CS363291A3 - Process for preparing a pharmaceutical in the form of solid capsules - Google Patents

Description

'? z*»

•λ ,.

Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě tvrdých kapslí

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického prostřed-ku ve formě tvrdých kapslí, přičemž prostředkem je nifedipin/ 1,4-dihydro-2,4-dimethyl-4-/2*-nitrofenyl/-3,5-dikarbo-methoxypyridin_7, účinný při angina pectoria.

Dosavadní stav techniky

Jelikož je nifedipin toliko mírně rozpustný ve vodě, ješpatně absorbovatelný při orálním, podávání v krystalickém sta-vu nebo ve formě jemného prášku. Proto byly provedeny nejrůz-nější studijní práce ke zlepšení jeho absorpce. Jeden takovýzpůsob je založen na tom, že se nifedipin rozpouští v poly-alkylenglykolu nebo v podobné látce a tento roztok se zpraco-vává na fprmu měkkých kapslí /americký patentový spis číslo3 7846B4/. Měkké kapsle jakožto farmaceutický prostředek mají tu ne-výhodu, že se obsažený nifedipin ve vnitřní kapalině ukládáve. formě krystalů po eluování do vody. £ předcházení ukládánítěchto nifedipinových krystalů se zkušebně do vnitřní kapali-ny přidává polyvinylpyrrolidon /japonská zveřejněná přihláš-ka vynálezu Kokai číslo 60-105611/.

Farmaceutický prostředek ve formě měkkých kapslí má tennedostatek, že kapsle za určitých podmínek měknou při konser-vpvání, přičemž se kapsle samy snadno deformují a vykazujípřilnavost. Kromě toho je probléme^, že voda migruje z vodoubohaté stěny kapslí do vnitřní kapaliny, což vede k ukládánínifedipinových krystalů a pro prevenci rozpouštění se media mu-sí používat ve velkém množství, což vede ke vzrůstu velikostikapslí a kapsle se pak obtížně polykají. Jelikož se absorbo-vatexnost nifedipinu usnadňuje jeho zpracováním na prášek, by-lo také navrženo zapracovávat práškovité a granulované pro-středky na formu amorfních pevných roztoků připravených z. nifedipinu a polyvinyipyrroiidonu /PVP/ evropský patentovýspis Číslo 0001247 a americký patentový spis číslo 4 412986/.Nepříjemností těchto prostředků je vytváření krystalů v důs-ledku absorpce vlhkosti /Iyakuhin Kenkyu, 12 /4/, 1981/ aproblém zbytkového rozpouštědla, jelikož se tyto prostředkypřipravují za použití organického rozpouštědla.

Vedle shora uvedeného jsou žnámy farmaceutické prostředky nifedipinu ve formě tvrdých kapslí, připravované plněnímtvrdé kapsle prostředkem obsahujícím rozpuštěnou formu poly-ethylenglykolu a nerozpuštěnou formu polyethylenglykolu /ame-rický patentový spis číslo 4 894135/. V případě těchto pros-tředků prostředek, naplněný do kapslí,v kapslích ztuhne, tak-že eluování nifedipinu do vody je pomalejší než v případě měk-kých kapslí a jeho absorbovatelnost in vivo je nedostatečná.Jak shora uvedeno, přicházejí podle známého stavu technikyv případě kapalné látky v úvahu měkké kapsle a v případě neka-palného obsahu při teplotě místnosti tvrdé kapsle. Nejsou tedydosud známy tvrdé kapsle, které by obsahovaly látku tekutoupři teplotě okolí. Přiložený výkres, obr. 1 objasňuje vztah mezi dobou ab-sorbance v případě, že se kapsle podle vynálezu vnese do vody,přičemž '*-----" znamená absorbanci nasyceného vodného rozto- ku. nifedipinu.

Podstata vynálezu

Podstata způsobu přípravy prostředku ve formě tvrdé kaps-le spočívá podle vynálezu v tom, že se tvrdá kapsle plní kapalným prostředkem, obsahujícím 1 hmotnostní díl nifedipinu, 5až 25 hmotnostních dílů polyethylenglykolu kapalného při tep-lotě okolí a 0,4 až *0 hmotnostních dílů polyvinyipyrroiidonu.

Rozpouštědla, kterých se podle vynálezu k rozpouštěnínifedipinu používá, zahrnují polyethylenglykoly, které jsoukapalné při teplotě okolí, jako je polyethylenglykol 300, pólyethylenglykol 400, polyethylenglykol 600 a podobné polyethy-lenglykoly; z těchto polyethylenglykolů je obzvláště výhodným polyethylenglykcl 600. Polyethylenglykoly se mokou používatbuá jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo několika polyethylen-glykolů bez jakýchkoliv obtíží. Polyethylenglykolu se používáve hmotnostním množství 5 až 25 dílů a zvláště 7 až 7Ί8 dílůna jeden hmotnostní díl nifedipinu.

Používaný polyvinylpyrrolidon podle vynálezu není nijakzvláště omezen svojí molekulovou hmotností. Výhodný je však po-lyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti 1G000 až 1 GOOGCO apředevším o molekulové hmotnosti 20000 až 100000 a nejvýhodně-ji o molekulové hmotnosti přibližně 20000 až přibližně 50000.Množství polyvinylpyrrolidonu je přibližně 0,4 až 10 hmotnost-ních dílů, s výhodou 1 až přibližně 8 hmotnostních dílů a nej-výhodněji přibližně 1,5 až přibližné 6 hmotnostních dílů na je-den hmotnostní díl nifedipinu.

Ve vnitřním roztoku, plněném do tvrdých kapslí podle vyná-lezu, jsou vzájemné podíly jednotlivých složek následující:nifedipinu se používá ve hmotnostním množství 2 až 20 %, s vý-hodou 4,5 až 10 %, polyvinylpyrrolidonu ve hmotnostním množ-ství 5 až 45 % a zvláště 8 až 30 % a pólyethylenglykolu vehmotnostním množství 50 až 90 % a s výhodou 62 až 82 %.

Vnitřní roztok má viskozitu 1000 až 100000 mPas, s výho-dou 2000 až 40C00 mPas a předevím 2500 až přibližně 25000mfas při teplotě 25 °O. Za účelem zvýšení viskozity se můžepřidávat zahuštovadlo, jako například hydroxypropylmethylcelu-lozoacetát sukcinát v množství přibližně 0,3 až přibližně 0,8hmotnostních dílů na jeden hmotnostní díl nifedipinu. Při výrobě farmaceutického prostředku ve formě tvrdých kapslí podle vynálezu se polyvinylpyrrolidon rozpouští v polyethy-lenglykola při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou 40 až 80 °C apak se přidává nifedipin za vytvoření kapalného prostředku.Tento prostředek se pak plní do tvrdých želatinových kapslípři teplotě 0 až 80 cC, s výhodou 20 až 65 °C. Do kapalnéhoprostředku se mohou přidávat také přísady, například aromati-zační, v množství hmotnostně 1 až 5 %, vztaženo na nifedipin.Tvrdá kapsle, používaná pro tento účel, může být opakní bíle 4 zbarvená nebo barevná. Vůbec není nutné přidávat vodu nebo nějaké rozpouštědlojiné než polyethylenglykol do vnitřního roztoku kapslovéhoprostředku podle vynálezu, farmaceutický prostředek podle vy-nálezu a způsob jeho přípravy blíže objasňují následujícípříklady praktického provedení, které však vynález nijak neo-mezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Vzorek roztoku podle vynálezu o viskozitě 11000 mPaspři teplotě 25 °G se připravuje rozpuštěním 1 g nifedipinu a4 g polyvinylpyrrolidonu v 15 g polyethylenglykolu 60C při tep-lotě 70 °C. 200 mg takto připraveného roztoku se pak plní dotvrdé kapsle číslo 4 při teplotě 60 °C a kapsle se zatavík získání farmaceutického prostředku podle vynálezu. Příkldd 2

Vzorek roztoku o voskozitě přibližně 4000 mPas při teplo-tě 25 °C se připravuje rozpuštěním 10 g nifedipinu a 25 g po-lyvinylpyrrolidonu ve 115 g polyethylenglykolu 600 při teplo-tě 70 °C. A'ak se 150 mg takto získaného roztoku plní do tvrdéželatinové kapsle číslo 4 při teplotě 50 °C a kapsle se uzavřečímž se získá, farmaceutický prostředek podle vynálezu. xak se připraví 30 prostředků ve formě tvrdých kapslí,přičemž se zjištuje hmotnost každé kapsle. Střední hodnotahmotnosti je 202,40 mg, přičemž směrodatná odchylka je 0,85 mg. Příklad 3 Připravuje se vzorek roztoku o viskozitě přibližně 3000mPas· při teplotě 25 °C rozpuštěním 10 g nifedipinu a 20 g po-lyvinylpyrrolidonu ve 100 g polyethylenglykolu 400 při teplotě 50 °G. Potom se 130 mg tohoto roztoku plní do tvrdých kapslí číslo 5 při teplotě 40 °C a kapsle se uzavřou, čímž se %íská farmaceutický prostředek podle vynálezu. Příklad 4 Připravuje se vzorek roztoku podle vynálezu rozpuštěním10 g nifedipinu, 5 g hydroxypropylmethylcelulozoacetát sukci-nátu a 25 mg polyvinylpyrrolidonu K-25 ve 1 50 mg polyethylen-glykolu 600 při teplotě 80 °C. Potom se 200 mg takto připrave-ného roztoku plní do tvrdých želatinových kapslí číslo 4 přiteplotě 65 °C a kapsle se uzavřeou, čímž se získá farmaceutickýprostředek podle vynálezu.

Test prostředku podle vynálezu V případě prostředku podle příkladu 1 se provádí eluční testpodle předpisu Pharmacopoeia Japan, 11. vydání /míchání kříd-lem, počet otáček 100, 37 °C, destilovaná voda/, oak je zřej-mé z obr. 1, dosahuje se dobrých charakteristik eluování.

Ze shora uvedeného je zřejmé, že farmaceutický prostředekve formě tvrdých kapslí podle vynálezu obsahuje nifedipin vevýšší koncentraci než prostředky ve formě měkkých kapslí, zná-mé ze stavu techniky, že se tedy jejich objem může zmenšit,přičemž se mohou připravovat snadnějším a jednodušším způsobemza nižších nákladů. I při hození do vody se nepozoruje ukládá-ní krystalů i přes vyšší koncentraci nifedipinu a nepozorujíse žádné potíže způsobované vyšší koncentrací nifedipinu. Kro-mě toho přesnost dávkování do tvrdých kapslí je vysoká, takžekapsle nemají nedostaků, vyplývajících z nepřesné hmotnosti.Tvrdé kapslové prostředky podle vynálezu se snadno vyrábějí bezvýronu obsažené kapaliny z kapslí, hluční charakteristiky ni-fedipinu v případě tvrdých kapslí podle vynálezu jsou dobré,takže lze předpokládat dobrou absorbovatelnost in vivo, přinejmenší srovnatelnou a prostředky ve formě měkkých kapslí,známých ze stavu techniky.

Průmyslová využitelnost farmaceutické prostředky nifedipinu ve formě tvrdých kapa-li, které jsou snadno a ekonomicky vyrobitelné, mohou mít men-ší rozměr než měkké kapsle, známé ze stavu techniky a vykazujídobrou očekávatelnou absorbovatelnost in vivo»

Claims (6)

1. PATENTOVÍ 11 Á R O K ϊ

   1. Způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě tvr-dých kapslí, vyznačující se tím, že se tvr-dá kapsle plní kapalným prostředkem obsahujícím hmotnostně 1 díl nifedipinu, 5 až 25 dílů polyethylenglykolu kapalnéhoza teploty okolí a 0,4 až 10 dílu polyvinylpyrrolidonu. 2. » Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalný prostředek má viskozitu 1000 až 100000mpas při teplotě 25 °G.
2. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že používaným polyethylenglykolem je polyethylenglykol300, polyethylenglykol 400 nebo polyethylenglykol 600.
3. 4. Způsob padle nároku 1,vyznačující setím, že polyvinylpyrrolidon má molekulovou hmotnost 20000až 50000.
4. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že množství polyethylenglykolu je 7 až 18 hmotnost-ních dílů a polyvinylpyrrolidonu je 1,5 až 6 hmotnostních dí-lů., vztaženo vždy na 1 hmotnostní díl nifedipinu.
5. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že podíly jednotlivých složek v kapalném prostředkujsou následující: hmotnostně 4,5 až 10 % nifedipinu, 62 až82 % polyethylenglykolu a 8 až 30 % polyvinylpyrrolidonu.
6. 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že se tvrdé kapsle plní při teplotě 0 až 80 C.