HU199805B

HU199805B - Process for producing condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU199805B
Application number: HU87914A
Authority: HU
Inventors: Joel G Berger; Wei K Chang; Elijah H Gold; John W Clader
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1987-01-14
Publication date: 1990-03-28
Also published as: FI83512C; FI874006A0; CS414091A3; HUT48600A; EP0254737B1; IE59651B1; AU6892087A; DK479087A; KR880700794A; ZA87291B; DK164161C; EP0230270B1; EP0254737A1; DK164161B; IL103007A; AU588080B2; FI83512B; IL81268A0; JPS63502348A; OA08660A

Description

A találmány tárgya eljárás 2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin rendszerint magába foglaló kondenzált gyűrűs vegyületek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak pszichózis, depresszió, fájdalom és magas vérnyomás kezelésében.

Helyettesített l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepineket már ismertettek az irodalomban, például a 3 393 192, 3 609 138, 4 011 319, 4 284 555 és a 4 477 378 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint az 1 118 688 nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Az említett szabadalmi leírásokban szereplő vegyületek antibakteriális és vérnyomáscsökkentő hatásúak, valamint hatnak a központi idegrendszerre.

A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, beleértve azok minden izomerejét és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit.

Az (I) általános képletben

R 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

Rⁿ és R¹² azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Q metiléncsoport vagy oxigénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege legfeljebb 2, továbbá ha Q oxigénatom, m értéke nem lehet 0, és ha Q metiléncsoport, m és n nem lehet egyidejűleg 0, kivéve, ha X metoxicsoport, Y hidroxicsoport, és R metilcsoport,

X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,

Y hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karboniloxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)- amino-karboniloxi-csoport, és t gyűrű kondenzált benzolgyűrűt jelent.

Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek:

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag alkalmas sói;

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil-[l]benzopirano[4,3a]- [3]benzazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

2- hidroxi-3-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-oktahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciklohepta[ 1,2-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói; és

3- hidroxi-2-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,14b-oktahidro-benzo[d]benzo[3,4]ciklohepta[l,2-b]azepin geometriai izomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyös vegyületek a transz-6,7,7a,

8,9,13b-hexahidro-3- klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói; a (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,lb]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói; a (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-d]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói; a transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi -7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói; és a transz-6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-hidroxi-7-metil-[l]-benzopirano[4,3-a][3]benzazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány magába foglalja az (I) általános képletű vegyületeknek a pszichózis, fájdalom és/vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való felhasználását is.

A találmány még további tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítása, amely abban áll, hogy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverünk.

(A) Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Π) általános képletű vegyületet intramolekulárisan kondenzálunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket (Π) általános képletű vegyületek intramolekuláris kondenzációjával dehidratációs katalizátor jelenlétében állítjuk elő. Hatásos dehidratációs katalizátorok például a kénsav, metánszulfonsav, trifluor- metánszulfonsav, foszforsav és vízmentes hidrogén-fluorid.

A fentebb leírt intramolekuláris kondenzációt különböző hőmérsékleten és nyomáson, például 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten és csökkentett, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson végezhetjük. Alkalmazhatunk egy közömbös oldószert is, de a reakciót oldószer távollétében is végrehajthatjuk. A kívánt termék előállításához szükséges idő a hőmérséklettől, nyomástól és az adag mennyiségétől függően egy kevéssé változik, de a reakció általában 24 óra alatt teljesen végbemegy.

i) (Π) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű amin és (VI) általános képletű vegyület reakciójával, majd a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet karbonilcsoportjának hidroxiesoporttá való redukálásával kaphatunk. L könnyen helyettesíthető molekularészt jelent, amelyet általában kilépőcsoportnak neveznek. Alkalmas, a szakemberek által használatos kilépőcsoportok például a halogének, így a klór, bróm vagy jód, és az -OSOOR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom, alkilcsoport, aril- alkil-csoport vagy arilcsoport, például a para-toluolszulfonilcsoport. A redukciós lépésben előnyösen használható redukálószerek a nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, borán, és a NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. A redukciót például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney- nikkel jelenlétében 1-10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt is végezhetjük.

ii) a (II) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű amin és (IX) általános képletű vegyület reakciójával előállíthatjuk az előző bekezdésben ismertetett körülmények között és a redukciós lépés elhagyásával.

HU 199805 Β iii) Szintén (Π) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő egy (X) általános képletű aldehid és egy (VIH) általános képletű amino-alkohol megfelelő redukálószer, például nátrium-ciano-bór- hidrid jelenlétében, 4-7 közötti pH-η végzett reakciójával ([A] reakcióvázlat).

iv) A (Π) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet és a (X) általános képletű aldehid kondenzációjakor keletkezett vizet először eltávolítjuk, és az így kapott közbenső terméket redukáljuk olyan redukálószerekkel, mint a nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano- bórhidrid, vagy katalitikusán hidrogénezzük szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében,

1-10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt.

(B) Az (I) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületből alkalmas redukálószerrel is előállithatók. Előnyös redukálószer a hidrogén, és a PtO2 különösen előnyös katalizátor.

A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet l-halogén-2,2- dialkoxi-etánnal alkalmas oldószer, például dimetil-formamid és katalizátor, például alkálifém-jodid, előnyösen kálium-jodid jelenlétében reagáltatunk, így (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet kapunk ([B] reakcióvázlat). A (XIII) általános képletű vegyületből erős savval, például trifluor- metánszulfonsawal vagy kénsavval 0-25 ’C hőmérsékleten (XI) általános képletű vegyületet kapunk.

(C) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő (XIV) általános képletű vegyületekből is redukálószenei, például lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal, előnyösen boránnal kb. 0 és kb. 70 ’C közötti hőmérsékleten.

A (XIV) általános képletű vegyületekhez például az alábbiakban ismertetett módszerrel juthatunk, amely különösen Y helyén hidroxi- vagy alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására alkalmazható. Abban az esetben, ha Y jelentése a fenti csoportoktól eltérő, a leírtak mellett egy további, a szakember számára ismert lépés elvégzése válhat szükségessé. Először egy (XV) általános képletű vegyületet (XVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így (XVI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet savas katalizátorok alkalmazásával, például toluolszulfonsavval vagy foszfor-oxi-klorid/piridin eleggyel kb. 20 és kb. 120 ’C közötti hőmérsékleten a víz folyamatos eltávolításával dehidratálhatunk. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyületet m-klór-perbenzoesavval (XVIII) általános képletű vegyületté oxidálhatjuk kb. 0 és kb. 20 ’C közötti hőmérsékleten, ezután alkálifém-hidroxiddal, például nátrium- hidroxiddal, amjd erős ásványi savval kezeljük az oxidált terméket. A (XVIII) általános képletű vegyületet a víz folyamatos eltávolítása mellett egy alkil-aminnal (XIX) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyet ezúttal katalizátor, például cinkpor és ecetsav jelenlétében (XX) általános képletű vegyületté redukálhatunk. Ez utóbbi vegyületet dimetii-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és egy poláros aprotikus oldószer, például dimetil-formamid elegyében erős bázissal kezelhetjük és így (XXI) általános képletű vegyületet kapunk. Erős bázisként kálium-tere- butoxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazhatunk.

A (XXI) általános képletű vegyületet ezután halogén-acetil- halogeniddel reagáltathatjuk és ekkor (XXH) általános képletű vegyület keletkezik, amely fény hatására (XIV) általános képletű vegyületté alakul. Ez a tennék azután (I) általános képletű vegyületté redukálható.

A fenti A) - C) eljárásokban néha kívánatos és/vagy szükséges a reakciók alatt bizonyos R, R¹¹, R¹², Y és Z csoportokat védeni. A hagyományos védőcsoportok alkalmazhatók.

A reakció vagy a reakciók után a védőcsoportok ismert módon eltávolithatók.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R, R¹¹, R¹², X, Y, és Z csoportokat a kiindulási anyagok megválasztásával változtathatjuk, vagy oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet alkalmas reagenssel a kívánt átalakítás során másik R, Rⁿ, R¹² X, Y és Z helyettesítőt tartalmazó vegyületté alakítunk. Ez utóbbi eljárás különösen X és/vagy Y átalakítására alkalmas.

Például egy hidrogénatomot klórral helyettesíthetünk klórozó szerrel, például szulfuril-kloriddal nemreakciőképes oldószerben. X helyén hidrogénatomot tartalmazó származékból, X helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó származékot formaldehiddel, alkalmas oldószerben, előnyösen dimetoxi-etán és vizes kálium-hidroxid elegyében, előnyösen emelt hőmérsékleten végzett reakcióval állíthatunk elő. Ezt a hidroxi-metil- helyettesítőt palládium-hidroxiddal hidrogén atmoszférában, nyomás alatt metilcsoporttá redukálhatjuk. A metoxiesoport helyettesítőket hidroxicsoporttá alakíthatjuk például nátrium- hidrid, dimetil-formamid és etán-tiol elegyében való forralással vagy tömény hidrogén-bromiddal reagáltatva. Más helyettesítőket a szokásos módszerek alkalmazásával alakíthatunk át.

Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus, antikolinerg, agresszióellenes és általános nyugtató hatásúak. A találmány ezért olyan gyógyászati készítmányekre is kiterjed, amelyek (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmaznak, és emlősök esetében mentális rendellenességek, például pszichózis, skizofrénia vagy depresszió kezelésére, vagy emlősök fájdalmának vagy szorongásának megszüntetésére szolgáló eljárására is vonatkozik, amelyeknek megfelelően az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét az arra rászoruló emlősnek beadjuk. Az (I) általános képletű vegyület hatása hosszantartó.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y hidroxicsoport és R hidrogénatom, renális értágító hatással is rendelkeznek. így ezekből a vegyületekből gyógyászatilag elfogadható hordozóval gyógyászati készítményt állíthatunk elő és renális értágítás szempontjából hatásos mennyiségét emlősnek beadva magas vérnyomás megszüntetésére használhatjuk.

A (Π) általános képletű vegyületek diasztereomerek formájában léteznek. Különösen a hidroxiesoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a szomszédos telített szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom lehet egymással cisz- vagy transz helyzetben. A kondenzáció alkalmával az (I) általános képletű kondenzált gyűrűrendszer cisz- [(III) általános képlet] vagy transz- [(IV) általános képlet] helyzetben kapcsolódhat, így ezek is diasztereomerek.

HU 199805 Β

Az (I) általános képletű vegyületek transz alakjai, azaz a (IV) általános képletű vegyületek előnyösek. Emellett, ha R¹¹ és R^l2 különböző, legalább még egy aszimmetria centrum létezik a találmány szerinti vegyületekben. Minden ilyen izomer és ezek keverékei a jelen találmány körébe tartoznak. Ha külön nem utalunk rá, a találmány szerinti előállítási eljárásokkal olyan termékek állíthatók elő, amelyek az összes lehetséges szerkezeti izomert tartalmazzák, noha az nyilvánvaló, hogy a fiziológiai hatás a sztereokémiái szerkezettel változhat. Az izomereket szokásos módon, például frakcionált kristályosítással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választhatjuk szét.

Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálatlan vagy szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat is. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvátok a találmány szempontjából egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal.

Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen sóképzésre megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más ásványi és karbonsavak, amelyeket a szakemberek jól ismernek. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savnak a sóképzéshez elegendő mennyiségével a szokásos módon reagáltatjuk. A sókat megfelelő híg, vizes bázis oldatával, például híg vizes nátriumhidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- és nátriumhidrogén- karbonát oldattal kezelve a szabad bázisokat regenerálhatjuk. A szabad bázisok a sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságokban, például poláros oldószerekben való oldhatóságukban különböznek, de egyébként a találmány szempontjából a sóik ekvivalensek a megfelelő szabad bázisokkal.

Az (I) általános képletű vegyületek az antipszichotikus és depresszióellenes hatás kimutatására tervezett vizsgálati eljárásokban gyógyhatást mutatnak. A terápiás dózisokban a vegyületek nem toxikusak.

Feltételes elkerülés visszaszorítása patkányokban

A klinikailag hatásos antipszichotikus hatásokról ismert, hogy olyan sózisokban, amelyek nen késleltetik a menekülési választ [Ann. N. Y. Acad. Sci, 66, 740 (1957)] a diszkrét kísérletes elkerülési viselkedést csökkentik. Egy sor kísérletet végeztünk annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a feltételes elkerülés választ patkányokban visszaszorítani.

A patkányoknak a kísérleti kamra rácsos padlója fölé 6,75 inch (17,15 cm) magasra helyezett lapra kellett felugraniuk egy 5 mp- es hangra válaszul, hogy elkerüljenek egy 10 mp-es lábsokkot (0,6 mA). Minden kísérletsorozat 20 ilyen próbából állt, amelyek 30 mp-es időközönként követték egymást. Egy feltételes elkerülési válasz (conditioned avoidance response, CÁR) akkor tökéletes, ha a patkány a lábsokkot megelőzően, a hang alatt ugrik a lemezre. Menekülési válaszról akkor beszélünk, ha a patkány a sokk alatt ugrik a lemezre. Hibás válaszként értékeljük, ha a 10 mp-es sokk szakaszban elmarad a menekülés.

6-8 patkányokból álló csoportokat gyakoroltattunk két egymást követő napon (összesen 40 próba). Azokat a patkányokat, amelyek a szintet elérték a 2. nap (a 20 próbából 16 vagy több helyes CÁR), vagy vizsgálandó vegyűlettel vagy vivőanyaggal kezeltük a 3. napon. A CÁR visszaszorítását statisztikusan a Student t-teszttel analizálva vizsgáltuk, összehasonlítva a vegyülettel és a vivőanyaggal kezelt patkányok viseledését. Minden egyes vegyületre meghatároztuk a minimális hatásos dózist, amely az elkerülési választ szignifikánsan (p < 0,5) csökkentő legkisebb dózis.

A kiválasztott találmány szerinti vegyületekkel a fenti eljárásban kapott eredmények az I. táblázat 8. oszlopában találhatók.

Selyemmajmok feltételes elkerülési válaszának (CÁR) vizsgálata

Ezt a vizsgálatot olyan céllal végeztük, hogy a kiválasztott vegyületek hatásának időtartamát megmérjük.

Külön-külön ketrecben lévő, 800-1200 g-os hím és nőstény selyemmajmokat használtunk a vizsgálathoz. Először minden majmot megtanítottunk arra, hogy a vizsgálati ketrec rácsos padlóján keresztül adott 3 mA-es elektromos sokkot és egy ugyanabban az időben szóló hangot a ketrecben lévő fogantyú segítségével leállítsanak. A majmok nem kerültek a második vizsgálati szakaszba, ha nem nyomták le a fogantyút a próba sokk komponense alatt, az egymást követő három nap napi 60 próbája alatt az esetek legalább 75 %-ában.

A vizsgálat második fázisában a sokk-komponens előtt egy 10 mp-es hang szólalt meg. A fogantyúnak a hangzás alatt lenyomása megszünteti a hangot és megakadályozza a sokk-komponens megjelenését és ezt a műveletet elkerülésnek nevezzük. A vegyűlettel való vizsgálatot addig nem kezdtük el, amíg a majmok öt egymást követő napon legalább az esetek 85 %-ában helyes elkerülést nem tettek. A vegyületekkel a kísérletek három egymást követő újravizsgálati nap után következtek. A majmoknak először injektálva vagy orálisan csak hordozót adtunk, és az állatokat újra vizsgáltuk, annak megítélésére, hogy a vivőanyag befolyásolja-e a majom válaszát. A majomnak legalább 75 %-ban helyes elkerülést kellett elérnie, mielőtt vegyűlettel kezeltük volna. Amikor a majom ezt a minimális elkerülési szintet elérte, a következő nap orálisan vagy injektálva megkapta a vizsgálandó vegyületet a megfelelő hordozóban és az elkerülések számát feljegyeztük. Az állatok akkor tekintjük a vegyűlettel való kezelés hatása alatt levőnek, ha az elkerülési viselkedésben 50 %-os csökkenés következik be ahhoz az állapothoz viszonyítva, amikor csak vivőanyagot kapott. A minimális hatásos dózis (MED) az a mennyiség, amely az állatok legalább 50 %-ánál hatásos.

Kísérletet végeztünk egy találmány szerinti vegyület, 6,7,7a, 8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-6metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin (A vegyület) és az ismert (d)-7-klór- 8-hidroxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepin- maleát (B vegyület, Sch 23390) hatástartósságának összehasonlítására.

Azt találtuk, hogy az A vegyület ED50 mennyiségét (kb. 1,6 mg/kg p.o.) 60 perccel a vizsgálat előtt beadva a hatás nagyjából ekvivalens volt a B ve-41

HU 199805 Β gyületnek a vizsgálat előtt 30 perccel beadott EDso mennyiségével (2,4 mg/kg, p.o.) elért hatással. A hatás időtartamát úgy határozzuk meg, hogy mindkét vagyületből 10 mg/kg-t adtunk (p.o.) be 6 órával a vizsgálat előtt A vegyületet akkor tekintettük aktívnak az injektálást követő hat óra eltelte után, ha még mindig szignifikánsav (p,05) volt képes az elkerülések számát csökkenteni. A vizsgálat azt mutatta, hogy az A vegyület ebben az időben is szignifikánsan csökkentette az elkerülések számát, míg a B vegyület hatástalan volt. Ezeket az eredményeket a Π. táblázatban foglaltuk össze, ahol N a vizsgált majmok számát jelenti.

II. TÁBLÁZAT

Kezelés	Dózis	N (±sz a ke	Az elkerülések átlagos száma isztematikus hiba) zelés után 6 órával
Hordozó	-	7	59,1+0,9
A vegyület	10	7	23,9 + 7,5
B vegyület	10	3	59,7 + 0,3

Kompetitív gátlás vizsgálata

Sok vegyületről, amely idegszövetekben képes reprodukálható fiziológiai változásokat előidézni, azt tartják, hogy a hatás egy vagy több receptor helyen való kötődés következtében jön létre. Azok a vegyületek, amelyek in vitro a kiválasztott szerv vagy szerkezet homogenizátumával végzett vizsgálatokban ezekkel a receptor helyekkel szoros kölcsönhatásba lépnek, in vivő adagolva is feltehetően hasonló tulajdonságokat mutatnak, ezért érdemes ezeket, mint potencionálisan gyógyhatású anyagokat vagy diagnosztikumokat tovább vizsgálni.

Egy vegyületnek egy receptor helyhez való kötődését in vitro a kötés specifikusságával és a hozzáférhető helyek telíthetőségével szemléltetjük. A D-l és D-2 receptorokhoz való kötődés jellemzésének módszerét és az adatok értelmezését Biliárd és munkatársai írták le [Life Sciences 35, 1885 (1984)], és közelebbről az (R)-(+)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil- lH-3-benzazepin-7-ol-hemimaleátnak (Sch 23390) a dopamin D-l receptorhoz való kötődését jellemezték. A D-2 receptorokhoz való kötődéséhez képest a D-l receptorokhoz való szelektív kötődés szerintük terápiás előnyökre utal, mivel a D-2 receptor

I.T elfoglalása kellemetlen és potenciálisan megfordíthatatlan idegi mellékhatásokkal jár.

Triciált Sch 23390-t és triciált spiperont (potenciális D-2 ligand) állítottunk elő a fentebb idézett Biliárd 5 cikkben leírtak szerint, és sorozathigítást készítettünk

7,4 pH-jú 0,05 mólos trisz-pufferrel. A találmány szerinti vegyületeket a leírásban ismertetett módon állítottuk elő és szükség szerint 7,4 pH-jú, 0,05 mólos trisz-pufferrel hígítottuk.

200-250 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River Breedging Laboraties, Mass) használtunk az agyszövet előállításához. A patkányokat kíméletesen megöltük és az agyukat eltávolítottak és jégre tettük. A corpus striatum szövetet kimetszettük, megtisztítottuk, és 100 térfogat jéghideg, 50 mmólos és 7,4 pH-jú trisz-pufferrel 25 ’C-on homogenizáltunk (Brinkman polytron, 10 mp). A homogenizátumot 10 percig 20000 x g-n centrifugáltuk. Az elkülönült anyagot 120 mM nátrium- kloridot, 5 mM kálium20 kloridot, 2 mM kalcium-kloridot és 1 mM magnézium-kloridot tartalmazó 50 mM-es és 7,4 pH-jú trisz- pufferben újra szuszpendáltunk.

Polipropilén inkubációs csőbe a vizsgálandó vegyületnek 100 μΐ 7,4-es pH-jú, 0,05 m-os, 4 mg/ml 25 metil-cellulózt tartalmazó trisz-pufferrel készült oldatát vagy szuszpenzióját, ³H- Sch-23390 trisz-puffeiben készült 100 μΐ oldatát (végső koncentráció 0,3 nM) vagy ³H-spiperon trisz-pufferrel készült 100 μΐ oldatát (végső koncentráció 0,2 nm) és 800 μΐ szövetszusz30 penziót (kb. 3 mg/vizsgálat) mértünk. A csöveket 37 ’C-on 15 percig inkubáltunk és azután Whatman GF/B szűrőn vákuum segítségével gyorsan szűrtük, majd négy alkalommal 4-4 ml jéghideg 7,4-es pH-jú, 50 mM-os trisz-pufferrel öblítettük. A szűrőket szcin35 tillációs fiolákba helyeztük, 10 ml szcintillánssal (Scintosol, Isolab. Inc.) 25 ’C-on 16 óra alatt egyensúlyba hoztuk, és folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a rádioaktivitását. A Ki értékeket Biliárd és munkatársai leírásának megfelelően, a 40 IC50

Ki = 1 + [L]/K_D összefüggés alapján határoztuk meg, amelyben IC50 a vizsgált szemek az a mennyisége, amely a 45 specifikusan kötődött 3H-Sch 23390 50 %-át képes helyettesíteni, [L] a vizsgálathoz használt radioligand koncentrációja és Kd a disszociációs állandó.

A találmány szerinti vegyületekre meghatározott gátlási állandókat (Ki) az I. táblázat 6. és 7. oszlopban tüntettük fel.

Oszlopok: 1 2	3	4	5	6	7	8
Q n	a 7a és 7b	X	Y	Ki (mM)	CAR(MED)
	hidrogének				•3
	sztereokémiája			³H-23390	³H-Spip
CH₂ 1	cisz	ch₃o	OH	6450 >	100,000
CH2 1	cisz	HO	CH₃O	44,800 >	100,000
CH₂ 1	transz	CH₃O	OH	23	2500	30(po); 0,3-1 (se)
CH₂ 1	transz	HO	CH₃O	2970 >	100,000
CH₂ 1	transz	Cl	OH	5,5	11,500	30(po); 0,3(sc)
CH₂ 1	7b(S):7a(R)(+)	Cl	OH	1800 >	100,000	>30(po)

HU 199805 Β

Oszlopok: 1 Q	2 n	3 a 7a és 7b hidrogének sztereokémiája	4 X	5 Y	6 7 Ki (mM)	8 CAR(MED)
³H-23390	³H-Spip
CH2	1	7b(R):7a(S)(-)	Cl	OH	12		14,300	30(po)
ch₂ CH2	1 1	cisz transz	Cl H	OH OH	6200 80	>	100,000 3500
CH2	2	transz	CH3O	OH	292	>	100,000	10(sc)
ch₂ ch₂ O	2 1 1	transz transz transz	HO ch₃ H	CH3O OH OH	7730 119 121	>	100,000 7200	10(sc)

Ezen vegyületeknek az Sch 23390-nel végzett kompetitív gátlásvizsgálatban mutatott aránylag alacsony Ki értékei arra utalnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek erősen kötődnek a D-l receptorhelyre. A D-2 helyre - amelyre nézve a spiperon nagyon szelektív -, kapott aránylag nagy Ki értékek pedig azt mutatják, hogy a vegyületek erre a receptortielyre nem kötődnek specifikusan.

A depresszió ellenes hatás meghatározásához például olyan módszereket alkalmaztunk, amelyek a 25 vegyületeknek egérben a tetrabenazinnal kiváltott ptózisra vagy a patkány egérölő aktivitására gyakorolt hatását mérik.

Az egérben tetrabenzinnal (TBZ) indukált ptózisra gyakorolt hatás:

A klinikailag hatásos antidepresszáns szerekről ismert, hogy egérben blokkolják a TBZ-indukált ptózist (Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds.,

Lea and Fabiger, Philadelphia, 1962, 683-90 oldal).

Az ebben a vizsgálatban mutatott hatás alapján feltételezik az emberben kifejtendő depresszióellenes hatást.

egérből álló csoportoknak 30 mg/kg tetrabenzint injektáltunk intraperitoneálisan, majd 30 perccel ké- 40 sőbb a vizsgálati vegyületeket adtuk be, és további 30 perc eltelte után a ptózis mértékét értékeltük. Az egyes kezelt csoportok esetében mért %-os blokkolásból határoztuk meg az ED50 értéket, azokat a dózisokat, amelyek az egerek 50 %-a esetében a ptózist megelőzik. Az ED50 értéket és a 95 %-os biztonsági határokat probit analízissel számítottuk.

A patkányok egérölő (muricid) viselkedésére gyakorolt hatások

Vegyületek depresszióellenes hatásának értékelésére alkalmazzák a patkányok egérölő viselkedésének a blokádját [Int. J. Neuro- pharmaeol,. 5, 405-11 (1966)].

patkányból álló csoportoknak intraperitoneálisan adtunk vizsgálandó vegyületeket és 30 és 60 perccel később vizsgáltuk az egérölő viselkedés jelenlétét.

Az ebben a két időpontban kapott adatok felhaználásával számítottuk ki a kezelt csoportok %-os blokád-értékeit, és a dózis-válasz adatokból pedig az 60 ED50 értékeket Az ED50 érték az a dózis, amely a kezelt patkányok 50 %-ában blokkolja az egérölő viselkedést. A számítás probit analízissel történik.

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását és az érzéstelenítés módszerét az aláb6 biakban ismertetett, az egérben ecetsavval kiváltott rángási vizsgálatokkal szemléltetjük.

Az intraperitoneálisan injektált ecetsavval az állatban kiváltott rángási blokádja általánosan használt 20 állatkísérlet az antinociceptív szerek (olyan szerek, amelyek megakadályozzák a fájdalom érzékelését és transzmisszióját) szűrésére [Hendershot és munkatársai, J. Pharmaeol. Exp. Therap. 125, 22Π (1959) és Koster és munkatársai, Fed. Proc. 18, 412 (1959)].

A vizsgálandó vegyületeket 0,4 %-os vizes metil-cellulóz vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Orális adagolásra a dózisokat úgy készítjük, hogy 20 mg/kg összmennyiség tartalmazza a kiválasztott vegyület-mennyiségét. Szubkután vagy intraperitone30 ális adagoláshoz 10 ml/kg testsúly össztérfogat tartalmazza a vizsgált mennyiséget.

Az eljárást úgy végeztük, ahogy Hendershot és munkatársai a fentebb idézett irodalmi helyen leírták, azzal az eltéréssel, hogy a fenil-kinont ecetsavval 35 helyettesítettük. 5 hím, 20-26 g- os CFI egérnek orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, és 15 perccel később következett a 0,6 %-os vizes ecetsav injektálása. Az egeret megfigyelő edénybe helyeztük, és az ecetsavas injekció után 3 perccel kezdtük és 10 percig számoltuk a rángásokaL A rángást hátragörbítésből, medenceforgatásból és hátsóláb kinyujtásból álló sorozatként definiáltuk. Az első szűrést 30 mg/kg-os dózissal végeztük. Ha ez a dózis 50 vagy ennél magasabb %-ban csökkenti a rángást a 45 kontrolihoz viszonyítva, az állatot védettnek tekintjük, a dózis-válasz görbét kisebb dózisok logaritmikus sorozatát alkalmazva vettük fel, és az ED50 értékeket interpolálással határoztuk meg.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek renális 50 értágító hatását, amelyben X és Y egyaránt hidroxiesoport és R hidrogénatom (azaz a többi helyettesítő, például Q, m és n a fentiek szerint változhat) olyan vizsgálati eljárásokkal mutathatjuk ki, amelyek a renális artériás véráramot mérik. Ilyen módszert írnak 55 le például NcNay és munkatársai [J. Pharmaeol. and Exptl. Therap. 151, 23 (1966)] vagy olyan módszerrel, amely a renális érellenállást méri, ilyet ismertetnek Weinstock és munkatársai [J. Med. Chem., 23, 973 (1980)].

(I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat keverünk a hatóanyaggal. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony halmaz65 állapotúak. Szilárd készítmények például a porok,

HU 199805 Β tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és szuppozitóriumok. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, amelyek a higítószerek, ízesítő anyagok, oldáskönnyítők, csúsztatóanyagok, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletta szétesést elősegítő szerek szerepét tölthetik be; a szilárd hordozó lehet maga a kapszulázó anyag is.

Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók, példaként említhetjük a parenterális injekció céljára készült vizes vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat.

Vannak olyan szilárd készítmények is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítunk orális vagy parenterális adagolásra megfelelő folyékony készítménnyé. Ilyen folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. A legkényelmesebb, hogy ha az ilyen speciális szilárd készítményeket dózisegység formában készítjük ki, és, mint ilyen egyetlen folyékony dózisegység előállítására használjuk.

A találmány kiterjed más hatóanyagleadású rendszerekre, többek között, de nem szükségszerűen korlátozva, a transzdermális készítményekre is. Ezek a készítmények lehetnek krémek, tejek és/vagy emulziók és a hordozó transzdermális rétegébe lehetnek beágyazva vagy a szokásos un. „tartály” típusúak lehetnek.

A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában készül. Ilyen formában a készítmény olyan egységnyi dózisokra van osztva, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egységdózis-forma lehet csomagolt készítmény, amikor a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeiből, így csomagolt tablettákból, fóliákban vagy ampullákban lévő kapszulákból vagy porokból áll. Az egységdózis-forma lehet kapszula, ostya vagy maga a tabletta is, vagy ezek bármelyikének megfelelő száma, csomagolt formában. Az egységdózis készítményben a hatóanyag mennyisége változtatható vagy beállítható 1 mg és 100 mg közé a speciális alkalmazásnak, a hatóanyag aktivitásának és a tervezett kezelésnek megfelelően. Ez kb. egy 0,02-2,0 mg/kg dózisnak felelne meg, amely napi 1-3 adagra osztható. A készítmény, amennyiben kívánatos más gyógyhatású anyagot is tartalmaz.

A dózisok a beteg szükségleteitől, a kezelendő betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően változhatnak. Az adott esetben a helyes dózis meghatározása a kezelő orvos feladat. A teljes napi dózis osztható és a nap folyamán részletekben vagy folyamatos eladást biztosító szerkezet segítségével adagolható.

A találmányt a következő kísérleti példák mutetják be, amelyek semmiképpen nem tekinthetők az oltalmi kört korlátozó jellegűeknek. Más mechanikus megoldások és analóg szerkezetek nyilvánvalóak szakemberek számára.

1. példa (a) cisz[transz-N-Metil-N-(b-3,4-dimetoxi-fenil-etil)-2-amino-l ,2 / ,4-tetrahidro-naftol

94,0 g N-metil-homoveratril-amin és 70 g vízmentes kálium- karbonát 600 ml száraz dimetil-formamiddal készült kevert oldatához 30 perc alatt 108 g 2-bróm-a-tetralon 100 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 5 liter jeges vízzel hígítjuk. Ezután 2x800 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat 2,500 ml vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítás után bepároljuk, és a maradékot 800 ml vízmentes etanolban oldjuk, 14,0 g nátriumbórhidridet adunk hozzá hűtés közben, és ezután 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítása után kapott maradékot 500 ml vízzel gőzfürdőn 30 percig melegítjük. Hűtés után a vizes elegyet 1 liter éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 700 ml In sósavval extraháljuk, és a savas extraktumot nátrium-hidroxiddal enyhén bázikussá tesszük, majd 1 liter éterrel extraháljuk. Az éter lepárlása után a kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így cisz[transz-N-meίϊ1-Ν-(β-3,4- dimetoxi-fenil-etil)-2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftolt különíthetünk el viszkózus gumi formájában. Kitermelés 30-40 %.

(b) cisz(transz-6,7,7a, 8,9,13b-Hexahidro-23-dimetoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin

53,7 g cisz(transz-N-metil-N-$-3,4-dimetoxi-feniletil)-2-amino- 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftolhoz 400 ml vízmentes metánszulfonsavat adunk hűtés és keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, 2 liter jéggel és vízzel hígítjuk, majd 50 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A bázikus oldatot 20 'C-ra hűtjük és 500 ml metilénkloriddal, majd 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumok bepárlása után kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil- acetát:atanol:ammónium-hidroxid 100:3:1 térfogatarányú elegyét hasnáljuk eluálószerként. így 114-116 ’C-on olvadó cisz-izomert (32 %) és színtelen gumi formájában transz-izomert (33 %) különítjük el, ez utóbbinak a maleátja 149-152 ’C-on olvad.

2. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafio[l,2-b]azepin és transz-6,7,7a,8£,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]-nafto[l ,2-b]azepin

6,1 g 50 %-os nátrium-hidrid 75 ml száraz dimetil-formamiddal készült kevert szuszpenziőjához

7,8 g etán-tiol 100 ml száraz dimetil-fonnamiddal készült oldatát adjuk lassan. 20 perces keverés után 5 perc alatt 16,2 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro2,3-dimetoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 75 ml dimetil- formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet lassan forrásig melegítjük, és 45 percen át forraljuk. A hőforrást eltávolítjuk és a reakcióelegyet először 50 ’C-ra hűtjük, majd 1,5 kg jég és víz elegyére öntjük keverés közben. Az oldat pH-ját cseppenként adagolt ecetsavval 8-ra állítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Először kloroform és etanol elegyéből, majd acetonitrilből való frakcionált kristályosítással 229-231 ’C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepint (33 %) és 194-196 ’C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7- metil-5H-benzo[d]nafto[2,lbjazepint (10 %) kapunk.

3. példa (a) transz-6,7,7a,8,9,l3b-Hexahidro-2-metoxi-7-metil-3-[5-(l-fenil-IH-tetrazolil)-oxi]-5H•benzo[d]nafto[2,1 -bjazepin

HU 199805 Β

5,2 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2metoxi-7-metil- 5H-benzo[d]nafto[2,l-bjazepin 40 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához kis részletekben 850 mg 50 %-os nátrium- hidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük Ezután 3,18 g 5-klór-l-fenil-lH-tetrazol 10 ml dimetil- formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá és két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 350 ml víz és jég elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot éterből átkristályosítva 190— 192 C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2metoxi-7-metil-3- [5-(1 -fenil-1 H-tetrazolil)-oxi]-5Hbenzo[d]nafto[2,l-b]-6-azepint kapunk. Kitermelés 90 %.

(b) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin

6,8 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7metil- 3- [5-(l-fenil- IH -tetrazolil)- oxi]-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 100 ml ecetsavval készült oldatához 750 mg 20 %-os szénhordozós palládiumhidroxidot adunk, és az elegyet 4,2 bar nyomáson 55 “C- on, 5,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékhoz 150 ml étert és 50 ml In nátrium- hidroxidot adunk. A szárított éteres réteget bepároljuk, a maradékot éterből átkristályositjuk, így 96-98 °C-on olvadó transz6,7,7 a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepint kapunk. Kitermelés 70 %.

4. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l -bjazepin

2,0 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepint 20 ml 48 %-os hidrogén-bromidot adunk és az elegyet olaj fürdőben 130 °C-on tartjuk keverés közben 4,5 órán át. A hidrogén-bromid feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml fonó vízben oldjuk. A forró oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk, és az oldatot 10 ’C- ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítva transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H- benzo[djnafto[2,lbjazepint kapunk, amely 209-211 ’C-on olvad. Kitermelés 89 %.

5. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin

0,45 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-7-metil-5Hbenzo[d]nafto[2,l-bjazepin és 0,45 g kovasavgél (60200 mesh) 30 ml tetrahidrofuránnal készült kevert szuszpenziójához 0,14 ml szulfuril-kloridot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd az oldószert 25 ’C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet és 30 ml kloroformot adunk, és a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk. A szerves réteget megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot kovasavgélen kloroform:etanol:ammónium-hidroxid 100:4:1,5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azep int kapunk, amely acetonitrilből való átkristályosítás után 215-216 ’C-on olvad. Kitermelés 10-20 %.

6. példa (a) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l•bjazepin

515 mg transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepin 7,0 ml dimetoxi-etánnal és 7,0 ml 3,3 %-os vizes kálium-hidroxiddal készült oldatához 0,6 ml 37 %-os formaldehidet adunk és a reakcióelegyet 80 ’C-on 3,5 órán át keverjük. Az oldószereket lepárlással eltávolítjuk és a maradékot 20 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját először cseppenként adagolt ecetsavval 8-ra állítjuk, majd az elegyet 2x25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon kloroform:etanol:ammóniumhidroxid 50:3:1 térfogatarányú elegyével oszlopkromatografáljuk, így transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2hidroxi-3-(hidroxi-metil)-7- metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepint kapunk színtelen gumi formájában. Kitermelés 30 %. (b) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-hidroxi-3,7-dimetil-5H- benzo[djnafto[2,l-b]azepin

500 mg transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi3-(hidroxi-metil)-3,7-dimetil-5H-benzo[djnafto[2,lb] azepin és 0,6 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 20 ml jégecettel készült oldatához 60 mg 20 %-os szénhordozós palládium-hidroxidot adunk, és az elegyet 60 ’C-on 18 órán át 4,2 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után a maradékot 3 ml dimetil-formamidban oldjuk és 75 ml 3 %-os nátrium-hidrogén- karbonát kevert oldatába öntjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és kovasavgélen kloroforrn:etanol:ammónium-hidroxíd 50:3:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 235-237 ’C-on olvadó transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metil-7 - metil-5H-benzo[d]nafto[2,1 bjazepint kapunk. Kitermelés 10 %.

A fentebb leírt vegyületek sztereokémiáját magmágneses rezonancia segítségével határoztuk meg és a hozzárendelések helyességét egy kiválasztott vegyület, a transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2- hidroxi3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin röntgensugár-krisztallográfiás vizsgálata alapján bizonyítottuk.

7. példa (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-bjazepin

270 g transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-metoxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin és 3,18 g di(p-tolil)-d-borkősav 35 ml etil-acetáttal készült elegyét gőzfürdőn melegítjük. A kezdeti oldódás után szilárd anyag képződik. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A kiszűrt, nedves szilárd anyagot 10 percig 50 ml etanollal gőzfürdőn digeráijuk, majd hűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt ezután 75 ml 95 %-os etanolban melegítés közben oldjuk. Az oldatot főzőpohárba öntjük és hagyjuk, hogy szobahőmérsékleten 50 ml-re párolódjon be. A szilárd anyagot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, így 2,5 g terméket kapunk, amely 173-175 ’C-on olvad. Ezt az anyagot 100 ml 95 %-os etanolban ismét feloldjuk, és a kapott oldatot hagyjuk részlegesen bepárolódni. 462 mg, cím szerinti tartarát só válik ki, amely 188-189 ‘C-on olvad.

HU 199805 Β

Ezt az anyagot vízben oldjuk, és vizes nátriumhidroxiddal kezeljük, így a cím szerinti szabad bázist kapjuk szirup formájában, [<x]d²⁵ = 209,1 (c = 1,25, etanol).

8. példa (+)-transz-6,7,7a,8(9,13b-Hexahidro-3-klőr-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto(2,l-b]azepin

190 mg (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepint 2 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal és 2 ml ecetsavval 5,5 óra hosszat melegítünk. Az elegyet 120 ’C-on, vákuumban, csaknem szárazra pároljuk, majd 5 ml vizet adunk a maradékhoz és gőzfürdőn 5 percig melegítünk. A vizes oldatot ezután 2 g nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó 40 ml vízbe öntjük. Az oldatlan részeket forró dimetil-formamidban felvesszük és ezt is a nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, vizzel mossuk és levegőn szárítjuk.

Acetonitrilből való átkristályosítás után 130 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, amely 239-241 ’C-on olvad, [oí]d²⁵ = 220,5 (c = 0,29, dimetil-formamid).

9. példa (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin

Lényegében a 7. példában leírtak szerint járunk el, de di(p- tolil-L-borkósavat használunk, és a cím szerinti vegyűletet tartarátsó formájában kapjuk, amely 188-189 ’C-on olvad. Ebből vizes nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel az olajos bázist, [a]D²⁵ = -204,9 (c = 1,17, etanol).

10. példa (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin (->transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7-me til-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepinből a 8. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet, amely 239-241 ’C-on olvad, [ch]d²⁵ = -235,1 (c = 0,295, dimetil-formamid).

11. példa (a) 1 -(3-Metoxi-fenil)-3,4-dihidronaftalin g (0,27 mól) 3-bróm-anizolból 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült Grignard reagens oldatához

35,6 g a-tetralin 100 ml tatrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 óra alatt, miközben a belső hőmérsékletet 15-25 ’C között tartjuk. Egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd 500 ml éterrel hígítjuk és 200 ml 20 %- os ammónium-klorid oldattal leállítjuk a reakciót. A vizes réteget 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 66,5 g olajos alkohol marad vissza. Ezt 450 ml 0,020 g p- toluolszulfonsavat tartalmazó száraz toluolban oldjuk és egy Dean-Stark készülékben egy éjszakán át forraljuk. Hűtés után az elegyet 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az elegyet magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyűletet kapjuk, amely 66,66 Pa nyomáson 158-162 ’C között forr. Kitermelés 65-80 %.

(b) l-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-l (23,4-tetrahidronaftalin

25,1 g (0,106 mól) l-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaftalin, 20 g (0,238) nátrium-hidrogén-karbonát, 200 ml víz és 400 ml metilén - klorid kétfázisú elegyéhez 5 ’C-on 24,4 g m-klór-peibenzoesavat adunk részletekben, 15 perc alatt. A belső hőmérséklet 10 ’C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után az elegyet 0-5 ’C-on két órán át keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml 10 %-os nátrium-karbonáttal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnázium-szulfáton száritjuk és bepároljuk.

A visszamaradó olaj IR-, NMR-spektruma és a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálata epoxid és 1,2diol-monoészter jelenlétére utal. A nyers elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten etanol:víz 5:1 térfogatarányú elegyével készült 1 mólos nátrium- hidroxid-oldattal keverjük. Miután a pH-t sósavval 8-ra állítjuk, az oldószer nagy részét lepároljuk. A maradékot 500 ml éterben felvesszük, az oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton száritjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml, 0,050 g ptoluolszulfonsavat tartalmazó száraz toluolban oldjuk és 3 órán át Dean-Staik készülékben forraljuk. Az oldatot 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 25,1 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelyet 2,4-dinitro-fenil-hidrazon származéka formájában azonosítunk, op.: 161-161,5 ’C (etanol).

(c) I-(3-Metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-3,4-dihidronaftalin

18,0 g l-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin 300 ml toluollal készült forró oldatán száraz metil-amin-gázt buborékoltatunk át. 1,5 óra eltelte után az elegyet lehűtjük, és bepároljuk. így a cím szerinti vegyűletet félszilárd enamin formájában kapjuk, amelyet NMR-spektrumával jellemeztük, delta: 2,70 (s, 3H), 2,3-3,0 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,7-7,5 (m, 8H).

(d) cisz-l-(3-Metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-1,23,4- tetrahidronaftalin g (0,321 mól) cinkport 1 mólos sósavval, vízzel, metanollal és éterrel való mosással aktiválunk, majd vákuumban megszáritjuk. A cinkpor 300 ml jégecettel készült szuszpenziójához 17,0 g 1—(3- metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-3,4-dÍhidronaftalint adunk, és az elegyet 100 ’C-on 16 órán át keverjük. Hűtés után szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 0,5 mólos sósavban oldjuk és 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget szilárd kálium- hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, majd két alkalommal 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium- szulfáton szárítjuk ás bepároljuk. A visszamaradó olajat éteres hidrogén-klorid-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, így a cím szerinti vegyűletet kapjuk hidrokloridja formájában, amely 172-174 ’Con olvad.

(e) transz-1 -(3-Metoxi-fenÍl)-2-(N-metil-aimno)-133,4- tetrahidronaftalin

HU 199805 Β

A 11/d) példában előállított cisz-amint 300 ml száraz dimetil- szulfoxidban oldjuk, majd 15 g (0,134 mól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá részletekben, 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten továbi két órán át keverjük, majd 300 ml 10 %- os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet három alkalommal 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget háromszor 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk fgy 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a cisz-aminnal enyhén (< 3 %) szennyezett. NMR-spektrumuk a következő:

PPtn cisz

2,55 (s, 3H),

2,8-3,8 (m, 5H),

3,80 (s, 3H),

4,36 (d, IH, J=5Hz),

6,5-7,3 (m, 3H), transz

2,32 (s, 3H),

2,6-3,2 (m, 5H),

3,70 (s, 3H),

3,82 (d, IH, J= Hz), 6,5-7,5 (m, 8H).

(f) transz-1 -(3-Metoxi-fenil)-2-(N-klór-acetil-N-metil-amino)-! ,23,4-tetrahidronaftalin

8,7 g (0,32 mól) 11/e) példa szerint előállított transz- vegyületet 100 ml metilén kloridban oldunk.

4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 30 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd 2,9 ml (0,036 mól) klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá 5 perc alatt, élénk keverés közben. Két óra eltelte után az elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml 1 mólos sósavval és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kromatográfiásan és spektroszkópiásan tiszta olaj formájában kapjuk, és IRspektrumával jellemezzük (1655 cm'¹).

(g) transz-6,7,7a,8,9,I3b-Hexahidro-2-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin

2,8 g a 11/f) példa szerint előállított vegyület 400 ml etanol és víz 60:40 térfogatarányú elegyével készült oldatát 400 W-os Hanovia lámpával, Vycor szűrőn keresztül, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 3 órán át besugározzuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal felvesszük, az oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó félszilárd anyagot kovasavgélen kromatografáljuk 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva eluálószerként. így 300 mg (A) képletűnek megfelelő oxo-9-metoxi- származékot és 370 mg előállítani kívánt (B) képletnek megfelelő oxo-7-metoxi-származékot kapunk.

A fenti 7-metoxi-vegyület egy részét feleslegben vett tetrahidrofurános boránnal kezeljük, így a cím szerinti (B) képletű vagyületet kapjuk, amelynek az NMR-spektruma és a vékonyréteg-kromatográfiás viselkedése teljesen azonos a más módon készült, jellemzett mintáéval.

12. példa (a) 4-(3-Metoxi-fenil)-delta^·⁴-krómén 3-metoxi-feníl-magnézium-bromid oldatot készítünk oly módon, hogy 3,6 g magnézium-forgács 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 27,7 g m-bróm-anizolt csepegtetünk 1 óra alatt. Az elegyet két órán át forraljuk. A kapott oldatot 5 ‘C-ra hűtjük és 20,0 g 4-kromanon 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 2 óra alatt, 15 *C-on. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük és pH-ját In sósavval

7-re állítjuk. Vízzel való hígítás után az elegyet két alkalommal 500 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 29,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

NMR (CDCb): delta 3,81 (s, 3H), 4,80 (d, J=4Hz, 2H), 5,76 (t, J=4Hz, IH), 6,7-74 (m, 8H).

(b) 3-(3-Metoxi-fenil)-kroman-3-on

29,6 g a 12/a) példa szerint előállított vegyületet,

200 ml víz, 23 g nátrium-hidrogén-karbonát és 400 ml metilén-klorid kevert elegyéhez 5-10 °C-on 3 perc alatt, részletekben 25,2 g (80,85 %- os tisztaságú) meta-klór-perbenzoesavat adunk. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk 3 órán át, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük az eredeti szerves réteggel és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrés és az oldószer lepárlása után visszamaradó terméket 200 ml 1 mólos, etanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyével készült nátriumhidroxidban oldjuk és szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A pH-t sósavval 9-re állítjuk és az oldószer nagy részét lepároljuk. A vizes maradékot háromszor 200-200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 400 ml toluolban felvesszük, mely 0,5 g p-toluolszulfonsavat tartalmaz és az oldatot 2 órán át forraljuk. Hűtés után 100 ml 0,5 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, toluolt használva eluálószerként. így a 10,3 g cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

NMR (CDCb): delta 3,73 (s, 3H), 4,49 (br, s,

2H), 4,70 (br, s, IH), 6,65-7,66 (m, 8H).

(c) 4-(m-Metoxi-fenil)-3-metil-amino-delta^·⁴45 -krómén

5,4 g, a 12/b) példa szerinti vegyületet 200 ml száraz toluollal készült forcó oldatán vízmentes metil-amin gázt buborékoltatunk keresztül 1,5 órán át, amíg a vízképződés megszűnik. Hűtés és bepárlás után 5,45 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

NMR (CDCb): delta 2,63 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),

4,83 (s, 2H), 6,40-7,62 (m, 8H).

(d) transz-4-(3-Metoxi-fenil)-3-(metil-amino)55 -kromán

5,4 g, a 12/c) példa szerint előállított vegyület 400 ml abszolút alkohollal készült oldatához 1,27 g nátium-ciano-bór-hidridet, majd 1,2 ml jégecetet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsék60 létén, nitrogén atmoszférában keverjük, majd 60 ml 1 mólos sósavat adunk hozzá és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az oldószer nagy részét lepároljuk, és a maradékot 300 ml éter és 300 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 100 ml éterrel mossuk. A pH-t szilárd kálium-hidroxiddal

-101

HU 199805 Β

8-lO-re állítjuk. Ezt az elegyet három alkalommal 300-300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szántjuk és bepároljuk. így 4,35 g olajos terméket kapunk

A fenti olajos termékből 4,0 g-ot 100 ml dime- í til-szulfoxid és 25 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és 5,0 g kálium-terc-butoxidot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegyet ezután 100 ml jeges vízzel hígítjuk, és 5,0 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot keverünk 1 hozzá. A kapott, elegyet 400 ml éterbe öntjük és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 400 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot az eredeti éteres fázissal egyesítjük és két alkalommal 100-100 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton 1 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

NMR (CDCb): delta 2,48 (s, 3H), 3,05 (m, IH),

3,77 (s, 3H), 3,96 (dd, IH, J=7Hz, 11 Hz), 4,26 (dd,

IH, J=3Hz, 11Hz), 6,65-7,30 (m, 8H).

(e) transz-3-[N-(2,2-Dietoxi-etil)-N-metil-amino]-4-(3-metoxi-fenil)-kromon

3,54 g, a 12/d) példában kapott vegyület, 4,0 g bróm-acetaldehid- dietil-acetál, 0,33 g kálium-jodid,

4,0 g kálium-karbonát és 150 ml száraz dimetil-formamid elegyét 155 ’C-on tartjuk nitrogén- atmoszférában, 10 órán át, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át Ezután 700 ml éterrel hígítjuk és három alkalommal 150-150 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk nagy vákuumban, így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

NMR (CDCI3): delta l,ll(m, 6H), 2,43 (s, 3H),

2,69 (d, J=6Hz, 2H), 3,11 (m, IH), 3,3-3,7 (m, 4H),

3,76 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 3H), 4,35 (t, IH, J=6Hz), 6,65-6,90 (m, 6H), 7,05-7,25 (m, 2H).

(f) transz-6,7,7a,8,9,l3b-Hexahidro-l2-metoxi-7-metil-[l]benzopirano[4J-a][3]benzazepin

250 ml 18 n kénsavhoz 0 ’C-on 5,0 g a 12/e) példa szerint előállított vegyületet adunk. A heterogén elegyet élénken keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegedik egy éjszakán át. A már homogén elegyet tört jégre öntjük. Folyamatos, élénk keverés és jégfürdőn való hűtés közben 50 %-os nátrium-hidroxid lassú adagolásával az elegy pH-ját 8—10-re állítjuk 3 óra alatt Az oldatot három alkalommal 500 ml etil-ace5 táttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A viszamaradó 3,6 g nyers olajos terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk és 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,0 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az elegyet ko0 vasavgélen nagynyomáson folyadékkromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. így 219 mg cím szerinti vegyületet különítünk el.

NMR (CDCI3): delta 2,45 (s, 3H), 2,49-2,98 (m, 4H), 3,14 (m, IH), 3,59 (s, 3H), 3,7 (dd, J=10Hz, 5 11Hz), 4,39 (cd, IH, J=10Hz, 5Hz), 7,74 (d, IH, J=7,6Hz), 6,02 (d, IH, J=l,6Hz), 6,56 (dd, IH,

J=8Hz, 2,6Hz), 6,83-7,31 (m, 5H).

13. példa transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-7-metil-[ 1 ]benzopirano[4,5- a][3]benzazepin-12-01

330 mg, a 12/f) példa szerint előállított vegyület 15 ml metilén- kloriddal készült oldatát -78 ’C-ra hűtjük és cseppenként, 1 perc alatt 132 ml bór-trib5 romidot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 23 órán át nitrogén alatt keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá és további 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A metanolos kezelést megismételjük, majd az elegyet 0 nagy vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 400 ml szilárd anyagot etenolban oldjuk és forrás közben aktív szénnel kezeljük. Szűrés és bepárlás után 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 223-226 ’C-on olvad.

A példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben Q metiléncsoport, Y hidroxilcsoport, X klóratom, R metilcsoport, n értéke 1, m értéke 0, R¹¹ és R¹²metilcsoport. A vegyület 210-212 ’C-on olvad.

További analóg módon előállítható (I) általános képletű vegyületeket a következő táblázatban foglaltunk össze. (Q metiléncsoport, R¹¹ és R¹² hidrogénatomok)

Vegyület száma	R	m	n	X	Y	Op.(’C)
1.	metil	2	0	metoxi	hidroxil	190-192 transz
2.	metil	0	0	metoxi	hidroxil	188—190 cisz
3.	H	1	0	klór	hidroxil	230-232 7b(R):7a(S)
4.	metil	1	0	klór	amino	152-153 transz
5.	metil	1	0	klór	etoxi- -karbonil-oxi	123-125 transz
6.	metil	1	0	klór	dimetil- 166-167 transz -amino-karboniloxi

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - a képletben

R 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R¹¹ és R¹² azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Q metiléncsoport vagy oxigénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege legfeljebb 2, továbbá ha Q oxigénatom, m értéke nem lehet 0, és ha Q metiléncsoport, m és n lehet egyidejűleg 0, kivéve, ha X metoxicsoport, Y hidroxicsoport, és R metilcsoport,

X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Y hidrogénatom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karboniloxi- vagy dí(l—4 szénatomos alkil)- amino-karboniloxi-csoport és t gyűrű kondenzált benzolgyűrűt jelent izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű - X, Y, R, Q, R¹¹, R¹², m és n, valamint t a fenti - vegyületet intramolekulárisan kondenzálunk, vagy

b) egy (XI) általános képletű vegyületet X, Y, R, Q, R*¹, R¹², m, n és t a fenti - redukálószerrel kezelünk, vagy

c) egy (XIV) általános képletű vagyületet - X, Y, R, Q, R¹¹, R¹², m, n és t a fenti -redukálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben X és/vagy Y helyen lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxicsoportot hidroxicsoporttá alakítunk;

kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben X és/vagy Y helyen lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxicsoportot hidroxicsoporttá alakítunk;

kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben X hidrogénatom, halogénezzük;

kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben X és/vagy Y helyén lévő hidroxicsoportot eliminálunk;

kívánt esetben az X helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük;

kívánt esetben egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet izomerjeire szétválasztunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹¹ és R¹² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben

Y hidroxicsoportot,

X hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, és

R metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben

Y hidroxicsoport, a t gyűrű kondenzált benzolgyűrű,

X hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, klóratom vagy brómatom, és R metilcsoport,

Q metiléncsoport és m+n értéke 1, azzal jellemzve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás

6,7,7 a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

6,7,7 a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metil-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-12-metoxi-7-metil-[l]benzopirano[4,3-a][3]benzazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

6,6a,7,8,9,13b-hexahidro-3-hidroxi-2-metoxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói,

2- hidroxi-3-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10, 14b-oktahidro-benzo[djbenzo[3,4jciklohepta[ 1,2-bJazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy

3- hidroxi-2-metoxi-7-metil-5,6,7,7a,8,9,10,14b-oktahidro-benzo[d]benzo[3,4Jciklohepta[ 1,2-b]azepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz6,7,7a,8,9,13b- hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil5H-benzo[dJnafto[2,l-bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói, vagy (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[dJnafto[2,1 -bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói, vagy (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-7-metil-5H-benzo[dJnafto[2,1 -bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói, vagy transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-3-metoxi

-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy transz-6,6a,7,9,13b-hexhidro-12-hidroxi-7-metil-jljbenzopirano[4,3-a][3]benzazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

7. Az 1-3 igénypontok bármelyike szeinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Q metiléncsoport, m és n értéke egyaránt 0, X metoxicsoport, Y hidroxicsoport, Z hidrogénatom, R¹ hidrogénatom és R metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

-121

HU 199805 Β

8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képlető vegyületet - R, R¹¹, R¹², Q, m, η, X, Y és t az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. 5 igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó-, vivő- és egyéb segédanyagokkal keverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.