CS315091A3

CS315091A3 - Derivatives of galactomanate for encapsulating or storing medicaments

Info

Publication number: CS315091A3
Application number: CS913150A
Authority: CS
Inventors: Kurt Heinz Prof Dr Bauer; Christian Wohlschlegel; Antonis Sarlikiotis
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1992-05-13
Also published as: MC2280A1; AU636800B2; ZA918292B; ATE146191T1; IL99760A0; FI914909A; JP3020684B2; KR920008060A; EP0481240B1; CA2053569A1; DE59108407D1; FI914909A0; HUT58263A; AU8595791A; ES2095894T3; NO914077D0; IE913649A1; EP0481240A2; EP0481240A3; BR9104502A

Abstract

Galactomannans whose hydroxyl groups are completely or partially in the form of low molecular weight aliphatic, araliphatic and/or aromatic ether or ester groups, and 20 to 80% of the mannose units present in the galactomannan chain form continuous mannose blocks of 2 to 20 mannose units which are not substituted by galactose groups, for encasings and/or embeddings of solid and/or liquid active substances, which release these active substances only in the colon or in the presence of glycolytic enzymes, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions prepared using such galactomannans are described.

Description

'i -1-'i -1-

Deriváty galaktomananu pro obalováníGalactomannan Derivatives for Coating

Oblast techniky nebo ukládání léčiv předmětem vynálezu jsou deriváty galaktomananu pro obalování nebo ukládání léčiv.The subject of the invention or the deposition of medicaments of the invention are derivatives of galactomannan for coating or storing drugs.

Dosavadní stav technikyBackground Art

Je známe, že se vyrábí hydrofilní polymery , napři -klad hydroxypropylmethylcelulcza nebo i karboxymethylga-laktomsnany pro výrobu nelékařských přípravků , které obsáhují antimikrobiální účinné látky / evropská přihláškač. 285 209 /.It is known to produce hydrophilic polymers, for example hydroxypropylmethylcellulose or even carboxymethylgluctanes for the manufacture of non-medical compositions that contain antimicrobial active agents / European application. 285 209].

Eydroxyalkylethery polygalaktomananů jsou dále zná -my jako stabilizátory směsí uhlí s vodou / evropská při-hláška č. 209 122 / , jakož i pro čiření vody / OS patentč. 3 830 736/. US patentní spis č. 3 740 383 se týká způ-sobu výroby karboxyalkyletherů polygalaktomananů, přičemžse takovéto rekační produkty mohou používat ve forměkomplexních sloučenin s vápníkem jakožto zahušňovadla . Dále jsou v literatuře popsány různé estery galak -tcmananů, jakož i ethery galak tomananů . Tyto ethery ga-laktomananů se ale získávají velmi nákladným způsobem .Kromě.toho se průměrný stupen substituce pohybuje mezi0,1 až 1,6, což znamená , že je podstatně nižší než stu-peň substituce sloučeniny podle vynálezu / viz Bartl,H.Falbe,J.,Kouben-Weyl Methoden der orgarischen Chemie ,svazek E 20/3 ,Thieme,Stuttgart , 1987 $ Carson, J.B.Macle.y, rf.D., J.Am. Chem. Soc., 70,1943,293» Eeyne,B.Whistler , R.I., J. Am. Chem. Soc., 70,1943,2249/. V J. Am. Che. Soc. ,70,1948,2249 , jakož i SwansonJ. 7<., J.Am. Chem. Soc. ,71,1949,1511» jsou sice zmíněnymethylgalaktomanany s vyšším stupněm substituce,avšak •2- takto vyrobené manany mají nižší molekulovou hmotnost nežmanany podle vynálezu, to znamená ,že se při tom sice jednáo methylgalak.tom&nany, avšak tyto mají podstatné nižší mo-lekulovou hmotnost než deriváty galaktomananu podle vyná -lezu*Furthermore, polyhydroxyalkyl ethoxy hydroxyalkyl ethers are known as stabilizers for coal / water mixtures (European Application No. 209 122), as well as for clarification of water / OS patent. 3,830,736]. U.S. Pat. No. 3,740,383 relates to a process for the production of carboxyalkyl ethers of polygalactomannans, wherein such reactive products can be used in the form of complex calcium compounds as thickeners. Further, various esters of galactanes are described in the literature as well as ethers of galactomannans. However, these ga-lactomannan ethers are obtained in a very costly manner. In addition, the average degree of substitution is between 0.1 and 1.6, which is significantly lower than the degree of substitution of the compound of the invention (see Bartl, H. Falbe). , J., Kouben-Weyl Methoden der orgarischen Chemie, volume E 20/3, Thieme, Stuttgart, 1987 $ Carson, JBMacle.y, rf.D., J.Am. Chem. Soc., 70, 1943, 293 »Eeyne, B.Whistler, R.I., J. Am. Chem. Soc., 70, 1943, 2449]. J. Am. Che. Soc. , 70,1948,2249, as well as Swanson. 7, J.Am. Chem. Soc. Although the methylgalactomanans with a higher degree of substitution are mentioned, the 2-mananes thus produced have a lower molecular weight than the non-mannans of the invention, that is to say that they are methylgalactamine but have a substantially lower molecular weight than galactomannan derivatives according to the invention *

Podstata vynálezu Předložen;'· vynález se týká proto nových galaktomananu,jejichž hydroxylové skupiny existují úplné nebo částečně veformě nízkomolekulárních, alifatických,aralifatických a/ne-bo aromatidých etherových nebo esterových skupin a 20 až80 }ír s výhodou 30 až 30 fy popřípadě 30 až 70 fy,zejménapak 40 až 60 fy nebo i 45 až 55 fy přítomných stavebních ka-menů manosy i__1 řetěsee galaktomananu tvoří souvislé blo- ky manózy se 2 až 20, s výhodou 5 až 20 jednotkami manosy,které nejsou substituovány skupinami galakózy,pro obalová-ní a/nebo ukládání pevných a/nebo kapalných účinnýhh látek,které uvolňují, tyto účinné látky teprve v tlustém střevunebo v přítomnosti glýkolytichých enzymů. S výhodou se jedná o galaktomanany, jejichž etherovéskupiny sestávají z C^-Cg-alkoxyskupin / zejména - koxyskupin/, fenyl-C^-G^-alkoxyskupin nebo fenoxyskupin a ve kterých esterové skupinv sestávají z Ck-CLh-alkanoyl - " " j c < oxvsk pin, s výhodou C^-C-^r-alkaroyloxyskupin. Zéolekulová mezi 10 hmotnost galaktomananu podle vynálezu se pohybujeaž 1C'S , zej -e-na pak 10^ až. 1θθ g.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention therefore relates to novel galactomannan whose hydroxyl groups exist in whole or in part in the form of low molecular weight, aliphatic, araliphatic and / or aromatic ether or ester groups and 20 to 80 microns, preferably 30 to 30 phr or 30 to 30 phr. In particular, 40 to 60 ph or 45 to 55 ph of mannose builders present in the galactomannan chain form continuous blocks of mannose with 2 to 20, preferably 5 to 20, units of mannose that are not substituted by galactose groups, for packaging and / or depositing solid and / or liquid active substances which release these active substances in the large intestine or in the presence of glycolytic enzymes. Preference is given to galactomannans whose ether groups consist of C 1 -C 6 -alkoxy groups (especially alkoxy groups), phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy groups or phenoxy groups and wherein the ester groups consist of C 6 -C 11 -alkanoyl - "j" -. <RTIgt; oxv </RTI> pin, preferably C1-C4-alcaroyloxy. The molecular weight of the galactomannan according to the invention is between 10 and 10%. 1θθ g.

Poměr manózy’· ke galaktóze základního galsktomanano -váho řetězce se pohybuj staticky například mezi 2 : 1 až20 : 1, s výhodou mezi 4:1 až 10:1. V průměru jsžJH^it^dro -xylové skupiny základního g.r laktomananu z 30 až 100 / zethe-riíikovány a/nebo zesterifikováry. lineární základní řetězec galakiomananů podle vynále- zu sestává z jednotek mnopyranózy ve spojení 1,4. Koleku- ly yalaktozy ; sou ;řes CHo-OH-c c; spojeny ' Ί s tímto řetězcem glykosidicky clenu nanozy. nové deriváty galaktomananu podle vynálezu se mohoupoužívat například pro obalování, nebo ukládání účinnjýchlátek léčiv nebo i pro výrobu fólií.The ratio of mannose to galactose of the basic galtomannan chain is statically, for example, between 2: 1 and 20: 1, preferably between 4: 1 and 10: 1. On average, the dihydroxyl group of the lactomannan base is from 30 to 100% and / or esterified. the linear backbone of the galactomannans of the invention consists of 1,4 units of monopyranose. Yalactose molecules; the CHo-OH-c c; linked to this glycosidic chain of the nanozyme. the novel galactomannan derivatives according to the invention can be used, for example, for coating or depositing active compounds or for the production of films.

Deriváty galsktomanar.u podle vynálezu jsou nové. By-lo překvapující,že tyto deriváty galaktomananu podle vyná-lezu uvolňují účin é látky,které jsou v nich uloženy,ne-bo které jsou takovýmito deriváty galaktomananu obaleny,teprve v tlustém střevu,popřípadě až v přítomnosti glykoly-tických enzymů, a ne například v prostředí žaludečníchšňáv nebo v prostředí tenkého střeva.The galskomanoman derivatives according to the invention are novel. It was surprising that these galactomannan derivatives, according to the invention, only release the active substances contained therein, or which are covered by such galactomannan derivatives, only in the presence of glycolytic enzymes, and not in the presence of glycolytic enzymes. for example in the stomach environment or in the small intestine.

Deriváty galaktomananu pod? e vynálezu se tedy hodípředevším pro výrobu léčivých přípravků,kde účinné látkymusí být chráněny před vlivy Žaludeční šňávy a štávy ten-kého střeva nebo mají být chráněny a tyto účinné látkyse mají uvolnit teprve v tlustém střevu. Až dosud muse-ly být v takovýchto případech odpovídající účinné látkyaplikovány zpravidla parenterálně. Až dosud známé formy léčiv pro uvolňování účinnýchlátek v tlustém, střevu ,při nichž jsou léčiva nebo jádra 4 léčiv obaleny polymery nebo,které byly v polymerech ulo-ženy, nesplňují tento cíl nebo ho splňují nej nedostatečně.Galactomannan derivatives below? Thus, according to the invention, they are particularly suitable for the manufacture of medicaments, where the active ingredients must be protected from the effects of the gastric cord and the small intestine juice or are to be protected, and these active substances are only to be released in the colon. Until now, in such cases, the corresponding active agents have generally been administered parenterally. The hitherto known formulations of drug release agents in the large intestine, wherein the drugs or core 4 of the drug are coated with, or insufficient in, polymers that have been deposited in the polymers.

Blínové povlaky používané pro tento účel nebo ukládací ma-teriály sestávají z obvyklých filmotvorr.ých látek, kteréjsou modííikovánj’' zesítěrím s azoskupinami. /Saffran etal.,U,3. pat. 4- 663 303/ nebo z jejich směsí /hubisteinet s.l,, J. lharra. 30 , 95 až 59 /1936//.The blister coatings used for this purpose or deposition materials consist of conventional film-forming agents which are modified by crosslinking with azo groups. Saffran et al., U, 3. pat. 4-663303 / or mixtures thereof (hubisteinet s.1, J.harra). 30, 95-59 (1936).

Iracovní skupina okdo Saíírana polymerovala metha - kryláty s různými monomery jako například styrenem a po - lymerace schopnou azokomponentou například divinylbenze- nem.Tímto způsobem měly vzniknout prříčně síiované polymeryThe okdo irradiation group was polymerized with methacrylates with various monomers such as styrene and polymerization capable of azo component, for example, divinylbenzene.

Odbourání těchto polymerů v tlustém střevu nemohlo týt takélehem 3 lnů prokázáno. Pro zamýšlený účel použití se alepožaduje odbourání během několika minut nebo několika usálohodin, kromě toho lze na primární aromatické aminy ,kteréjsou eventuelními produkty odbourání,pohlížet jfeko na to -xické, řracovní skupina okolo líubinsteina používala směsi růz-ných polymethakrylátů, přičemž rezultující filmové povlakymění svou permeabílitu nebo rozpustnost v závislosti nahodnotě pH.Účinné látky obalené těmito povlaky nebo ulože- né do těchto polymerů se mohou uvolňovat pouze kontrolova-nou difúzí. Uvolňování kontrolovanéu difúzí je ale přílišpomalé,nebot časy uvolňování a resorpce v tlustém střevu,které jsou k dispozici, jsou omezené.kromě toho je počátekuvolňování ještě nepříznivě závislý na zvyšování hodnotypE obsahu střeva. V úseku střeva,který, přichází v úvahuje hodnota pH již co nejkonstantnější. Časový okamžikpočátku uvolňování je tedy dán transportní rychlostí ob-sahu střeva. Takovéto filmové povlaky začínají tedy již vproximální nebo v distální části střeva / ileu/ botnat ,aby se potom v/ střsx asceudentní Části střeva účinná lát-ka co nejvíce nabotnalýra filmovým povlakem uvolnila. Tako-váto forma léčivé vede v'nejlepším případě k. malé a nere-produkovstelré biopoužitelnosti.The degradation of these polymers in the large intestine could not be demonstrated by any of the 3 liners. However, for the intended use, degradation is required within a few minutes or several hours, in addition, primary aromatic amines, which are possible degradation products, can be viewed on the oxic, rhodium group around the limewine using mixtures of different polymethacrylates while permeability or solubility depending on pH value. The active substances coated with or embedded in these coatings can only be released by controlled diffusion. However, diffusion-controlled release is too slow since the available release and resorption times in the colon are limited. In addition, the release is still adversely dependent on increasing the β value of the intestinal contents. In the section of the intestine, which comes into consideration the pH value is as constant as possible. Thus, the time of release is determined by the transport rate of the intestinal contents. Thus, such film coatings begin to enter the proximal or distal portion of the intestine / ileum to release the active agent as much as possible by the film coating in the intestinal portion of the intestine. Such a form of medicament leads, at best, to a small and non-producible bioavailability.

Kromě toho je mimořádně překvapující, že vysoce sub -stituovnné fil 10 tvor né galnktomanany podle vynálezu sedají syntetizovat v jednom syntézním kroku,a že tyto projdoujednak nepoškozené gasrrointesfinálním traktem a jednakse mohou rychle odbourávat v tlustém střevu.lotose takénedalo proto očekávat,protože pracovní skupina okolo Iso-gala ukázala, že etherifíkované polysacharidy s nasyce-nými alifatickými sub.stituentyse mohou získat pouze doprůměrného stupně substituce 2,5 /Isogal,A., J. Appl. lo-lym. Sci. 2¾ , 3373-3332 /15-34//, filmové povlaky z vy- ccce substituov£?--ýck etřylgalaktomananů podle vynálezu’r.ohou jednak projít gastrointestinálním trakte™ nepoško-zené a jednak se mohou v tlustém střevu rychle odbourat. lc bylo proto překvapující, pro to že jiné pracovjíí sku-piny, například hrick M.G., J. Polys. SCI. A-l , 6,1965/1968/ vyvracely enzymatickou odbouratelnost derivatizo-vaných polysacharidů. Až dosud známé nízko substituované galaktonanany ma-jí vlastnosti, které galaktonanany.podle vnnálesu , co setýká rozpustnosti, botnání s. odbouratelností,zejména vtlustém střevu, nevykazují.In addition, it is extremely surprising that the high substituent phthalocyanomann according to the invention is synthesized in one synthesis step and that these passages, which are not damaged by the gastrointestinal tract and can be rapidly degraded in the colon. Iso-gala showed that etherified polysaccharides with saturated aliphatic substituents can only obtain an average degree of substitution of 2.5 (Isogal, A., J. Appl. lo-lym. Sci. 2¾, 3373-3332 / 15-34 //, film coatings of the highly substituted γ-glycomanomanes of the present invention can both pass through the gastrointestinal tract ™ undamaged and can rapidly break down in the colon. 1c was therefore surprising for the fact that other working groups, such as hrick M.G., J. Polys. SCI. A-1, 6,1965 (1968) refuted the enzymatic degradability of derivatized polysaccharides. The hitherto known low-substituted galactonanans have properties that galactonanans do not exhibit in terms of solubility, swelling with degradability, especially in the large intestine, do not.

Jestliže se naproti tonu použijí pro obalování neboukládání účimých látek léčiv galaktonanany podle vynálezu,tak se tyto účinné látk; léčiv dostanou bez ztráty účin -nosti do tlustého střeva a teprve tam se uvolní.If galactonananes of the invention are used opposite the tone to encapsulate or encapsulate the active agents of the invention, these active agents are also used; they get into the colon without loss of potency and only then relax.

Vynález se týká rovněž způsobu výroby nových derivá-tů galaktora&nanů,odpovídajících patentovým nárokům.The invention also relates to a process for the production of novel galactora &

Ethery galaktomanauů. podle vynálezu se vyrábí tak, že·se známé, v přírodě se nacházející galaktonanany nebo synteticky vyrobené galaktonanany s molekulovými hmotnost- .4*3 mi mezi 30 až 10 g nechají zreagcva.t v inertním rospou- .štčdle / napříkl.ad ďimethylacetamidu,dimetr.ylformamidu,dimetkylsulfoxidu / s C-, -Cg-alkylhalogenidy /napříkladCg-C^-alkylhalogenidy/, fenyl-C^-C^-alkylhalogeridy nebofenylhslogenidy pří teplotách mezi 20 až 35 °C,popřípa -dě v přítomnosti alkálie. Jako halogenidy přichází v úva-hu s výhodou bromidy.Jsou ale použitelné i chloridy a jo-didy. Alkálie se s výhodou přidávají ve iormě hydroxidůalkalických kovů, zejména EaCE. Přísada alkálií závisí na velikosti várky.Například se při várce 2,3 g až 3,2 g galaktomananu používá 110 g až 130 g alkálií / například ve íormě EaOE/. v z V Ί J' Γ?'·ί <!<? Ω. ?ři větších v;írkrch as potře’ _e mcuě alkálií / na- o 15 ,' méně, u menších vérel·: 35 potřebuje více al-kážií / například o 5 .« aš 10 ý více /.Galactomaniac ethers. According to the invention, the known, naturally-occurring galactonanans or synthetically produced galactonananes having molecular weights of between 30 and 10 g are left to react in an inert solvent such as dimethylacetamide, dimer. alkylformamide, dimethylsulfoxide (with C, -C8-alkyl halides), for example C8-C7-alkyl halides, phenyl-C, -C4-alkyl halides or phenylslogenides at temperatures between 20 and 35 [deg.] C., in the presence of alkali. Preferably, the halides are bromides. However, chlorides and oxides are also useful. Alkali is preferably added in the form of hydroxyl alkali metals, especially EaCE. The addition of alkali depends on the size of the batch. For example, 110 g to 130 g of alkali (e.g. EaOE) are used in a batch of 2.3 g to 3.2 g of galactomannan. v of V Ί J 'Γ?' · ί <! <? . In the case of smaller vera, it needs more alkalis (e.g. 5 to 10 more).

Je t?ké možné získat pomocí výše uvedeného způsobusměsné ethery , to znamená ethery,které v téže molekuleobsahují jak alkvlové zbytky tak i fenvlalk.vlové zbvtkvnebo fenylové zbytky,když se jako reakční složky použijísmčgi odnovídajícícli výchozích substancí hsloyeuidů. I-ro výrobu esterů podle vynálezu se musí pracovat vbezyodém. pro.středí..Jako rozpouštědla přichází v úvahu : d i metlyylformamid, disethylacetamid,dimethylsulfomid.Esterifikace se může provádět i bez rozpouštědla v taveni-ně. V tomto případě slouží jako rozpouštědlo pro polymeracylační činidlo,popřípadě reakční partner, napříkladalkaloylhalogenid nebo alkaloylanhyarid.It is also possible to obtain, by means of the above-mentioned mixed ethers, i.e. ethers, which in the same molecule contain both the alkyl radicals and the phenyl radicals or phenyl radicals when reacting the starting materials of the hosloyeuides as reactants. The preparation of esters according to the invention must be carried out in anhydrous form. Suitable solvents are: methylformamide, disethylacetamide, dimethylsulfomide. The esterification can also be carried out without solvent in the melt. In this case, it serves as a solvent for the polymeracylation reagent, optionally the reaction partner, for example, an alkaloyl halide or an alkaloylanhydride.

Reakce estmezi 70 až 160reakcí odpovídá erifikace se provádí například při teplotách°C,popřípadě při teplotě varu rozpouštědla,jících galaktomananů s molekulovými hmot -The reaction between 70 and 160 reactions corresponds to the erification is carried out, for example, at temperatures of ° C, optionally at the boiling point of the solvents that are galactomannans with molecular mass -

4- S nostmí mezi 1CT až 10 g, s d^-O^-alkanoylhalogeniáy ,s výhodou C^-C^g-alkanoylhalogenidy nebo C^-C^n-alkanoyl -anhydridy, s výhodou C^-C^g-alkanoylanhydridy. kých £ výhodou se tato acylac:. provádí v přítomnosti bázic-sloučenin , jako například pyridinu»4- between 10 and 10 g, ω 2 -O-alkanoyl halides, preferably C 1 -C 4 -alkanoyl halides or C 1 -C 4 -alkanoyl anhydrides, preferably C 1 -C 4 g-alkanoyl anhydrides . The advantages of this acylation are. carried out in the presence of base compounds such as pyridine.

Bazické látky se mají používat v přebytku vztaženo navýchozí s.lkanoylovou sloučeninu,například v přebytku 0,1až 0,2 pro mol alkanoylové výchozí sloučeniny.The base materials are to be used in excess relative to the alkanoyl compound, for example in excess of 0.1 to 0.2 for the mole of the alkanoyl starting material.

Jako výchozí galaktomanany se používají například v přírodě, se vyskatující galaktomanany,například galaktoma-/ ÍHÍJtA*· ř ro-fHSýfy látej n.any z tvarohové mouky^Sóuky ze svatojánského chleba/. loměr manózy a galaktózy se mění podle původu rostlinyod 1 : 1 až asi do 7 : 1. Obecně se pohybuje například mezi 2 : 1 až 4: 1 nebo i 2 j 1 až 3 : 1, Je ale také možné na- -7- stavit poměr manózy a galaktózy těchto výchozích galaktomananů vyšší když se póly sacharid zpracovává známým způsobem sC^-galaktosidázou. / vis naprříklad Mc Cleary,E.V. C ar bohy d.Ees. 02 , 269 , /1531//.As starting galactomannans, they are used, for example, in galactomannans, such as galactoma- [iota] -thiophenylphosphonates from curd flour. The mannose and galactose meter varies from 1: 1 to about 7: 1 depending on the plant origin. In general, it is, for example, between 2: 1 and 4: 1 or even 2: 1 to 3: 1. to set the ratio of mannose to galactose of these starting galactomannans higher when the polysaccharide is treated in a known manner with C? -galactosidase. / vis, for example, Mc Cleary, E.V. C ar gods d.Ees. 02, 269, (1531).

Iro charakterizaci výchozích galaktomananů slouží vedlepoměru manosy a galaktózy i viskosita vodného roztoku poly-sacharidu.Visko žita je závislá na. molekulové hmotnosti a vdůsledku toho i na stupni rozemletí jader obsahujících ga -laktomanany. Molekul.ová hmotnost galaktomananů se může po -The characterization of the starting galactomannans serves both the mannose and galactose viscosity as well as the viscosity of the aqueous polyaccharide solution. molecular weight and, consequently, the degree of grinding of the core-containing glactomannans. The molecular weight of galactomannans can be -

Λ O dle původu a měřící methcdy pohybovat mezi lO'4' až 10° g .fíozemletím se může molekulová hmotnost polysabharidů redu-kovat a nastavit na požadovanou oblast,Λ 0, depending on the origin and the methcd, ranging from 1044 to 10 °g, the molecular weight of the polysabharides can be reduced and adjusted to the desired region,

Požadovaná oblast molekulové hmotnosti Je s výhodou105 až 106,The desired molecular weight region is preferably 10 5 to 10 6,

Mouky,obsahující galaktomanan, prodávané v obchodě ,obsahují vedle pólysacharidu asi í 5 $ nízkomolekulárníchcukrů, 1 $ olejových složek, 3 $ celulózy a 5 $ proteinů.Proto se musí galaktomanan od těchto doprovodných látekoddělit, Z tohoto důvodu je v příkladu 1 popsáno předepsa- né Čištění od doprovodných látek,jako proteinů a lipidů,jakož i následující srážení galaktomananů s následným bot-náním polymerů.V příkladu 1 popsané čištění se dá použítobecně, přičemž se musí.pouze přizpůsobit odstředivá sílapři odstřelování.Jestliže jsou například k dispozici vyso-komolekulární nebo na. raanózu bohatší galaktomanany,měloby se odstřecLova.t při odpovídající nižší rychlosti,abyse v roztoku udržely i molekuly bohatší na manosu.Vyčiště-né galaktomananj/se zkouší na. obsah dusíku,V polysacha.riduprostém proteinu nesmí být po čištění již žádný dokazatelnýdusík.The flours containing galactomannan, sold in the shop, contain, in addition to the polysaccharide, about 5 $ low molecular weight sugars, 1 $ oil components, 3 $ cellulose and 5 $ proteins. Therefore, galactomannan must be separated from these accompanying substances. Purification from accompanying substances such as proteins and lipids as well as subsequent precipitation of galactomannans with subsequent swelling of the polymers. In Example 1, the purification described can be used generally, whereby centrifugal blasters must be adapted to blasting. or on. Raanose richer galactomannans, blanks are spun at a correspondingly lower rate to maintain molecules rich in mannose in the solution. nitrogen content, no polysaccharide can be detected in the polysaccharide protein after purification.

Deriváty galaktomananů po dl vynálezu nemají již žádnévolné hydroxylové skupiny,popřípadě mají jen již málo vol- •Λ - Ο* -ých bydroxylevých skupin, to znamená, že mají s výhodou statický stupeň substituce 3· V průměru je 30 až 100 $ pří- tomných volných hydroxylových skupin z^etherifikováno a/ nebo zesterifikovár.o, s výhodou je to $0 až 100 >0.The derivatives of galactomannans after dl of the invention no longer have any free hydroxyl groups, or they have only a few free-living groups, i.e. they have preferably a static degree of substitution of 3 · On average, 30 to 100 $ are present free hydroxyl groups are etherified and / or esterified, preferably it is 0 to 100%.

Vynález se především týká použití derivátů galaktoma-nanu podle vynálezu pro výrobu filmových povlaků a uloženífarmaceutických účiruých látek, zejména orálně aplikovatel-ných účinných látek s uvolňováním účin-é látky v tlustém střevu. To se dosáhne tím, že účinné látky nebo přípravky súčinnými látkami, například granuláty, pelety nebo table-ty jsou obaleny deriváty galaktomananu a/nebo jsou do těch-to uleženy.In particular, the present invention relates to the use of the galactanate derivatives according to the invention for the production of film coatings and the storage of pharmaceutical active ingredients, in particular orally administrable active substances with the release of the active substance in the colon. This is accomplished by the fact that the active substances or preparations are active substances, for example granules, pellets or tablets, which are coated with galactomannan derivatives and / or are incorporated therein.

Obalování účinných látek nebo farmaceutických příprav-ků, to znamená přípravků,ve kterých jsou vpracovány účinnéZátky spolu s ob vřelými nebo nezbytnými farmaceutickými po-mocnými látkami, se provádí methodami, známými ve farmaceu-tické techrůogii,popřípadě způsoby obvyklými pro povlékáníforem léčiv. Ukládání terapeutických účinných látek se pro-vádí rovněž methodami známými ve farmaceutické technologii.Iři tom se místo až dosud obvyklých plastických nebo tavi-telných ukládadch materiálů , například vosků,hydrogeno -váného ricinového oleje, syntetických látek, jako etherůcelulózy nebo esterů celulózy, esterů poly/methá/akrylovékyseliny, používají deriváty galaktomananu podle vynálezu. Iři tom se mohou zároveň dále používat obvyklé farmaceuti-cké pomocné látky popřípadě přídavné látky, například změk-čovadla / zejména při obalování /, aromatické látky,sladi-dla,pomocné látky jako například .tslek, kaleiumkarbonát ,manitol, práškovaná celulóza , rozpustná barviva a pigmen-ty.The coating of the active ingredients or pharmaceutical preparations, i.e. preparations in which the active ingredients are incorporated, together with the usual or necessary pharmaceutical auxiliaries, is carried out by methods known in the pharmaceutical art or by methods customary for coating pharmaceutical formulations. The deposition of therapeutic agents is also carried out by methods known in the pharmaceutical art. Instead of the usual plastic or meltable depositions of materials, for example waxes, hydrogenated castor oil, synthetic substances such as ether cellulose or cellulose esters, poly esters are used. methacrylic acids use galactomannan derivatives according to the invention. At the same time, the usual pharmaceutical auxiliaries or additives, for example plasticizers (in particular coating), aromatics, sweeteners, auxiliaries such as, for example, potassium carbonate, mannitol, powdered cellulose, soluble dyes, can also be used. and pigments.

Pomocné látky ,pokud se vůbec přidávají, přidávajíse k obalovscí směsi například v množstvích 10 až 100 jáhmot,, s výhodou 20 až 40 hmot., vztaženo na hmotnost léčivých pří použitého galaktomsr.anu.The auxiliaries, if any, are added to the coating composition, for example in amounts of 10 to 100%, preferably 20 to 40% by weight, based on the weight of the galactose used.

Aromatické látky, sladíc]a ?. bervivs. se ks směsímpřidává;;! v malých rnožství ok, například 0,001 ý as 2 ý.^..rzeí dua,js o oovyrxycn pomocných látkách a přísadáchlze odvodit z odborné literatury ,například monografiecui. oaunders a n,0. kriscii " High řolymers ", nakladatel-5ι·νι mterscience fublishers 1962, popřípadě iro obalovaní učin.^cu látek léčiv nebopiavmu deriváty galaktomananu podle vynálezu.Aromatic substances, sweeteners] and?. bervivs. with a mixture of adds ;; in small amounts of meshes, for example 0.001% by weight, are derived from the literature, for example, monographs. oaunders and n, 0. Crisis " High Revolutions ", published by 5th Mterscience Fublishers 1962, and optionally encapsulating drugs or other galactomannan derivatives of the present invention.

Zde se muže používat rovněž přídavek obvyklých změk-čovadel / například dibutylsebakátu, estery kyseliny ci-trónové a kyseliny vinné, glycerin a estery glycerinu,estery kyseliny ftálové a podobné látky /,kromě toho jemožný i přídavek ve vodě rozpustných látek jako polyethy-lenglykolů,polyvinylpyrrolidonu, kopolymeru. polyvinylpy -rolidonu a polyvinylacetátu,hydroxypropylcelulósu, hydro-xypropylinetkylcelulozu. Kovněž přísada pevných látek jakotalku a/r.ebo magneziumstearátu do obalu nebo důtabletova-cích směsí je možná·The addition of customary plasticizers (e.g. dibutyl sebacate, esters of citric acid and tartaric acid, glycerin and esters of glycerine, esters of phthalic acid and the like) can also be used, in addition to the addition of water-soluble substances such as polyethylene glycols. polyvinylpyrrolidone, copolymer. polyvinylpyrolidone and polyvinyl acetate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylinetkylcellulose. The addition of solid and / or magnesium stearate solids to the packaging or blending compositions is possible.

Obalování se provádí nastříkáním roztoků do organic-kých rozpouštědel nebo suspenzí popřípadě disperzí uvede-•nvr-h látek v or^anickvch roznouštědleoh nebo vodě , při -čemž se mohou přidávat pro optimalizaci ještě další po-mocné látky,jako například povrchově aktivní látky, pig- nastříkání ge provádí například v drašovacím kotlinebo perforovaných kotlích, nebo způsobem vzdušné suspen-se porsříradě ve fluidní vrstvě / například Glattovo zaří-zení s fluidu z' vrsrvou ./Idič/·The coating is carried out by spraying the solutions into organic solvents or suspensions or dispersions of the above-mentioned substances in organic solvents or water, whereby additional auxiliaries such as surfactants can be added to optimize the coating. The spraying process is carried out, for example, in an anchor boilers or perforated boilers, or in a fluidized bed air suspension process (e.g., a Glatt apparatus with a fluid from a coil).

Obalování se může rovněž provádět koacervací,přičemž se vytvoří tak zvané mikrokapsle nebo mikročástiee.Coating may also be accomplished by coacervation to form so-called microcapsules or microparticles.

Obalování se může provádět i koagulací vodných disper· -10- řeko suspenzí výše juerovanýe?; látek,tím že se účinnálátka. smíchá s disperzí a voda se odstraní sušením.The coating may also be carried out by coagulating the aqueous dispersions of the suspension above the yarns; substances, by acting as an agent. mixed with the dispersion and the water removed by drying.

Tovleóeré částice účinné látky a povlečené granulá-ty se moh-.ou slisovat r.s. tcblety,povlečené pelety se na-plní do tvrdých želatinových kapslí,. Iři povlékání částic účinné látky nebo granulátů,které· obsahují částic-, účinné látky,se obvykle použijevětší množství obalovacího materiálu než u pelet nebotablet, nebol povrch, který musí být pokryt/ je podstat- 'ně větší než u pelet nebo tablet.The active agent particles and coated granules could be compressed. The coated pellets are filled into hard gelatin capsules. Even if the active agent particles or granules containing the active substance particles are coated, a larger amount of coating material is usually used than the pellets or tablets, the surface which has to be coated is substantially greater than that of the pellets or tablets.

Vzhledem k tomu, že tablety jsou zpravidla větší než.pelety,js povrch tablet, který se má pokrýt, přiměřeněmenší. ha 1 díl úči né látky nebo přípravku léčiva se můžepoužívat jako obalovací materiál 0,02 až 0,5 dílů hmot.derivátu.galaktomananu.3 výhodou je hmotnostní, poměr 1díl účinnélátky a 0,04 až 0,3 dílů hmot. obalovacího ma-teriálu, nej výhodnější. je použití- 0,05 až 0,2 dílů hmot.obalovacího materiálu pro 1 díl hmot. účinné látky.Vná -sena' obalovacího materiálu do roztoku, suspenze,popřípadědisperze se provodí při zvýšené teplotě , o výhodou vproudu vzduchu. Teplota přiváděného vzduchu je například70 až 90 °C; teplota odpadního vzduchu je například až40 °C. E ukládání účinných látek nebo vazbě na deriváty ga-laktonananu podle vynálezu.As the tablets are generally larger than the tablets, the surface of the tablets to be coated is reasonably smaller. The active ingredient or drug composition may be used as a coating material of 0.02 to 0.5 parts by weight of the lactomannan. Preferably, the weight ratio is 1 part of the active ingredient and 0.04 to 0.3 parts by weight. coating material, most preferred. is the use of 0.05 to 0.2 parts by weight of packaging material for 1 part by weight. The coating material is added to a solution, suspension, or dispersion at elevated temperature, preferably air flow. The supply air temperature is, for example, 70 to 90 ° C; for example, the exhaust air temperature is up to 40 ° C. E deposition of active ingredients or binding to the ga-lactonanan derivatives of the invention.

Ka 1 díl hmot. účinné látky se zde použije 0,05 až5,0 dílů hmot. derivátu galaktomananu, s výhodou 0,03až 3,0 dílů hmot.,nej výhodně· jí pak 0,1 aš 0,2 dílů hmot.Výroba těchto připravím se. děje při-teplotách mezi 10 °Caž100 °C. Výroba těchto podávačích forem se může napříkla pro- vdá ’ a/ Ko" pouštění m r-e',0 čí oper gováním účinných látek ne-bo jejicl·· solí v derivátech galaktomananů nebo jejich smě-sích podle vynálezu, i za tavení uvedených látek a násle -dějícím opětném ochlazení, rozmělnění eventuelně ze přídavkudalších látek, jako například ve vodě rozpustných nebo ve vo-dě botnytelných látek a slisováním na tablety. Ochlazení ta-ven lny: a rozmělnění se může spojit i do jediného kroku,jestliže se tavenina disperguje ve studené vodě nebo se po-drobí ztuhnutí rozprašováním.Ka 1 part by weight. 0.05 to 5.0 parts by weight of the active ingredient are used herein. the galactomannan derivative, preferably 0.03 to 3.0 parts by weight, preferably 0.1 to 0.2 parts by weight of the preparation. at temperatures between 10 ° C and 100 ° C. For example, the manufacture of these administration forms can be carried out by the operation of active substances or salts in the galactomannan derivatives or mixtures thereof according to the invention, and in the melting of said compounds. and subsequent re-cooling, comminution, possibly from additional substances, such as water-soluble or water-soluble substances, and compressing them into tablets. disperses in cold water or spray solidification.

Jako botnadla přichází v úvahu například : methylcelu-ló z a, bydroxypropylc e luló za, hydro xypropylroethvlc eluló z a/Iharmacoat, hethooel 3 / směsný ether celulózy s propoxy-substituenty a methoxysubstiťuenty/, kyselina alginová ajejí sole / íía-súl, Ca-sůl, a rovněž i směsi natriumalginá-tu a vápenatých solí například CaKFO^//, Škroby,karboxyme-thylové škroby,kerboxymethylcelulóza a její sole./ napří-klad ha-sůl/, arabská guma, karayaská guma, ghutti guma ,agar-agar, karrageen, xathenová guma/, propylenglykolalgi-uát,pektin,tragant. b/ směšováním účinných, látek s deriváty galaktomananůpodle vynálezu a popřípadě botnadly nebo směsmi těchto lá-tek, rovněž za použití tepla, a například slisováním smě-sí , popřípadě .po přídavku dalších pomocných 1 átek,na table-ty nebo tvarováním na pelety jakož i granuláty. c/ směšováním účinných látek s roztoky derivátů galak-tomananů podle vynálezu v organických rozpouštědlech ,ja-ko například etkanolu,ethylacetátu,acetonu nebo isopropa-nolu, eventuelně směšováním s materiály nosičů jako celu-lózami, jakož i následujícím odpařením rozpouštědla a smí-sením získaného uložení účinné látky s dalšími pomocnýmilátkami a zpracováním na tvarová tělíska, jako napříkladtablety, granuláty nebo pelety. d/ Zvlhčením směsi úči.u.ých látek a galaktomananů po- dle vynálezu popřípadě uvedených botnadel organickými roz- pouštědly jako ethanolem,ethylacetétem,acetonem nebo iso -propanolem,eventuelně za přídavku pojiv' jako polyvinylpyrro-lidonu nebo hopolymerů z polyvinylpyrrolidonu a polyvinyl -acetátu , granulací získané směsi, následujícím sušením,pří-davkem eventuelních dalších pomocných látek a například sli-sováním směsi na tablety. e/ směšováním účinných látek s roztokem derivátů galak-tomananů v polyethylenglykolu molekulové hmotnosti 2C0 až1500, eventuelně za přísady dalších pomocných látek, jakonapříklad stearétů nebo botn.adel a například zapouzdřenímzískané hmoty do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí,Examples of the antiplaque include: methylcell-1-ol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyllethylcellulose, haloacil 3 / a mixed cellulose ether with propoxy substituents and methoxy substituents, alginic acid and salts thereof; as well as mixtures of sodium alginate and calcium salts, for example CaKFO4, starches, carboxymethyl starches, carboxymethylcellulose and its salts, for example, halo salt, gum arabic, gum karaya, ghutti gum, agar-agar , karrageene, xathene gum, propylene glycol glycol, pectin, tragacanth. b) mixing the active substances with the galactomannan derivatives according to the invention and optionally the antifoams or mixtures thereof, also by using heat, for example by compressing the mixture, optionally after addition of further auxiliaries, in a tablet or by pellet forming and granulates. c) mixing the active compounds with solutions of galactomannan derivatives according to the invention in organic solvents such as ethanol, ethyl acetate, acetone or isopropanol, optionally by mixing with carrier materials such as cellulose as well as subsequent evaporation of the solvent and admixture obtaining the active substance deposit with further auxiliaries and processing into moldings such as tablets, granules or pellets. d) Moisturizing a mixture of the active substances and galactomannans according to the invention, or said antiseptics with organic solvents such as ethanol, ethyl acetate, acetone or iso-propanol, optionally with the addition of binders such as polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone and polyvinyl - acetate, granulating the resulting mixture, followed by drying, adding additional auxiliaries and, for example, combining the mixture into tablets. e) mixing the active ingredients with a solution of galactomannine derivatives in polyethylene glycol with a molecular weight of 2C0-1500, optionally with the addition of other auxiliaries such as stearates or bladders and, for example, encapsulation of the mass into soft or hard gelatin capsules,

Zcela obecně vyrábí se tyto přípravky léčiv o soběznámým způsobem,přičemž se vedle derivátů galektomananů po-dle vynálezu mohou používat známé a obvyklé nosiče a zře -áovadla.In general, these drug formulations are produced in a conventional manner, in addition to the galectomannan derivatives of the invention, known and conventional carriers and diluents can be used.

Jako takovéto nosiče a zřeaovadla přichází v úvahu na-příklad i ty látky, které jsou v následujících místech li-teratury dopočeny popřípadě uvedeny gra jako pomocné lát-ky pro farmacii,kosmetiku a příbuzné oblasti: UllmannovaEncyklopedie der techrischen Chemie,svazek 4 /1953/jstrana1 až 39 ; Journal of Eharmaceutical Sciences,svazek 52/1963/» strana 913 a ff., E.V. Gzetsch-lindenv,’ald,Eilfstof-fefůr lharmazie und angrenzende Gebiete; pharm. Ind.,se -šit 2, 1961, strana 72 a ff.; Dr, E.í.Eiedler,lexikon derEilfsstoffe ftir Iharmazie, Kosmetik -und angrenzende Ge -biete, 2. vydání,Editio Cantor,Aulendorf ín říUrttemberg1931. Íříklady obvyklých pomocných látek,nosičů a sřeaova-del jsou želatina,přirozené cukry,jako třtinový cukr nebomléčný cukr,lečithin,pektin,škroby/ například kukuřičnýškrob/ jakož i deriváty škrobů,cyklodextriny a derivátycyklodextrinů,polyvinylpyrrolió'on, želatina arabská guma,kyselina algirová,tylósa,talek, kyselina křemičitá /na-příklad koládní/ popřípadě vysoce disperzní SiC^jlevuló -za., tragant, chlorid sodný , stearáty, horečnaté a vápenatéSuitable carriers and diluents are, for example, those substances which, in the following points, are added or listed as pharmaceutical auxiliaries, cosmetics and related fields: Ullmann ' s Encyclopaedia der techrischen Chemie, Volume 4/1953 / pages1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963) 913 and ff., E.V. Gzetsch-lindenv, ald, Eilfstof-fefur lharmazie und angrenzende Gebiete; pharm. Ind., Se 2, 1961, page 72 and ff .; Dr, E.I.Eiedler, lexikon derEilfsstoffe ftir Iharmazie, Kosmetik -und angrenzende Ge -biete, 2nd edition, Editio Cantor, Aulendorf China, Germany1931. Examples of customary excipients, carriers and carriers are gelatin, natural sugars, such as cane sugar or sugar sugar, lecithin, pectin, starches (e.g., corn starch) as well as starch derivatives, cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, alginic acid , tylose, talc, silicic acid (for example, colloidal / optionally highly dispersed SiCl 2 -cellulose, tragacanth, sodium chloride, stearates, magnesium and calcium)

ní molekulovou, hmotností mezi 200 až 20 000, s výhodou me-zi 200 až 5 000, zejména mezi 200 až 1 000 , nebo jejichsměsi a/nebo polymery vinylpyrrolidonu a/nebo směsných po-with a molecular weight of between 200 and 20,000, preferably between 200 and 5,000, in particular between 200 and 1,000, or mixtures thereof and / or polymers of vinylpyrrolidone and / or mixed mixtures thereof.

/2 až 22 atomů C, zejména 10 až 13 atomů 0 /, s jeclnomoc -(2 to 22 C atoms, in particular 10 to 13 atoms O),

mocnými alkhholy jako glykoly,glycerinem,diethylenglyko -lem, penteeyythritea,sorbiten, manitem atd,,které mohoubýt popřípadě i zetherifikovány, benzylbenzoát, dioxolany,glycerinformaly, tetrahydrofurfurylalk.ohol, polyglykol -ethery s C^až Cj^-alkoholy, dimethylacetamid,laktamidy,lak.táty,ethylkarboráty,silikony / zejména středně viskóz-ní polydimethylsiloxany/ ,kalciumkarbonát ,natriu_mkarbonát,kalciumfosfát ,natriumfosfát,magneziumkarboná.t,arbská guma,kyselina algir.ová, stearáty, tuky a podobně působící lát - ky.by powerful alcohols such as glycols, glycerin, diethylene glycol, penteeythritol, sorbitan, mannitol, etc., which may optionally be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerinformals, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyglycol ethers with C 1 -C 3 -alcohols, dimethylacetamide, lactamides , lacquers, ethylcarborates, silicones (especially medium viscous polydimethylsiloxanes), calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, magnesium carbonate, arbian gum, alginic acid, stearates, fats and the like.

sulfurované sloučeniny nebo sulfunované sloučeniny,kterésulphurated compounds or sulphonated compounds which

né sole se použijí / například natriumlaurylsulfát,natriům-cetylsulfát,natrinmstearylsulíát,rsatriumcetylsulfonát/;sole kyseliny galové, saponiny; kvarterní amoniové sole;estery parciálních mastných kyselin sorbitanu; esteq^r par-the salts are used (for example, sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate, sodium stearyl sulfate, sodium ethyl sulfonate), salts of gallic acid, saponins; quaternary ammonium salts; sorbitan partial fatty acid esters; esteq ^ r par-

-14- rózy; estery mastných kyselin polyglycerolu ; proteiny ;lečitkány.-14-roses; polyglycerol fatty acid esters; proteins;

Podávači formy mohou obsahovat i celulózy, zejménakdyž se mají vyrobit kompriuátv. Jako takové přichází vúvahu : čištěná celulóza /například v obchodě známá jako El-cema1' / nebo mikrokrystalická celulóza , jak je napříkladznámá v obchodě pod názvem AvicelA. Ale i jiná plniva ja-ko například kalciumhydíOgenfosíát,mléčný cukr, škroby/ nap?’íklad bramborový škrob, kukuřičný škrob /, glukáa,manit a eacfcaróza, jakož i plniva s funkcí pojiv , jakonapříklad raikrokrystalická celulóza,hydrolyžované nebočástečně odbourané škroby a směsné krystalizáty z práškovanécelulózy a láktózy.The feed molds may also contain celluloses, especially when composites are to be produced. As such, there is contemplated: purified cellulose (e.g., known in the art as El-cema1 ') or microcrystalline cellulose, as is known in the art under the trade name AvicelA. However, other fillers such as calcium dihydrogen phosphate, milk sugar, starches (e.g., potato starch, corn starch), glucose, mannitol and euccarcose, as well as binders, such as ricrocrystalline cellulose, hydrolyzed or partially degraded starches, and mixed crystallizates powdered cellulose and lactose.

Podávači formy nohou kromě toho obsahovat zpožóova-če sedimentace, jako například vysoce disperzní křemiči-té kysaliny,které vyká. ují povrch 50 až 500 m /g , ze -jména 100 ač 400 m /g / stanoveno methodou SEi'/. Tyto se/ dají. v obchodě získat napři klad pod názvem Aero sil11.In addition, the foot feed forms contain a sedimentation delay, such as highly dispersed silicas, which it emits. they have a surface area of 50 to 500 m / g, of which 100 to 400 m / g (determined by the SEi method). These can be. in the shop, for example, get under the name Aero sil11.

Kromě toho muže mít smysl i použití prostředků prodělení tvaru v podávači formě. Jako takové lze uvést : talek nebo silikonizevaný talek, kalciumstearát amagneziumstearát,kyselina stearová, parafin, hydrogeno-vané tuky a oleje,emulse silikonového oleje.Furthermore, it may also be useful to use the shape-shearing means in the feed form. Such may include: talc or siliconized talc, ammonium magnesium stearate, stearic acid, paraffin, hydrogenated fats and oils, silicone oil emulsions.

Jako další, pomocné látky přichází v úvahu i látky,'které vyvolávají rozpad / tak zvané bubřidla/, jako : příčně sesíťěnv rolvvinvlpvrrolidon, natriumkarbo- X 1/ Λ I» t· J- V ' xymethylový škrob,natriumkarboxymethylcelulóza, formal-defcydová. želatina,formaldeh.yakasein,polyakrylová kyše -lina,ultraamylopektin. kromě toho je možná, přísada stabilizátorů,barviv ,antioxidantů a komplexotvorr.ýcfc látek /například etby- disúinotetraoctova kyselina./ a podobné, jakož i přísada „"itn - j. — kyselin jako kyseliny citrónové, kyselinymaleinové, kyseliny fuwarové. vinné,IoyselinyOther adjuvants include disintegrating agents (so-called disintegrants), such as: cross-linking of vinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, formal-defcydic. gelatin, formaldehyde acasein, polyacrylic acid, ultraamylopectin. moreover, the addition of stabilizers, dyes, antioxidants and complexing agents (e.g., ethanedouinotetraacetic acid) and the like, as well as the addition of acids such as citric acid, maleic acid, fuwaric acid, tartaric acid, and acids.

Jako antioxidanty se používajíbisulfit,cystein,kyselina askorbová.klad nalmitát kvselinv askorhové /,ry kyseliny galusové, tátylhydroxya například natriumneta-a ieyí estery /napři -ílavonoidy, alkyleste-isol,nordihydroguare- jakož i tokoferoly + synergistykovy vytvořením komplexu, na -askorbová, kyselina citrónová, t o v í ky seli na., t-ckc í er o 1 y/ látky, které vážou těžképříklad lecithin,kyselinakyselina fosforečná /.As the antioxidants, bisulfite, cysteine, ascorbic acid are used. For example, sodium ascorbic acid, gallium acid, tertihydroxy acid, sodium meta-ether esters (e.g., aluminonoids, alkyl esters, nordihydroguarites, and tocopherols + synergists by complexing), can be used as antioxidants. citric acid, which is hardly lecithin, phosphoric acid.

Jako konzervační prostředky přichází v úvahu napři -klad kyselina sorbovs, ester p-hydroxyber.zoové kyseliny/ například nízkoalkylový ester/, kyselina benzovs,netri-unbensoát, trichlorisobutylalkohol, fenol, kresol, benz -ethoni umchlorid a. deriváty formalinu*Suitable preservatives are, for example, sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid ester (for example low-alkyl ester), benzovic acid, non-butoxybenzoate, trichloroisobutyl alcohol, phenol, cresol, benzethonium chloride and formalin derivatives *

Jako plastifikační prostředky pro deriváty galaktoma-nanu podle vynálezu přichází v úvahu : estery kyseliny citrónové a kyseliny vinné /acetyl-trietlylcitrát, acetvlr-ritutylcitrát, tributyleitrát,tri-ethylcitrát. /; glycerin a estery glycerinu / glycerindi -acetát,glycerintriaeetát, acetylovar.é noroglyceridy, ri -cínový olej /; estery kyseliny ftálové / dibutylftalát ,diaicylítalát, dietkylítalát,dimoth.ylítalát, dipropylfta-lát,D-/2-metkoxy- nebo ethoxyethyl/-ftalét,ethylftalyl-glykolát,butylftalalyletkylglykolát a butylglykolát/; al-koholy / prppylenglykol, polyet: ylenglykol různých délek• řetězce /, ad.ipa.ty / diethyladipát, di/2-nethoxy- neboethoxyethyl/-adipát/; benzofenon ; dietkylsebakát, dibutylsebakát, diethylšukcinát, dibutylsukcinát, diethyltartrata dibutyltaxtrat i diethvlen' lykoldinronionát; ethvlenelv-koldisestét, ethylenglykoldibutyrát, ethylenglykoldipro -pionátj tributylfoáfát, tríbutyrin ; polyethylenglykolsor-bitanm.onooleát; sorbiter. zonooleát. -1Suitable plasticizers for the galactanate derivatives according to the invention are: citric acid and tartaric acid esters of acetyl triethyl citrate, acetyl nitrityl citrate, tributyl citrate, triethyl citrate. /; glycerin and glycerol / glycerol diacetate esters, glycerol triacetate, acetylated noroglycerides, t-tin oil; phthalic acid esters of dibutyl phthalate, diaicyl thiolate, diethyl thiolate, dimothiyl thiolate, dipropylphthalate, D- (2-methoxyxy or ethoxyethyl) phthalate, ethyl phthalyl glycolate, butyl phthalalylethyl glycolate and butyl glycolate; alcohols / propylene glycol, poly (ethylene glycol) chains of different chain lengths, and / or diethyl adipate, di (2-methoxy or ethoxyethyl) adipate; benzophenone; diethyl sebacate, dibutyl sebacate, diethyl succinate, dibutylsuccinate, diethyltartrate dibutyltaxtrate and diethlene lycoldinone ionate; ethylene glycol diphosphate, ethylene glycol dibutate, ethylene glycol dipropionate tributylfophate, tributyrin; polyethylene glycol sorbitan monooleate; sorbiter. zonooleate. -1

Pro nanášel U-j ru alak-bo'.:sna:.:.u nodle vynalezu - v se lohou používat rozpouštědle ze skupiny vodných rozpou- štědel, alkoholyvodíkv rocvk“1 -i ketony, estery, ether;7,alifatické uhlo-halogenovará rozpoučtědla, cykloalifatická,hete-ícká rozpouštědla a jejich směsi, typická rozpou -štědla jsou ráno jiné aceton, di.vcetonalkohol, methanol,ethanol, isppropylalkohol, butylalkohol, methylaeetát,ethylacetát, isopropylacetát ,n- cutylacetát,methylisobu-tylketon, methylpropylketor, n-hexan, n-heptan, etkylgly-kolnonoetkylether, ethylenglykolmonoethylacetát, methylen-díchlorid, etI vlendichlorid,propylendichlorid,tetrachlor-u.hlík, nitreethan,nitropropan, tetrachlorethan, ethylether,isopropylether,cykíohexan,cyklooktan, benzen, toluen, naf-ta,!, 4-dioxan,tetrahydrofuran,diethylenglykoldimethylet -her, voda a jejich směsi jako aceton a voda, aceton amethanol, aceton a ethylalkohol, met’ylendichlorid a me-thanol a ethylendichlorid a nethslon jakož i jejich smě-si. Během obalovacího procesu se tato rozpouštědla opětodstraní.Solvents from the group of aqueous solvents, alcohols and ketones, esters, ethers, aliphatic hydrohalogenated solvents can be used for the application of the invention in accordance with the invention. , cycloaliphatic, halogenated solvents, and mixtures thereof, typically acetone, diethylcetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-cutyl acetate, methylisobutyl ketone, methylpropyl ketone, n- hexane, n-heptane, ethyl glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, ethiol dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, nitreethan, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphthalene, naphthalene, naphthalene, naphthalene, cyclooctane. , 4-dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethylether, water and mixtures thereof such as acetone and water, acetone amethanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol and ethylene dichloride and nethion as well as their laugh. During the coating process, these solvents are removed again.

Jako účinné látky,· které mohou být s výhddau formu -lověny deriváty galektomananu podle vynálezu,přicházív úvahu například zejména takové účinné látky léčiv,kterése v tenkém střevě stráví a proto nemohou být aplikoványperorálně, s výhodou peptidová léčiva. Příklady jsou :peptidy,terapeutika srdečního cyklu, antireumatika/anal-getika,prostředky pro léčení onemocnění tenkého střeva/ morbus crohin, colitis ulcerosa/, antiastmatika,anti-fibrinolytika, antihemorrhagika, protinádorové prostřed-ky, enzymové preparáty,antibiotika, antimykotika,látky s'účinek na CIíS / centrální nervový systém /. Příklady peptídových účinných látek jsou zejména : ÁClBt / adrenokortikotropní hormon/, kortikostatin , kalcitonin, insulin , oxytocin, somatostatin a analoga, I1IEH-analoga, bombesinovc analoga,cholecystokinin a deri -váty, endothelin a analoga,inhibitory thrombinu, peptidyC-rowth Factors / například IGF , LGF,FGF/, magaininy /'PG3peptidy /, gastrinova analoga, bradykininová. analoga,parat-hormon analoga, neurokininová analoga,VIP a analoga,VIPatriálrí .natriuBetický peptid / a analoga,neokyot^rophin aanaloga, angiotensir-ová analoga,enkefaliny, dynorphiny,dermorfinydeltorphiny,peptidy inhibující renin, tumor -Growtb-íactor-peptidy,M5H / melanocyte Stimulating Eorno-ne/-analoga, mitotoxiny, tyrphostíny, ohromogranin A, thy-mopentin, IRE a analoga, substance P, tuftsir, fíbronektin,a peptidové imunomodulátory jako cyklosporin A, FK 506 ,neuropeptid Y a KRK. U forem léků, které uvolňují účinnou látku v přítomno-sti glykolytiokých enzymů, se jedná s výhodou oobalené ,pevné přípravky léčiv,které jsou obaleny deriváty galakto-mananu podle vynálezu, jako například dražé, kapsle,table-ty potažené filmem, pelety nebo mikročástice. Při tom seúčinné látky léčiv uvolňují v tichém střevě po perorálrídávce v důsledku glykolytíckého odbourání polymeru.The active compounds which may be present in the form of the galectomannan derivatives according to the invention are, for example, those active substances which are digested in the small intestine and therefore cannot be administered orally, preferably peptide drugs. Examples are: peptides, cardiac cycle therapies, antirheumatics / analgesics, agents for treating small intestine / morbus crohin, ulcerative colitis /, antiasthmatics, anti-fibrinolytics, antihemorrhagics, anticancer agents, enzyme preparations, antibiotics, antifungals, agents effect on CI1 / central nervous system /. Examples of peptide active agents are, in particular: ClClBt / adrenocorticotropic hormone /, corticostatin, calcitonin, insulin, oxytocin, somatostatin and analogs, I1IEH-analogs, bombesin analogs, cholecystokinin and deriates, endothelin and analogs, thrombin inhibitors, peptidesC-rowth Factors / for example IGF, LGF, FGF /, magainins / 'PG3 peptides /, gastrin analogs, bradykinin. analogues, parathyroid hormones analogs, neurokinin analogs, VIPs and analogs, VIPatrial analogs, and analogs, neocotyledins, analogues, angiotensin analogs, enkephalins, dynorphins, dermorphinydeltorphins, renin-inhibiting peptides, Growthb-receptor-peptides, M5H / melanocyte Stimulating Eorno-ne / -aloga, mitotoxins, tyrphostins, ohromogranin A, thymopentin, IRE and analogs, substance P, tuftsir, fibronectin, and peptide immunomodulators such as cyclosporin A, FK 506, neuropeptide Y and KRK. Forms of drugs that release the active ingredient in the presence of glycolytic enzymes are preferably packaged, solid drug formulations that are coated with galactanate derivatives of the invention, such as dragees, capsules, film-coated tablets, pellets, or microparticles. . In doing so, drug substances release in the silent intestine after oral displacement due to glycolytic degradation of the polymer.

Jako glykolytické enzymy přichází při tomv ‘úvahu ná -sledující : manázy,manosidásy,· galaktosídázy, jako napří-klad P -D-mananáza, -h-mancsidáza,^ -u-galaktosidáza, β-D-galaktanáza, β-B-galektosidáza,ot-B-galektosidáza,-D-glukosidáza a Ct-D-glukosidáza, β-D-glukoronidáza, o^-L-arabinosidáza, β-B-fukosidáza, β-D-xylanáza, β -Fi-xy los idá za,pekt iná z a.Glycolytic enzymes include the following: manases, mannosidases, galactosidases such as β-D-mannanase, -h-mancsidase, β-β-galactosidase, β-D-galactanase, β-B- galectosidase, α-B-galectosidase, -D-glucosidase and β-D-glucosidase, β-D-glucuronidase, ω-L-arabinosidase, β-B-fucosidase, β-D-xylanase, β-Fi-xy los idá za, pect other of a.

Popřípadě je také možné přidávat takovéto glykolytic-ké enzymy k přípravkům léčiv podle vynálezu odděleně,při-čemž formulace se má potom volit tak, aby se tjrto glyko-lytícké enzymy uvolnily na místu účinku, ^o se může státnapříklad následujícími opatřeními : 2-kompartimentní formulace pro zavádění doměchýře nebo -13- jiných tělesných, dutin obsahují účinnou látku , napři -klad antibiotikum , v íseku povlečeném galektomanany po -dle vynálezu, zatím co do druhého úseku se vnesou glyko -lytioké enzymy.· Povlakem druhého úseku s filmy rozpustný-mi v kyselinách nebo s.lkáliích , přibližně typu polyakry-látů / například eudragitu / se dá aktivace enzymu a ná-sledné uvolnění účinné látky v závislosti na hodnotě pHokolí řídit tak , že polyakryiový film je perseabilní provodu nezbytnou pro aktivaci enzymu jen v určitém rozmezíP-H. ............ Příklady, provedení vynálezu Příklad 1Optionally, it is also possible to add such glycolytic enzymes to the drug preparations of the invention separately, whereby the formulation is to be selected so that the glycolytic enzymes are released at the site of action, for example by the following measures: formulations for introducing domestics or other bodily cavities contain the active ingredient, e.g., an antibiotic, in a portion coated with galectomannan according to the invention, while glyco-thiocyte enzymes are introduced into the second portion. In the case of acids or alkalis, approximately polyacrylate-type (e.g. eudragit), the activation of the enzyme and the subsequent release of the active substance depending on the pH of the environment can be controlled such that the polyacrylate film is a persistent process necessary for the activation of the enzyme within a certain range of P -H. Examples, Embodiments of the Invention Example 1

Galaktomananmethylether / stupeň substituce 3,0 /Galactomannan methyl ether / degree of substitution 3.0 /

Použije se vyčištěný galaktomanan prostý proteinu·,získaný z mouky jader svatojánského chleba / locust beángum / se stupněm rozemletí 175* 50 g mouky z jader svatojánského chleba / vigodum I 17 5 ,Unipectin AG, Sschenz/Schweiz / se o vlhčí, v 5tilitrové hrlenma.yerově baňce 70 g methanolu, aby se vyro -bil roztok s vodou bez hrudek . Doplní se na 5 litrů pře-valenou destilovanou, vodou a míchá se přes noc.Purified protein-free galactomannan is used, obtained from locust beangum / flour 175 * 50 g of locust bean core flour / vigodum I 17 5, Unipectin AG, Sschenz / Schweiz / se wetter, in 5-liter clod a bottle of 70 g of methanol to make a solution with lump-free water. Make up to 5 liters with overfilled distilled water and stir overnight.

Potom se suspense odstřeluje asi 20"minut při 6500 g.Horní část roztoku se od proteinů zdekantuje . nyní se 2,5 litrů tohoto roztoku doplní stejný?,·' objemem metha -nolu a roztok se vytřepe. Čistý bílý vysrážený galakto-manan. se odfiltruje a několikrát se promyje methanolem.Then the suspension is centrifuged at 6500 g for about 20 minutes. The top of the solution is decanted from the proteins, and 2.5 liters of this solution are now filled with the same volume of methanol and the solution is shaken clean white precipitated galactanate. it was filtered off and washed several times with methanol.

Vyčištěný polymer, suspendovaný v methanolu , seuschová uzavřený v ledničce . Polymer se odfiltruje odmethanolu a do 1 litrové hruškovité baňky se odváží10G g polymeru.Purified polymer suspended in methanol, sealed in a refrigerator. The polymer was filtered off from methanol and 10 g of polymer was weighed into a 1 liter pear flask.

Další vzorek 5 g se usuší v sušičce mři 120 °C a ••váží, aby se syntéze r.oužitá suchá bmiota yalaktomana· nu ".obia vypočítat* lato má činit 2,3 g a? 3,· £-Another sample of 5 g is dried in a drying oven at 120 ° C and weighed in order to synthesize the used dry bmiota yalactomana · nu and calculate the lato to be 2.3 g and 3 3 · £ -.

XO 1-’ přídavku 115 2l dimeth; lsulfoxidu se suspenze sa-plynuje na rotační odparce dusíkem, a pod vakuem vodnívývěvy se p?*i 45 °C odstředí metlanol. 1’akto získaná kašepolymeru se převede sa za-. lynování dusíkem do2 litrovétrojhrdlé baňky hnědého skla s kxG i-íckadlem / míchadlo,která je poháněno elektromotorem a je pomocí zabroušeného-uzávěru zavedeno do nádrže-^rsíchadl©// a intenzivním chladičem. lojlý minutách se za míchání přidá 120 g n&triunhydro-xiáu. Bezprostředně potom se přidá 200 ml zbývajícího dí-methylsulfoxidu. lato várka se míchá jednu hodinu. Potomse kaše polymeru doplní 526 ml jodmethanu, Přechodně vzni-kající teplo /30 °C/ se neodvádí, lo zbývající reakóní do-bu zůstává zajištěna teplota 20 °G až 25 °G. lo 43 hodinách se reakóní smis nechá usadit a přesahse zděkantuje do 1 litravé hruškovité baňky z hnědého sklaXO 1- 'add 115 µl dimeth; The sulfoxide was sparged on a rotary evaporator with nitrogen, and metlanol was centrifuged at 45 ° C under a water jet vacuum. The resulting polymer is converted into a polymer. nitrogen purging into a 2 liter three-necked brown-glass flask with a kxG i-arm / stirrer, which is driven by an electric motor and introduced into the tank by means of a ground-closure and an intense cooler. 120 g of n & triunhydro-xiau are added with stirring to the minutes. 200 ml of the remaining dimethyl sulfoxide are then added immediately. The batch was stirred for one hour. Thereafter, the polymer slurry is supplemented with 526 ml of iodomethane. The intermediate heat (30 [deg.] C.) is not drained, and the remaining reactor remains at a temperature of 20 [deg.] C. to 25 [deg.] C. after 43 hours, the reaction mixture was allowed to settle and overlaid into a 1-gallon brown glass brown flask

Obsah této banky se ná rotační odnarce nrovětrává. du-šikem a //destiluje se při vakuu vodní vývěvy při 55 °caž již neodchází žádné rozpouštědlo. foton se při vskuuolejovel rotační; . šoupátkďkpvi 65 .0 oddestiluje přesvymrazovací jímku /' kapalný dusík/ zbývající dinethylsul -í oxid.The contents of this bank are not rotated. by vacuum and / or distillation under a water pump vacuum at 55 ° to no more solvent. the photon is rotationally rotated; . via a slide valve 65, the liquid nitrogen / distillers of the remaining dimethylsulphide are distilled over the freezer well.

Odstředěný, zbytek se shromáždí a doplní 3 až 2 litrydiethyletheru prostého peroxidu. Suspenze se vnese do2 litrové trojhrdle banky a míchá přes noc při zpětném to-u při teplotě místnosti.Centrifuged, the residue collected and supplemented with 3 to 2 liters of diethyl ether free of peroxide. The suspension was added to a 2 L three-neck flask and stirred overnight at room temperature.

Etherový extrakt se potom zfiltruje přes nuč a fil-trační zbytek se promyje vícekrát diethyletherem. Spoje-né filtráty se //destilují na rotační odparce při vakuuvodní vývěvy při 40 °C, až dojde k dělení fází a vyloučíse témě“’ čistý polymer. Zbývající žlutá fáze dim.eth.ylsul-The ether extract is then filtered through a suction filter and the filter residue is washed several times with diethyl ether. The combined filtrates were distilled on a rotary evaporator in a vacuum pump at 40 ° C until phase separation and virtually pure polymer was eliminated. The remaining yellow phase of dim.

fOXlCU. £U oti non θ "vyli s" "ís a a lil f-i1 tlačním rapíru a zosrustí xodyner v metanolu. Kořcentrovsný,vysoce viskozní roztok methano-lu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody / 60 °C/za r*ícháni. Vysrážení rol; mer se zahřívá při 60 °C naletního visce, sž se polyncr oddělí od vody·fOXlCU. The pressurized, high-viscosity methanol (about 100 ml) was added to 5 liters of hot water (60 ° C / sec.). The coagulation of the coils is heated at 60 ° C with a viscose to be separated from the water.

Potom se polymer vylisuje ne filtračním papíru a usu-ší v sušičce p*i 120 °C. Po svážení, se polymer rozpustív chloroformu a vylije do Petriho visek, lyto/se nechajísušit ač do vytvoř·ený-f.’ii.":ů při. teplotě místnosti., chráněnypřed prachem. Získají se pružné filmy ,velice odolné vů-či tahu, které jsou čité a bezbarvé.Thereafter, the polymer is pressed into a filter paper and dried in a dryer at 120 ° C. After weighing, the polymer of chloroform dissolves and is poured into Petri viscous, lyophilized to room temperature, protected from dust. thrust, which are clear and colorless.

Cestliže se syntéza provádí ve větším měřítku / napří-klad ze použití více než 12 g galaktomananu / psic je odvodreakčuího tepla při startu reakce značně důležitější. Za-hřátí reakční směs nad 35 °C je nežádoucí, protože mimoto vznikají žluté vedlejší produkty.ryto vedlejší produk-ty zbarvují ethylgalaktomanan\značně a dají se jen/ těžkoodstraniti. Proto se má u velkvch šarží reakční směs chla- dit pomocí vodní lázně na a mohutně míchat.If the synthesis is carried out on a larger scale (for example, using more than 12 grams of galactomannan / psic, the heat dissipation is much more important at the start of the reaction). The heating of the reaction mixture above 35 ° C is undesirable because, in addition, yellow byproducts are formed.These byproducts stain ethylgalactomannan considerably and are difficult to remove. Therefore, for large batches, the reaction mixture should be cooled with a water bath and stirred vigorously.

Ibv se dosáhl výtěžek větší než 20 / musí se veske-r.á reakční směs stále promíchávat. Iři syntézách v menšímměřítku postčí kZG v?'chadic se středním počtem otáček. Iři větších šaržích vzniká ale nebezpečí,že se edukty buďmálo promíchají, nebo,že se suspendovaná vlákna galaktonananu o?notají okolo míchací tyčinky a nebudou reagovat.Iroto je ^utné používat nákladnější rníchadla. Jestliže sepoužije pouze jedno velkcÍ^o-fcKp^ nicPadlo,tak vznikána uí.chací lopatce velká obvodová rychlost a příliš výso-st* ižní síla. Příklad 2 lalaktomananet; yletker / stupen substituce 3,0/ jader svatojanského chleba/ *v ' .uměn rozemletí 175«In a yield of greater than 20%, the reaction mixture must still be stirred. Even more small-scale synthesize kZG spikes with a medium speed. However, the risk of larger batches is that the starting materials may be mixed, or that the suspended galactonanan fibers will be scattered around the mixing bar and will not react. If only one large amount is used, a large circumferential velocity and excessively high force are produced. Example 2 lalactomananets; yletker / substitution degree 3.0 / locust bean cores / * in '.

Cl -i V · uros' uro ternu, “j SiíaiVgum/ se 50 krust beán g j!O=;Aj-z jader svatojanského chleba / vidogum1 175 , íkipeotin AG, hsch-enz/bchwsiz / se navlhčí v 5tilitrové hrlenmayerově bance 70 g metkanolu, aby se vyro-bil roztok s vodou, bez hrudek. Převařenoa destilovanouvodou se doplní na 5 litrů a míchá přes noc.Cl-i V 'uros' uro ternu, ií ií ií 50 50 50 50 50-----------og og og og čí čí čí čí čí čí čí čí čí čí čí čí čí čí methanol to produce a solution with water, without lumps. Boiled and distilled water is made up to 5 liters and stirred overnight.

Potom se suspense odstřeluje asi 10 minut při oyOunos tok nacházojíí se nad proteiny se od těchto zdekantujehyní se 2,5 litru tohoto roztoku doplní stejným objememmethanolu a vytřepe. Čistý bílý vysrážený galaktonananse odfiltruje a vícekrát promyje methanolem.Thereafter, the suspension is centrifuged for about 10 minutes at a flow rate above the proteins, and 2.5 liters of this solution are made up of the same volume of methanol from these decanting liquors and shaken. The pure white precipitated galactonanate was filtered off and washed several times with methanol.

Vyčištěný polymer se suspendovaný methaníH uchováváuzavřený v ledničce. Polymer se odfiltruje od methanolua odváží se z nej ICC g do 1 ltrové hruškovité baňky.The purified polymer is retained in the refrigerator by the suspended methane. The polymer is filtered off from methanol and the ICC g is weighed from it into a 1 liter pear-shaped flask.

Další vzorek 5 g’ se usuší v sušárně při 120 °C a zváží, aby se vypočítala, pro syntézu použitá suchá hmota ga-laktomananu. lato s& má pohybovat mezi 2,3 g až >,2 g. Ιο přísadě 215 ml dimethylsulfoxidu se suspense za-plynuje na rotační odparce dusíkem, a pod vakuem vodní vývěvy se při 45 °C odstředí mé tkáno 1, Takto získaná, kašepolymeru se za zaplynování dusíkem převede do 2 litrovétrojlrdlé baňky z hnědého skla s KPG ruchadlem / rríckadl?které je poháněno elektromotorem a je zavedenodo nádržemíchacíla zabroušeným uzávěrem/ a ir.tenfcivním chladičem/ teplota 5 °0/.Dry another 5 g sample in an oven at 120 ° C and weigh the dry galanthomannan dry mass used for the synthesis. lato s & it should be between 2.3 g and> 2 g. The addition of 215 ml of dimethylsulphoxide is followed by a nitrogen flow on the rotary evaporator, and my tissue is centrifuged under vacuum of the water pump at 45 ° C. nitrogen is transferred to a 2 liter three-necked flask of brown glass with KPG burner (which is driven by an electric motor) and is introduced into the tank with a ground seal (and a radiator) at 5 ° C.

Po 15 minutách, se za míchání přidá 120 g natriumhy-droxidu. Bezprostředně potom se přidá zbylých 200 ml di-methylsulfoxidu. lato várka se míchá jednu hodinu, hotomse kaše polymeru doplní 745 ml brommethanu. Přechodněvznikající male teplo /50 °C/' se neodvádí. Po zbývající 7- Γ* 0.1 · *< w z -Z _ ni α oku zřstává zaručena reakční teplota 20 UC as se Ιο 43 hodi.rách se nsc-ká reakcní. směs usadit a přesahděkantuje dol litru hruškovité baúkv z Ixěaéko skla.After 15 minutes, 120 g of sodium hydroxide was added with stirring. Thereafter, the remaining 200 ml of dimethyl sulfoxide is added. The batch was stirred for one hour, 745 ml of bromomethane added to the polymer slurry. The transiently rising small heat (50 ° C) is not drained. After the remaining 7- 0.1 * 0.1 · <w of -Z α α eye, the reaction temperature of 20 UC as is guaranteed to be less than 43 hours. the mixture settled and decanted down a liter of pear-shaped bulb from Ixëaéko glass.

Chsah této baňky se provětrává na rotační odparce du-síkem destiluje se při vakuu vodní vývěvy při 65 °C ažji” nedestilvje ”á.dné ro?;pouštč,dlo.xotom se při vakuu r- O,, . . O? s zoyvajrci šoupátkc^žíSnije přiThe contents of this flask are ventilated on a rotary evaporator by distillation under a water pump vacuum at 65 ° C until the bottom of the flask is distilled off under vacuum. . O? with a slide valve slide

Oj_S'ovs. > rotační d i-Tet:-- Isulfoxíd přes vymrs «ovací jí •••ku / kapalný dusík/.Oj_S'ovs. < tb > ______________________________________ < tb > ______________________________________ < tb >

Odstředěný zbytek se shromáždí a doplní se 1 až 2 li-try dlelkyletheru prostého peroxidu.Suspenze se vnese do2 litrové trojhrdle baňky a přes noc se míchá pod zpět-ným tokem p?ři teplotě místnosti. likérový extrakt se potom sfiltruje na ručí a filtrač-ní. sbytelc se vícekrát promuje diethyletkerem. Spojené fil-tráty se destilují na rotační odparce při vakuu vodní pum-py při 40 °C až dojde k dělení fází a vyloučí se téměřčistý polymer. Zbývající žlutá fáze dimeth^lsulfoxidu sez děkantuje od polymeru. - - - lolymer se vylisuje na. filtračním papíru a rozpustív rcetkanolu. Koncentrovaný, vysoce viskoz-rí roztok metka-nolu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody / 60 °0/za míchání. Vyloučený polymer se zahřívá v sušárně při60 °C na re triko misce až. se polymer oddělí od vody. lotom se polymer vylisuje na. filtračníir papíru a vsušárně se usuší při 120 °C. Ιό zvážení se polymer ©ospu-stí v chloroformu a nalije se do letriho misek, rvt-o senechají sušit až k vytvoření filmu při teplotě místnostichráněné před prachem. Získá se pružné fil"y, velmi odolnývůči tahu, které jsou čiré a bezbarvé,The centrifuged residue was collected and made up with 1-2 L of peroxide-free ether. The suspension was added to a 2 L three-necked flask and stirred under reflux overnight at room temperature. the liqueur extract is then filtered by hand and filtered. sbytelc is washed several times with diethyl ether. The combined filtrates were distilled on a rotary evaporator under vacuum of water at 40 ° C until phase separation and almost pure polymer precipitated. The remaining yellow dimethyl sulfoxide phase decanted from the polymer. - The polymer is compressed into. of the filter paper and the solubilizer of the acetanol. A concentrated, high viscosity solution of methanol (about 100 ml) was added to 5 liters of hot water (60 °) with stirring. The precipitated polymer is heated in an oven at 60 ° C in a tee pan up to 100 ° C. the polymer is separated from the water. The lot is compressed into a polymer. filter paper and dry at 120 ° C. After weighing, the polymer is dissolved in chloroform and poured into lettuces, dried to dry to form a film at room temperature protected from dust. A flexible film is obtained, very tensile, which is clear and colorless.

Jestliže sa syntéza provádí ve větším měřítku /napří-klad za pou/ití více než 12 g galaktomanarsu/, je odvod re-akčníko tepla pří startu reakce daleko důležitější. Zahřá-tí reakcrí směsi na. více než 35 °C je. nežádoucí, protožejinak vznikají žluté vedlejší produkty. Tyto vedlejší pro- V ·· •rgalsktouřnan a ua se ín ve. rk těrko odstrar.it. Proto se uá. reakční sničs u větších vá-ctleG.it pomocí vodní- Lezně na 20 °C a mohutně míchat.If the synthesis is carried out on a larger scale (for example, using more than 12 g of galactomannose), the heat dissipation is much more important at the start of the reaction. It warms the reaction mixture to. more than 35 ° C is. undesirable because yellow by-products are formed. These side-effects are very high and they are very strong. rk the stick odstrar.it. That's why he does. Reaction sizzle at larger cageG.it with a water slide to 20 ° C and vigorously stir.

Aby se dosáhl výtěžek vyšší než 30 ý musí se veške-rá reakčn?' směs nevstale promíchávat. Při syntézách v men-ším měřítku postačí KPG *íchdlo se středním počtem otáček,ΰ větších vírek ale vyvstává nebezpečí,že se edukty buž má’lo promíchá;í nebo, že se suspendovaná vlákna galaktomana-nů omotají okolo míchací tyčinky a nebudou reagovat. Pro-to je nutné používat nákladnější míchadla. Jestliže sepoužije pouze velkolopatkové míchdlo , pak vzniká na mí-chacích lopatkách, zvenčí velká obvodová rychlost a velkástřižná síla. Přič lad 3In order to obtain a yield greater than 30, all reaction reactions must be carried out. mix the mixture steadily. In smaller scale syntheses, a medium-speed KPG * stirrer will suffice, but larger swirls may pose a risk that the educts may be mixed or that the suspended galactomannan fibers are wrapped around the stir bar and not reacting. For this reason, it is necessary to use more expensive mixers. If only a large-scale stirrer is used, then it is formed on the mixing blades, a large circumferential velocity and a large shearing force from the outside. Yet 3

Acetylgalaktouananether / směsná, substituce /Acetylgalactouananether / mixed, substitution /

Použije se vyčištěný galaktomanan, prostý proteinu ,získaný z jader svatojánského chleba / locust beán gum/se stupněm rozemletí 175 50 mouky jader svatojánského chleba / Vidogurn 1 175, un-’řečtin AG,Ísckenz/3chweiz / se navlhčí v 5ti li-trové brlermayerově bance 70 g metharolu, aby se vyrobilratok ve vodě bez hrudek. Převařenou, destilovanou vodouse dolní pa 5 litrů a míchá přes noc.Purified galactomannan, protein-free, obtained from locust bean kernels / with a grinding degree of 175 50 locust bean flour / Vidogurn 1 175, un-'echtin AG, Isckenz / 3chweiz /, is moistened with a 5-liter brlermayer Bank 70 grams of metharol to make a short in lump-free water. Boiled, distilled lower bottom water 5 liters and stirred overnight.

Poton se suspenze odstřeluje 20 minut při 6500 g.Horní část roztoku se zdekantuje od proteinů . nyní se 2,5 litrů tohoto roztoku doplní stejným objemem methano-lu a vy třepe. Čistý bily' vy sráženy; galaktomanan se ddfil-truje a vícekrát promyje methanelem.The suspension is centrifuged at 6500 g for 20 minutes. The top of the solution is decanted from the proteins. 2.5 liters of this solution are now filled with an equal volume of methanol and shaken. Pure whites precipitated; the galactomannan is filtered and washed several times with methanol.

Vvčiětěnv nolvmer se uchovává uzavřený, suspondova-Nolvmer is kept closed, susponding

gj I.· L· fcr J X ný v methanolu, v ledničce. Polymer se odfiltruje od me-tli ano lu a jeho ICO g se odváží do 1 litrové hruškovité bankygj I. · L · fr J xn in methanol, in a refrigerator. The polymer was filtered off from methanol and its CO 2 was weighed into a 1 liter pear flask.

Balší vzorek 5 g se suší. v sušárně při 12Ú °C a zvá-ží, aby se vypočítala při syntéze použitá suchá hmota ga-laktomananu .Tato má činit 2,3 g až 3,2 g.An additional sample of 5 g was dried. in an oven at 12 ° C and weighed to calculate the dry galatomannan dry mass used in the synthesis. This should be 2.3 g to 3.2 g.

Bo přídavku 215 ml dimethylsúlfoxidu se suspenze za-plynuje na rotační odparce dusíkem , a odstředí se metha-ne! při vakuu vodní vývěvy při 45 °C. Takto získaná kašepolymeru se převede za zaplynování dusíkem pomočí KBG -mí-chadla. / míchadlq které je poháněno elektromotorem a domíchací nádoby je zavedeno přes zabroušený uzávěr /'a in-’tenzivrího chladiče / jjeplota 5 °C/.If the addition of 215 ml of dimethylsulfoxide, the suspension is gassed on a rotary evaporator with nitrogen and centrifuged with methanol. under vacuum of a water pump at 45 ° C. The cepepolymer thus obtained is transferred with nitrogen by means of a wetting agent KBG. a stirrer which is driven by an electric motor and a mixing vessel is introduced through a ground shutter and an intensifier cooler at a temperature of 5 ° C.

Bo 15 minutách se za míchání přidá 120 g natriumhy-droxidu . Bezprostředně potom se přidá. zbývajících 200 mldimethylsulfoxidu . Tato várka se míchá jednu hodinu.Botom se kaše polymeru doplní 745 ml brommethanu. Bře -chodně vznikající malé teplo / 30 °C / se neodvádí . Bozbývající reakční dobu zůstává zaručena reakční teplota20 °C až 25 °C.Sodium hydroxide (120 g) was added with stirring for 15 minutes. Then it is added. the remaining 200 billion dimethyl sulfoxide. This batch was stirred for one hour. 745 ml of bromomethane were added to the polymer slurry. The low-temperature low heat (30 ° C) is not drained. A reaction temperature of 20 ° C to 25 ° C remains warranted over the reaction time.

Bo 2 hodinách se reakční směs nechá usadit a přesahse zdekantuje do 1 litrové hruškovité baňky z hnědéhoskla.At 2 hours, the reaction mixture was allowed to settle and decanted excessively into a 1 liter brown glass pear flask.

Obsah této baňky se provetrává dusíkem na rotačníodparce a destiluje se při vakuu vodní vývěvy píi 65 °Caž již neodchází žádné rozpouštědlo* Botom se oddestilu-je při vakuu olejové rotační šoupátkové vývěvy při 65 °Czbývající, dimethylsulíoxid přes vymrazovací jímku / ka-palný dusík /.The contents of this flask were purged with nitrogen on a rotary evaporator and distilled under a water pump vacuum of 65 ° C. No solvent left * The botol was distilled off under vacuum of an oil rotary spool vacuum pump at 65 ° C, remaining dimethylsulphoxide via a cold trap / liquid nitrogen / .

Odstředěný zbytek se shromáždí a doplní se 1 až 2litry diethyletheru prostého peroxidu. Suspense se vnesedo 2 litrové trojhrdlé baňky a míchá se přes noc podzpětným tokem při teplotě místnosti,The centrifuged residue is collected and made up with 1-2 liters of peroxide-free diethyl ether. The suspension was introduced into a 2 L three-necked flask and stirred overnight at room temperature.

Stherový extrakt se potom odfiltruje přes nuč a fil-The sterile extract is then filtered through a sucker and

r- trační zbytek se vícekrát promyje diethyl.- therem. Spoje -né filtráty se ^destilují ne. rotační odparce pod. vakuemvodní vývěvy při 40 °C až dojde k dělení, fází e. vyloučí setéměř čistý polymer.Zbývající žlutá fáze dimethylsulfoxiďuse zdekantuje polymer.The reaction residue is washed several times with diethyl ether. The combined filtrates are distilled. rotary evaporator under. vacuum water pump at 40 ° C until separation occurs, phase e. eliminates an almost pure polymer. The remaining yellow phase of dimethylsulfoxide decomposes the polymer.

Polymer se vylisuje na filtračním, papíru a rozpustív methanolu. Koncentrvaný, vysoce viskósní roztok methano-lu / asi 100 ml / se vnese do 5 litrů horké vody1/ 60 °C/za míchání. Vyloučený polymer se zahřívá v sušárně při60 °C na Petriho misce až se polymer oddělí od vody.The polymer is compressed on filter, paper and methanol solubles. A concentrated, highly viscous solution of methanol (about 100 mL) was added to 5 L of hot water at 60 ° C with stirring. The deposited polymer is heated in an oven at 60 ° C in a Petri dish until the polymer is separated from the water.

Potom se polymer vylisuje na. filtračním papíru a usu-ší v sušárně při 120 °C.Thereafter, the polymer is compressed. filter paper and dried in an oven at 120 ° C.

Polymer se rozpustí ve £50 ml acetanhvdridu a převe-de se do 1 litrové kulaté beSky se zpětným chladičEtn a ma-gnetickým míchadlem. Po přídavku 300 až 350 ml pyridinuse zahřívá 5 hodin aá míchání až k varu.The polymer was dissolved in 50 ml of acetic anhydride and transferred to a 1 liter round bottom flask with a reflux condenser and a magnetic stirrer. After the addition of 300-350 ml of pyridine, the mixture is heated to reflux for 5 hours.

Potom se horký reakční roztok vnese do 3 až 10 1 vo- dy' a vyloučený polymer se promyje methanolem. Vylisovanýpolymer se potom rozpustí v troše chloroformu a opět sevysráží v 5 1 methanolu.Thereafter, the hot reaction solution is added to 3 to 10 l of water and the precipitated polymer is washed with methanol. The pressed polymer is then dissolved in a little chloroform and re-precipitated in 5 L of methanol.

Potom se polymer usuší v sušárně při 30 °G . Po zvá-žení se-polymer rozpustí v chloroformu a nalije se do Pe-triho misek. Tyto se nechají sušit až do vytvoření filmupři teplotě místnosti, chráněny před prachem. Získá, sepružný filmy,velice odolný vůči tahu,který jsQcirý a bez-barvé. «Ϊ * ΊThe polymer is then dried in an oven at 30 ° C. After weighing, the polymer was dissolved in chloroform and poured into PE-plates. These are allowed to dry until room temperature film formation, protected from dust. It obtains, flexible films, very tensile resistant, which is clear and colorless. «Ϊ * Ί

Claims

- <ίθ- ί · * PATENT CLAIMS

1. Galactomannans whose hydroxyl groups are present wholly or partly in the form of molecular, aliphatic, araliphatic and / or aromatic, ether or ester groups and from 20 to 30% of the respective mannose building blocks of the galactomannan chain form a continuous blocks of mannose with 2 to 20 units of mannose that are not substituted by galactose groups

Galactomannans whose hydroxyl groups are present wholly or partially in the form of low molecular weight, aliphatic, araliphatic and / or aromatic ether groups or ester groups and 20 to 30% of the mannose building blocks of the galactomannan overhead form continuous blocks of mannose 2 to 20 non-galactose units that are not substituted by galactose groups, for coating and / or deposition of solid and / or liquid active agents that release these active ingredients only in the large intestine or in the presence of glycolytic enzymes *

Galactomannan according to claim 1, characterized in that the ether groups consist of C 1 -C 6 -alkoxy groups, phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy groups or phenoxy groups and the ester groups consist of C 1 -C 2 -alkyanoyl-oxy groups ·

Galactomannan derivatives according to one or more of the preceding claims, characterized in that the molecular weight of the galactomannans according to the invention is between 10 and 10, in particular IQ7 -27- to 106. J

Galactomannan derivatives according to one or more of the preceding claims, characterized in that the ratio of mannose / galactose of the backbone of galactomannans ranges between 2: 1 and 20: 1, preferably between 4: 1.

Galactomannan derivatives according to one or more of the preceding claims, characterized in that on average 80 to 100 µl of the free hydroxyl groups present in the basic galactomannans are ethersified and / or esterified ·

7. A process for the production of galactomannans, the hydroxy groups of which are wholly or partially present in the form of high molecular weight, aliphatic, araliphatic and / or aromatic ether groups, or ester groups and 20 to 80 present manozygalactomannan chain building blocks. up to 20 mannose units which are not substituted by galactose groups, for coating and / or depositing solid and / or liquid active substances which release these active substances only in the colon or in the presence of glycolytic enzymes, characterized in that known in nature, the occurring galactomannans or synthetically produced galactomannans with molecular weights of between 10 and 10 g are reacted with C 1 -C 6 -alkyl halides, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl halides or phenyl halides in inert solvents at temperatures between 20 and 35 ° C. optionally in the presence of alkali or with C1-C20 alkyl halides without solvent at temperatures of 70 DEG C. to the boiling point of the solvent, optionally in the presence of basic compounds.

8. A medicament preparation, wherein the active ingredients of the medicament or their physiologically tolerable salts are optionally added with one or more galactomannan derivatives according to the invention, or b) with the addition of other conventional excipients and additives. they are incorporated into, or bound to, one or more ga-lactomannan derivatives of claim 1.

9. A medicament formulation according to claim 3, wherein the oral dosage forms comprise 0.001 to 500 mg of active ingredient.

...... 10. A process for the preparation of a medicament, wherein one part by weight of the drug substance, which may be present in the form of a physiologically tolerable salt, is treated with 10 to 10 parts by weight of galactomannans whose hydroxyl groups are wholly or partially present in the form of low molecular weight, aliphatic, araliphatic and / or aromatic ether groups or esters of 20 to 30 # of the mannose building blocks of the galactomannan chain formed by continuous blocks of 2 to 20 mannose units which are not substituted by galactose groups as well as optionally other conventional pharmaceutical excipients and additives.

11. A process for the manufacture of medicaments, characterized in that one part by weight of the active ingredient of the medicament, which may also be present in the form of a physiologically tolerable salt, is 10 to 10 parts by weight of galactomannans, the hydroxyl groups of which are present in whole or in part in the form of low molecular weight aliphatic, araliphatic and / or aromatic ether; the groups or esters of the group and the 20 to 80 # of the mannose strings of the galactomannan chain formed form continuous blocks of 2 áž 20 mannose units that are not -29-! galactose groups and / and coat in a manner known per se or; b) are deposited in a manner known per se into or bound to galactamines, whereby other conventional pharmaceutical excipients and additives may be co-formulated and, if necessary, compressed products are compressed into tablets or filled with capsules.

12. The process of claim 12 wherein the coating of the active ingredients is by spraying or coagulating using solutions, suspensions or dispersions of galactomannans according to the invention in organic formulations or in water.

13. A method according to claim 11, wherein the active ingredients are deposited and / or dissolved or dispersed in the galactomannans of the present invention by b) mixing the active ingredients with the galactomannans according to the invention. with the solutions of the galactananes according to the invention in organic formulations, d / by wetting the mixture of active substances and galactonates according to the invention, optionally in the presence of noxanes in organic solvents and the following graphs. by mixing or mixing the active compounds with a solution of galactonate-manganese compounds according to the invention in polyethylene glycols and, if the product is subsequently filled, is encapsulated. 30

14. Use of the galactomanmar according to the invention for manufacturing products. *) <í 1 ♦ j ‘1