DE102021003906B4

DE102021003906B4 - Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen mit einem mehrschichtigen Aufbau

Info

Publication number: DE102021003906B4
Application number: DE102021003906.8A
Authority: DE
Inventors: gleich Patentinhaber Erfinder
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2023-03-30
Anticipated expiration: 2041-07-31
Also published as: DE102021003906A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung individualisierbarer, oral, rektal, transdermal oder vaginal applizierbarer fester oder halbfester Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, welche in einer Kapsel-artigen Form mit fester oder halbfester Umhüllung deponiert werden. Die Herstellung erfolgt, indem mindestens ein flüssiger, halbfester, pastöser oder viskoser Hilfs- und/oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so ausgehärtet wird, dass eine Kapselhülle für die Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden können. Durch das Einbringen weiterer Hilfs- und/oder Wirkstoffe wird ein mehrschichtiger Aufbau erreicht. Somit können spezielle Wirkstoffkombinationen in einem Präparat erreicht oder zeitlich versetzte Freigaben der Wirkstoffe im Körper ermöglicht werden.Weiterhin ist es Ziel der Erfindung, den Herstellungsprozess bei niedrigen Temperaturen durchführbar zu gestalten, so dass wärmeempfindliche Wirk- und Hilfsstoffe verarbeitet werden können. Dies wird durch ein Verfahren zur Herstellung individualiersierbarer Arzneiformen mit fester oder halbfester Hülle gelöst, bei dem Wirk- und/oder Hilfsstoffe in mindestens eine Kavität (1) so eingebracht werden, dass diese Stoffe an der Forminnenwand der Kavität erstarren oder aushärten und so eine äußere Hülle ausbilden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung individualisierbarer, oral, rektal, transdermal oder vaginal applizierbarer fester oder halbfester Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, welche in einer kapselartigen Form mit fester oder halbfester Umhüllung deponiert werden. Die Herstellung erfolgt, indem mindestens ein flüssiger, halbfester, pastöser oder viskoser Hilfs- und/oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so ausgehärtet wird, dass eine Kapselhülle für die Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden können. Durch das Einbringen weiterer Hilfs- und/oder Wirkstoffe wird ein mehrschichtiger Aufbau erreicht.
Stand der Technik
Für Arzneimittel, die für eine orale, rektale oder vaginale Verabreichung bestimmt sind, werden derzeit zwei Kapseltypen eingesetzt: Hart- und Weichkapseln.
Die einheitlichen flüssigen, halbfesten oder pastösen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden zumeist in Weichkapseln verarbeitet. Indessen erfordert das Herstellungsverfahren von Weichkapseln den Rückgriff auf komplexe Gerätschaften und auf spezialisierte Facharbeiter, so dass aus wirtschaftlichen Gründen die Verwendung von Hartkapseln demgegenüber bevorzugt sein kann.
Die Hartkapseln werden ihrerseits für die Konditionierung von festen Substanzen, wie Pulvern und Körnern bzw. Granulaten, eingesetzt.
Individualisierte Arzneiformen können automatisiert mittels additiver Fertigungsverfahren hergestellt werden. Die Verfahren lassen sich in folgende Haupttechnologien kategorisieren: (a) Extrusions-basierte, (b) Pulver-basierte, (c) Tröpfchen-basierte (d) Photopolymerisationsbasierte und (e) Dünnschicht-Druckverfahren.
Zu den Extrusions-basierten Druckverfahren (a) gehört das verbreitete Fused Deposition Modeling (FDM) und das Direct Ink Writing (DIW) Verfahren. Bei diesen Verfahren wird druckbares Material in viskoser, aufgeschmolzener oder flüssiger Form durch eine Düse auf ein Druckbett aufgebracht. Die Düsen werden in der Ebene und in der Höhe verfahren um die erwünschte dreidimensionale Struktur zu erhalten.
Bei der Nutzung des Fused Deposition Modeling (FDM, deutsch: Schmelzschichtung, engl. auch Fused Filament Fabrication (FFF)) Verfahrens für pharmazeutische Aufgabenstellungen werden bioabbaubare Polymere wie Polymilchsäure (PLA) verwendet. Zur Herstellung von schnell freisetzenden oder langsam freisetzenden Theophyllin-Tabletten kommt beispielsweise ein spezielles Arzneistoff-Polymer-Filament unter Verwendung pharmazeutisch akzeptierter Methacrylsäure- und Cellulosepolymere zum Einsatz. Dieses Filament ermöglicht es, Arzneiformen mit hoher Dosisgenauigkeit auszudrucken.
Bei Pulver-basierten Druckverfahren (b) wird das pulverförmige Ausgangsmaterial mit Hilfe eines Lasers aufgeschmolzen oder mittels Flüssigkeit verklebt.
Beim selektiven Laser-Sintern (SLS) erfolgt der 3D-Druck durch die Verwendung von Pulver. Eine feine Schicht Pulver wird mit einem Schieber auf dem Drucktisch verteilt. Der Druckkopf des Druckers ist vom Design her ähnlich dem eines Tintenstrahldruckers aufgebaut. Der Unterschied besteht lediglich darin, dass anstelle von Tinte eine flüssige Klebstoff- oder Bindemittel-Lösung an den gewünschten Stellen auf das Pulverbett aufgetragen wird. Die Pulverpartikel der ersten Schicht verkleben so miteinander. Anschließend wird eine weitere Schicht Pulver mit einem Rakel über der ersten Schicht verteilt und auch hier werden die Pulverpartikel miteinander sowie mit der darunterliegenden Schicht verklebt.
Der Vorgang wiederholt sich nun so lange, bis Schicht für Schicht das gewünschte Objekt aufgebaut ist. Bei diesem Verfahren können unterschiedliche Materialen eingesetzt werden, auch die typischen pharmazeutischen Hilfsstoffe, die schon bei der konventionellen Tablettenherstellung verwendet werden. Beispielsweise hat die Firma Aprecias die sog. ZipDose®-Technologie mit diesem Druckverfahren zur Herstellung orodispersibler Tabletten entwickelt.
Zu den Tröpfchen-basierten Druckverfahren (c) gehören das Inkjet-Verfahren und das Binder Jetting (BJ). Beim Tintenstrahldruck muss das Tröpfchen auf dem Drucksubstrat platziert werden und mit den benachbarten Tröpfchen zusammenwachsen, um so zu einer durchgehenden Linie zu verschmelzen.
Photopolymerisations-basierte Druckverfahren (d) nutzen durch Licht härtbare Flüssigkeiten. Beim traditionellen Stereolithographie (SLA) Druckverfahren wird ein Lichtstrahl über eine Flüssigkeit gelenkt und bewirkt deren lokal gewünschtes Aushärten.
Bei Dünnschicht-Druckverfahren (e) werden sogenannte „Oral Dispersible Films“ (ODFs) hergestellt. Die Basis bilden Placebo-Träger, die mit einer Wirkstofflösung bedruckt werden. Dabei wird die vom jeweiligen Patienten benötigte Menge aufgebracht. Innerhalb des Druckers befindet sich auch eine Heizplatte: Nach dem Bedrucken sorgt sie dafür, dass das Lösungsmittel verdampft und der Wirkstoff zurückbleibt. Diese Methode eignet sich insbesondere bei gering dosierten Arzneimitteln, etwa Hormonen oder bestimmten Zytostatika.
Nachteile des Standes der Technik
Das klassische, verbreitete Verfahren zur Herstellung individualisierter oraldispersibler Arzneiformen ist das manuelle Befüllen von Hartkapseln.
Bei diesem manuellen Befüllen von Hartkapseln mit festen Substanzen können technische Probleme auftreten, wie einerseits die Erzeugung von verunreinigenden Stäuben während der Handhabung von aktiven und toxischen Substanzen (Antikrebsmitteln, Hormonen) - was sich insbesondere beim Einatmen als besonders gefährlich erweisen kann - und andererseits das nicht gleichförmige Befüllen von einer Hartkapsel gegenüber einer nächsten, wenn die aktive(n) Substanz(en) ungleichmäßig dosiert sind.
Die Verwendung eines flüssigen Trägers für das Befüllen von Hartkapseln bereitet gleichfalls Probleme, denn die Flüssigkeit kann zwischen dem Unterteil und dem Oberteil der Kapsel auslaufen oder mit dem Hüllmaterial (meist feuchtigkeitsanfällige Gelatine) reagieren. Leckagen werden im Allgemeinen durch Versiegeln oder Verschweißen der Hartkapseln vermieden ( EP-488 181 und WO-91/02520 ). Dieser Versiegelungs- oder Verschweißvorgang erfordert eine besondere Fachkenntnis und einen zusätzlichen Schritt, welcher nicht vernachlässigbare Mehrkosten mit sich bringt und nur durch spezielle Maschinen zuverlässig zu bewerkstelligen ist.
Die Herstellung individualisierter Arzneiformen erfolgt in der Apotheke derzeit gewöhnlich manuell mithilfe eines Kapselbretts. Dieses Verfahren erfordert eine entsprechende Qualifikation des Anwenders, ist zeitaufwändig und anfällig für Fehler. Es wurde eine Alternative zur Versiegelung der Hartkapseln vorgeschlagen. Sie besteht darin, die Kapseln mit einer Zusammensetzung zu befüllen, welche den Wirkstoff in gelöstem oder dispergiertem Zustand enthält. Diese Zusammensetzung ist während des Befüllens flüssig, halbfest oder pastös und von niedriger Viskosität und verdickt sich dann im Inneren der Hartkapseln. Gemäß einer ersten Befüllungsweise, welche als „Befüllen in der Wärme“ bezeichnet wird, wird die Zusammensetzung, die bei Umgebungstemperatur pastös ist, durch Erwärmen verflüssigt ( EP-49 909 ). Dieses Verfahren kann bei wärmeempfindlichen Wirkstoffen, wie bestimmten Antikrebsmitteln, Vitaminen und Antibiotika, nicht angewendet werden.
Bei Extrusions-basierten Druckverfahren (a) muss das zu druckende Material so weit erhitzt werden, dass eine druckbare Konsistenz erreicht wird. Erst in viskoser oder flüssiger Form kann das Material dann durch eine Düse auf das Druckbett aufgebracht werden.
Bei Pulver-basierten Druckverfahren (b) ist ebenfalls ein Aufschmelzen verbunden mit relativ hohen Temperaturen notwendig. Diese Verfahren können ebenfalls bei wärmeempfindlichen Wirkstoffen nicht angewendet werden.
Bei den Tröpfchen-basierten Druckverfahren (c) müssen geeignete pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe gefunden werden, die in eine Pulverform zu bringen sind, um sie mit geeigneten anderen flüssigen Wirk- und Hilfsstoffen zu verkleben und so eine stabile Form zu erreichen. Die Herausforderung besteht darin, solche Kombinationen von Wirk- und Hilfsstoffen zu entwickeln, die mit ökonomisch vertretbarem Aufwand herstell- und verarbeitbar sind.
Bei Dünnschicht-Druckverfahren (e) ist ein Erwärmen nach dem Drucken notwendig, um die zum Drucken erforderlichen Lösungsmittel zu verdampfen. Feste, halbfeste oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe sind für dieses Verfahren nicht geeignet.
Bei oral, rektal oder vaginal anwendbaren Arzneiformen weisen Weichkapseln häufig den Vorteil auf, dass sie aufgrund ihrer weicheren Beschaffenheit für den Patienten angenehmer einzunehmen sind. Außerdem besteht im Gegensatz zur gängigen Hartkapsel nicht die Gefahr eines Auseinanderbrechens von Ober- und Unterseite.
Mittels der oben beschriebenen verschiedenen additiven Verfahren sind Weichkapseln nicht herstellbar.
Aufgabe der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, oral, transdermal, rektal oder vaginal anwendbare Arzneiformen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, in kleinen Losgrößen individualisierbar herzustellen.
Die Lösung soll die Herstellung solcher Arzneiformen mit fester oder halbfester Umhüllung ermöglichen. Dabei sollen in weiteren Schritten Kombinationen von flüssigen, pastösen, halbfesten und festen Wirk- und Hilfsstoffen in die Umhüllung einzubringen sein. Dadurch soll ein flexibler, schichtweiser Aufbau möglich sein, um so eine spezielle Wirkstoffkombination in einem Präparat zu erreichen oder zeitlich versetzte Freigaben der Wirkstoffe im Körper zu ermöglichen.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, den Herstellungsprozess bei niedrigen Temperaturen durchführbar zu gestalten, so dass wärmeempfindliche Wirk- und Hilfsstoffe verarbeitet werden können.
Lösung der Aufgabe
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung individualisierbarer Arzneiformen mit fester oder halbfester Hülle gelöst, bei dem Wirk- und Hilfsstoffe in mindestens eine Kavität so eingebracht werden, dass diese Stoffe an der Forminnenwand der Kavität erstarren oder aushärten und so eine äußere Hülle ausbilden.
Als Hilfsstoffe dienen vorteilhafterweise solche Stoffe, die zur Herstellung von Weich- oder Hartkapseln Verwendung finden. Die durch diese Stoffe gebildete elastische oder plastische Hülle kann dann durch Einbringen von weiteren Wirk- und Hilfsstoffen schrittweise gefüllt werden. Dadurch kann eine Schichtung erreicht werden, die es ermöglicht, dass Wirkstoffe im Körper retardierend oder zeitversetzt freigesetzt werden.
Vorteile der Erfindung
Die Erfindung ermöglicht es, individualisierbare Arzneiformen in kleinsten Losgrößen auch unter Verwendung temperaturempfindlicher Wirk- und Hilfsstoffe herstellen zu können.
Spezielle Freisetzungs- und Resorptionsverhalten können durch einen mit diesem Verfahren realisierbaren Schichtenaufbau erreicht werden.
Nach dem Ausbilden einer ersten Hülle in der Kavität können darin unterschiedliche Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden, die in fester, halbfester, pulverförmiger, pastöser oder flüssiger Form vorliegen können. Eine solche Kombination ist bei dem aktuellen Stand der Technik nicht möglich. Feste, zumeist pulverförmige oder granulierte Stoffe werden derzeit meist in Hartkapseln deponiert. Flüssige, halbfeste oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe werden hingegen zumeist in Form von Weichkapseln verarbeitet. Typische Verfahren in dieser Kategorie sind das Scherer-, Accogel-, Norton- und das Globex-Verfahren.
Zu beachten ist, dass der Inhalt kein Wasser enthalten darf, da dieses die gelatinehaltige Kapselwand angreifen würde. Beim hier vorgestellten Verfahren können Hilfsstoffe zur Ausbildung der Hülle eingesetzt werden, die nicht wasserlöslich sind.
Ausführungsbeispiele
Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden im Folgenden näher beschrieben. Es zeigen:

1 zeigt ein Werkzeug mit Kavitäten (1) und Zuführungskanälen (2) eingebettet in ein rotierendes Formteil bestehend aus einem Rotationselement (4) und dem Gegenstück (3), das wie in 2. gezeigt durch Verschieben des Ausrückstücks (6) längs zur ersten Rotationsachse ausgerückt wird. Dabei werfen Stößel (5), die vorteilhafterweise auch die Entlüftungskanäle enthalten, die Arzneiformen aus der Form. Die Formteile (3), (4) und (6) rotieren um die in 1 gezeigt erste Rotationsachse, in deren Mitte vorteilhafterweise der Zuführungskanal zu den Verteilkanälen (2) angeordnet ist. Die Anordnung aus den Formteilen (3), (4) und (6) ist auf einem Träger (7) angebracht, der seinerseits um eine weitere Drehachse pendelnde Bewegungen ausführt. Die Zuführung der einzubringenden Stoffe kann vorteilhafterweise durch die Pendelachse (8) erfolgen. Zuführung durch flexible Schläuche sind eine alternative zu der gezeigten Zuführung.
3 stellt eine Ausführung dar, bei der Formrotationskörper bestehend aus den Teilen (12) und (13) in einem Rotationskörper (10) gelagert so angebracht sind, dass eine Drehung des Rotationskörpers eine Drehung der beiden Formrotationskörper bewirkt. Die Zuführung der Wirk- und Hilfsstoffe in die Kavität (14) erfolgt durch den Kanal (11).
4 zeigt oben den Formrotationskörper bestehend aus dem ersten, im Rotationskörper (10) drehbar gelagerten Formteil (12) und das Abschlussformteil (13) im geschlossenen Zustand. In der unteren Bildhälfte zeigt 4 den Zustand zum Auswerfen der Arzneiform, die über eine Öffnung (15) ausgeworfen wird.
In 5 ragt eine Einspritz- bzw. Einfülleinheit (18) bestehend aus drei ineinander liegenden Füllkanülen in die Kavität (19) hinein. Diese Kavität (19) wird durch die beiden Werkzeugteile (16) und (17) gebildet. Zum Auswerfen der Arzneiform wird der bewegliche Teil (17) verfahren. Durch die Befüllung über mehrere, sich gegenseitig ummantelnde Füllkanülen (18) wird erreicht, dass gezielt unterschiedliche Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich schichtenartig gegenseitig ummanteln.
6 zeigt eine Ausgestaltung der Lösung, bei der die Kavität in transparenten Teilen (21) des Werkzeugs eingebettet ist, so dass mittels Licht wie beispielsweise UV-Licht ein mittels Licht aushärtbarer Hilfsstoff ausgehärtet werden kann.
7 zeigt eine Variante, bei der aufgrund der zähen Fließeigenschaften des Hilfsstoffes (22), der durch die äußere Hohlnadel gepresst wird, eine Kugel-, Tropfen- oder Zäpfchen-artige Hülle ohne Kavität gebildet werden kann.
Bei Verwendung eines Licht-aushärtbaren Hilfsstoffes ist der Bereich um die Tropfenbildung mit entsprechenden Lichtquellen (23) ausgestattet, wie in 8 dargestellt.
9 zeigt eine Variante, bei der ein zähfließender Hilfsstoff durch eine äußere Fließkanüle (25a) gepresst wird und sich eine Kugel-, Tropfen- oder Zäpfchen-artige Hülle gebildet werden kann, wobei eine konkave Vertiefung im Werkzeug (26) die Ausbildung der Hüllenform stützt. Die äußere Fließkanüle (25a) ummantelt hier eine innere Fließkanüle (25b), über die flüssige, pastöse, halbfeste oder feste (granulierte) Hilfs- und Wirkstoffe in die Kapsel eingefüllt werden. Die Ffließkanülen sind in einem Werkzeug (24) angebracht, das zur besseren Ausbildung der Kapselform um die Längsachse der Fließkanülen rotieren kann.
10 zeigt eine Variante von 9, bei der Licht-aushärtbare Hilfsstoffe zur Bildung der Hülle eingesetzt werden. Der Aushärteprozess wird durch Licht, beispielsweise UV-Licht, bewirkt, das aus den Lichtquellen (28) emittiert wird.
11 zeigt eine Variante, bei der Licht-aushärtbaren Hilfsstoffe zur Bildung der Hülle eingesetzt werden. Das die Ausbildung der Hüllenform stützende Werkzeug besteht dabei im Bereich der konkaven Vertiefung aus transparentem Material (30), so dass die Lichtquellen (29) im Werkzeug selbst gekapselt installiert werden können.

Claims

Verfahren zur Herstellung fester oder halbfester Arzneiformen, wobei mindestens ein flüssiger, pastöser oder viskoser Hilfs- oder Wirkstoff zur Bildung einer Hülle so behandelt wird, dass eine Kapselhülle für diese Arzneiform entsteht und weitere Hilfs- oder Wirkstoffe schrittweise oder parallel in diese Hülle eingebracht werden, dadurch gekennzeichnet, dass Hilfs- und Wirkstoffe in mindestens eine Kavität eingebracht werden, die sich in Werkzeugen befinden, die sich um mindestens eine Achse rotierend oder pendelnd bewegen, so dass sich die eingebrachten Stoffe in der Kavität verteilen und an deren Wänden ablagern können. Weitere Schichten können aufgebaut werden, indem schrittweise weitere Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich diese an bestehenden Schichten anlagern und verfestigen.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich Wirk- und Hilfsstoffe aufgrund von Gravitations- und Zentrifugalkräften an der Innenfläche der Kavität ablagern und verfestigen. Weitere Schichten werden aufgebaut, indem schrittweise weitere Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden und sich an bestehenden Schichten ablagern.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Ausbildung einer festen oder halbfesten Schicht an der Kavitätsinnenfläche in die so entstandene Hülle flüssige, pastöse oder pulverförmige Wirk- und Hilfsstoffe eingebracht werden.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Wirk- und Hilfsstoffe pneumatisch, hydraulisch oder durch mechanischen Druck in die Kavität eingebracht werden.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in die Kavität eingebrachte pulverförmige Wirk- und Hilfsstoffe mit geeigneten Flüssigkeiten benetzt werden und so eine Verfestigung erfolgt. Damit sich die pulverförmigen Stoffe an die Innenfläche der Kavität anlagern, können unterstützend zur Gravitations- oder Zentrifugalkraft elektrostatische Kräfte eingesetzt werden.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Kavität in einem Werkzeug aus zumindest teilweise transparentem Material befindet, so dass durch Licht aushärtbare flüssige Wirk- und Hilfsstoffe in der Kavität ausgehärtet werden können.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass flüssige oder pastöse Wirk- und Hilfsstoffe durch mehrere sich ineinander befindliche Hohlnadel-ähnliche Düsen so extrudiert werden, dass sich ein Schichtenaufbau ergibt, bei dem mindestens die äußere Schicht in fester oder halbfester Form eine Hülle bildet.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Tablettenkörper als ein Hohlkörper ausgebildet wird, der nachträglich gefüllt werden kann.
Verfahren gem. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuerung der Dosierung der einzelnen Wirkstoffe auf Basis elektronisch übertragener oder erstellter Rezepturen erfolgt.