HU206622B

HU206622B - Process for producing hard gelatine capsule composition containing nifedipine as active component

Info

Publication number: HU206622B
Application number: HU913711A
Authority: HU
Inventors: Minoru Aoki; Minoru Nakada; Yuichi Yazawa; Genichi Izu; Takashi Terada
Original assignee: Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1992-12-28
Also published as: HU913711D0; AU8823391A; CA2056032A1; EP0488181A1; HUT59601A; JPH0517356A; CS363291A3; CN1061905A; KR920009395A

Description

A találmány az angina pectoris kezelésére alkalmazható nifedipint [l,4-dihidro-2,4-dimetil-4-(2-nitro-fenil)3,5-di(metoxi-karbonil)-piridint] tartalmazó kemény zselatin kapszula készítmény előállítására vonatkozik.

Mivel a nifedipin vízben csak kevéssé oldódik, igen gyengén abszorbeálódik, ha orálisan kristályos állapotban vagy finom por formájában adagolják. Ezért számos kísérletet végeztek a nifedipin abszorpciójának javítására. Az abszorpció javításának egyik ismert módja az, hogy a nifedipint polialkilénglikolban vagy hasonló anyagban oldják, és az oldatot lágy kapszula készítménnyé alakítják (3 784684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A lágy kapszula készítmény hátránya az, hogy a belső folyadékban tartalmazott nifedipin a vízzel való kioldáskor kistályos formában kiválik. A nifedipin kristályok kiválásának megakadályozására a belső folyadékhoz poli(vini-pirrolidon)-t adtak (60-105611 számon publikált japán szabadalmi leírás).

Azonban a lágy kapszula készítmény hibája, hogy bizonyos tárolási körülmények között hajlamos a lágyulásra, és a kapszula maga könnyen deformálható és ragadós. További probléma, hogy a víz a vízben gazdag kapszulaburokból a belső folyadékba vándorol, és a nifedipin kristályok kiválását okozza, és ennek megakadályozására az oldó közeget nagy mennyiségben kell alkalmazni, ami megnöveli a kapszula méretét, és megnehezíti a kapszula bevételét.

A nifedipin abszorpciójának elősegítésére megkísérelték a por formává alakítást is. Nifedipinből és poli(vinil-pirrolidon)-ból készített amorf, szilárd oldatok por alakú vagy granulátum formájú készítményeit ismerteti például az A-0001247 számú európai és a 4412 986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Azonban a fenti típusú készítmények hátránya, hogy a nedvesség abszorpciója kristály-átmenetet okoz [IYAKUHIN KENKYU, 72 (4), (1981)], és problémát jelent a maradék oldószer is, mivel az ilyen készítményeket szerves oldószerrel állítják elő.

A fentiektől eltekintve, ismeretes a nifedipinnek egy olyan kemény kapszula készítménye, amelyet úgy állítanak elő, hogy a kemény kapszulába egy oldat formájú polietilénglikolt és egy nem oldat formájú polietilénglikolt tartalmazó kompozíciót töltenek (4 894 235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az ilyen típusú kapszula készítményben a kapszulába töltött kompozíció a kapszulában megszilárdul, így az a probléma áll elő, hogy a nifedipin vízbe való kioldódása lassabb, mint egy lágy kapszulából, és in vivő abszopciója nem kielégítő. Amint fent említettük, az ismert kapszula készítmények közül a folyadékot tartalmazóak a lágy kapszula készítmények, és azok, amelyek tartalma szobahőmérsékleten nem folyékony, a kemény kapszula készítmények. Nem ismeretes olyan kemény kapszula, amely szobahőmérsékleten folyékony anyaggal lenne megtöltve.

Az ábra mutatja az abszorpció és az idő közötti összefüggést abban az esetben, ha a találmány szerinti kapszulát vízhez adjuk, és a szaggatott vonalú görbe a nifedipin telített, vizes oldatának abszorpcióját jelenti,

A találmány olyan kemény zselatin kapszula készítményre vonatkozik, amely 1 tömegrész nifedipinből, 5-25 tömegrész szobahőmérsékleten cseppfolyós polietilénglikolból és 0,4-10 tömegrész 100001000000 móltömegű poli(vinil-pirrolidon)-ból álló 25 °C-on 1-100 Pa.s .cseppfolyós kompozícióval van megtöltve.

A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.

A nifedipin oldására használható oldószerek közé tartoznak a szobahőmérsékleten cseppfolyós polietilénglikolok, például a polietilénglikol 300, polietilénglikol 400, polietilénglikol 600 stb., amelyek közül különösen előnyös a polietilénglikol 600. A fenti polietilénglíkolokat külön-külön, vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk minden különösebb probléma nélkül. A polietilénglikolt rendszerint 5-25 tömegrész, előnyösen 7-18 tömegrész mennyiségben alkalmazhatjuk, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.

A találmány szerinti eljárásban használható poli(vinil-pirrolidon) molekulatömege tág határok között változhat. Előnyösen 10000-1000000 móltömegű, még előnyösebben 20000-100000 móltömegű, és legelőnyösebben 20000-50000 móltömegű poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazhatunk A poli(vinil-pirrolidon) mennyisége általában 0,4-10 tömegrész, előnyösen 18 tömegrész, legelőnyösebben 1,5-6 tömegrész, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.

A találmány szerinti kemény kapszulába töltendő belső oldatban a komponensek aránya a következő. A nifedipint 4-20 tömeg%, előnyösen 4,5-10 tömeg%; a poli(vinil-pirrolidon)-t 5-45 tömeg%, előnyösen 830 tömeg%; és a polietilénglikolt 50-90 tömeg%, előnyösen 62-82 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

A belső oldat viszkozitása 1-100 Pa.s, előnyösen 2-40 Pa.s, még előnyösebben 2,5-25 Pa.s 25 °C-on. A viszkozitás növelésére sűrítőanyagot, például hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátot vagy egyéb hasonló anyagot adhatunk a készítményhez, mintegy 0,3-0,8 tömegrész mennyiségben, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.

A találmány szerinti kapszula készítmény előállítására a poli(vinil-pirrolidon)-t polietilénglikolban oldjuk 20 és 100 °C, előnyösen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten, majd a nifedipin hozzáadásával cseppfolyós készítményt állítunk elő. Ezután a folyadékot 0 és 80 °C, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten kemény zselatin kapszulába töltve előállítjuk a kapszula készítményt. Kívánt esetben az oldathoz korrigálóanyagot, például aromaanyagot vagy egyéb hasonló anyagot adhatunk, a nifedipinre vonatkoztatva mintegy 1-5 tömeg% mennyiségben. A fenti célra alkalmazott kemény zselatin kapszula rendszerint fehér, opak vagy színes lehet.

Teljesen felesleges a polietilénglikolon kívül egyéb oldószert vagy vizet adni a találmány szerinti kapszula készítmények belső oldatához.

1. példa

A találmány szerinti, 25 °C-on mintegy 11 Pa.s viszkozitású oldatmintát úgy állítjuk elő, hogy 1 g nifedi1

HU 206 622 Β pint és 4 g poli(vinil-pimolidon)-t 15 g polietilénglikol 600-ban oldunk 70 °C-on. A kapott oldatminta 200 mg-ját 60 °C-on 4-es számú kemény zselatin kapszulába töltjük, és a kapszulát szalaggal lezárjuk. Ily módon találmány szerinti kemény kapszula készítményt kapunk.

2. példa

A találmány szerinti, 25 °C-on mintegy 4 Pa.s viszkozitású oldatmintát úgy állítjuk elő, hogy 10 g nifedipint és 25 g poli(vinil-pirrolidon)-t 115 g polietilénglikol 600-ban oldunk 70 °C-on. A kapott oldatminta 150 mg-ját 50 °C-on 4-es számú kemény zselatin kapszulába töltjük, és a kapszulát szalaggal lezárjuk. Ily módon találmány szerinti kemény kapszula készítményt kapunk.

Az így kapott kemény kapszula készítmények közül 30 darabnak egyenként mértük a tömegét. A mérési eredmények szerint a tömeg átlagértéke 202,40 mg, és a standard deviáció 0,85 mg.

3. példa

A találmány szerinti, 25 °C-on mintegy 3 Pa.s viszkozitású oldatmintát úgy állítjuk elő, hogy 10 g nifedipint és 20 g poli(vinil-piirolidon)-t 100 g polietilénglikol 400ban oldunk 50 °C-on. A kapott oldatminta 130 mg-ját 40 °C-on 5-ös számú kemény zselatin kapszulába töltjük, és a kapszulát szalaggal lezárjuk. Ily módon találmány szerinti kemény kapszula készítményt kapunk.

4. példa

A találmány szerinti oldatmintát úgy állítjuk elő, hogy 10 g nifedipint, 5 g hidroxi-propil-metil-cellulózacetát-szukcinátot és 25 g poli(vinil-pirrolidon) K-25öt 150 g polietilénglikol 600-ban oldunk 80 °C-on. A kapott oldatminta 200 mg-ját 65 °C-on 4-es számú kemény zselatin kapszulába töltjük, és a kapszulát szalaggal lezárjuk. Ily módon találmány szerinti kemény kapszula készítményt kapunk.

Összehasonlító példa

Az 1. példa szerint előállított mintával a Japán Gyógyszerkönyv (11. kiadás) szerint elúciós vizsgálatot végzünk (bemártásos módszer, fordulatszám 100, 37 °C, desztillált víz). Az ábrából látható, hogy a találmány szerinti készítmény jó elúciós tulajdonságot mutat.

A fentiekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti kemény kapszula készítmény a nifedipint nagyobb koncentrációban tartalmazza, mint az ismert lágy kapszula készítmények, ezért a találmány szerinti készítmény mérete csökkkenthető, továbbá olcsóbban, könnyebben és egyszerű eljárással előállítható. Ezenkívül, ha a találmány szerinti kemény kapszula készítményt vízbe merítjük, nem észlelhető kristálykiválás a nagyobb nifedipin-koncentráció ellenére sem, és a nagyobb nifedipin-koncentráció nem okoz semmiféle problémát. Ezen túlmenően, a találmány szerinti kemény kapszulákba való csomagolás nagy pontosságú, azaz a találmány szerinti kemény kapszulák tömegében szinte semmi eltérés nem tapasztalható.

A találmány szerinti kemény kapszula készítményt egyszerűen előállíthatjuk anélkül, hogy a belső cseppfolyós kompozíció a kapszulából kinyomódna.

Ezen túlmenően, a találmány szerinti kemény kapszula készítményből a nifedipin vízbe való eluálódása jó, ily módon jó in vivő abszorpciós érték várható, legalább akkora, vagy jobb, mint az ismert lágy kapszula készítmények esetén.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként nifedipint tartalmazó kemény zselatin kapszula készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinből, 5-25 tömegrész szobahőmérsékleten cseppfolyós polietilénglikolból és 0,4-10 tömegrész 10000-1000000 móltömegű poli(vinil-pirrolidon)-ból álló, 25 °C-on 1100 Pa.s viszkozitású cseppfolyós kompozíciót kemény zselatin kapszulába töltünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, αζζαΖ jellemezve, hogy polietilénglikolként polietilénglikol 300-at, polietilénglikol 400-at vagy polietilénglikol 600-at alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon) molekulatömege 2000050000.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 7-18 tömegrész polietilénglikolt és 1,5-6 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cseppfolyós kompozíció 4,5-10 tömeg% nifedipint, 62-82 tömeg% polietilénglikolt és 8-30 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozíciót 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten töltjük a kapszulába.