baseformer kan regenereres ved at behandle saltet med en egnet fortyndet vandig baseopløsning, såsom fortyndet vandig natrium hydroxid, kaliumcarbonat, 10 ammoniak og natriumbicarbonat. De frie baseformer afviger noget fra deres respektive saltformer i henseende til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er iøvrigt ækvivalente med deres respektive frie baseformer, 15 hvad angår formålene for opfindelsen.

Forbindelserne med formlen I viser farmakologisk aktivitet ved testmetoder beregnet til at vise anti-psykotisk og anti-depressiv aktivitet. Forbindelserne er ikke-toxiske ved farmaceutisk terapeutiske 20 doser.

Undertrykkelse af konditioneret undvigen hos rotter Klinisk aktive antipsykotiske lægemidler vides at nedsætte undvigeadfærd ved separate forsøg ved doser, der ikke retarderer flugtrespons (Ann.N.Y.

25 Acad. Sci. ¢[6,740 (1957)). En række forsøg blev gennemført for at bestemme de omhandlede forbindelsers evne til at undertrykke den konditionerede undvigerespons (CAR, "conditioned avoidance response") hos rotter.

Materialer og metoder 30 Rotter skulle springe på en platform, anbragt 17,15 can over gittergulvet af et forsøgs kammer, som respons på en 5 sekunders tone for at undgå et 10 sekunders fodchok (0,6 ma). Hver forsøgssession bestod af 20 sådanne prøver præsenteret med 35 mellemrum på 30 sekunder. Et korrekt CAR noteres,

DK 164161 B

17 når som helst rotten springer op på platformen under tonen (før fodchok'et). En flugtrespons noteres, når rotten springer op på platformen under et chok. Respons-svigt defineres som manglende flugtrespons inden for den 10 sekunders chokperiode.

5 Grupper på 6-8 rotter blev trænet i to på hinanden følgende dage (ialt 40 forsøg). Rotter, der nåede kriteriet på dag 2 (korrekte CAR'er på 16 eller flere af de 20 forsøg), blev behandlet enten med et testlægemiddel eller med vehikel på dag 3.

10 Undertrykkelse af CAR blev analyseret statistisk med Student's t-test, idet · prsstationerneaf de lægemiddelbehandlede og de vehikel-behandlede rotter blev sammenlignet. Den effektive minimum-dosis (MED,"minimal effective dose") for hvert lægemiddel er define-15 ret som den laveste testede dosis, der signifikant (P<0,05) reducerede undvige-responsen.

Resultater

Resultaterne ved den ovennævnte metode med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er 20 vist i kolonne 8 i nedenstående Tabel 1.

Test for konditioneret undvige-respons (CAR) hos egernabe

Denne test skal måle den effektive varighed af de mulige forbindelser.

Han- og hunegernaber med en vægt på 800-1200 g 25 anbragt tin pr. bur anvendtes. Indledningsvis blev hver abe oplært til at stoppe et elektrisk 3 mA-chok, givet gennem gittergulvet i testburet, og en overlappende tone ved at trykke ned på en stang i buret.

Aberne fortsatte ikke til testens anden fase, med-30 mindre de trykkede stangen ned under forsøgenes chokkomponent mindst 75% af tiden under 60 daglige forsøg på tre af hinanden følgende dage.

I testens anden fase bliver en ti sekunders tone startet forud for chokkomponenten. Et stangtryk 35 under lyden af tonen stopper tonen og hindrer fremkomsten af chokkomponenten og noteres som en "und-vigen". Forbindelses-testning begynder først når aben gør mindst 85% korrekte undvigemanøvrer i fem på hinanden følgende dage.

DK 164161 B

18

Forbindelses-testning blev påbegyndt efter tre på hinanden følgende dage med re-testning. Aben fik først en injektion eller en oral dosis af vehiklet alene og blev gentestet for at vise, at vehiklet ikke påvirker abens respons. Aben skal vise mindst 85% 5 korrekte undvigemanøvrer, før lægemiddel-testning begynder. Hvis dette minimum-undvigeniveau er nået, får aben den næste dag oralt eller ved injektion testforbindelsen i det pågældende vehikel, og antallet af undvigemanøvrer registreres. Et dyr defineres vil-10 kårligt som værende "påvirket" af enhver lægemiddelbehandling, hvis der er et 50% tab i undvigeadfærd / i forhold til dyrets præstation, når der kun var injiceret vehikel. Den effektive minimumdosis (MED) defineres som den dosis, der medfører en effekt hos 15 mindst 50% af dyrene.

En test gennemførtes for at bestemme den effektive varighed af en forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-hexahydro-3-chlor- 2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin, 20 betegnet forbindelse A, sammenlignet med en kendt forbindelse, nemlig (d)-7-chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2, 3, 4, 5,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-maleat, betegnet forbindelse B (Sch 23390).

Det blev påvist, at ED^q (ca. 1,6 mg/kg po) 25 af forbindelse A indgivet 60 minutter før testen groft set var ækvivalent med ED^Q (2,4 mg/kg po) af forbindelse B indgivet 30 minutter før test. Varigheden af hver forbindelse blev bestemt ved at give en 10 mg/kg po-dosis seks timer før testning. Evnen til signifi-50 kant af sænke antallet af undvigemanøvrer seks timer efter injektion anvendtes til at indicere, at forbindelsen stadigt var aktiv på dette tidspunkt.

Testene viste, at forbindelse A medførte et signifikant fald i antallet af undvigemanøvrer (p<0,05), mens 55 forbindelse B på dette tidspunkt var inaktiv. Disse resultater er vist i nedenstående Tabel II, hvor N er antallet af testede aber.

DK 164161 B

19

Tabel II

Behandling Dosis N Gennemsnitligt ( + SE) mg/kg antal undvigelser ved 6 timers efterbehandling 5 Vehikel - 7 59,1+0,9

Forbindelse A 10 7 23,9+7,5

Forbindelse B 10 3 59,7 + 0,3

Bestemmelse af konkurrencemæssig inhibition 10 Mange forbindelser, der er i stand til at med føre reproducerbare fysiologiske forandringer i neurale væv, menes at operere ved at binde til én eller flere receptorstillinger. Forbindelser, der samvirker stærkt med disse receptor-stillinger ved ^n vitro-teste, 15 hvor der anvendes homogenater af målorganet eller -strukturen, forventes at udvise tilsvarende egenskaber ved anvendelse i_n vivo og er derfor kandidater for fortsat undersøgelse som potentielle terapeutiske og/eller diagnostiske midler.

20 Binding af en forbindelse til en receptorstilling in vitro påvises ved bindingsspecificiteten og mætnings-evnen hos de tilgængelige stillinger. En metodik til karakterisering af D-1- og D-2-receptorbinding og en fortolkning af data er beskrevet af Billard et al., 25 Life Sciences 35./ 1885 ( 1984), hvor bindingen af ben-zazepinet (R)-(+)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- 5-phenyl-1H-3-benzazepin-7-ol-hemimaleat (SCH 23390) til dopamin D-1-receptoren er karakteriseret. En selektivitet for D-1-receptorbinding sammenlignet med D-2-30 receptorbinding menes at medføre den terapeutiske fordel bestående i, at besværlige og potentielt irreversible neurologiske bivirkninger forbundet med D-2-receptor-okkupation undgås.

Materialer og metoder 35 Tritieret SCH 23390 og tritieret spiperon (en virksom D-2-receptorligand) vandtes, som beskrevet i Billard et at.-publikationen ovenfor, og blev række-fortyndet i 0,05 M Tris-puffer, pH 7,4, som krævet.

DK 164161 B

20

Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blev syntetiseret, som heri beskrevet, og fortyndet i 0,05 M Tris-puffer, pH 7,4, som krævet.

Vævfremstilling

Spraque-Dawley-hanrotter (200 til 250 g) fra 5 Charles River Breeding Laboratories, Mass., anvendtes til opnåelse af hjernevæv. Rotterne blev dræbt humant, og deres hjerner blev fjernet og anbragt på is. Stria-talt væv blev udskåret, samlet og homogeniseret (Brinkman Polytron, 10 sekunder) i 100 voluminer (vægt/vol) 10 iskold 50 mM Tris-puffer, pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet blev centrifugeret ved 20.000 xg i 10 minutter. Den resulterende pellet blev rehomogeniseret i Tris-puffer og centrifugeret igen. Den endelige pellet blev gensuspenderet i 50 mM Tris-puffer, pH 7,4, indeholdende 15 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2-

Bestemmelse

Polypropylen-inkubationsrør fik 100 yl af de individuelle testforbindelser i forskellige koncentrationer opløst eller suspenderet i 0,05 M Tris, pH 7,4, 20 indeholdende 4 mg/ml methylcellulose, 100 yl af en op- løsning af H-SCH 23390 i Tris-puffer (endelig reaktionsblandingskoncentration = 0,3 nM) eller 100 yl af en opløsning af H-spiperon i Tris-puffer (slutkoncentration = 0,2 nM) og 800 yl vævsuspension (ca. 3 mg/bestemmelse).

25 Rør blev inkuberet ved 37°C i 15 minutter og hurtigt vakuumfiltreret gennem Whatman GF/B-filtre og skyllet 4 gange med 4 ml iskold 50 mM Tris-puffer, pH 7,4.

Filtrene blev overført til scintillations-flasker, ækvi-libreret med 10 ml scintillant (Scintosol, Isolab, Inc.) 30 i 16 timer ved 25°C, og radioaktiviteten blev bestemt i en væske-scintillationstæller. K^-værdier blev bestemt, som beskrevet af Billard et al. ved anvendelse af forholdet K^=IC5Q/(1 + ([L]/Kp)), hvor IC5q = den koncentration af testlægemiddel, der er nødvendig for at for-35 trænge 50% af specifikt bundet ^H-Sch 23390, [L]=koncen-tration af radioligand anvendt ved bestemmelsen, og KD=dis-sociationskonstant.

DK 164161 B

21

Resultater

Inhibitionskonstanterne (K^) fundet ud fra bestemmelserne for en række forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R=CH3^er vist i kolonnerne 6 og 7 i nedenstående Tabel I .

5 Λ oonnonnonnonoQ . o N)tOfOrON)tOfOtON>N?tOCOtO 1 * 1—» \ q mhwwhhhhhhhhh |D i-1 10 3 to

II

VyN' λ W O

^ g π· O

rr rr rr ir ff ff O W ff ff ff n O 5C C. ft .

*--1-*- “it' ro 0)0)0»0)0»D>CnM,,tUO)0)CflW 1“ m n u 333333 ~0 Ό 3 3 3 mfffl l gi in οι « (i) tu ot o> co cn cn ™ π «Ο CO 73 ' tu 15 T I? i o li σ10

=e9S2=02eesas3 , I

OJ OJ <jJ VJ X P

O O O 1 Λ.

g 20 sissssssssesss . s 10 ¾ % “o |k: r „

Vi

ΗνίΗνΜΜΟυ-ΉΙΠΜΜΑΟΙ U) W

Kl O H vUO O N) IO 00«· lOW^i. W 0

t—1 \0 U> CO O OUInI -»VI I H

O o o o oo o to O U) x 25 o vj η· o\ o 3 2: ^'vIVVOJVMVI-'VtOVV OJ ►* ΗΝΗΗΙ/ΙΗΛΜί-ΉϋΙΗΗ X 5 Ό O O O O O * O* O O O O I fcj

I UIOOOOOOJOVIOOOO CO

. . . o. o · * · r) O O O O O O O O O Η· Ό o o o o O o O T3 o o o o o o o 30 U)MM UVU U O i S* O O O U) O o > "8 w'm' ώ — ”3 $ a — oo op- — ra »

w w w 0 *· *· O

w O --- -- o u> «* 1 5 Ϊ

— CO

Ό

DK 164161B

22

De forholdsvis små K^-værdier for disse forbindelser ved bestemmelsen af konkurrencemæssig binding med SCH 23390 viser, at forbindelserne med formlen I binder stærkt til D-1-receptorstillingen. De relativt høje K^-værdier for D-2-stillingen, for hvilke spiperon 5 er meget selektiv, viser, at forbindelserne ikke bindes specifikt til denne receptorstilling.

Den antidepressive virkning af forbindelser ifølge opfindelsen er for eksempel identificeret ved testmetoder, der måler en forbindelses effekt på tetrabenazin(TNZ)-induceret 10 ptosis hos mus, eller som måler en forbindelses effekt på muricid aktivitet på rotter, som nedenfor omtalt. Potentiale som antidepressionsmiddel Virkninger på tetrabenazin(TBZ)-induceret ptosis hos-mus 15 Klinisk aktive antidepressions-lægemidler vides at blokere TBZ-induceret ptosis hos mus (Psychosomatic Medicine, Nodine og Moyer, Eds., Lea og Febiger, Philadelphia, 1962, side 683-690). Aktivitet ved denne test anvendes til at forudsige en aktivitet som antidepres-20 sionsmiddel på mennesker.

Metoder og materialer

Grupper på 5 mus fik test-lægemidler efterfulgt 30 minutter senere af ip-injektion af tetrabenazin, 30 mg/kg. Tredive minutter senere blev ptosis-graden 25 vurderet. Procentuel blokade af hver behandlet gruppe anvendtes til at bestemme EDj.q-værdi er, defineret som den dosis, der forhindrer ptosis hos 50% mus. EDj-g-vær-dier og 95% konfidensgrænser blev beregnet ved probit-analyse.

30 Effekter på muricid adfærd hos rotter

Blokade af muricid (muse-dræbende) adfærd hos rotter anven&es som mål ved vurdering af lægemidlers antidrepressions-aktivitet (Int.J.Neuro-pharmacol., 5, 405-411 (1966)).

35 Fremgangsmåder og materialer

Grupper på 5 rotter fik testlægemiddel intra-peritonealt og testes 30 og 60 minutter senere for til-

DK 164161 B

23 stedeværelse af muricid adfærd. Procentuel blokade hos hver behandlet gruppe beregnes ved anvendelse af data opnået på begge tidspunkter, og dosis/respons-data anvendes til at bestemme hver ED^-værdi. EDj-gdef ineres som den dosis, der blokerer muricid adfærd hos 50% af 5 de behandlede rotter, og beregnes ved anvendelse af pro-bitanalyse.

Den analgetiske effekt af forbindelserne med formlen I og metoden til at tilvejebringe analgesia kan eksemplificeres ved den nedenfor beskrevne eddikesyre-10 vridnings-test på mus.

Eddikesyrevridnings-test på mus

Blokaden af vridning induceret ved intraperito-neal injektion af eddikesyre er en etableret dyreforsøgsmodel til screening af antinociceptive lægemidler 15 (lægemidler, der hindrer opfattelsen eller transmissionen af smertefornemmelser). Se Hendershot et al., J.Pharmacol. Exp.Therap. 125:237 (1959), og Koster et al., Fed.Proc.J8:412 (1959).

Metoder og materialer 20 Forbindelser, der skal testes, opløses eller suspenderes i vandig 0,4% methylcellulose-vehikel. Til Oral anvendelse fremstilles doser til levering af den valgte forbindelsesvægt i et totalt volumen på 20 mg/kg legemsvægt. Til subcutan eller intraperitoneal anvendelse 25 fremstilles doser til levering af den valgte forbindelsesvægt i et volumen på 10 ml/kg legemsvægt.

Testmetoden er den, der er beskrevet af Hendershot et al., supra, bortset fra at eddikesyre erstatter phenylquinon. Grupper på fem c? 1-hanmus (20-26 g) får 30 oralt test-lægemidlet og får 15 minutter senere injiceret 0,6% vandig eddikesyre (10 mg/kg). Musene anbringes i et stort observations-bæger, og antallet af vridninger hos hvert dyr tælles gennem et 10 minutters interval startende 3 minutter efter injektion af eddikesyre. En 35 vridning defineres som bøjninger af ryggen, pelvisk rotation og strækning af baglemmerne. Indledende screening foretages ved anvendelse af en dosis på 30 '24

DK 164161 B

mg/kg. Hvis denne dosis medfører 50% eller større reduktion af antallet af vridninger sammenlignet med kontrollen, anses dyret for at være beskyttet, en dosis /respons-kurve tilvejebringes ved anvendelse af en logaritmisk række af lavere doser, og en ED^-værdi bestem-5 mes ved interpolation.

Den renale vasodilationseffekt af forbindelser med formlen I, hvor X og Y begge er hydroxy, og R er hydrogen {dvs. de andre substituenter Q, m og n, kan varieres, som beskrevet ovenfor), kan de-10 monstreres ved testmetoder, der måler renal arteriel blodstrømning, således som beskrevet af McNay et al., J.Pharmacol, and Exptl.Therap. 151, 23 (1966), eller som måler renal vasculær resistens, såsom metoden beskrevet af Weinstock et al., J.Med.Chem.23, 973 (1980).

15 Til fremstilling af farmaceutiske praqærater ud fra forbindelserne med formlen I bliver indifferente, farmaceutisk acceptable bærere blandet med de aktive forbindelser. De farmaceutisk acceptable bærere kan være enten faste eller flydende. Faste præparatformer om-20 fatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsmidler, opløsningsformidlere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller 25 tablet-disintegrationsmidler. Den kan også være et indkapslende materiale.

Flydende præparatformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vandeller vand/propylenglycol-opløsninger til parenteral 30 injektion.

Også omfattet er faste præparatformer, der er beregnet til kort før anvendelse af blive omdannet til flydende præparatformer til enten oral eller parenteral anvendelse. Sådanne flydende former omfatter opløs-35 ninger, suspensioner og emulsioner. Disse særligt faste præparatformer tilvejebringes hensigtmæssigt i enhedsdosisform og anvendes som sådan til tilvejebringelse af en enkelt flydende dosisenhed.

' 25

Opfindelsen omfatter også alternative leveringssystemer omfattende, men ikke nødvendigvis begrænset til transdermal levering. De transdermale præparater kan have form af cremer, lotioner og/eller emulsioner og kan være inkluderet i et transdermalt plaster af 5 matrice- eller reservoir-type, som almindeligt til dette formål.

Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i enhedsdosisform. I sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af de aktive 10 komponenter. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder separate præparatmængder, såsom tabletter, kapsler og pulvere i medicinglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller 15 den kan være et passende antal af enhver af disse i emballeret form.

Mængden af aktiv forbindelse i et enhedsdosispræparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg alt efter den særlige anvendelse og styrken af den 20 aktive bestanddel og den tilsigtede behandling. Dette vil svare til en dosis på ca. 0,02 til ca. 2,0 mg/kg, der kan opdeles i 1 til 3 anvendelser pr. dag. Præparatet kan, om ønsket, også indeholde andre terapeutiske midler.

25 Doserne kan varieres i afhængighed af patientens krav, alvoren af den tilstand, der behandles, og den særlige forbindelse, der anvendes. Fastlæggelse af den rette dosis i en given situation ligger inden for fagmandens kunnen. Den totale daglige dosis kan hensigts-30 mæssigt opløses og anvendes portionsvis i dagens løb, eller den kan gives med på en måde, der giver kontinuert tilførsel.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

DK 164161 B

26

Eksempel 1 (a) cis/trans-N-Methyl-N-(8-3,4-dimethoxyphenylethyl)- 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol.

Til en omrørt opløsning af 94,0 g N-methylhomo-5 veratrylamin og 70 g vandfrit kaliumcarbonat i 600 ml tørt dimethylformamid (DMF) blev der i løbet af 30 minutter sat en opløsning af 108 g 2-brom-a-tetralon i 100 ml tørt DMF. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 3 timer og derefter fortyndet med 5 liter isvand.

10 Blandingen blev ekstraheret med 2x800 ml ether, og de samlede etherekstrakter blev vasket med 2x500 ml vand.

Den efter inddampning af det tørrede ethérlag vundne rest blev opløst i 800 ml vandfri ethanol, behandlet med 14,0 g natriumborhydrid (under afkøling) og omrørt 15 i yderligere 18 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev inddampningsresten, i 500 ml vand, opvarmet på dampbad i 30 minutter. Efter afkøling blev den vandige blanding ekstraheret med 700 ml 1N HC1, og syreekstrakten blev gjort let basisk med natriumhydroxid og eks-20 traheret med 1 liter ether. Efter fordampning af etheren blev inddampningsresten chromatograferet over silica-gel, hvorved vandtes cis/trans-N-methyl-N-(R-3,4-dimetho-xyphenylethyl)2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthol som en viskos gummi.

25 (b) cis/trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2,3-dimethoxy- 7-methyl-5H-benzo[D]naphtho[2,1Jazepin.

Til 53,7 g cis/trans-N-methyl-(8-3,4-dimethoxyphenylethyl )-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol blev der sat 400 ml vandfri methansulfonsyre under afkøling 30 og omrøring. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i yderligere 4 timer, fortyndet med 2 liter is og vand og gjort basis med 50% natriumhydroxid. Den basiske opløsning blev hurtigt afkølet til 20°C og derefter ekstraheret med 500 ml methylenchlorid efterfulgt af 35 ekstraktion med 500 ml ether.

Chromatografi af den ved inddampning af de samlede organiske ekstrakter vundne rest over silicagel (ethylacetat:ethanol:ammoniumhydroxid 100:3:1) gav den 27 cis-isomere med smp·114-116°C og den trans-isomere som en farveløs gummi, hvis maleatderivat havde smp.

149-152°C.

Eksempel 2 5 trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-hydroxy-3-me-thoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin og trans-6,7,7a, 8,9,13b-Hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b ] aze-10 pin.

Til en omrørt suspension af 6,1g 50%'s natrium-hydrid i 75 ml tørt DMF blev der langsomt sat en opløsning af 7,8 g ethanthiol i 100 ml tørt DMF. Efter omrøring i 20 minutter blev der i løbet af 5 minutter 15 tilsat en opløsning af 16,2 g trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2,3-dimethoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho-[2,1-b]ayopi> i 75 ml DMF- Blandingen blev opvarmet langsomt til tilbagesvaling og holdt ved tilbagesvaling i 45 minutter. Varmekilden blev fjernet, og reaktions-20 blandingen blev først hurtigt afkølet til 50°C og derefter hældt i 1,5 kg is og vand under omrøring. Opløsningens pH blev indstillet på 8 ved dråbevis tilsætning af eddikesyre, og bundfaldet blev frafiltreret. Fraktioneret krystallisation med først chloroform/ethanol 25 og derefter med acetonitril gav trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naph-tho[2,1-b]azepin, smp. 229-231° og trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy~3-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naph-tho[2,1-b]azepin, smp. 194-196°C. De på analog måde fremstil-30 lede cis-forbindelser har henholdsvis smp. 172-175°C og 215-217°C.

Eksempel 3 (a) trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-methoxy-7-me- thyl-3-f 5-(1-phenyl-1H-tetrazolyl)oxy]-5H-ben-35 zo[d]naphtho[2,1-b]azepin.

Til en suspension af 5,2 g trans-6,7,7a,8,9, 13b-hexahydro-3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d] naphtho[2,1-b]azepin i 40 ml tørt DMF blev der i små

DK 164161 B

28 portioner sat 850 mg 50%'s natriumhydrid, og blandingen blev omrørt i yderligere 20 minutter ved rumtemperatur.

En opløsning af 3,18 g 5-chlorphenyl-1H-tetrazol i 10 ml DMF blev tilsat dråbevis. Efter omrøring i 2 timer 5 ved rumtemperatur blev blandingen hældt i 350 ml is og vand. Det vundne faste stof blev omkrystalliseret af ether, hvorved vandtes trans-6,7,7a,8,9,13b-hexa-hydro-2-methoxy-7-methyl-3-[5-(1-phenyl-1H-tetrazolyl) oxy]-5H-benzo[d]naphtho[2, l-bj-6-azepin, smp. 190-192°C.

10 (b) trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-methoxy-7-me- thyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin.

Til en opløsning af 6,8 g tran-s-6,7,7a, 8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-3-[5(1-phenyl-1H-tetrazo-lyl)oxy]-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin i 100 ml eddike-15 syre blev der sat 750 mg 20% palladiumhydroxid-på-kul.

Den resulterende blanding blev derefter hydrogeneret Ved 60 psi ved 55°C i 5,5 timer. Efter fjernelse af både katalysator og opløsningsmiddel blev inddampningsresten behandlet med 150 ml ether og 50 ml 1N natriumhydroxid.

20 Den efter inddampning af det tørrede etherlag vundne rest blev omkrystalliseret af ether, hvorved vandtes trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin, smp. 96-98°C.

25 Eksempel 4 trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d3naphtho[2,1-b]azepmn Til 2,0 g af trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-30 methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin blev der sat 20 ml 48% hydrogenbromidsyre, og blandingen blev opvarmet i et oliebad ved 130°C under omrøring i 4,5 timer. Overskud af hydrogen bromidsyre blev afdestilleret, og inddampningsresten blev opløst i 200 ml kogende 35 vand. Den varme vandige opløsnings pH-værdi blev indstillet på 8 med natriumbicarbonat, og opløsningen blev afkølet til 10°C. Det udfældede faste stof blev omkrystalliseret af acetonitril. , hvorved vandtes trans-

DK 164161 B

29 6,7,78,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-ben-zo[d]naphtho[2,1-b]azepin, smp. 209-211°C.

Eksempel 5 5 trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-3-chlor-2-hydroxy- 7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin Til en omrørt suspension af 0,45 g af hver af trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin og silicagel (60-200 mesh) 10 i 30 ml tetrahydrofuran blev der sat 0,14 ml sulfuryl-chlorid. Suspensionen blev omrørt i 20 minutter ved rumtemperatur, og opløsningsmidlet blev fjernet ved 25°C ved vakuuminddampning. Inddampningsresten blev behandlet med 10 ml vand og 30 ml chloroform, og pH 15 blev indstillet på 8 ved tilsætning af fast natrium-bicarbonat. Det organiske lag blev tørret, filtreret og inddampet, hvorved vandtes en gummiagtig rest, der blev chromatograferet på silicagel (chloroform:ethanol :ammoniumhydroxid 100:4:1,5), hvorved vandtes trans-20 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor-2-hydroxy-7-methyl- 5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin, smp. 215-216°C efter omkrystallisation af acetonitril. 1

Eksempel 6 (a) trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-hydroxy-3- hydroxymethyl-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-bjazepin.

30 Til en opløsning af 515 mg trans-6,7,7a,8,9,13b- hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-bjazepin i 7,0 ml af hver af dimethoxyethan og 3,3% vandig kaliumhydroxid blev der sat 0,6 ml 37% formaldehyd, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 80°C i 35 3,5 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddamp- ning, og den resulterende rest blev opløst i 20 ml vand. Den vandige opløsnings pH-værdi blev først indstillet på 8 ved dråbevis tilsætning af eddikesyre,

DK 164161 B

30 og derefter blev der ekstraheret 2 gange med portioner på 25 ml chlorform. Den efter inddampning af det organiske lag vundne rest blev renset ved chromatografi på en silicagelsøjle (chloroform:ethanol:ammoniumhydroxid 50:3:1), hvorved vandtes trans-6,7,7a,8,9,13b-5 hexahydro-2-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-methyl-5H-ben-zo[d]naphtho[2,1-b]azepin som en farveløs gummi.

(b) trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-hydroxy-3,7-dimethyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin.

Til en opløsning af 500 mg trans-6,7,7a,8,9,13b-10 hexahydro-2-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-methyl-5H-ben-zo[d]naphtho[2,1-.b]azepin og 0,6 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 20 ml iseddikesyre blev der sat 60 mg 20% palladiumhydroxid-på-carbon, og blandingen blev opvarmet til 60°C i 18 timer under en hydrogenat- 2 15 mosfære ved et tryk på 4,2 kg/cm . Efter fjernelse af katalysator og opløsningsmiddel blev ind-dampningsresten opløst i 3 ml DMF og derefter hældt på en omrørt opløsning af 75 ml 3% natriumcarbonat.

Det faste stof blev frafiltreret og derefter renset 20 ved chromatografi på silicagel (chloroform:ethanol:ammoniumhydroxid 50:3:1), hvorved vandtes trans-6,7,7a, 8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methyl-7-methyl-5H-ben-zo[d]naphtho[2,1-b]azepin, smp. 235-237°C.

Stereokemien af de ovenfor beskrevne forbindelser 25 blev bestemt ved kernemagnetisk resonans, og de tildelte strukturer blev bekræftet på en udvalgt forbindelse, nemlig trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin, ved røntgenstråle-krystallografi.

30

Eksempel 7 (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-3-chlor-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1 —b] — 35 azepin.

En blanding af 2,70 g trans-6,7,7a,8,9,13b-he xa hydro - 3-chlor-2-methoxy-7-methyl-5H-benzo [ d ] naphtho [2,1- b]azepin og 3,18 g di-p-tolyl-d-vinsyre i 35 ml ethyl-

DK 164161 B

31 acetat blev opvarmet på dampbad. Efter indledningsvis opløsning dannedes et fast stof. Blandingen blev afkølet til rumtemperatur, og de udfældede faste stoffer blev digereret i 10 minutter med 50 ml ethanol på dampbad, blandingen blev afkølet, og faste stoffer 5 blev frafiltreret. Dette materiale blev opløst i 75 ml 95% ethanol under opvarmning. Opløsningen blev hældt i bægerglas og henstillet til langsom fordampning til 50 ml ved rumtemperatur. Faste stoffer blev frafiltreret og vasket med kold ethanol, hvorved vandtes 10 2,5 g produkt, smp. 173-175°C. Dette blev igen opløst i 100 ml 95% ethanol, og den resulterende opløsning fik lov til langsomt at fordampe partielt. De dannede faste stoffer blev frafiltreret, hvorved vandtes 462 mg af titelforbindelsen som tartratsalt, smp. 188— 15 189°C.

Dette materiale blev opløst i vand og behandlet med vandig NaOH, hvorved vandtes titelforbindelsen 25 som den frie base, der er en sirup, [a]D 209,1{C 1,25, c2h5oh).

20

Eksempel 8 (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-3-chlor-2- hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin.

25 190 mg (+)-trans-6,7,7a,8,9· 13b-Hexahydror*3-chlor-2- nethoxy-7-methyl-5H-benzo [ d ] naphtho [ 2,1 Ab ] azepin blev opvarmet i en blanding af 2 ml 48% HBr og 2 ml eddikesyre i 5j time. Blandingen blev inddampet næsten til tørhed ved 120°C i vakuum, og der blev sat 5 ml vand til ind-30 dampningsresten, der derefter blev opvarmet på dampbad i 5 minutter. Den vandige opløsning blev derefter hældt i en opløsning af 2 g NaHC03 i 40 ml H20. Den uopløselige rest blev optaget i varm dimethylformamid (DMF) og ligeledes sat til NaHCO^-opløsningen. Udfældet 35 materiale blev frafiltreret, vasket med vand og lufttørret.

Omkrystallisation af acetonitril gav 130 mg af titelforbindelsen, smp. 239-241°· f

DK 164161 B

32 [α]25 220,5 (C 0,29, DMF).

Eksempel 9 (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-3-chlor-2-5 methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azep.in.

Ved fundamentalt samme fremgangsmåde som beskrevet i Eksempel 7, men ved anvendelse af di-p-tolyl-L-vinsyre, vandtes titelforbindelsen som tartratsalt, smp. 188— 189°C, der ved behandling med vandigt NaOH gav den 10 olieagtige base, [a]^-204,9 (C 1,17, C2H,-OH).

Eksempel 10 (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexehydro-3-chlor-2-15 hydroxy-7-methyl-5H-benzo[b]naphtho[2,1-b]azepin.

Ud fra (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor- 2-methoxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin blev der på en måde analog med den i Eksempel 8 beskrevne vundet titelforbindelsen, smp. 239-241°C, [α]^5 -235A° 20 . (C 0,295, DMF).

Eksempel 11 (a) 1-(3-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen.

25 En opløsning af Grignard-reagenset stammende fra 50 g (0,27 mol) 3-bromanisol i 200 ml tørt THF blev behandlet med en opløsning af α-tetralon i 100 ml THF tilsat i løbet af 1 time, idet den indre temperatur holdtes ved 15-25°C. Efter omrøring natten over 30 blev blandingen fortyndet med 500 ml ether, og reaktionen blev undertrykt med 200 ml 20% vandig ammonium-chlorid. Det vandige lag blev ekstraheret med 200 ml ether. De samlede organiske lag blev tørret over MgS04 og inddampet til 66,5 g af den olieagtige alko-35 hol. Denne blev opløst i 450 ml tør toluen indeholdende 0,020 g p-toluensulfonsyre og tilbagesvalet natten over i et Dean-Stark-apparat. Efter afkøling blev blandingen vasket med 100 ml saltvand. Blandingen blev 33 tørret over MgSO^ og inddampet. Inddampningsresten blev destilleret ved reduceret tryk, hvorved vandtes titelforbindelsen, kp. (0,5 mm) 158-162°C.

(b) 1-(Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaph- thalen.

5 Til en 2-fase-blanding af 25,1 g (0,106 mol) 1 - ( 3-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen, 20 g (0,238 mol) natriumbicarbonat, 200 ml vand og 400 ml methylenchlorid ved 5°C blev der sat 24,4 g 80-85% m-chlorperbenzoesyre portionsvis i løbet af 10 15 minutter. Den indre temperatur steg til 10°C. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 100 ml methylenchlorid. De samlede organiske lag blev ekstraheret med 200 ml 10% natrium- 15 carbonat og derefter med 100 ml vand, tørret over MgS04 og inddampet til olie. IR, NMR og tyndtlagschromato-grafi viste tilstedeværelse af en blanding af epoxid og 1,2-diol-monoester. Den rå blanding blev omrørt

3 timer ved rumtemperatur i 1 M opløsning af natrium-20 hydroxid i 5:1 ethanol:vand. Efter indstilling af pH

til 8 med HC1 blev hovedparten af opløsningsmidlet fordampet. Inddampningsresten blev optaget i 500 ml ether, der derefter blev vasket med 50 ml vand, tørret over MgS04 og inddampet. Den olieagtige inddampningsrest 25 blev opløst i 300 ml tørt toluen indeholdende 0,050 g p-toluensulfonsyre og tilbagesvalet i 3 timer i et Dean-Stark-apparat. Opløsningen blev vasket med 50 ml 5% natriumcarbonat og med 50 ml vand, tørret over MgSo^ og inddampet, hvorved vandtes 25,1 g af titel-30 forbindelsen, der blev karakteriseret som dens 2,4-dinitrophenylhydrazon-derivat, smp. 161-161,5°C (ethanol) .

(c) 1 — (3-Methoxyphenyl )-2- (:N-methylamino) -3,4-di- hydronaphthalen.

35 Tør methylamingas blev boblet gennem en tilbage- svalende opløsning af 18,0 g 1-( 3-methoxyphenyl)-2-oxo 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen i 300 ml toluen i et Dean-Stark-apparat. Efter 1,5 time blev blandingen afkølet 34

DK 164161 B

og inddampet, hvorved vandtes titelforbindelsen som en halvfast enamin, som blev karakteriseret ved NMR δ 2,70 (S, 3H), 2,3-3,0 (Μ, 4H), 3,80 (S, 3H), 6,7-7,5 (Μ, 8H).

(d) cis-1-(3-Methoxyph enyl)-2-(N-methylamino)-1,2,3,4- 5 tetrahydronaphthalen.

Zinkstøv (21 g, 321 mol) blev aktiveret ved vask med 1M HC1, vand, methanol og ether-og derefter tørring i vakuum. Til suspensionen af zinkstøv i 300 ml iseddikesyre blev der sat 17,0 g 1-(3-methoxy-10 phenyl)-2-(N-methylamino)-3,4-dihydronaphthalen, og blandingen blev omrørt ved 100°C i 16 timer. Blandingen blev afkølet, filtreret og inddampet til tørhed. Ind-dampningsresten blev opløst i 100 ml 0,5M HC1 og ekstraheret med 100 ml ether. Det vandige lag blev gjort 15 stærkt basisk med fast KOH, derefter ekstraheret to gange med 300 ml ethylacetat. Ethylacetatet blev tørret over MgSO^ og inddampet til en olie,'der blev απ-dannet til dens HCl-salt med etherisk HC1, hvorved vandtes titelforbindelsen som dens hydrochloridsalt, 20 smp. 172-174°.

(e) trans-1-(3-Methoxyphenyl)-2-(N-methylamino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen.

cis-Aminen fremstillet i Eksempel 11(d) blev opløst i '300 ml dimethylsulfoxid (DMSO) .Hertil blev der sat 25 15 g (0,134 mol) kalium-t-butoxid portionsvis i løbet af 30 minutter. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i yderligere 2 timer og derefter hældt i 300 ml 10% natriumbicarbonat. Den resulterende blanding blev ekstraheret tre gange med 300 ml ether. Etherlaget 30 blev vasket tre gange med 300 ml vand, tørret over MgSO^ og inddampet, hvorved vandtes 13,1 g af titelforbindelsen let forurenet med cis-aminen (<3%). Denne blev karakteriseret ved NMR: 35

DK 164161B

35

PPM

cis trans 2,55 (S,3H) 2,32 (S,3H) 2,8-3,8 (M,5H) 2,6-3,2 (M,5H) 3,80 (S,3H) 3,70 (S,3H) 5 4,36 (D,IH, J=5Hz) 3,82 (D,lH,J=Hz) 6,5-7,3 (M,3H) 6,5-7,5 (M,8H) (f) trans-1-(3-Methoxyphenyl)-2-(N-chloracetyl-N-methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen.

10 8,7 g Trans-forbindelse fra Eksempel 11(e) (0,032 mol) blev opløst i 100 ml methylenchlorid. Hertil blev der sat 4,9 g (0,036 mol) kaliumcarbonat i 30 ml vand efterfulgt af 2,9 ml (0,036 mol) chlor-acetylchlorid tilsat dråbevis i løbet af 5 minutter 15 under kraftig omrøring. Efter 2 timer blev blandingen fortyndet med 300 ml ethylacetat. Det vandige lag blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat. De samlede organiske lag blev vasket med 50 ml 1M HC1 og med 50 ml vand, tørret over MgSO^ og inddampet til titelforbindelsen 20 som en chromatografisk og spektroskopisk ren olie, 11,0 g, der blev karakteriseret ved IR: 1655 cm*"^.

(g) trans-6,7,7a,8,9,13b-Hexahydro-2-methoxy-7-me-thyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]a zepin.

25 och3 \ fY »-«*3 CH30 A ® 35

DK 164161 B

36

En opløsning af 2,8 g af forbindelsen fra Eksempel 11(f) i 400 ml 60:40 ethanol/vand blev bestrålet med en 400W Hanovia-lampe med Vycorfilter i 3 timer ved rumtemperatur i en nitrogenatmosfære. Opløsningens pH blev indstillet på pH 8 med vandig natriumcarbo-5 nat, og opløsningsmidlet blev fordampet. Inddampnings-resten blev optaget i 300 ml ethylacetat, vasket med 50 ml vand, tørret over MgSO^ og inddampet til et halvfast stof. Chromatografi på silicagel, idet der blev elueret med 30% ethylacetateret hexan gav 300 10 mg af 4-methoxy-derivatet med formlen A ovenfor og 370 mg af det ønskede 2-methoxy-derivat med formlen B ovenfor.

En portion af 2-methoxy-forbindelsen med formlen B blev behandlet med overskud af boran-THF, hvorved 15 vandtes titelforbindelsen, hvis NMR og TLC-adfærd var identiske med en fuldt karakteriseret prøve fremstillet ad anden vej.

Eksempel 12 20 3 4 (a) 4-(3-Methoxyphenyl)-å ' -chromen.

En opløsning af 3-methoxyphenyl-magnesiumbromid blev fremstillet ved at sætte 27,7 g m-bromanisol til en suspension af magnesiumspåner (3,6 g) i 150 ml 25 tetrahydrofuran (THF) dråbevis i løbet af 1 time.

Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer.

Den resulterende opløsning blev afkølet til 5°C, og en opløsning af 4-chromanon (20,0 g) i 50 ml tørt THF blev tilsat i løbet af 2 timer ved 15°C. Den 30 resulterende blanding blev omrørt natten over ved rumtemperatur, afkølet til 10°C og behandlet med IN HC1, indtil pH 7 var nået. Blandingen blev fortyndet med vand, ekstraheret to gange med 500 ml ether, og de samlede ekstrakter blev tørret 35 over MgSO^. Filtrering og inddampning gav 29,6 g af titelforbindelsen som en olie. NMR (CDC13): δ 3,81 (S, 3H), 4,80 (d,J=4Hz, 2H), 5,76 (t,J=4Hz, 1H) 6,7-7,4 (M,8H).

DK 164161 B

37 (b) 4-(3-Methoxyphenyl)-chroman-2-on.

m-Chlorperbenzoesyre (25,2 g, 80,85% ren) blev portionsvis i løbet af 3 minutter sat til en omrørt blanding af titelforbindelsen fra Eksempel 12 (a) (29,6 g) i 200 ml H20, 23 g NaHC03 og 400 5 ml CH2CI2 ved 5-10°C. Omrøring blev fortsat ved 5-10°C i 3 timer, det organiske lag blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 200 ml CH2CI2. Ekstrakterne blev samlet med det oprindelige organiske lag og tørret over MgSO^. Filtrering og 10 fordampning af opløsningsmidlet gav et produkt, der blev opløst i 200 ml 1M NaOH i 3:1 ethanol:vand og omrørt ved rumtemperatur i 2 timer. pH-Værdien blev derefter bragt til 9 med HC1, og det meste af opløsningsmidlet blev fordampet. Den vandige 15 rest blev ekstraheret tre gange med 200 ml's portioner af ether. De samlede ekstrakter blev tørret over MgSO^, filtreret og inddampet. Den olieagtige inddamp-ningsrest blev optaget i 400 ml toluen indeholdende 0,5 g p-tcluensulfonsyre, og opløsningen blev opvarmet 20 under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling blev opløsningen vasket med 100 ml 0,5M NaHCO^, tørret over MgSO^ og inddampet. Inddampningsresten blev chromatograferet på silicagel, idet der blev elueret med toluen, hvorved vandtes 10,3 g af titelforbindelsen 25 som en olie. NMR (CHC13): δ 3,73 (S,3H), 4,49 (Br.s, 2H), 4,70 (Br.s, IH) 6,65-7,66 (Μ, 8H).

3 4 (c) 4-(m-Methoxyphenyl)-3-methylamino-A ' -chromen.

En strøm af vandfri methylamingas blev ledt gennem en tilbagesvalende opløsning af 5,4 g af 30 titelforbindelsen fra Eksempel 12(b) i 200 ml tørt toluen i 1 1/2 time, indtil vandudvikling ophørte. Afkøling . og inddampning gav 5,45 g af titelforbindelsen som en olie. NMR (CDC13): 6 2,63 (S,3H),3,77 (S,3H), 4,83 (S,2H) 6,40-7,62 (M,8H).

35 (d) trans-4-(m-Methoxyphenyl)-3-methylamino-chroman.

Natriumcyanoborhydrid (1,27 g) blev sat til en blanding af titelforbindelsen fra Eksempel 12 (c)

DK 164161 B

38 (5,4 g;)i 400 ml absolut alkohol efterfulgt af tilsætning af 1,2 ml iseddikesyre. Efter omrøring natten over ved rumtemperatur under en nitrogenatmosfære blev der tilsat 60 ml 1M HC1, og omrøring blev fortsat i 30 minutter. Hovedparten af opløsningsmidlet blev 5 fordampet, og inddampningsresten blev fordelt mellem 300 ml ether og 300 ml vand. Det vandige lag blev fraskilt og vasket med 100 ml ether. pH-Værdien blev indstillet på 8-10 med fast KOH. Denne blanding blev derefter ekstraheret tre gange med 300 ml's 10 portioner af ether, der blev samlet, tørret og inddampet, hvorved vandtes 4,35 g af et olieagtigt produkt.

Af sidstnævnte materiale blev 4,0 g opløst i en blanding af 100 ml dimethylsulfoxid (DMSO) og 25 ml dimethylformamid (DMF), afkølet til ca.

15 0°C, og kalium-t-butoxid (5,0 g) blev tilsat portions vis i løbet af yderligere 5 minutter. Blandingen blev derefter fortyndet med 100 ml isvand efterfulgt af 5,0 g fast NaHCO^. Den resulterende blanding blev derefter hældt i 400 ml ether, og det organiske 20 . lag blev fraskilt. Det vandige lag blev ekstra heret med 400 ml ether, samlet med den oprindelige etherfase og vasket to gange med 100 ml1s portioner af vand. Tørring over MgS04, filtrering og fordampning af opløsningsmidlet gav 3,9 g af titelforbindelsen 25 som en olie. NMR-spektrum (CDCl^): δ 2,48 (S,3H), 3,05 (M,1H), 3,77 (S,3H), 3,96 (dd,1H,J=7Hz, 11Hz), 4,26 (dd, 1H,J=3Hz,11Hz), 6,65-7,30 (M,8H).

(e) trans-3-fN-(2,2-Diethoxyethyl)-N-methylamino]- 4-(3-methoxyphenyl)-chromon.

30 En blanding af titelforbindelsen fra Eksempel 12 (d) (3,54 g), bromacetaldehyddiethylacetal (4,0 ml),

Kl (0,33 g), K2CO.j (4,0 g) og tørt deme thyl formamid (150 ml) blev opvarmet ved 155°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer og derefter henstillet ved 35 rumtemperatur natten over. Blandingen blev derefter fortyndet med 700 ml ether og vasket 3 gange med 150 ml's portioner af vand. Det organiske lag blev tørret over MgS04, filtreret og inddampet i højvakuum,

DK 164161 B

39 hvorved vandtes 5,1 g af titelforbindelsen som en olie. NMR-spektrum (CDCl^): δ 1,11 (M,6H), 2,43 (S,3H), 2,69 (dftj =6Hz, 2H), 3,11 (M,1H), 3,3-3,7 (M,4H), 3,76 (S,3H), 4,05-4,30 (M,3H), 4,35 (t,1H,J=6Hz), 6,65-6,90 (M,6H), 7,05-7,25 (M,2H).

5 (f) trans-6,6a,7,8,9,13b-Hexahydro-12-methoxy- 7-methyl-[1]benzopyrano[4,3-a][3]benzazepin.

Til 250 ml 18N svovlsyre ved 0° blev der sat 5,0 g af titelforbindelsen fra Eksempel 12 (e). Den heterogene blanding blev omrørt kraftigt, mens den 10 nåede rumtemperatur natten over. Den nu homogene blanding blev hældt over knust is. Under kontinuert kraftig omrøring og afkøling med et isbad blev pH hævet til 8-10 ved langsom tilsætning af 50% NaOH i løbet af 3 timer. Blandingen blev ekstraheret 15 tre gange med 500 ml ethylacetat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvorved vandtes 3,6 g rå olie.

Dette materiale blev opløst i 200 ml ethylacetat og hydrogeneret over 5% palladium-på-kul ved 50 psi. Efter filtrering blev blandingen opdelt ved 20 HPLC på silicagel, idet der blev elueret med ethylacetat, hvorved vandtes 219 mg af titelforbindelsen.

Smp. 223-226°C.

NMR (CDC13): δ 2,45 (S,3H), 2,49-2,98 (M,4H), 3,14 (M,1H), 3,59 (S,3H), 3,7 (dd,J=10Hz, 11Hz, IH), 25 4,39 (cd,1H,J=10Hz, 5Hz), 4,74 (d,1H-J=7,6Hz), 6,02 (d,1H,J=1,6Hz), 6,56 (dd,1H,J=8Hz, 2,6Hz), 6,83-7,31 (M,5H).

Eksempel 13 30 trans-6,6a,7,8,9,13b-Hexahydro-7-methyl- [1]benzopyrano[4,3-a3[3]benzazepin-12-ol.

En opløsning af titelforbindelsen fra Eksempel 12(f) (330 mg) i 15 ml GE^C^ blev afkølet til -78°C, og BBr3 (132μ1) blev tilsat dråbevis i løbet 35 af 1 minut. Blandingen fik lov at antage rumtemperatur og blev omrørt i 23 timer under nitrogen. Methanol (5 ml) blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 10 minutter, hvorefter den blev inddampet

DK 164161B

40 til tørhed. Methanolbehandlingen blev gentaget, hvorefter blandingen blev inddampet i højvakuum, hvorved vandtes 400 mg faste stoffer. Disse faste stoffer blev opløst i ethanol, og opløsningen blev 5 behandlet med affarvende carbon under tilbagesvaling. Filtrering og inddampning gav 240 mg af titelforbindelsen, smp. 223-226°C.

Ved anvendelse af ovennævnte teknik og beslægtede fremgangsmåder velkendte for fagmanden 10 kan der også syntetiseres de i nedenstående Tabel II anførte forbindelser.

Tabel II

15 5- ϋ ϋ JL X X

0 0.1 Cl OH CH3 o 0 1 och3 OH CH3 20 o o 1 H OH CH3 0 o i ch3 OH CH3 CH2 1 o Cl OH CH-i 25 ·* ch2 1 0 och3 OH ch3

CH2 1 0 Cl OH H

30 CH2 1 0 H NH2 CH3 ch2 1 o ch3 nh2 ch3 ch2 1 0 Cl nh2 ch3 CH2 1 0 Η OH CH3 35

Claims (10)

10 CH2 1 0 Cl OCOC2H5 CH3 123-125 Bem.: * = -OCON(CH3)2

1. Kondenserede benzazepiner, kendeteg-15 n e t ved, at de har den almene formel I, omfattende isomere og farmaceutisk acceptable salte deraf: »*—R 20 25 hvor: r er hydrogen, alkyl eller -CH2CH=CH2, q er methylen eller -O-, m og n er uafhængige variable, idet m er 1 og n er O, når Q er -O-, og m er 0 og n er 1 eller 2, når Q er -CH2~, 30. er hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy, O O I/ 2 3 U Q y er hydroxy, alkoxy, -OCNR R , -OC-R3 eller -NH~, 2 3 9 * hvori R , R og R uafhængigt er alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-35 n e t ved, at DK 164161 B O O Y er hydroxy, -O-CNR^R^, -NH-, eller -OCR^, idet R^, 3 9 ^ R og R er som defineret i krav 1, X er hydrogen, alkyl, halogen eller alkoxy, og 5. er methyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 0 0 1: q II g Y er hydroxy, ammo, OCR eller -OCNiCH^^, hvor R er 10 som defineret i krav 1, X er hydrogen, methyl, methoxy, chlor eller brom, R er methyl, Q er methylen, og n er 1.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k e n d e -tegnet ved, at: Q er methylen, m er nul, n er 1, X er methoxy, Y er hydroxy, og 20 R er methyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt: (1) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-3-methoxy-7- 25 methyl-5H-benzo{d]naphthol2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (2) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-7-methyl-5H- benzo[d]naphtho[2,1-b] azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 30 (3) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et . farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 1 (4) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-hydroxy-.3-methyl-7-methyl- 5H-benzo[d] naphtho[2,1-b] azepin· eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 164161 B (5) 6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-2-anino-3-chlor· -7-methyl-5H-benzo[d] naphtho{2,1-b] azepirv eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 5 (6) 6, 6a,7,8,9,13b-hexahydro-12-methoxy-7-inethyl-[1]benzopyrano[4,3-a] [3]benzazepineller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 10 (7 ) 6,7,73/8,9,13b-hexahydro-3-hydroxy-2-nethoxv-7- methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceDtabelt salt deraf, (8) 2-hydroxy-3-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8, 15 9,10,14b-octahydro-benzo[d]benzo[3,4]- cyclohepta [1,2-b] azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf , og (9) 3-hydroxy-2-methoxy-7-methyl-5,6,7,7a,8, 20 9/10,14b-octahydro-benzo[d]benzo[3,4]- cvcloheDta[1,2-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved, at den er udvalgt blandt: trans-6,7/7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2-hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphthoi 2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf,' 30 ' (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor -2- hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d] naphtho[2,1-b]azeDin-eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (+)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlor· -2-35 hydroxy-7-methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,1-b]azepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, trans-6,7,7a,8,9, lSb-hexahydro^-hydroxy-l-methoxv^-methyl-SH-benzo [d]naphthoi2,1-b]azepir; eller et DK 164161 B farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og trans-6,6af7,8,9,13b-hexahydro-12-hydroxy-7-nethyl-[l]benzopyrano[4,3-a][3]benzazepin eller et 5 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 i kom- 10 bination med en farmaceutisk acceptabel bærer.

8. Anvendelse af en forbindelse ifølge hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af psykoser.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en for-15 bindelse med den almene formel I: 20 \ - i I 1 hvor: R er hydrogen, alkyl eller 30 Q er methylen eller -O-, m og n er uafhængige variable, idet m er 1 og n er O, når Q er -O-, og m er 0 og n er 1 eller 2, når Q er -Ci^-, X er hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy, O O I] 2 3 K Q 35. er hydroxy, alkoxy, -OCNR R , -OC-R eller -NH_, o 3 o hvori R , R og R uafhængigt er alkyl, DK 164161 B kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med den almene formel II: rKJ lU 11 j < ,0 W^Vn underkastes intramolekylær kondensation, eller (b) en forbindelse med den almene formel XI: ,s / / M-U XI 20 omsættes med et reduktionsmiddel, eller (c) en forbindelse med den almene formel XIV: ti

25 XIV <ξ>4>» bringes i kontakt med et reduktionsmiddel, idet herved 30 X, Y/ Rf Q, m og n i formlerne II, XI og XIV har ovennævnte betydninger.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge krav 1-6 blandes med en farmaceutisk 35 acceptabel bærer.