CS315091A3 - Derivatives of galactomanate for encapsulating or storing medicaments - Google Patents

Description

'i -1-

Deriváty galaktomananu pro obalování

Oblast techniky nebo ukládání léčiv předmětem vynálezu jsou deriváty galaktomananu pro obalování nebo ukládání léčiv.

Dosavadní stav techniky

Je známe, že se vyrábí hydrofilní polymery , napři -klad hydroxypropylmethylcelulcza nebo i karboxymethylga-laktomsnany pro výrobu nelékařských přípravků , které obsáhují antimikrobiální účinné látky / evropská přihláškač. 285 209 /.

Eydroxyalkylethery polygalaktomananů jsou dále zná -my jako stabilizátory směsí uhlí s vodou / evropská při-hláška č. 209 122 / , jakož i pro čiření vody / OS patentč. 3 830 736/. US patentní spis č. 3 740 383 se týká způ-sobu výroby karboxyalkyletherů polygalaktomananů, přičemžse takovéto rekační produkty mohou používat ve forměkomplexních sloučenin s vápníkem jakožto zahušňovadla . Dále jsou v literatuře popsány různé estery galak -tcmananů, jakož i ethery galak tomananů . Tyto ethery ga-laktomananů se ale získávají velmi nákladným způsobem .Kromě.toho se průměrný stupen substituce pohybuje mezi0,1 až 1,6, což znamená , že je podstatně nižší než stu-peň substituce sloučeniny podle vynálezu / viz Bartl,H.Falbe,J.,Kouben-Weyl Methoden der orgarischen Chemie ,svazek E 20/3 ,Thieme,Stuttgart , 1987 $ Carson, J.B.Macle.y, rf.D., J.Am. Chem. Soc., 70,1943,293» Eeyne,B.Whistler , R.I., J. Am. Chem. Soc., 70,1943,2249/. V J. Am. Che. Soc. ,70,1948,2249 , jakož i SwansonJ. 7<., J.Am. Chem. Soc. ,71,1949,1511» jsou sice zmíněnymethylgalaktomanany s vyšším stupněm substituce,avšak •2- takto vyrobené manany mají nižší molekulovou hmotnost nežmanany podle vynálezu, to znamená ,že se při tom sice jednáo methylgalak.tom&amp;nany, avšak tyto mají podstatné nižší mo-lekulovou hmotnost než deriváty galaktomananu podle vyná -lezu*

Podstata vynálezu Předložen;'· vynález se týká proto nových galaktomananu,jejichž hydroxylové skupiny existují úplné nebo částečně veformě nízkomolekulárních, alifatických,aralifatických a/ne-bo aromatidých etherových nebo esterových skupin a 20 až80 }ír s výhodou 30 až 30 fy popřípadě 30 až 70 fy,zejménapak 40 až 60 fy nebo i 45 až 55 fy přítomných stavebních ka-menů manosy i__1 řetěsee galaktomananu tvoří souvislé blo- ky manózy se 2 až 20, s výhodou 5 až 20 jednotkami manosy,které nejsou substituovány skupinami galakózy,pro obalová-ní a/nebo ukládání pevných a/nebo kapalných účinnýhh látek,které uvolňují, tyto účinné látky teprve v tlustém střevunebo v přítomnosti glýkolytichých enzymů. S výhodou se jedná o galaktomanany, jejichž etherovéskupiny sestávají z C^-Cg-alkoxyskupin / zejména - koxyskupin/, fenyl-C^-G^-alkoxyskupin nebo fenoxyskupin a ve kterých esterové skupinv sestávají z Ck-CLh-alkanoyl - " " j c < oxvsk pin, s výhodou C^-C-^r-alkaroyloxyskupin. Zéolekulová mezi 10 hmotnost galaktomananu podle vynálezu se pohybujeaž 1C'S , zej -e-na pak 10^ až. 1θθ g.

Poměr manózy’· ke galaktóze základního galsktomanano -váho řetězce se pohybuj staticky například mezi 2 : 1 až20 : 1, s výhodou mezi 4:1 až 10:1. V průměru jsžJH^it^dro -xylové skupiny základního g.r laktomananu z 30 až 100 / zethe-riíikovány a/nebo zesterifikováry. lineární základní řetězec galakiomananů podle vynále- zu sestává z jednotek mnopyranózy ve spojení 1,4. Koleku- ly yalaktozy ; sou ;řes CHo-OH-c c; spojeny ' Ί s tímto řetězcem glykosidicky clenu nanozy. nové deriváty galaktomananu podle vynálezu se mohoupoužívat například pro obalování, nebo ukládání účinnjýchlátek léčiv nebo i pro výrobu fólií.

Deriváty galsktomanar.u podle vynálezu jsou nové. By-lo překvapující,že tyto deriváty galaktomananu podle vyná-lezu uvolňují účin é látky,které jsou v nich uloženy,ne-bo které jsou takovýmito deriváty galaktomananu obaleny,teprve v tlustém střevu,popřípadě až v přítomnosti glykoly-tických enzymů, a ne například v prostředí žaludečníchšňáv nebo v prostředí tenkého střeva.

Deriváty galaktomananu pod? e vynálezu se tedy hodípředevším pro výrobu léčivých přípravků,kde účinné látkymusí být chráněny před vlivy Žaludeční šňávy a štávy ten-kého střeva nebo mají být chráněny a tyto účinné látkyse mají uvolnit teprve v tlustém střevu. Až dosud muse-ly být v takovýchto případech odpovídající účinné látkyaplikovány zpravidla parenterálně. Až dosud známé formy léčiv pro uvolňování účinnýchlátek v tlustém, střevu ,při nichž jsou léčiva nebo jádra 4 léčiv obaleny polymery nebo,které byly v polymerech ulo-ženy, nesplňují tento cíl nebo ho splňují nej nedostatečně.

Blínové povlaky používané pro tento účel nebo ukládací ma-teriály sestávají z obvyklých filmotvorr.ých látek, kteréjsou modííikovánj’' zesítěrím s azoskupinami. /Saffran etal.,U,3. pat. 4- 663 303/ nebo z jejich směsí /hubisteinet s.l,, J. lharra. 30 , 95 až 59 /1936//.

Iracovní skupina okdo Saíírana polymerovala metha - kryláty s různými monomery jako například styrenem a po - lymerace schopnou azokomponentou například divinylbenze- nem.Tímto způsobem měly vzniknout prříčně síiované polymery

Odbourání těchto polymerů v tlustém střevu nemohlo týt takélehem 3 lnů prokázáno. Pro zamýšlený účel použití se alepožaduje odbourání během několika minut nebo několika usálohodin, kromě toho lze na primární aromatické aminy ,kteréjsou eventuelními produkty odbourání,pohlížet jfeko na to -xické, řracovní skupina okolo líubinsteina používala směsi růz-ných polymethakrylátů, přičemž rezultující filmové povlakymění svou permeabílitu nebo rozpustnost v závislosti nahodnotě pH.Účinné látky obalené těmito povlaky nebo ulože- né do těchto polymerů se mohou uvolňovat pouze kontrolova-nou difúzí. Uvolňování kontrolovanéu difúzí je ale přílišpomalé,nebot časy uvolňování a resorpce v tlustém střevu,které jsou k dispozici, jsou omezené.kromě toho je počátekuvolňování ještě nepříznivě závislý na zvyšování hodnotypE obsahu střeva. V úseku střeva,který, přichází v úvahuje hodnota pH již co nejkonstantnější. Časový okamžikpočátku uvolňování je tedy dán transportní rychlostí ob-sahu střeva. Takovéto filmové povlaky začínají tedy již vproximální nebo v distální části střeva / ileu/ botnat ,aby se potom v/ střsx asceudentní Části střeva účinná lát-ka co nejvíce nabotnalýra filmovým povlakem uvolnila. Tako-váto forma léčivé vede v'nejlepším případě k. malé a nere-produkovstelré biopoužitelnosti.

Kromě toho je mimořádně překvapující, že vysoce sub -stituovnné fil 10 tvor né galnktomanany podle vynálezu sedají syntetizovat v jednom syntézním kroku,a že tyto projdoujednak nepoškozené gasrrointesfinálním traktem a jednakse mohou rychle odbourávat v tlustém střevu.lotose takénedalo proto očekávat,protože pracovní skupina okolo Iso-gala ukázala, že etherifíkované polysacharidy s nasyce-nými alifatickými sub.stituentyse mohou získat pouze doprůměrného stupně substituce 2,5 /Isogal,A., J. Appl. lo-lym. Sci. 2¾ , 3373-3332 /15-34//, filmové povlaky z vy- ccce substituov£?--ýck etřylgalaktomananů podle vynálezu’r.ohou jednak projít gastrointestinálním trakte™ nepoško-zené a jednak se mohou v tlustém střevu rychle odbourat. lc bylo proto překvapující, pro to že jiné pracovjíí sku-piny, například hrick M.G., J. Polys. SCI. A-l , 6,1965/1968/ vyvracely enzymatickou odbouratelnost derivatizo-vaných polysacharidů. Až dosud známé nízko substituované galaktonanany ma-jí vlastnosti, které galaktonanany.podle vnnálesu , co setýká rozpustnosti, botnání s. odbouratelností,zejména vtlustém střevu, nevykazují.

Jestliže se naproti tonu použijí pro obalování neboukládání účimých látek léčiv galaktonanany podle vynálezu,tak se tyto účinné látk; léčiv dostanou bez ztráty účin -nosti do tlustého střeva a teprve tam se uvolní.

Vynález se týká rovněž způsobu výroby nových derivá-tů galaktora&amp;nanů,odpovídajících patentovým nárokům.

Ethery galaktomanauů. podle vynálezu se vyrábí tak, že·se známé, v přírodě se nacházející galaktonanany nebo synteticky vyrobené galaktonanany s molekulovými hmotnost- .4*3 mi mezi 30 až 10 g nechají zreagcva.t v inertním rospou- .štčdle / napříkl.ad ďimethylacetamidu,dimetr.ylformamidu,dimetkylsulfoxidu / s C-, -Cg-alkylhalogenidy /napříkladCg-C^-alkylhalogenidy/, fenyl-C^-C^-alkylhalogeridy nebofenylhslogenidy pří teplotách mezi 20 až 35 °C,popřípa -dě v přítomnosti alkálie. Jako halogenidy přichází v úva-hu s výhodou bromidy.Jsou ale použitelné i chloridy a jo-didy. Alkálie se s výhodou přidávají ve iormě hydroxidůalkalických kovů, zejména EaCE. Přísada alkálií závisí na velikosti várky.Například se při várce 2,3 g až 3,2 g galaktomananu používá 110 g až 130 g alkálií / například ve íormě EaOE/. v z V Ί J' Γ?'·ί <!<? Ω. ?ři větších v;írkrch as potře’ _e mcuě alkálií / na- o 15 ,' méně, u menších vérel·: 35 potřebuje více al-kážií / například o 5 .« aš 10 ý více /.

Je t?ké možné získat pomocí výše uvedeného způsobusměsné ethery , to znamená ethery,které v téže molekuleobsahují jak alkvlové zbytky tak i fenvlalk.vlové zbvtkvnebo fenylové zbytky,když se jako reakční složky použijísmčgi odnovídajícícli výchozích substancí hsloyeuidů. I-ro výrobu esterů podle vynálezu se musí pracovat vbezyodém. pro.středí..Jako rozpouštědla přichází v úvahu : d i metlyylformamid, disethylacetamid,dimethylsulfomid.Esterifikace se může provádět i bez rozpouštědla v taveni-ně. V tomto případě slouží jako rozpouštědlo pro polymeracylační činidlo,popřípadě reakční partner, napříkladalkaloylhalogenid nebo alkaloylanhyarid.

Reakce estmezi 70 až 160reakcí odpovídá erifikace se provádí například při teplotách°C,popřípadě při teplotě varu rozpouštědla,jících galaktomananů s molekulovými hmot -

4- S nostmí mezi 1CT až 10 g, s d^-O^-alkanoylhalogeniáy ,s výhodou C^-C^g-alkanoylhalogenidy nebo C^-C^n-alkanoyl -anhydridy, s výhodou C^-C^g-alkanoylanhydridy. kých £ výhodou se tato acylac:. provádí v přítomnosti bázic-sloučenin , jako například pyridinu»

Bazické látky se mají používat v přebytku vztaženo navýchozí s.lkanoylovou sloučeninu,například v přebytku 0,1až 0,2 pro mol alkanoylové výchozí sloučeniny.

Jako výchozí galaktomanany se používají například v přírodě, se vyskatující galaktomanany,například galaktoma-/ ÍHÍJtA*· ř ro-fHSýfy látej n.any z tvarohové mouky^Sóuky ze svatojánského chleba/. loměr manózy a galaktózy se mění podle původu rostlinyod 1 : 1 až asi do 7 : 1. Obecně se pohybuje například mezi 2 : 1 až 4: 1 nebo i 2 j 1 až 3 : 1, Je ale také možné na- -7- stavit poměr manózy a galaktózy těchto výchozích galaktomananů vyšší když se póly sacharid zpracovává známým způsobem sC^-galaktosidázou. / vis naprříklad Mc Cleary,E.V. C ar bohy d.Ees. 02 , 269 , /1531//.

Iro charakterizaci výchozích galaktomananů slouží vedlepoměru manosy a galaktózy i viskosita vodného roztoku poly-sacharidu.Visko žita je závislá na. molekulové hmotnosti a vdůsledku toho i na stupni rozemletí jader obsahujících ga -laktomanany. Molekul.ová hmotnost galaktomananů se může po -

Λ O dle původu a měřící methcdy pohybovat mezi lO'4' až 10° g .fíozemletím se může molekulová hmotnost polysabharidů redu-kovat a nastavit na požadovanou oblast,

Požadovaná oblast molekulové hmotnosti Je s výhodou105 až 106,

Mouky,obsahující galaktomanan, prodávané v obchodě ,obsahují vedle pólysacharidu asi í 5 $ nízkomolekulárníchcukrů, 1 $ olejových složek, 3 $ celulózy a 5 $ proteinů.Proto se musí galaktomanan od těchto doprovodných látekoddělit, Z tohoto důvodu je v příkladu 1 popsáno předepsa- né Čištění od doprovodných látek,jako proteinů a lipidů,jakož i následující srážení galaktomananů s následným bot-náním polymerů.V příkladu 1 popsané čištění se dá použítobecně, přičemž se musí.pouze přizpůsobit odstředivá sílapři odstřelování.Jestliže jsou například k dispozici vyso-komolekulární nebo na. raanózu bohatší galaktomanany,měloby se odstřecLova.t při odpovídající nižší rychlosti,abyse v roztoku udržely i molekuly bohatší na manosu.Vyčiště-né galaktomananj/se zkouší na. obsah dusíku,V polysacha.riduprostém proteinu nesmí být po čištění již žádný dokazatelnýdusík.

Deriváty galaktomananů po dl vynálezu nemají již žádnévolné hydroxylové skupiny,popřípadě mají jen již málo vol- •Λ - Ο* -ých bydroxylevých skupin, to znamená, že mají s výhodou statický stupeň substituce 3· V průměru je 30 až 100 $ pří- tomných volných hydroxylových skupin z^etherifikováno a/ nebo zesterifikovár.o, s výhodou je to $0 až 100 >0.

Vynález se především týká použití derivátů galaktoma-nanu podle vynálezu pro výrobu filmových povlaků a uloženífarmaceutických účiruých látek, zejména orálně aplikovatel-ných účinných látek s uvolňováním účin-é látky v tlustém střevu. To se dosáhne tím, že účinné látky nebo přípravky súčinnými látkami, například granuláty, pelety nebo table-ty jsou obaleny deriváty galaktomananu a/nebo jsou do těch-to uleženy.

Obalování účinných látek nebo farmaceutických příprav-ků, to znamená přípravků,ve kterých jsou vpracovány účinnéZátky spolu s ob vřelými nebo nezbytnými farmaceutickými po-mocnými látkami, se provádí methodami, známými ve farmaceu-tické techrůogii,popřípadě způsoby obvyklými pro povlékáníforem léčiv. Ukládání terapeutických účinných látek se pro-vádí rovněž methodami známými ve farmaceutické technologii.Iři tom se místo až dosud obvyklých plastických nebo tavi-telných ukládadch materiálů , například vosků,hydrogeno -váného ricinového oleje, syntetických látek, jako etherůcelulózy nebo esterů celulózy, esterů poly/methá/akrylovékyseliny, používají deriváty galaktomananu podle vynálezu. Iři tom se mohou zároveň dále používat obvyklé farmaceuti-cké pomocné látky popřípadě přídavné látky, například změk-čovadla / zejména při obalování /, aromatické látky,sladi-dla,pomocné látky jako například .tslek, kaleiumkarbonát ,manitol, práškovaná celulóza , rozpustná barviva a pigmen-ty.

Pomocné látky ,pokud se vůbec přidávají, přidávajíse k obalovscí směsi například v množstvích 10 až 100 jáhmot,, s výhodou 20 až 40 hmot., vztaženo na hmotnost léčivých pří použitého galaktomsr.anu.

Aromatické látky, sladíc]a ?. bervivs. se ks směsímpřidává;;! v malých rnožství ok, například 0,001 ý as 2 ý.^..rzeí dua,js o oovyrxycn pomocných látkách a přísadáchlze odvodit z odborné literatury ,například monografiecui. oaunders a n,0. kriscii " High řolymers ", nakladatel-5ι·νι mterscience fublishers 1962, popřípadě iro obalovaní učin.^cu látek léčiv nebopiavmu deriváty galaktomananu podle vynálezu.

Zde se muže používat rovněž přídavek obvyklých změk-čovadel / například dibutylsebakátu, estery kyseliny ci-trónové a kyseliny vinné, glycerin a estery glycerinu,estery kyseliny ftálové a podobné látky /,kromě toho jemožný i přídavek ve vodě rozpustných látek jako polyethy-lenglykolů,polyvinylpyrrolidonu, kopolymeru. polyvinylpy -rolidonu a polyvinylacetátu,hydroxypropylcelulósu, hydro-xypropylinetkylcelulozu. Kovněž přísada pevných látek jakotalku a/r.ebo magneziumstearátu do obalu nebo důtabletova-cích směsí je možná·

Obalování se provádí nastříkáním roztoků do organic-kých rozpouštědel nebo suspenzí popřípadě disperzí uvede-•nvr-h látek v or^anickvch roznouštědleoh nebo vodě , při -čemž se mohou přidávat pro optimalizaci ještě další po-mocné látky,jako například povrchově aktivní látky, pig- nastříkání ge provádí například v drašovacím kotlinebo perforovaných kotlích, nebo způsobem vzdušné suspen-se porsříradě ve fluidní vrstvě / například Glattovo zaří-zení s fluidu z' vrsrvou ./Idič/·

Obalování se může rovněž provádět koacervací,přičemž se vytvoří tak zvané mikrokapsle nebo mikročástiee.

Obalování se může provádět i koagulací vodných disper· -10- řeko suspenzí výše juerovanýe?; látek,tím že se účinnálátka. smíchá s disperzí a voda se odstraní sušením.

Tovleóeré částice účinné látky a povlečené granulá-ty se moh-.ou slisovat r.s. tcblety,povlečené pelety se na-plní do tvrdých želatinových kapslí,. Iři povlékání částic účinné látky nebo granulátů,které· obsahují částic-, účinné látky,se obvykle použijevětší množství obalovacího materiálu než u pelet nebotablet, nebol povrch, který musí být pokryt/ je podstat- 'ně větší než u pelet nebo tablet.

Vzhledem k tomu, že tablety jsou zpravidla větší než.pelety,js povrch tablet, který se má pokrýt, přiměřeněmenší. ha 1 díl úči né látky nebo přípravku léčiva se můžepoužívat jako obalovací materiál 0,02 až 0,5 dílů hmot.derivátu.galaktomananu.3 výhodou je hmotnostní, poměr 1díl účinnélátky a 0,04 až 0,3 dílů hmot. obalovacího ma-teriálu, nej výhodnější. je použití- 0,05 až 0,2 dílů hmot.obalovacího materiálu pro 1 díl hmot. účinné látky.Vná -sena' obalovacího materiálu do roztoku, suspenze,popřípadědisperze se provodí při zvýšené teplotě , o výhodou vproudu vzduchu. Teplota přiváděného vzduchu je například70 až 90 °C; teplota odpadního vzduchu je například až40 °C. E ukládání účinných látek nebo vazbě na deriváty ga-laktonananu podle vynálezu.

Ka 1 díl hmot. účinné látky se zde použije 0,05 až5,0 dílů hmot. derivátu galaktomananu, s výhodou 0,03až 3,0 dílů hmot.,nej výhodně· jí pak 0,1 aš 0,2 dílů hmot.Výroba těchto připravím se. děje při-teplotách mezi 10 °Caž100 °C. Výroba těchto podávačích forem se může napříkla pro- vdá ’ a/ Ko" pouštění m r-e',0 čí oper gováním účinných látek ne-bo jejicl·· solí v derivátech galaktomananů nebo jejich smě-sích podle vynálezu, i za tavení uvedených látek a násle -dějícím opětném ochlazení, rozmělnění eventuelně ze přídavkudalších látek, jako například ve vodě rozpustných nebo ve vo-dě botnytelných látek a slisováním na tablety. Ochlazení ta-ven lny: a rozmělnění se může spojit i do jediného kroku,jestliže se tavenina disperguje ve studené vodě nebo se po-drobí ztuhnutí rozprašováním.

Jako botnadla přichází v úvahu například : methylcelu-ló z a, bydroxypropylc e luló za, hydro xypropylroethvlc eluló z a/Iharmacoat, hethooel 3 / směsný ether celulózy s propoxy-substituenty a methoxysubstiťuenty/, kyselina alginová ajejí sole / íía-súl, Ca-sůl, a rovněž i směsi natriumalginá-tu a vápenatých solí například CaKFO^//, Škroby,karboxyme-thylové škroby,kerboxymethylcelulóza a její sole./ napří-klad ha-sůl/, arabská guma, karayaská guma, ghutti guma ,agar-agar, karrageen, xathenová guma/, propylenglykolalgi-uát,pektin,tragant. b/ směšováním účinných, látek s deriváty galaktomananůpodle vynálezu a popřípadě botnadly nebo směsmi těchto lá-tek, rovněž za použití tepla, a například slisováním smě-sí , popřípadě .po přídavku dalších pomocných 1 átek,na table-ty nebo tvarováním na pelety jakož i granuláty. c/ směšováním účinných látek s roztoky derivátů galak-tomananů podle vynálezu v organických rozpouštědlech ,ja-ko například etkanolu,ethylacetátu,acetonu nebo isopropa-nolu, eventuelně směšováním s materiály nosičů jako celu-lózami, jakož i následujícím odpařením rozpouštědla a smí-sením získaného uložení účinné látky s dalšími pomocnýmilátkami a zpracováním na tvarová tělíska, jako napříkladtablety, granuláty nebo pelety. d/ Zvlhčením směsi úči.u.ých látek a galaktomananů po- dle vynálezu popřípadě uvedených botnadel organickými roz- pouštědly jako ethanolem,ethylacetétem,acetonem nebo iso -propanolem,eventuelně za přídavku pojiv' jako polyvinylpyrro-lidonu nebo hopolymerů z polyvinylpyrrolidonu a polyvinyl -acetátu , granulací získané směsi, následujícím sušením,pří-davkem eventuelních dalších pomocných látek a například sli-sováním směsi na tablety. e/ směšováním účinných látek s roztokem derivátů galak-tomananů v polyethylenglykolu molekulové hmotnosti 2C0 až1500, eventuelně za přísady dalších pomocných látek, jakonapříklad stearétů nebo botn.adel a například zapouzdřenímzískané hmoty do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí,

Zcela obecně vyrábí se tyto přípravky léčiv o soběznámým způsobem,přičemž se vedle derivátů galektomananů po-dle vynálezu mohou používat známé a obvyklé nosiče a zře -áovadla.

Jako takovéto nosiče a zřeaovadla přichází v úvahu na-příklad i ty látky, které jsou v následujících místech li-teratury dopočeny popřípadě uvedeny gra jako pomocné lát-ky pro farmacii,kosmetiku a příbuzné oblasti: UllmannovaEncyklopedie der techrischen Chemie,svazek 4 /1953/jstrana1 až 39 ; Journal of Eharmaceutical Sciences,svazek 52/1963/» strana 913 a ff., E.V. Gzetsch-lindenv,’ald,Eilfstof-fefůr lharmazie und angrenzende Gebiete; pharm. Ind.,se -šit 2, 1961, strana 72 a ff.; Dr, E.í.Eiedler,lexikon derEilfsstoffe ftir Iharmazie, Kosmetik -und angrenzende Ge -biete, 2. vydání,Editio Cantor,Aulendorf ín říUrttemberg1931. Íříklady obvyklých pomocných látek,nosičů a sřeaova-del jsou želatina,přirozené cukry,jako třtinový cukr nebomléčný cukr,lečithin,pektin,škroby/ například kukuřičnýškrob/ jakož i deriváty škrobů,cyklodextriny a derivátycyklodextrinů,polyvinylpyrrolió'on, želatina arabská guma,kyselina algirová,tylósa,talek, kyselina křemičitá /na-příklad koládní/ popřípadě vysoce disperzní SiC^jlevuló -za., tragant, chlorid sodný , stearáty, horečnaté a vápenaté

ní molekulovou, hmotností mezi 200 až 20 000, s výhodou me-zi 200 až 5 000, zejména mezi 200 až 1 000 , nebo jejichsměsi a/nebo polymery vinylpyrrolidonu a/nebo směsných po-

/2 až 22 atomů C, zejména 10 až 13 atomů 0 /, s jeclnomoc -

mocnými alkhholy jako glykoly,glycerinem,diethylenglyko -lem, penteeyythritea,sorbiten, manitem atd,,které mohoubýt popřípadě i zetherifikovány, benzylbenzoát, dioxolany,glycerinformaly, tetrahydrofurfurylalk.ohol, polyglykol -ethery s C^až Cj^-alkoholy, dimethylacetamid,laktamidy,lak.táty,ethylkarboráty,silikony / zejména středně viskóz-ní polydimethylsiloxany/ ,kalciumkarbonát ,natriu_mkarbonát,kalciumfosfát ,natriumfosfát,magneziumkarboná.t,arbská guma,kyselina algir.ová, stearáty, tuky a podobně působící lát - ky.

sulfurované sloučeniny nebo sulfunované sloučeniny,které

né sole se použijí / například natriumlaurylsulfát,natriům-cetylsulfát,natrinmstearylsulíát,rsatriumcetylsulfonát/;sole kyseliny galové, saponiny; kvarterní amoniové sole;estery parciálních mastných kyselin sorbitanu; esteq^r par-

-14- rózy; estery mastných kyselin polyglycerolu ; proteiny ;lečitkány.

Podávači formy mohou obsahovat i celulózy, zejménakdyž se mají vyrobit kompriuátv. Jako takové přichází vúvahu : čištěná celulóza /například v obchodě známá jako El-cema1' / nebo mikrokrystalická celulóza , jak je napříkladznámá v obchodě pod názvem AvicelA. Ale i jiná plniva ja-ko například kalciumhydíOgenfosíát,mléčný cukr, škroby/ nap?’íklad bramborový škrob, kukuřičný škrob /, glukáa,manit a eacfcaróza, jakož i plniva s funkcí pojiv , jakonapříklad raikrokrystalická celulóza,hydrolyžované nebočástečně odbourané škroby a směsné krystalizáty z práškovanécelulózy a láktózy.

Podávači formy nohou kromě toho obsahovat zpožóova-če sedimentace, jako například vysoce disperzní křemiči-té kysaliny,které vyká. ují povrch 50 až 500 m /g , ze -jména 100 ač 400 m /g / stanoveno methodou SEi'/. Tyto se/ dají. v obchodě získat napři klad pod názvem Aero sil11.

Kromě toho muže mít smysl i použití prostředků prodělení tvaru v podávači formě. Jako takové lze uvést : talek nebo silikonizevaný talek, kalciumstearát amagneziumstearát,kyselina stearová, parafin, hydrogeno-vané tuky a oleje,emulse silikonového oleje.

Jako další, pomocné látky přichází v úvahu i látky,'které vyvolávají rozpad / tak zvané bubřidla/, jako : příčně sesíťěnv rolvvinvlpvrrolidon, natriumkarbo- X 1/ Λ I» t· J- V ' xymethylový škrob,natriumkarboxymethylcelulóza, formal-defcydová. želatina,formaldeh.yakasein,polyakrylová kyše -lina,ultraamylopektin. kromě toho je možná, přísada stabilizátorů,barviv ,antioxidantů a komplexotvorr.ýcfc látek /například etby- disúinotetraoctova kyselina./ a podobné, jakož i přísada „"itn - j. — kyselin jako kyseliny citrónové, kyselinymaleinové, kyseliny fuwarové. vinné,Ioyseliny

Jako antioxidanty se používajíbisulfit,cystein,kyselina askorbová.klad nalmitát kvselinv askorhové /,ry kyseliny galusové, tátylhydroxya například natriumneta-a ieyí estery /napři -ílavonoidy, alkyleste-isol,nordihydroguare- jakož i tokoferoly + synergistykovy vytvořením komplexu, na -askorbová, kyselina citrónová, t o v í ky seli na., t-ckc í er o 1 y/ látky, které vážou těžképříklad lecithin,kyselinakyselina fosforečná /.

Jako konzervační prostředky přichází v úvahu napři -klad kyselina sorbovs, ester p-hydroxyber.zoové kyseliny/ například nízkoalkylový ester/, kyselina benzovs,netri-unbensoát, trichlorisobutylalkohol, fenol, kresol, benz -ethoni umchlorid a. deriváty formalinu*

Jako plastifikační prostředky pro deriváty galaktoma-nanu podle vynálezu přichází v úvahu : estery kyseliny citrónové a kyseliny vinné /acetyl-trietlylcitrát, acetvlr-ritutylcitrát, tributyleitrát,tri-ethylcitrát. /; glycerin a estery glycerinu / glycerindi -acetát,glycerintriaeetát, acetylovar.é noroglyceridy, ri -cínový olej /; estery kyseliny ftálové / dibutylftalát ,diaicylítalát, dietkylítalát,dimoth.ylítalát, dipropylfta-lát,D-/2-metkoxy- nebo ethoxyethyl/-ftalét,ethylftalyl-glykolát,butylftalalyletkylglykolát a butylglykolát/; al-koholy / prppylenglykol, polyet: ylenglykol různých délek• řetězce /, ad.ipa.ty / diethyladipát, di/2-nethoxy- neboethoxyethyl/-adipát/; benzofenon ; dietkylsebakát, dibutylsebakát, diethylšukcinát, dibutylsukcinát, diethyltartrata dibutyltaxtrat i diethvlen' lykoldinronionát; ethvlenelv-koldisestét, ethylenglykoldibutyrát, ethylenglykoldipro -pionátj tributylfoáfát, tríbutyrin ; polyethylenglykolsor-bitanm.onooleát; sorbiter. zonooleát. -1

Pro nanášel U-j ru alak-bo'.:sna:.:.u nodle vynalezu - v se lohou používat rozpouštědle ze skupiny vodných rozpou- štědel, alkoholyvodíkv rocvk“1 -i ketony, estery, ether;7,alifatické uhlo-halogenovará rozpoučtědla, cykloalifatická,hete-ícká rozpouštědla a jejich směsi, typická rozpou -štědla jsou ráno jiné aceton, di.vcetonalkohol, methanol,ethanol, isppropylalkohol, butylalkohol, methylaeetát,ethylacetát, isopropylacetát ,n- cutylacetát,methylisobu-tylketon, methylpropylketor, n-hexan, n-heptan, etkylgly-kolnonoetkylether, ethylenglykolmonoethylacetát, methylen-díchlorid, etI vlendichlorid,propylendichlorid,tetrachlor-u.hlík, nitreethan,nitropropan, tetrachlorethan, ethylether,isopropylether,cykíohexan,cyklooktan, benzen, toluen, naf-ta,!, 4-dioxan,tetrahydrofuran,diethylenglykoldimethylet -her, voda a jejich směsi jako aceton a voda, aceton amethanol, aceton a ethylalkohol, met’ylendichlorid a me-thanol a ethylendichlorid a nethslon jakož i jejich smě-si. Během obalovacího procesu se tato rozpouštědla opětodstraní.

Jako účinné látky,· které mohou být s výhddau formu -lověny deriváty galektomananu podle vynálezu,přicházív úvahu například zejména takové účinné látky léčiv,kterése v tenkém střevě stráví a proto nemohou být aplikoványperorálně, s výhodou peptidová léčiva. Příklady jsou :peptidy,terapeutika srdečního cyklu, antireumatika/anal-getika,prostředky pro léčení onemocnění tenkého střeva/ morbus crohin, colitis ulcerosa/, antiastmatika,anti-fibrinolytika, antihemorrhagika, protinádorové prostřed-ky, enzymové preparáty,antibiotika, antimykotika,látky s'účinek na CIíS / centrální nervový systém /. Příklady peptídových účinných látek jsou zejména : ÁClBt / adrenokortikotropní hormon/, kortikostatin , kalcitonin, insulin , oxytocin, somatostatin a analoga, I1IEH-analoga, bombesinovc analoga,cholecystokinin a deri -váty, endothelin a analoga,inhibitory thrombinu, peptidyC-rowth Factors / například IGF , LGF,FGF/, magaininy /'PG3peptidy /, gastrinova analoga, bradykininová. analoga,parat-hormon analoga, neurokininová analoga,VIP a analoga,VIPatriálrí .natriuBetický peptid / a analoga,neokyot^rophin aanaloga, angiotensir-ová analoga,enkefaliny, dynorphiny,dermorfinydeltorphiny,peptidy inhibující renin, tumor -Growtb-íactor-peptidy,M5H / melanocyte Stimulating Eorno-ne/-analoga, mitotoxiny, tyrphostíny, ohromogranin A, thy-mopentin, IRE a analoga, substance P, tuftsir, fíbronektin,a peptidové imunomodulátory jako cyklosporin A, FK 506 ,neuropeptid Y a KRK. U forem léků, které uvolňují účinnou látku v přítomno-sti glykolytiokých enzymů, se jedná s výhodou oobalené ,pevné přípravky léčiv,které jsou obaleny deriváty galakto-mananu podle vynálezu, jako například dražé, kapsle,table-ty potažené filmem, pelety nebo mikročástice. Při tom seúčinné látky léčiv uvolňují v tichém střevě po perorálrídávce v důsledku glykolytíckého odbourání polymeru.

Jako glykolytické enzymy přichází při tomv ‘úvahu ná -sledující : manázy,manosidásy,· galaktosídázy, jako napří-klad P -D-mananáza, -h-mancsidáza,^ -u-galaktosidáza, β-D-galaktanáza, β-B-galektosidáza,ot-B-galektosidáza,-D-glukosidáza a Ct-D-glukosidáza, β-D-glukoronidáza, o^-L-arabinosidáza, β-B-fukosidáza, β-D-xylanáza, β -Fi-xy los idá za,pekt iná z a.

Popřípadě je také možné přidávat takovéto glykolytic-ké enzymy k přípravkům léčiv podle vynálezu odděleně,při-čemž formulace se má potom volit tak, aby se tjrto glyko-lytícké enzymy uvolnily na místu účinku, ^o se může státnapříklad následujícími opatřeními : 2-kompartimentní formulace pro zavádění doměchýře nebo -13- jiných tělesných, dutin obsahují účinnou látku , napři -klad antibiotikum , v íseku povlečeném galektomanany po -dle vynálezu, zatím co do druhého úseku se vnesou glyko -lytioké enzymy.· Povlakem druhého úseku s filmy rozpustný-mi v kyselinách nebo s.lkáliích , přibližně typu polyakry-látů / například eudragitu / se dá aktivace enzymu a ná-sledné uvolnění účinné látky v závislosti na hodnotě pHokolí řídit tak , že polyakryiový film je perseabilní provodu nezbytnou pro aktivaci enzymu jen v určitém rozmezíP-H. ............ Příklady, provedení vynálezu Příklad 1

Galaktomananmethylether / stupeň substituce 3,0 /

Použije se vyčištěný galaktomanan prostý proteinu·,získaný z mouky jader svatojánského chleba / locust beángum / se stupněm rozemletí 175* 50 g mouky z jader svatojánského chleba / vigodum I 17 5 ,Unipectin AG, Sschenz/Schweiz / se o vlhčí, v 5tilitrové hrlenma.yerově baňce 70 g methanolu, aby se vyro -bil roztok s vodou bez hrudek . Doplní se na 5 litrů pře-valenou destilovanou, vodou a míchá se přes noc.

Potom se suspense odstřeluje asi 20"minut při 6500 g.Horní část roztoku se od proteinů zdekantuje . nyní se 2,5 litrů tohoto roztoku doplní stejný?,·' objemem metha -nolu a roztok se vytřepe. Čistý bílý vysrážený galakto-manan. se odfiltruje a několikrát se promyje methanolem.

Vyčištěný polymer, suspendovaný v methanolu , seuschová uzavřený v ledničce . Polymer se odfiltruje odmethanolu a do 1 litrové hruškovité baňky se odváží10G g polymeru.

Další vzorek 5 g se usuší v sušičce mři 120 °C a ••váží, aby se syntéze r.oužitá suchá bmiota yalaktomana· nu ".obia vypočítat* lato má činit 2,3 g a? 3,· £-

XO 1-’ přídavku 115 2l dimeth; lsulfoxidu se suspenze sa-plynuje na rotační odparce dusíkem, a pod vakuem vodnívývěvy se p?*i 45 °C odstředí metlanol. 1’akto získaná kašepolymeru se převede sa za-. lynování dusíkem do2 litrovétrojhrdlé baňky hnědého skla s kxG i-íckadlem / míchadlo,která je poháněno elektromotorem a je pomocí zabroušeného-uzávěru zavedeno do nádrže-^rsíchadl©// a intenzivním chladičem. lojlý minutách se za míchání přidá 120 g n&amp;triunhydro-xiáu. Bezprostředně potom se přidá 200 ml zbývajícího dí-methylsulfoxidu. lato várka se míchá jednu hodinu. Potomse kaše polymeru doplní 526 ml jodmethanu, Přechodně vzni-kající teplo /30 °C/ se neodvádí, lo zbývající reakóní do-bu zůstává zajištěna teplota 20 °G až 25 °G. lo 43 hodinách se reakóní smis nechá usadit a přesahse zděkantuje do 1 litravé hruškovité baňky z hnědého skla

Obsah této banky se ná rotační odnarce nrovětrává. du-šikem a //destiluje se při vakuu vodní vývěvy při 55 °caž již neodchází žádné rozpouštědlo. foton se při vskuuolejovel rotační; . šoupátkďkpvi 65 .0 oddestiluje přesvymrazovací jímku /' kapalný dusík/ zbývající dinethylsul -í oxid.

Odstředěný, zbytek se shromáždí a doplní 3 až 2 litrydiethyletheru prostého peroxidu. Suspenze se vnese do2 litrové trojhrdle banky a míchá přes noc při zpětném to-u při teplotě místnosti.

Etherový extrakt se potom zfiltruje přes nuč a fil-trační zbytek se promyje vícekrát diethyletherem. Spoje-né filtráty se //destilují na rotační odparce při vakuuvodní vývěvy při 40 °C, až dojde k dělení fází a vyloučíse témě“’ čistý polymer. Zbývající žlutá fáze dim.eth.ylsul-

fOXlCU. £U oti non θ "vyli s" "ís a a lil f-i1 tlačním rapíru a zosrustí xodyner v metanolu. Kořcentrovsný,vysoce viskozní roztok methano-lu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody / 60 °C/za r*ícháni. Vysrážení rol; mer se zahřívá při 60 °C naletního visce, sž se polyncr oddělí od vody·

Potom se polymer vylisuje ne filtračním papíru a usu-ší v sušičce p*i 120 °C. Po svážení, se polymer rozpustív chloroformu a vylije do Petriho visek, lyto/se nechajísušit ač do vytvoř·ený-f.’ii.":ů při. teplotě místnosti., chráněnypřed prachem. Získají se pružné filmy ,velice odolné vů-či tahu, které jsou čité a bezbarvé.

Cestliže se syntéza provádí ve větším měřítku / napří-klad ze použití více než 12 g galaktomananu / psic je odvodreakčuího tepla při startu reakce značně důležitější. Za-hřátí reakční směs nad 35 °C je nežádoucí, protože mimoto vznikají žluté vedlejší produkty.ryto vedlejší produk-ty zbarvují ethylgalaktomanan\značně a dají se jen/ těžkoodstraniti. Proto se má u velkvch šarží reakční směs chla- dit pomocí vodní lázně na a mohutně míchat.

Ibv se dosáhl výtěžek větší než 20 / musí se veske-r.á reakční směs stále promíchávat. Iři syntézách v menšímměřítku postčí kZG v?'chadic se středním počtem otáček. Iři větších šaržích vzniká ale nebezpečí,že se edukty buďmálo promíchají, nebo,že se suspendovaná vlákna galaktonananu o?notají okolo míchací tyčinky a nebudou reagovat.Iroto je ^utné používat nákladnější rníchadla. Jestliže sepoužije pouze jedno velkcÍ^o-fcKp^ nicPadlo,tak vznikána uí.chací lopatce velká obvodová rychlost a příliš výso-st* ižní síla. Příklad 2 lalaktomananet; yletker / stupen substituce 3,0/ jader svatojanského chleba/ *v ' .uměn rozemletí 175«

Cl -i V · uros' uro ternu, “j SiíaiVgum/ se 50 krust beán g j!O=;Aj-z jader svatojanského chleba / vidogum1 175 , íkipeotin AG, hsch-enz/bchwsiz / se navlhčí v 5tilitrové hrlenmayerově bance 70 g metkanolu, aby se vyro-bil roztok s vodou, bez hrudek. Převařenoa destilovanouvodou se doplní na 5 litrů a míchá přes noc.

Potom se suspense odstřeluje asi 10 minut při oyOunos tok nacházojíí se nad proteiny se od těchto zdekantujehyní se 2,5 litru tohoto roztoku doplní stejným objememmethanolu a vytřepe. Čistý bílý vysrážený galaktonananse odfiltruje a vícekrát promyje methanolem.

Vyčištěný polymer se suspendovaný methaníH uchováváuzavřený v ledničce. Polymer se odfiltruje od methanolua odváží se z nej ICC g do 1 ltrové hruškovité baňky.

Další vzorek 5 g’ se usuší v sušárně při 120 °C a zváží, aby se vypočítala, pro syntézu použitá suchá hmota ga-laktomananu. lato s&amp; má pohybovat mezi 2,3 g až >,2 g. Ιο přísadě 215 ml dimethylsulfoxidu se suspense za-plynuje na rotační odparce dusíkem, a pod vakuem vodní vývěvy se při 45 °C odstředí mé tkáno 1, Takto získaná, kašepolymeru se za zaplynování dusíkem převede do 2 litrovétrojlrdlé baňky z hnědého skla s KPG ruchadlem / rríckadl?které je poháněno elektromotorem a je zavedenodo nádržemíchacíla zabroušeným uzávěrem/ a ir.tenfcivním chladičem/ teplota 5 °0/.

Po 15 minutách, se za míchání přidá 120 g natriumhy-droxidu. Bezprostředně potom se přidá zbylých 200 ml di-methylsulfoxidu. lato várka se míchá jednu hodinu, hotomse kaše polymeru doplní 745 ml brommethanu. Přechodněvznikající male teplo /50 °C/' se neodvádí. Po zbývající 7- Γ* 0.1 · *< w z -Z _ ni α oku zřstává zaručena reakční teplota 20 UC as se Ιο 43 hodi.rách se nsc-ká reakcní. směs usadit a přesahděkantuje dol litru hruškovité baúkv z Ixěaéko skla.

Chsah této baňky se provětrává na rotační odparce du-síkem destiluje se při vakuu vodní vývěvy při 65 °C ažji” nedestilvje ”á.dné ro?;pouštč,dlo.xotom se při vakuu r- O,, . . O? s zoyvajrci šoupátkc^žíSnije při

Oj_S'ovs. > rotační d i-Tet:-- Isulfoxíd přes vymrs «ovací jí •••ku / kapalný dusík/.

Odstředěný zbytek se shromáždí a doplní se 1 až 2 li-try dlelkyletheru prostého peroxidu.Suspenze se vnese do2 litrové trojhrdle baňky a přes noc se míchá pod zpět-ným tokem p?ři teplotě místnosti. likérový extrakt se potom sfiltruje na ručí a filtrač-ní. sbytelc se vícekrát promuje diethyletkerem. Spojené fil-tráty se destilují na rotační odparce při vakuu vodní pum-py při 40 °C až dojde k dělení fází a vyloučí se téměřčistý polymer. Zbývající žlutá fáze dimeth^lsulfoxidu sez děkantuje od polymeru. - - - lolymer se vylisuje na. filtračním papíru a rozpustív rcetkanolu. Koncentrovaný, vysoce viskoz-rí roztok metka-nolu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody / 60 °0/za míchání. Vyloučený polymer se zahřívá v sušárně při60 °C na re triko misce až. se polymer oddělí od vody. lotom se polymer vylisuje na. filtračníir papíru a vsušárně se usuší při 120 °C. Ιό zvážení se polymer ©ospu-stí v chloroformu a nalije se do letriho misek, rvt-o senechají sušit až k vytvoření filmu při teplotě místnostichráněné před prachem. Získá se pružné fil"y, velmi odolnývůči tahu, které jsou čiré a bezbarvé,

Jestliže sa syntéza provádí ve větším měřítku /napří-klad za pou/ití více než 12 g galaktomanarsu/, je odvod re-akčníko tepla pří startu reakce daleko důležitější. Zahřá-tí reakcrí směsi na. více než 35 °C je. nežádoucí, protožejinak vznikají žluté vedlejší produkty. Tyto vedlejší pro- V ·· •rgalsktouřnan a ua se ín ve. rk těrko odstrar.it. Proto se uá. reakční sničs u větších vá-ctleG.it pomocí vodní- Lezně na 20 °C a mohutně míchat.

Aby se dosáhl výtěžek vyšší než 30 ý musí se veške-rá reakčn?' směs nevstale promíchávat. Při syntézách v men-ším měřítku postačí KPG *íchdlo se středním počtem otáček,ΰ větších vírek ale vyvstává nebezpečí,že se edukty buž má’lo promíchá;í nebo, že se suspendovaná vlákna galaktomana-nů omotají okolo míchací tyčinky a nebudou reagovat. Pro-to je nutné používat nákladnější míchadla. Jestliže sepoužije pouze velkolopatkové míchdlo , pak vzniká na mí-chacích lopatkách, zvenčí velká obvodová rychlost a velkástřižná síla. Přič lad 3

Acetylgalaktouananether / směsná, substituce /

Použije se vyčištěný galaktomanan, prostý proteinu ,získaný z jader svatojánského chleba / locust beán gum/se stupněm rozemletí 175 50 mouky jader svatojánského chleba / Vidogurn 1 175, un-’řečtin AG,Ísckenz/3chweiz / se navlhčí v 5ti li-trové brlermayerově bance 70 g metharolu, aby se vyrobilratok ve vodě bez hrudek. Převařenou, destilovanou vodouse dolní pa 5 litrů a míchá přes noc.

Poton se suspenze odstřeluje 20 minut při 6500 g.Horní část roztoku se zdekantuje od proteinů . nyní se 2,5 litrů tohoto roztoku doplní stejným objemem methano-lu a vy třepe. Čistý bily' vy sráženy; galaktomanan se ddfil-truje a vícekrát promyje methanelem.

Vvčiětěnv nolvmer se uchovává uzavřený, suspondova-

gj I.· L· fcr J X ný v methanolu, v ledničce. Polymer se odfiltruje od me-tli ano lu a jeho ICO g se odváží do 1 litrové hruškovité banky

Balší vzorek 5 g se suší. v sušárně při 12Ú °C a zvá-ží, aby se vypočítala při syntéze použitá suchá hmota ga-laktomananu .Tato má činit 2,3 g až 3,2 g.

Bo přídavku 215 ml dimethylsúlfoxidu se suspenze za-plynuje na rotační odparce dusíkem , a odstředí se metha-ne! při vakuu vodní vývěvy při 45 °C. Takto získaná kašepolymeru se převede za zaplynování dusíkem pomočí KBG -mí-chadla. / míchadlq které je poháněno elektromotorem a domíchací nádoby je zavedeno přes zabroušený uzávěr /'a in-’tenzivrího chladiče / jjeplota 5 °C/.

Bo 15 minutách se za míchání přidá 120 g natriumhy-droxidu . Bezprostředně potom se přidá. zbývajících 200 mldimethylsulfoxidu . Tato várka se míchá jednu hodinu.Botom se kaše polymeru doplní 745 ml brommethanu. Bře -chodně vznikající malé teplo / 30 °C / se neodvádí . Bozbývající reakční dobu zůstává zaručena reakční teplota20 °C až 25 °C.

Bo 2 hodinách se reakční směs nechá usadit a přesahse zdekantuje do 1 litrové hruškovité baňky z hnědéhoskla.

Obsah této baňky se provetrává dusíkem na rotačníodparce a destiluje se při vakuu vodní vývěvy píi 65 °Caž již neodchází žádné rozpouštědlo* Botom se oddestilu-je při vakuu olejové rotační šoupátkové vývěvy při 65 °Czbývající, dimethylsulíoxid přes vymrazovací jímku / ka-palný dusík /.

Odstředěný zbytek se shromáždí a doplní se 1 až 2litry diethyletheru prostého peroxidu. Suspense se vnesedo 2 litrové trojhrdlé baňky a míchá se přes noc podzpětným tokem při teplotě místnosti,

Stherový extrakt se potom odfiltruje přes nuč a fil-

r- trační zbytek se vícekrát promyje diethyl.- therem. Spoje -né filtráty se ^destilují ne. rotační odparce pod. vakuemvodní vývěvy při 40 °C až dojde k dělení, fází e. vyloučí setéměř čistý polymer.Zbývající žlutá fáze dimethylsulfoxiďuse zdekantuje polymer.

Polymer se vylisuje na filtračním, papíru a rozpustív methanolu. Koncentrvaný, vysoce viskósní roztok methano-lu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody1/ 60 °C/za míchání. Vyloučený polymer se zahřívá v sušárně při60 °C na Petriho misce až se polymer oddělí od vody.

Potom se polymer vylisuje na. filtračním papíru a usu-ší v sušárně při 120 °C.

Polymer se rozpustí ve £50 ml acetanhvdridu a převe-de se do 1 litrové kulaté beSky se zpětným chladičEtn a ma-gnetickým míchadlem. Po přídavku 300 až 350 ml pyridinuse zahřívá 5 hodin aá míchání až k varu.

Potom se horký reakční roztok vnese do 3 až 10 1 vo- dy' a vyloučený polymer se promyje methanolem. Vylisovanýpolymer se potom rozpustí v troše chloroformu a opět sevysráží v 5 1 methanolu.

Potom se polymer usuší v sušárně při 30 °G . Po zvá-žení se-polymer rozpustí v chloroformu a nalije se do Pe-triho misek. Tyto se nechají sušit až do vytvoření filmupři teplotě místnosti, chráněny před prachem. Získá, sepružný filmy,velice odolný vůči tahu,který jsQcirý a bez-barvé. «Ϊ * Ί

Claims (14)

-<ίθ- ί·* PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galaktomanany , jejichž hydroxylové skupiny jsoupřítomny zcela nebo zčásti ve formě nískomolekulárních ,alifatických , aralifatických a/nebo -ar o matických, ethe -rových skupin nebo esterových skupin a 20 až 30 % příto-mných stavebních kamenů manosy galaktomananového řetěz -ce tvoří souvislé bloky manózy se 2 až 20 jednotkami ma-nózy , které nejsou substituovány skupinami galaktózy

, 2» Galaktomanany ,jejichž hydroxylové skupiny jsoupřítomny zcela nebo zčásti ve formě nízkomolekulárních ,alifatických , aralifatických a/nebo aromatických ethe -rových skupin nebo esterových skupin a 20 až 30 % pří -tomných stavebních kamenů manózy galaktomananového ře -těžce tvoří souvislé bloky manózy se 2 až 20 jednotkamimanózy,které nejsou substituovány skupinami galaktózy ,pro obalování a/nebo ukládání pevných a/nebo kapalnýchúčinných látek, které uvolňují tyto účinné látky teprvev tlustém strřevu nebo v přítomnosti glykolytických en -zymů*

3. Galaktomanany podle nároku 1,vyznačují-cí se tím , že etherové skupiny sestávají zC^-Cg-alkoxyskupin,fenyl-C^-C^-alkoxyskupin nebo feno -xyskupin a esterové skupiny sestávají z C^-Cp2~aliíanoyl-oxyskupin·

4· Deriváty galaktomananu podle jednoho nebo vícepředcházejících nároků , vyznačující setím, že molekulová hmotnost galaktomananů podle j q c vynálezu se pohybuje mezi 10až 10“ , zejména pak IQ7 -27- až 106. J

5· Deriváty galaktomananů podle jednoho nebo více předcházejících nároků , vyznačující setím , že poměr manózy/galaktózy základního řetěz-ce galaktomananů se pohybuje mezi 2:1 až 20:1 , s výho-dou pak mezi 4:1.

6. Deriváty galaktomananů podle jednoho nebo vícepředcházejících nároků , vyznačující setím , že v průměru 80 až 100 yí přítomných volnýchhydroxylových skupin základního galaktomananů je zethe-rifikováno a/nebo zesterifikováno ·

7. Způsob výroby galaktomananů , jejichž hydroxy -love skupiny jsuu zcela nebo zčásti přítomny ve forměnízkomolekulárních, alifatických, aralifatickýfah a/ne-bo aromatických etherových skupin, nebo esterových sku-pin a 20 až 80 přítomných stavebních kamenů manozygalaktomananováho řetězce tvoří souvislé bloky maňózyse 2 až 20 jednotkami manózy , které nejsou substituovány skupinami galaktózy , pro obalování a/nebo ukládánípevných a/nebo kapalných účinných látek , které uvolňu-jí tyto účinné látky teprve v tlustém střevu nebo ή přítomnosti glykolytických enzymů , vyznačuj í c íse tím ,· že se známé v přírodě, se vyskytujícígalaktomanany nebo synteticky vyrobené galaktomanany smolekulovými hmotnostmi mezi 10 až 10 g nechají zrea-govat s C^-Cg-alkylhalogenidy , fenyl-C^-C^-alkylhalo-genidy nebo fenylhalogenidy v inertním rozpouštědlepři teplotách mezi 20 až 35 °C . popřípadě v přítomno-sti alkálií nebo s C^-C2o“alhylhalogenidy bez rozpou-štědla při teplotách 70 °C až teplotou varu rozpouště-dla,popřípadě v přítomnosti bazických sloučenin.

8. Třípravek léčiva .vyznačující setím , že účinné látky léčiva nebo jejich fyzio-logicky snesitelné sole jsou popřípadě za přísady ji - -23- ných obvyklých pomocných látek a přísad a/ obaleny jedním nebo více deriváty galaktomana-nu podle vynálezu nebo b/ jsou uloženy do jednoho nebo více derivátů ga-laktomananu podle nároku 1, nebo jsou na něj vázány.

9* Přípravek léčiva podle nároku 3 , v y zna-č u j í o í se tím , že podávači formy pro per-orální použití obsahují 0,001 až 500 mg účinné látky.

......10. Způsob výroby - -léčivého přípravku-, v -y z -n a-- čující se tím , že se jeden díl hmotnost-ní účinné látky léčiva , přičemž tato může být přítomnave formě fyziologicky snesitelné sole, zpracuje s 10až 10 dílů hmotnostních galaktomananů , jejichž hy -droxylové skupiny jsou zcela nebo zčásti přítomny veformě nízkomolekulárních , alifatických , aralifatic-kých a/nebo aromatických etherových skupin nebo este -zových skupin s 20 až 30 # přítomných stavebních kame-nů manózy řetězce galaktomananů tvoří souvislé blokymanózy se 2 až 20 jednotkami manózy ,které nejsou sub-stituovány skupinami galaktózy ,' jakož i popřípadědalší obvyklé farmaceutické pomocné látky a přísady .

11. Způsob výroby léčivých přípravků , v y z n a-čující se tím , že se jeden díl hmotnost-ní účinné látky léčiva, která může být přítomna i ve , 5 -2 formě fyziologicky snesitelné sole , s 10J až 10 dí-lů hmotnostních galaktomananů, jejichž hydroxylovéskupiny jsou přítomny zcela nebo zčásti ve formě níz-komolekulárních alifatických , aralifa^iekých a/neboaromatických etherových;' skupin nebo esťérovýoh* sku- pin a 20 až 80 # přítomných stavebních kamenů manózyřetězce galaktomananů tvoří souvislé bloky se 2 áž20 jednotkami manózy , které nejsou substituovány -29- ! 'i / skupinami galaktozy a/ obalí o sobě známým způsobem nebo ; b/ se uloží o sobě známým způsobem do galaktoma- y nanů nebo se na ně vážou, Iřičemž se mohou spolu vpracovat další obvyklé farma-ceutické pomocné látky a přísady a popřípadě se taktozískané produkty slisují na tablety nebo se naplní dokapslí ·

12. Způsob podle nároku 12,vyznačují-c í s e t í m , že se obalování účinných lá -tek provádí nastříkáním nebo koagulací za použitíroztoků , suspenzí nebo disperzí galaktomananů podlevynálezu v organických prostředcích nebo ve vodě .

13. Způsob podle nároku 11,vyznačuj í-c í s e t ím , že se uložení účinných látekprovádí a/ rozpuštěním nebo dispergováním účinných lá -tek v galaktomananech podle vynálezu b/ směšováním účinných látek s galaktomanany po-dle vynálezu o/ směšováním uči-í-ných látek s roztoky galakto-mananů podle vynálezu v organických prostředcích , d/ navlhčením směsi účinných látek a galaktoma-nanů podle vynálezu, popřípadě v přítomnosmi noxna - * del v organických rozpouštědlech a následující gra- í! nulací, i ’ e/ směšováním účinných látek s roztokem galakto-mananů- podle vynálezu v polyethylenglykolech a po -případě následujícím naplněním získaného produktu dokapslí. 30

14. Použití galaktomanaru podle vynálezu pro výrobufólií. * ) < í 1 ♦j ‘1