DE102021003906B4 - Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau - Google Patents
Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau Download PDFInfo
- Publication number
- DE102021003906B4 DE102021003906B4 DE102021003906.8A DE102021003906A DE102021003906B4 DE 102021003906 B4 DE102021003906 B4 DE 102021003906B4 DE 102021003906 A DE102021003906 A DE 102021003906A DE 102021003906 B4 DE102021003906 B4 DE 102021003906B4
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solid
- active ingredients
- cavity
- substances
- shell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 title claims 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 3
- 239000012780 transparent material Substances 0.000 claims description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 16
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 15
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000110 selective laser sintering Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C41/00—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor
- B29C41/02—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
- B29C41/04—Rotational or centrifugal casting, i.e. coating the inside of a mould by rotating the mould
- B29C41/06—Rotational or centrifugal casting, i.e. coating the inside of a mould by rotating the mould about two or more axes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C41/00—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor
- B29C41/02—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
- B29C41/22—Making multilayered or multicoloured articles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C41/00—Shaping by coating a mould, core or other substrate, i.e. by depositing material and stripping-off the shaped article; Apparatus therefor
- B29C41/34—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C41/38—Moulds, cores or other substrates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
- B29C2033/0005—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor with transparent parts, e.g. permitting visual inspection of the interior of the cavity
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
- B29C35/08—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation
- B29C35/0888—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using transparant moulds
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung individualisierbarer, oral, rektal, transdermal oder vaginal applizierbarer fester oder halbfester Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, welche in einer Kapsel-artigen Form mit fester oder halbfester Umhüllung deponiert werden. Die Herstellung erfolgt, indem mindestens ein flüssiger, halbfester, pastöser oder viskoser Hilfs- und/oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so ausgehärtet wird, dass eine Kapselhülle für die Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden können. Durch das Einbringen weiterer Hilfs- und/oder Wirkstoffe wird ein mehrschichtiger Aufbau erreicht. Somit können spezielle Wirkstoffkombinationen in einem Präparat erreicht oder zeitlich versetzte Freigaben der Wirkstoffe im Körper ermöglicht werden.Weiterhin ist es Ziel der Erfindung, den Herstellungsprozess bei niedrigen Temperaturen durchführbar zu gestalten, so dass wärmeempfindliche Wirk- und Hilfsstoffe verarbeitet werden können. Dies wird durch ein Verfahren zur Herstellung individualiersierbarer Arzneiformen mit fester oder halbfester Hülle gelöst, bei dem Wirk- und/oder Hilfsstoffe in mindestens eine Kavität (1) so eingebracht werden, dass diese Stoffe an der Forminnenwand der Kavität erstarren oder aushärten und so eine äußere Hülle ausbilden.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung individualisierbarer, oral, rektal, transdermal oder vaginal applizierbarer fester oder halbfester Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, welche in einer kapselartigen Form mit fester oder halbfester Umhüllung deponiert werden. Die Herstellung erfolgt, indem mindestens ein flüssiger, halbfester, pastöser oder viskoser Hilfs- und/oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so ausgehärtet wird, dass eine Kapselhülle für die Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden können. Durch das Einbringen weiterer Hilfs- und/oder Wirkstoffe wird ein mehrschichtiger Aufbau erreicht.
- Stand der Technik
- Für Arzneimittel, die für eine orale, rektale oder vaginale Verabreichung bestimmt sind, werden derzeit zwei Kapseltypen eingesetzt: Hart- und Weichkapseln.
- Die einheitlichen flüssigen, halbfesten oder pastösen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden zumeist in Weichkapseln verarbeitet. Indessen erfordert das Herstellungsverfahren von Weichkapseln den Rückgriff auf komplexe Gerätschaften und auf spezialisierte Facharbeiter, so dass aus wirtschaftlichen Gründen die Verwendung von Hartkapseln demgegenüber bevorzugt sein kann.
- Die Hartkapseln werden ihrerseits für die Konditionierung von festen Substanzen, wie Pulvern und Körnern bzw. Granulaten, eingesetzt.
- Individualisierte Arzneiformen können automatisiert mittels additiver Fertigungsverfahren hergestellt werden. Die Verfahren lassen sich in folgende Haupttechnologien kategorisieren: (a) Extrusions-basierte, (b) Pulver-basierte, (c) Tröpfchen-basierte (d) Photopolymerisationsbasierte und (e) Dünnschicht-Druckverfahren.
- Zu den Extrusions-basierten Druckverfahren (a) gehört das verbreitete Fused Deposition Modeling (FDM) und das Direct Ink Writing (DIW) Verfahren. Bei diesen Verfahren wird druckbares Material in viskoser, aufgeschmolzener oder flüssiger Form durch eine Düse auf ein Druckbett aufgebracht. Die Düsen werden in der Ebene und in der Höhe verfahren um die erwünschte dreidimensionale Struktur zu erhalten.
- Bei der Nutzung des Fused Deposition Modeling (FDM, deutsch: Schmelzschichtung, engl. auch Fused Filament Fabrication (FFF)) Verfahrens für pharmazeutische Aufgabenstellungen werden bioabbaubare Polymere wie Polymilchsäure (PLA) verwendet. Zur Herstellung von schnell freisetzenden oder langsam freisetzenden Theophyllin-Tabletten kommt beispielsweise ein spezielles Arzneistoff-Polymer-Filament unter Verwendung pharmazeutisch akzeptierter Methacrylsäure- und Cellulosepolymere zum Einsatz. Dieses Filament ermöglicht es, Arzneiformen mit hoher Dosisgenauigkeit auszudrucken.
- Bei Pulver-basierten Druckverfahren (b) wird das pulverförmige Ausgangsmaterial mit Hilfe eines Lasers aufgeschmolzen oder mittels Flüssigkeit verklebt.
- Beim selektiven Laser-Sintern (SLS) erfolgt der 3D-Druck durch die Verwendung von Pulver. Eine feine Schicht Pulver wird mit einem Schieber auf dem Drucktisch verteilt. Der Druckkopf des Druckers ist vom Design her ähnlich dem eines Tintenstrahldruckers aufgebaut. Der Unterschied besteht lediglich darin, dass anstelle von Tinte eine flüssige Klebstoff- oder Bindemittel-Lösung an den gewünschten Stellen auf das Pulverbett aufgetragen wird. Die Pulverpartikel der ersten Schicht verkleben so miteinander. Anschließend wird eine weitere Schicht Pulver mit einem Rakel über der ersten Schicht verteilt und auch hier werden die Pulverpartikel miteinander sowie mit der darunterliegenden Schicht verklebt.
- Der Vorgang wiederholt sich nun so lange, bis Schicht für Schicht das gewünschte Objekt aufgebaut ist. Bei diesem Verfahren können unterschiedliche Materialen eingesetzt werden, auch die typischen pharmazeutischen Hilfsstoffe, die schon bei der konventionellen Tablettenherstellung verwendet werden. Beispielsweise hat die Firma Aprecias die sog. ZipDose®-Technologie mit diesem Druckverfahren zur Herstellung orodispersibler Tabletten entwickelt.
- Zu den Tröpfchen-basierten Druckverfahren (c) gehören das Inkjet-Verfahren und das Binder Jetting (BJ). Beim Tintenstrahldruck muss das Tröpfchen auf dem Drucksubstrat platziert werden und mit den benachbarten Tröpfchen zusammenwachsen, um so zu einer durchgehenden Linie zu verschmelzen.
- Photopolymerisations-basierte Druckverfahren (d) nutzen durch Licht härtbare Flüssigkeiten. Beim traditionellen Stereolithographie (SLA) Druckverfahren wird ein Lichtstrahl über eine Flüssigkeit gelenkt und bewirkt deren lokal gewünschtes Aushärten.
- Bei Dünnschicht-Druckverfahren (e) werden sogenannte „Oral Dispersible Films“ (ODFs) hergestellt. Die Basis bilden Placebo-Träger, die mit einer Wirkstofflösung bedruckt werden. Dabei wird die vom jeweiligen Patienten benötigte Menge aufgebracht. Innerhalb des Druckers befindet sich auch eine Heizplatte: Nach dem Bedrucken sorgt sie dafür, dass das Lösungsmittel verdampft und der Wirkstoff zurückbleibt. Diese Methode eignet sich insbesondere bei gering dosierten Arzneimitteln, etwa Hormonen oder bestimmten Zytostatika.
- Nachteile des Standes der Technik
- Das klassische, verbreitete Verfahren zur Herstellung individualisierter oraldispersibler Arzneiformen ist das manuelle Befüllen von Hartkapseln.
- Bei diesem manuellen Befüllen von Hartkapseln mit festen Substanzen können technische Probleme auftreten, wie einerseits die Erzeugung von verunreinigenden Stäuben während der Handhabung von aktiven und toxischen Substanzen (Antikrebsmitteln, Hormonen) - was sich insbesondere beim Einatmen als besonders gefährlich erweisen kann - und andererseits das nicht gleichförmige Befüllen von einer Hartkapsel gegenüber einer nächsten, wenn die aktive(n) Substanz(en) ungleichmäßig dosiert sind.
- Die Verwendung eines flüssigen Trägers für das Befüllen von Hartkapseln bereitet gleichfalls Probleme, denn die Flüssigkeit kann zwischen dem Unterteil und dem Oberteil der Kapsel auslaufen oder mit dem Hüllmaterial (meist feuchtigkeitsanfällige Gelatine) reagieren. Leckagen werden im Allgemeinen durch Versiegeln oder Verschweißen der Hartkapseln vermieden (
EP-488 181 WO-91/02520 - Die Herstellung individualisierter Arzneiformen erfolgt in der Apotheke derzeit gewöhnlich manuell mithilfe eines Kapselbretts. Dieses Verfahren erfordert eine entsprechende Qualifikation des Anwenders, ist zeitaufwändig und anfällig für Fehler. Es wurde eine Alternative zur Versiegelung der Hartkapseln vorgeschlagen. Sie besteht darin, die Kapseln mit einer Zusammensetzung zu befüllen, welche den Wirkstoff in gelöstem oder dispergiertem Zustand enthält. Diese Zusammensetzung ist während des Befüllens flüssig, halbfest oder pastös und von niedriger Viskosität und verdickt sich dann im Inneren der Hartkapseln. Gemäß einer ersten Befüllungsweise, welche als „Befüllen in der Wärme“ bezeichnet wird, wird die Zusammensetzung, die bei Umgebungstemperatur pastös ist, durch Erwärmen verflüssigt (
EP-49 909 - Bei Extrusions-basierten Druckverfahren (a) muss das zu druckende Material so weit erhitzt werden, dass eine druckbare Konsistenz erreicht wird. Erst in viskoser oder flüssiger Form kann das Material dann durch eine Düse auf das Druckbett aufgebracht werden.
- Bei Pulver-basierten Druckverfahren (b) ist ebenfalls ein Aufschmelzen verbunden mit relativ hohen Temperaturen notwendig. Diese Verfahren können ebenfalls bei wärmeempfindlichen Wirkstoffen nicht angewendet werden.
- Bei den Tröpfchen-basierten Druckverfahren (c) müssen geeignete pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe gefunden werden, die in eine Pulverform zu bringen sind, um sie mit geeigneten anderen flüssigen Wirk- und Hilfsstoffen zu verkleben und so eine stabile Form zu erreichen. Die Herausforderung besteht darin, solche Kombinationen von Wirk- und Hilfsstoffen zu entwickeln, die mit ökonomisch vertretbarem Aufwand herstell- und verarbeitbar sind.
- Bei Dünnschicht-Druckverfahren (e) ist ein Erwärmen nach dem Drucken notwendig, um die zum Drucken erforderlichen Lösungsmittel zu verdampfen. Feste, halbfeste oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe sind für dieses Verfahren nicht geeignet.
- Bei oral, rektal oder vaginal anwendbaren Arzneiformen weisen Weichkapseln häufig den Vorteil auf, dass sie aufgrund ihrer weicheren Beschaffenheit für den Patienten angenehmer einzunehmen sind. Außerdem besteht im Gegensatz zur gängigen Hartkapsel nicht die Gefahr eines Auseinanderbrechens von Ober- und Unterseite.
- Mittels der oben beschriebenen verschiedenen additiven Verfahren sind Weichkapseln nicht herstellbar.
- Aufgabe der Erfindung
- Aufgabe der Erfindung ist es, oral, transdermal, rektal oder vaginal anwendbare Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, in kleinen Losgrößen individualisierbar herzustellen.
- Die Lösung soll die Herstellung solcher Arzneiformen mit fester oder halbfester Umhüllung ermöglichen. Dabei sollen in weiteren Schritten Kombinationen von flüssigen, pastösen, halbfesten und festen Wirk- und Hilfsstoffen in die Umhüllung einzubringen sein. Dadurch soll ein flexibler, schichtweiser Aufbau möglich sein, um so eine spezielle Wirkstoffkombination in einem Präparat zu erreichen oder zeitlich versetzte Freigaben der Wirkstoffe im Körper zu ermöglichen.
- Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, den Herstellungsprozess bei niedrigen Temperaturen durchführbar zu gestalten, so dass wärmeempfindliche Wirk- und Hilfsstoffe verarbeitet werden können.
- Lösung der Aufgabe
- Die Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung individualisierbarer Arzneiformen mit fester oder halbfester Hülle gelöst, bei dem Wirk- und Hilfsstoffe in mindestens eine Kavität so eingebracht werden, dass diese Stoffe an der Forminnenwand der Kavität erstarren oder aushärten und so eine äußere Hülle ausbilden.
- Als Hilfsstoffe dienen vorteilhafterweise solche Stoffe, die zur Herstellung von Weich- oder Hartkapseln Verwendung finden. Die durch diese Stoffe gebildete elastische oder plastische Hülle kann dann durch Einbringen von weiteren Wirk- und Hilfsstoffen schrittweise gefüllt werden. Dadurch kann eine Schichtung erreicht werden, die es ermöglicht, dass Wirkstoffe im Körper retardierend oder zeitversetzt freigesetzt werden.
- Vorteile der Erfindung
- Die Erfindung ermöglicht es, individualisierbare Arzneiformen in kleinsten Losgrößen auch unter Verwendung temperaturempfindlicher Wirk- und Hilfsstoffe herstellen zu können.
- Spezielle Freisetzungs- und Resorptionsverhalten können durch einen mit diesem Verfahren realisierbaren Schichtenaufbau erreicht werden.
- Nach dem Ausbilden einer ersten Hülle in der Kavität können darin unterschiedliche Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden, die in fester, halbfester, pulverförmiger, pastöser oder flüssiger Form vorliegen können. Eine solche Kombination ist bei dem aktuellen Stand der Technik nicht möglich. Feste, zumeist pulverförmige oder granulierte Stoffe werden derzeit meist in Hartkapseln deponiert. Flüssige, halbfeste oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe werden hingegen zumeist in Form von Weichkapseln verarbeitet. Typische Verfahren in dieser Kategorie sind das Scherer-, Accogel-, Norton- und das Globex-Verfahren.
- Zu beachten ist, dass der Inhalt kein Wasser enthalten darf, da dieses die gelatinehaltige Kapselwand angreifen würde. Beim hier vorgestellten Verfahren können Hilfsstoffe zur Ausbildung der Hülle eingesetzt werden, die nicht wasserlöslich sind.
- Ausführungsbeispiele
- Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden im Folgenden näher beschrieben. Es zeigen:
-
1 zeigt ein Werkzeug mit Kavitäten (1) und Zuführungskanälen (2) eingebettet in ein rotierendes Formteil bestehend aus einem Rotationselement (4) und dem Gegenstück (3), das wie in2 . gezeigt durch Verschieben des Ausrückstücks (6) längs zur ersten Rotationsachse ausgerückt wird. Dabei werfen Stößel (5), die vorteilhafterweise auch die Entlüftungskanäle enthalten, die Arzneiformen aus der Form. Die Formteile (3), (4) und (6) rotieren um die in1 gezeigt erste Rotationsachse, in deren Mitte vorteilhafterweise der Zuführungskanal zu den Verteilkanälen (2) angeordnet ist. Die Anordnung aus den Formteilen (3), (4) und (6) ist auf einem Träger (7) angebracht, der seinerseits um eine weitere Drehachse pendelnde Bewegungen ausführt. Die Zuführung der einzubringenden Stoffe kann vorteilhafterweise durch die Pendelachse (8) erfolgen. Zuführung durch flexible Schläuche sind eine alternative zu der gezeigten Zuführung. -
3 stellt eine Ausführung dar, bei der Formrotationskörper bestehend aus den Teilen (12) und (13) in einem Rotationskörper (10) gelagert so angebracht sind, dass eine Drehung des Rotationskörpers eine Drehung der beiden Formrotationskörper bewirkt. Die Zuführung der Wirk- und Hilfsstoffe in die Kavität (14) erfolgt durch den Kanal (11). -
4 zeigt oben den Formrotationskörper bestehend aus dem ersten, im Rotationskörper (10) drehbar gelagerten Formteil (12) und das Abschlussformteil (13) im geschlossenen Zustand. In der unteren Bildhälfte zeigt4 den Zustand zum Auswerfen der Arzneiform, die über eine Öffnung (15) ausgeworfen wird. - In
5 ragt eine Einspritz- bzw. Einfülleinheit (18) bestehend aus drei ineinander liegenden Füllkanülen in die Kavität (19) hinein. Diese Kavität (19) wird durch die beiden Werkzeugteile (16) und (17) gebildet. Zum Auswerfen der Arzneiform wird der bewegliche Teil (17) verfahren. Durch die Befüllung über mehrere, sich gegenseitig ummantelnde Füllkanülen (18) wird erreicht, dass gezielt unterschiedliche Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich schichtenartig gegenseitig ummanteln. -
6 zeigt eine Ausgestaltung der Lösung, bei der die Kavität in transparenten Teilen (21) des Werkzeugs eingebettet ist, so dass mittels Licht wie beispielsweise UV-Licht ein mittels Licht aushärtbarer Hilfsstoff ausgehärtet werden kann. -
7 zeigt eine Variante, bei der aufgrund der zähen Fließeigenschaften des Hilfsstoffes (22), der durch die äußere Hohlnadel gepresst wird, eine Kugel-, Tropfen- oder Zäpfchen-artige Hülle ohne Kavität gebildet werden kann. - Bei Verwendung eines Licht-aushärtbaren Hilfsstoffes ist der Bereich um die Tropfenbildung mit entsprechenden Lichtquellen (23) ausgestattet, wie in
8 dargestellt. -
9 zeigt eine Variante, bei der ein zähfließender Hilfsstoff durch eine äußere Fließkanüle (25a) gepresst wird und sich eine Kugel-, Tropfen- oder Zäpfchen-artige Hülle gebildet werden kann, wobei eine konkave Vertiefung im Werkzeug (26) die Ausbildung der Hüllenform stützt. Die äußere Fließkanüle (25a) ummantelt hier eine innere Fließkanüle (25b), über die flüssige, pastöse, halbfeste oder feste (granulierte) Hilfs- und Wirkstoffe in die Kapsel eingefüllt werden. Die Ffließkanülen sind in einem Werkzeug (24) angebracht, das zur besseren Ausbildung der Kapselform um die Längsachse der Fließkanülen rotieren kann. -
10 zeigt eine Variante von9 , bei der Licht-aushärtbare Hilfsstoffe zur Bildung der Hülle eingesetzt werden. Der Aushärteprozess wird durch Licht, beispielsweise UV-Licht, bewirkt, das aus den Lichtquellen (28) emittiert wird. -
11 zeigt eine Variante, bei der Licht-aushärtbaren Hilfsstoffe zur Bildung der Hülle eingesetzt werden. Das die Ausbildung der Hüllenform stützende Werkzeug besteht dabei im Bereich der konkaven Vertiefung aus transparentem Material (30), so dass die Lichtquellen (29) im Werkzeug selbst gekapselt installiert werden können.
Claims (9)
- Verfahren zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen, wobei mindestens ein flüssiger, pastöser oder viskoser Hilfs- oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so behandelt wird, dass eine Kapselhülle für diese Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden, dadurch gekennzeichnet, dass Hilfs- und Wirkstoffe in mindestens eine Kavität eingebracht werden, die sich in Werkzeugen befinden, die sich um mindestens eine Achse rotierend oder pendelnd bewegen, so dass sich die eingebrachten Stoffe in der Kavität verteilen und an deren Wänden ablagern können. Weitere Schichten können aufgebaut werden, indem schrittweise weitere Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich diese an bestehenden Schichten anlagern und verfestigen.
- Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sich Wirk- und Hilfsstoffe aufgrund von Gravitations- und Zentrifugalkräften an der Innenfläche der Kavität ablagern und verfestigen. Weitere Schichten werden aufgebaut, indem schrittweise weitere Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich an bestehenden Schichten ablagern. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass nach Ausbildung einer festen oder halbfesten Schicht an der Kavitätsinnenfläche in die so entstandene Hülle flüssige, pastöse oder pulverförmige Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Wirk- und Hilfsstoffe pneumatisch, hydraulisch oder durch mechanischen Druck in die Kavität eingebracht werden. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in die Kavität eingebrachte pulverförmige Wirk- und Hilfsstoffe mit geeigneten Flüssigkeiten benetzt werden und so eine Verfestigung erfolgt. Damit sich die pulverförmigen Stoffe an die Innenfläche der Kavität anlagern, können unterstützend zur Gravitations- oder Zentrifugalkraft elektrostatische Kräfte eingesetzt werden. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sich die Kavität in einem Werkzeug aus zumindest teilweise transparentem Material befindet, so dass durch Licht aushärtbare flüssige Wirk- und Hilfsstoffe in der Kavität ausgehärtet werden können. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass flüssige oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe durch mehrere sich ineinander befindliche Hohlnadel-ähnliche Düsen so extrudiert werden, dass sich ein Schichtenaufbau ergibt, bei dem mindestens die äußere Schicht in fester oder halbfester Form eine Hülle bildet. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Tablettenkörper als ein Hohlkörper ausgebildet wird, der nachträglich gefüllt werden kann. - Verfahren gem.
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerung der Dosierung der einzelnen Wirkstoffe auf Basis elektronisch übertragener oder erstellter Rezepturen erfolgt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102021003906.8A DE102021003906B4 (de) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102021003906.8A DE102021003906B4 (de) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102021003906A1 DE102021003906A1 (de) | 2023-02-02 |
DE102021003906B4 true DE102021003906B4 (de) | 2023-03-30 |
Family
ID=84890179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102021003906.8A Active DE102021003906B4 (de) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE102021003906B4 (de) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0049909A1 (de) | 1977-11-03 | 1982-04-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbesserte pharmazeutische Präparate in Form von festen Dosiereinheiten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1991002520A1 (en) | 1989-08-17 | 1991-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical formulations |
EP0488181A1 (de) | 1990-11-29 | 1992-06-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Herstellung von einer Hartkapsel Nifedipin enthaltend |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
-
2021
- 2021-07-30 DE DE102021003906.8A patent/DE102021003906B4/de active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0049909A1 (de) | 1977-11-03 | 1982-04-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbesserte pharmazeutische Präparate in Form von festen Dosiereinheiten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1991002520A1 (en) | 1989-08-17 | 1991-03-07 | Cortecs Limited | Pharmaceutical formulations |
EP0488181A1 (de) | 1990-11-29 | 1992-06-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Herstellung von einer Hartkapsel Nifedipin enthaltend |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwiUm_Wcuaz4AhUYSPEDHe8cC88QFnoECAQQAQ&url=http%3A%2F%2Fusers.unimi.it%2Fgazzalab%2Fwordpress%2Fwp-content%2Fuploads%2F2012%2F10%2FW4159-Melocchi-et-al.-AAPS-2015.pdf&usg=AOvVaw28LLtT-LcQHQCHri_vssJs |
KOTTA, Sabna ; NAIR, Anroop ; ALSABEELAH, Nimer: 3D Printing Technology in Drug Delivery: Recent Progress and Application. In: Current Pharmaceutical Design, Vol. 24, 2018, No. 42, S. 5039-5048. - ISSN 1873-4286 |
PRASAD, Leena ; SMYTH, Hugh: 3D Printing technologies for drug delivery: A review. In: Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 42, 2016, No. 7, S. 1019-1031. - ISSN 0363-9045 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102021003906A1 (de) | 2023-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vaz et al. | 3D printing as a promising tool in personalized medicine | |
Pandey et al. | 3D printing for oral drug delivery: a new tool to customize drug delivery | |
Mohammed et al. | 3D Printing in medicine: Technology overview and drug delivery applications | |
EP0049909B1 (de) | Verbesserte pharmazeutische Präparate in Form von festen Dosiereinheiten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
Trenfield et al. | Binder jet printing in pharmaceutical manufacturing | |
ES2926490T3 (es) | Proceso para la fabricación de una forma de administración farmacéutica sólida | |
KR102046777B1 (ko) | 약물 전달 디바이스의 직접 주입 제조 | |
DE68926432T2 (de) | Festes eingekapseltes Arzneimittel, Verfahren und Vorrichtung zu seiner Herstellung | |
Dumitrescu et al. | The Age of Pharmaceutical 3D Printing. Technological and Therapeutical Implications of Additive Manufacturing. | |
EP1324842A1 (de) | Verfahren zum herstellen eines bauteils in ablagerungstechnik | |
WO2019063094A1 (de) | 3d-gedruckte formteile aus mehr als einem silicon-material | |
EP3837108A1 (de) | Verfahren zum herstellen eines dreidimensionalen formgegenstands mittels schichtweisem materialauftrag | |
CN105770899A (zh) | 一种大剂量药物的速释制剂及其制备方法 | |
EP2410970A1 (de) | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von weichkapseln | |
Desu et al. | 3D printing technology in pharmaceutical dosage forms: advantages and challenges | |
DE102021003906B4 (de) | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau | |
CN101244045B (zh) | 一种零级给药口服控释片剂及其制备方法 | |
CN112739331A (zh) | 制备包衣的固体药物剂型的方法 | |
EP3305495B1 (de) | Verfahren zur erzeugung einer dreidimensionalen struktur in einer matrix | |
EP3975987A1 (de) | Pharmazeutische darreichungsformen und verfahren zu deren herstellung | |
Jacobi et al. | Overview of Pharmaceutical 3D Printing Technologies | |
Abaci et al. | Additive Manufacturing of Oral Tablets: Technologies, Materials and Printed Tablets. Pharmaceutics 2021, 13, 156 | |
He et al. | Personalized Medicine: Manufacturing Oral Solid Dosage Forms Through Additive Manufacturing | |
EP1921108B1 (de) | Verfahren zur Minderung von Schadstoffermissionen und/oder geruchsemittierenden Substanzen in polymeren Wekstoffen | |
Quodbach | Modulating Drug Release from 3D Printed Pharmaceutical Products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R086 | Non-binding declaration of licensing interest | ||
R123 | Application deemed withdrawn due to non-payment of filing fee | ||
R012 | Request for examination validly filed | ||
R073 | Re-establishment requested | ||
R074 | Re-establishment allowed | ||
R016 | Response to examination communication | ||
R016 | Response to examination communication | ||
R018 | Grant decision by examination section/examining division | ||
R020 | Patent grant now final |