JPH09502752A

JPH09502752A - デキストランエステル、その製造方法および医薬を被覆または埋め込むためのその使用法

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Publication number: JPH09502752A
Application number: JP7508960A
Authority: JP
Inventors: シェールマンフォルカー; ハインツバウアークルト; ケッセルフートヤン−フレデリク
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1997-03-18
Anticipated expiration: 2019-03-29
Also published as: ATE160788T1; HUT74563A; EP0719286A1; WO1995007936A1; CA2171963C; EP0719286B1; HU9600670D0; DE59404739D1; DE4331539A1; HU219379B; JP3510891B2; US5739122A; CA2171963A1

Abstract

(57)【要約】エステル化度がデキストランエステルが室温で水に不溶であり、大腸菌により分解されるように側鎖のＣ原子数および分子量に依存して０.０４〜１.１の値に調整され、分子量１００００〜１０００００００および６〜１８個のＣ原子を有する酸から誘導されるエステル側鎖を有するデキストランエステル、および医薬作用物質または医薬製剤を被覆および／または埋め込むためのその使用法。

Description

【発明の詳細な説明】デキストランエステル、その製造方法および医薬を被覆または埋め込むためのその使用法本発明は水に不溶のデキストランエステル、その製造方法、医薬作用物質または医薬製剤を被覆および／または埋め込むためのその使用法およびデキストランエステルにより被覆されたまたは埋め込まれた作用物質を含有する医薬に関する。現代の医薬の発展および製剤化において補助物質はますます重要になっている。従って、意図的な作用に対応する単独の医薬物質でなく、むしろ１種以上の添加される補助物質との相互作用が存在する。医薬物質放出の時間および場所特異性および吸収に関して補助物質は特に重要である。経口医薬の形の投与において従来は医薬物質放出の時間および場所特異性は適当な被覆物質の選択により胃および小腸の種々の部分に限定された。しかしながら今日まで医薬物質を意図的に放出するために変化せずにおよび大腸まで完全に活性で移送される医薬の形を可能にする適当な被覆物質は存在しない。この種の医薬の形は、たとえばクローン病のような大腸粘膜の炎症性疾患の局所的治療に好ましい。更に経口投与の際に胃液および小腸液の生理的または酵素作用により消化され、従って不活性になるペプチド医薬物質を用いた処理という新たな方法を記載することが可能である。経口ペプチド医薬の発展においてほかの投与可能な手段、たとえば鼻、経皮または肺の投与と比べてほかの助剤（たとえば軟膏、スプレー）が不要であるという利点を生じる。これは患者が医薬物質の経口投与をより自然に受け入れ、更に自分で実施できるので、治療の減少した経費および高められた受け入れ性を生じる。ヒト大腸の医薬物質の意図的放出のために被覆物質は以下の要求を満足しなければならない。１.埋め込みまたは被覆物質は水に不溶でなければならず、大腸の細菌性酵素により分解されなければならない。２.前記物質はなお十分に水中で膨潤すべきである、それというのもこれは酵素の攻撃に必要であるからである。３.前記物質は胃液および小腸液に耐性でなければならない。４.前記物質およびその分解生成物は毒性がなく、生理的に認容されるべきである。小腸（１０⁴細菌／ｍｌ）と大腸（１０¹⁴細菌／ｍｌ）との細菌の転移増殖密度の明らかな違いが存在する。従って小腸で安定の皮膜を分解するための大腸菌相の細菌の酵素活性を利用することが可能である。 J.Chem.Soc.74（1952）5016からステアリルデキストランが公知である。しかしながら分子量または置換の程度（エステル化度）に関する情報は見出されない。従って大腸菌により分解される物質に対してこれらのパラメータをどのように設定しなければならないかについては記載されていない。ドイツ特許公開第４００６５２１号明細書（欧州特許公開第４５０１７６号明細書に相当）には医薬物質を被覆および埋め込むための糖含有ポリマーが記載されている。これらの糖含有ポリマーは経口投与できる医薬作用物質を被覆および／または埋め込むために使用され、ポリマー中に含有される作用物質が大腸ではじめて放出するという効果を有する。この刊行物に記載のポリマーは複雑な製造を必要とし、ポリイソシアネートと架橋するという欠点を有する。ドイツ特許公開第４１３６３２４号明細書から２００００までの分子量を有し、胆汁酸の吸着剤として使用されるデキストラン誘導体が公知である。ドイツ特許公開第４１３１２９２号明細書にはガラクトマンナンがエーテル化またはエステル化された、医薬を被覆または埋め込むためのガラクトマンナン誘導体が記載されている。しかしながらエーテル化またはエステル化されたガラクトマンナン誘導体の製造方法および精製は複雑であり、経費がかかる。従って、本発明の課題は、大腸内で分解可能な物質に関する前記要求を満足し、容易に入手可能な出発物質から誘導され、技術的に容易に製造し、加工することができる、医薬のための補助物質を提供することであった。前記課題は分子量４００００〜１０００００００を有し、６〜１８個の炭素原子を有する酸から誘導されるエステル側鎖を有するデキストランエステルにより解決され、その際デキストランエステルが室温で水に不溶であり、大腸菌により分解されるようにエステル化度を側鎖の炭素原子の数および分子量に依存して０ .０４〜１.１の値に調整する。驚異的にもデキストランから出発して前記の要求を満足する埋め込み物質を製造できることが判明した。本発明によるデキストランエステルが更に皮膜形成特性を有する場合が特に有利であることが判明した、それというのもこの場合にこの物質が埋め込み物質としておよび被覆物質として適しているからである。本発明によるデキストランエステルが環境に問題のない溶剤混合物、たとえば水／アルコール混合物に溶解するかまたは少なくとも分散可能であることが特に重要であり、それというのもそれによりデキストランエステルを皮膜として塗布する拡大された可能性が提供されるからである。それにより本発明は更に医薬作用物質または医薬製剤を被覆または埋め込むためのデキストランエステルの使用法および大腸で有効な作用物質または胃または小腸を通過する際に分解する作用物質を本発明によるデキストランエステルにより被覆してまたは埋め込んで含有する医薬に関する。本発明によるデキストランエステルが被覆物質として適当であるためには、種々の要因を考慮しなければならない。従って一方では分子量および皮膜形成のための置換度および他方では分解可能性に逆行する要因が存在する。高い分子量を選択する場合は皮膜形成に有利であるが、酵素による攻撃後に皮膜の分解が減速する。合成により高い置換度を達成する場合は水中での皮膜の安定性が改良されるが、膨潤および分解可能性が低下する。本発明は更にデキストランエステルの製造方法に関し、この方法はデキストランがなお溶解する量の非プロトン性の極性有機溶剤を添加することができるホルムアミドおよび／またはジメチルスルホキシドからなる溶剤にデキストランを溶解し、プロトン捕獲剤の存在下で６〜１８個の炭素原子を有する酸のハロゲン化物、特に塩化物を反応混合物の温度が４０℃を上回らないように添加する。プロトン捕獲剤としてアミン、特にピリジンを使用する。本発明によるデキストランエステルを製造するために使用されるデキストランは容易に入手可能である。これはたとえばロイコノストク（leuconostoc）種の細菌培養基から得られる。ロイコノストク種に応じて種々の構造のデキストランを単離することができる。使用することができるデキストランの例は文献に記載されている（J.Am,Chem.Soc.76（1964）5041）。しかしながらデキストラン中の、従って生じるデキストランエステル中のα−１,６結合の割合は６０％より低くてはいけない、それというのも６０％以下のα−１,６結合割合を有するデキストランは所定の条件下でのみデキストラナーゼにより酵素分解されるからである。更に腸細菌によるデキストランの分解可能性は公知である（J.of Bact.63 （1951）424）。市販のデキストランの例はＮＲＲＬ−５１２型である。これはロイコノストクメセンテロイデス（leuconostoc mesenteroides）の培養基から単離する。デキストランＮＲＲＬ−５１２はα−１,６−ポリグルカンである。α−１,６結合の割合は約９５％である。残りの結合はグルコースモノマーのα−１,２結合およびα−１,４結合であり、これらはグルコース単位の鎖長を有する分枝を生じる。従ってデキストランＮＲＲＬ−５１２はほぼ非分枝の糖ポリマーである。デキストランは８００〜１０００００００の多くの分子量範囲で得られる。細菌の培養基から高分子量デキストランを単離後培養基を酸加水分解し、異なる濃度のエタノール／水混合物での分別蒸留により種々の分子量範囲が得られる。本発明によるデキストランエステルのための出発デキストランの分子量は誘導後に要求される分解および溶解または膨潤特性が得られるように選択する。デキストランは大腸で分解できる皮膜により満足しなければならない冒頭に記載の要求を満足する。しかしながら水溶性であり、従って適当な置換基での置換により意図的に疎水性でなければならない。導入される置換基の性質および数は溶解性または膨潤性および皮膜形成および酵素分解可能性により決定される。大腸の酵素の攻撃に対してデキストランエステル中に非置換の領域が存在しなければならないことが判明した。しかしながら本発明によるデキストランエステルは胃および小腸で生じるアミラーゼにより攻撃されず、従って小腸で安定である。有利なデキストランエステルは８〜１６個、特に８〜１２個の炭素原子を有する酸から誘導されるエステル側鎖を有し、分子量４００００〜１００００００、特に６００００〜４０００００を有し、エステル化度０.０８〜０.８、特に０. １〜０.５を有する。その際以下のデキストランエステルが特に有利である。ラウロイル置換基を有し、置換度（エステル化度）ＤＳ=０.１〜０.５、有利にはＤＳ=０.１〜０.２を有するデキストランエステルが大腸で分解可能の皮膜および埋め込みのために好ましい。ラウロイルデキストランの分子量は１５００００〜１００００００、有利には２０００００〜３０００００であるべきである。これに対してＤＳ=０.１〜０.５、有利にはＤＳ=０.１〜０.２および分子量１００００００〜１０００００００を有するカプロイルデキストランは埋め込みにのみ適している。ＤＳ=０.１〜０.５、有利にはＤＳ=０.１〜０.２および分子量１５００００〜１００００００、有利には２０００００〜３０００００を有するステアロイルデキストランも同様である。更にＤＳ=０.２〜０.５および分子量６００００〜１５００００を有するラウロイルデキストランが挙げられる。本発明によるデキストランエステルはたとえば以下のように製造することができる。デキストランを真空乾燥棚内で乾燥させ、塩化カルシウム乾燥管を有する丸底フラスコ中でホルムアミドおよびピリジンの混合物に溶解する。引き続き脂肪酸塩化物を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。生じた反応生成物を水中で沈殿させ、分離し、水で数回洗浄する。最後に生成物を酢酸エチルおよびエタノールの混合物で数回洗浄し、乾燥する。 J.Am.Soc.74（1952）5339にはデキストラントリアセテートを製造する匹敵する方法が記載されている。本発明によるエステルは無水条件下で製造しなければならない。このために適当な溶剤は特に非プロトン性の極性有機溶剤、たとえばホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび／またはジメチルスルホキシドである。エステル化は溶剤を使用せずにメルトで実施することができる。この場合にポリマーのための溶剤はアシル化剤または反応体、たとえばアルカロイルハロゲン化物、アルカロイル無水物またはクロロ酢酸無水物である。エステル化はたとえば０℃〜１６０℃でまたは溶剤の沸騰温度で適当なデキストランをＣ₆〜Ｃ₁₈− アルカノイルハロゲン化物、有利にはＣ₈〜Ｃ₁₆−アルカノイルハロゲン化物またはＣ₆〜Ｃ₁₈−アルカノイル無水物、有利にはＣ₈〜Ｃ₁₆−アルカノイル無水物と反応させることにより行う。このアシル化はピリジンのような塩基化合物の存在下で有利に実施する。塩基物質は出発アルカノイル化合物に対して過剰で、たとえば出発アルカノイル成分１モル当たり０.１〜０.２モルの過剰で存在すべきである。本発明は特に本発明によるデキストランエステルの医薬作用物質、特に経口投与可能な作用物質または経口投与することができ、大腸で作用物質を放出する医薬の皮膜および埋め込み物を製造するための使用に関する。これは本発明によるデキストランエステルで被覆されたまたは埋め込まれた作用物質または作用物質を有する医薬、たとえば粒状物、ペレットまたは錠剤により達成される。作用物質または医薬、すなわち作用物質が一般的なまたは必要な医薬補助物質と一緒に混入されている医薬の被覆は製薬技術で周知の方法または医薬を被覆する一般的な方法により行う。治療に有効な物質の埋め込みは同様に製薬技術で周知の方法により行う。この場合に更に常用の医薬補助物質または添加物、たとえば可塑剤（特に被覆の場合に）、香料、甘味料、補助物質、たとえばタルク、炭酸カルシウム、マンニトール、セルロース粉末、可溶性着色料および顔料を使用することも可能である。使用することができる付加的な補助物質、その使用および医薬の製造は、ドイツ特許公開第４１３１２９２号明細書５〜１０欄ほか多く記載されており、従って当業者に周知である。本発明によるデキストランと有利に製剤化することができる適当な作用物質の例は、胃または小腸で分解または消化され、従ってこれまで経口投与できなかった医薬作用物質および大腸ではじめて作用する医薬、たとえば大腸の疾患に作用する医薬およびペプチド医薬である。例としてはペプチド、心臓血管治療薬、抗リューマチ薬、鎮痛薬、クローン病および潰瘍性大腸炎のような大腸疾患の治療剤、抗喘息剤、抗繊維素溶解剤、止血剤、抗腫瘍剤、酵素製剤、抗生物質、防カビ剤、および中枢神経に作用する物質が挙げられる。ペプチド作用物質の例としては、ＡＣＴＨ（向副腎皮質ホルモン）、コルチコスタチン、カルシトニン、インシュリン、オキシトシン、ソマトスタチンおよび類似物、ＬＨＲＨ類似物、ボンベシン類似物、コレシストキニンおよび誘導体、エンドテリンおよび類似物、トロンビン抑制剤、ペプチド成長因子（たとえばＩＧＦ、ＥＧＦ、ＮＧＦ）、マガイニン（ＰＧＳペプチド）、ガストリン類似物、ブラジキニン類似物、副甲状腺ホルモン類似物、ニューロキニンおよび類似物、ＶＩＰおよび類似物、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿性ペプチド）および類似物、ネオキオトロフィンおよび類似物、アンジオテンシン類似物、エンセファリン、ダイノルフィン、デルモルフィン、デルトルフィン、リーニン抑制ペプチド、腫瘍成長因子ペプチド、ＭＳＨ（黒血球刺激ホルモン）類似物、ミトトキシン、ティルフォスチン、クロモグラニンＡ、ティモペンチン、ＴＲＨおよび類似物、物質Ｐ、タフチン、フィブロネクチンおよびペプチド免疫モジュレータ、たとえばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ニューロペプチドＹおよびＮＰＫが挙げられる。バイオテクノロジーにより製造されるペプチド、特に低級ペプチドは本発明により有利に使用される。例１.カプロイノレデキストラン１.１製造分子量２０００００〜３０００００および１００００００〜１０００００００を有するデキストランを合成に使用した。使用される反応媒体はピリジン（不均一膨潤合成）またはホルムアミド（均一反応混合物）であった。酸クロリドをアシル化試薬として使用した。詳しくは以下の通りに行った。ＤＳ=０.１３（ＤＳ＝エステル化度）を有するカプロイルデキストラン強力冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン（分子量１００００００〜１０００００００）４.０ｇをピリジン１４４ｇ中で懸濁させた。７０℃で２時間撹拌し、カプロン酸クロリド２.１ｇを添加し、更に３時間撹拌した。生じた生成物を水およびアセトンで数回洗浄した。ＤＳ=０.０８を有するカプロイルデキストランを同様に製造した。ＤＳ=１.７を有するカプロイルデキストラン強力冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン４ .０ｇをピリジン１３６ｇ中で懸濁させた。７０℃で２時間撹拌し、カプロン酸クロリド１０.０ｇを添加し、更に３時間撹拌した。沈殿した生成物を水およびアセトンで数回洗浄した。ＤＳ=０.６２を有するカプロイルデキストランを同様に製造した。１.２生成物の特性化１.２.１置換度決定エステル化したカプロイルエステルをアルカリ加水分解後にカプロン酸メチルエステルとしてガスクロマトグラフィーにより定量的に分折した。ピーク表面を評価後、置換度ＤＳを以下の式Ｉから得た。１.２.２溶解性分子量１００００００〜１０００００００のデキストランから得られた水に不溶のカプロン酸エステルを引き続きホルムアミドおよびＤＭＳＯに溶かした。選択された低分子量の場合は得られた生成物は置換度に依存して種々の極性溶剤中で溶解性を示した。１.２.３皮膜形成分子量２０００００〜３０００００のデキストランから得られたカプロイルデキストランは前記溶剤から安定な皮膜を形成した。高分子生成物からは皮膜を形成することができなかった。その際安定性の欄の記号“−”は水中での皮膜の分解を表し、記号“ｏ”は１％より多い膨潤の際の皮膜の重量損失を表し、記号“＋”は１％未満の皮膜の重量損失を表す。１.２.４カプロイルデキストラン皮膜の水吸収酵素の攻撃のために皮膜が限られた量で水を吸収することが必要である、それというのも大腸菌相の酵素は水性媒体に溶けた形で存在するからである。皮膜の水吸収の間にポリマーの分解すべき結合に酵素が到達する。水吸収は以下の式により決定する。式中のＡは重量増加を％で表し、Ｇｏは乾燥皮膜の重量およびＧｔは膨潤した、水で飽和した皮膜の重量を表す。以下の値が検出された。置換度：１.７０.６２水吸収（％）：３.３３７.５１.２.５純粋のデキストラナーゼを用いた分解可能性カプロイルデキストランの分解可能性を薄層クロマトグラフィーにより試験した。低分子物質は酵素により攻撃されなかった、それというのも水に不溶の生成物を得るためにこの場合に必要な置換度が高すぎたからである。高分子カプロン酸エステルの場合はすでにＤＳ＝０.１より高い低い置換度で水に不溶の生成物を生じた。この低い置換において分解可能性は維持された。１.３.カプロイルデキストランの総括的評価実施した置換後に乾燥および膨潤状態で十分安定な皮膜が形成されるように分子量の大きさをまず正確に選択した。Ｃ₆−置換基の導入によりこの要求は出発デキストランの分子量２０００００〜３０００００で満たされた。この分子量で水に不溶の誘導体に対してＤＳ＝０.６より高い置換度を生じた。しかしながらこの置換度では酵素の攻撃はもはや不可能であった。合成に１００００００〜１０００００００の範囲の出発デキストランの高い分子量を選択する場合は、すでにＤＳ＝０.１より高い置換度で水に不溶の生成物が得られた。ここでは酵素の分解可能性はなお保証された。有機溶剤からの皮膜形成はこの高分子誘導体においてはその難溶性により不可能であった。水性懸濁液からの熱ゲル化は皮膜を形成したが、これは水中で十分な安定性を示さなかった。従って高い分子量を有するカプロイルデキストランは大腸適用のための埋め込み物質として適している。２.ステアロイルデキストラン２．１製造分子量２０００００〜３０００００を有するデキストランを使用した。ステアロイルデキストランの製造方法は文献に記載されている（J.Chem.Soc.1 952,74,5016）。その際触媒としてクロロ酢酸無水物および過塩素酸ナトリウムを用いていわゆるアクチュエータ法(actuator method)を利用した。合成中にアクチュエータと反応することによりステアリン酸から相当する無水物を形成した。引き続きこれを有利にはデキストランのヒドロキシル基と反応させた。反応生成物中にクロロアセチル基は検出不可能であった。溶剤として過剰のクロロ酢酸無水物を用いた。反応を８０℃で実施し、不均一に進行した。異なる量のステアリン酸の添加により変動可能の置換度を有するステアロイルデキストランを取得することができた。詳しくは以下のように実施した。ＤＳ＝０．３２を有するステアロイルデキストラン強力冷却器を有する５０ｍｌ丸底フラスコ中にデキストラン２．０ｇ、ステアリン酸４．０ｇ、クロロ酢酸無水物２０．０ｇおよび過塩素酸ナトリウム５０ｍｇを導入し、撹拌下で８０℃に加熱した。８時間後反応を中断し、沈殿した生成物を水およびアセトンで数回洗浄した。ＤＳ＝０．４８を有するステアロイルデキストランを同様に製造した。ＤＳ＝１．１６を有するステアロイルデキストラン強力冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン２．０ｇをピリジン１４０ｇ中で懸濁させ、７０℃で２時間撹拌した。ステアリン酸クロリド８．０ｇを添加し、更に４時間撹拌した。沈殿した生成物を水およびアセトンで数回洗浄した。２．２．生成物の特性化２．２．１置換度決定ステアロイル置換基をアルカリ加水分解により分解し、単離し、メタノールでエステル化後ステアリン酸メチルエステルとしてガスクロマトグラフィーにより定量的に決定した。ヘプタデカン酸メチルエステルを評価のために内部規格として用いた。置換度はカプロイルデキストランと同様に式Ｉから算定した。２．２．２溶解性得られたステアロイル誘導体はＤＭＳＯおよびホルムアミドにのみ溶解した。ＤＳ＝１．１６を有する高置換された親油性のステアリルデキストランはジクロロメタン中で著しい膨潤を示した。しかしながらすべての生成物が医薬核を皮膜で被覆するために適した溶剤（たとえばイソプロパノール）に溶解しなかった。２．２．３皮膜形成得られたステアロイルデキストランから皮膜をきわめて劣悪にのみ形成することができた。高置換された誘導体はジクロロメタンからの皮膜形成傾向を示した。２．２．４ステアロイルデキストラン皮膜の水吸収得られた皮膜をカプロイルデキストラン皮膜と同様に検査した。置換度１．１６で水吸収３．７５％が測定された。２．２．５純粋のデキストラナーゼを用いた分解可能性分解可能性を薄層クロマトグラフィーにより試験した。２つの低置換された生成物を酵素により攻撃した。ＤＳ＝１．１６を有するステアリルデキストランは分解しなかった。２．３ステアロイルデキストランの総括的評価親油性ステアリン酸置換基を用いて選択された分子量２０００００〜３０００００でＤＳ＝０．５未満の置換度で酵素分解可能性が維持された水に不溶の生成部が得られた。この生成物からその劣った溶解特性により皮膜が得られなかった。しかしながら意図的な大腸適用の埋め込み物質として適していた。高置換されたステアロイル誘導体は皮膜形成傾向を示したが、分解しなかった。３．ラウロイルデキストラン３．１製造分子量範囲２０００００〜３０００００，１２００００〜１７００００および６００００〜９００００を有するデキストランを使用した。合成をデキストランがきわめてよく溶解するホルムアミド中で実施した。ホルムアミドは特に水を牽引する物質を作用させると高温で分解する傾向を有するので、合成を室温で実施した。プロトン捕獲剤としてピリジンを使用した。アシル化剤として相当する酸クロリドを使用した。ラウリン酸クロリドはホルムアミドとともに１種のゲル錯体を形成し、これが合成中にかなりの粘度の問題を生じることがある。これは過剰の溶剤を添加することにより除くことができる。その際プロトン捕獲剤としてのピリジンの使用はほかの室温で固体の塩基、たとえば４ −ジメチルアミノピリジンに比べて反応バッチの粘度を低下するためにより好ましいことが示された。塩基触媒としてピリジンのほかに４−ジメチルアミノピリジンを使用した。これはピリジンに比べて反応生成物から良好に精製により除去できるという利点を有した。合成は可能なホルムアミド分解の理由から酸クロリドを作用させて室温で実施した。比較的低い活性のラウリン酸クロリドを用いて３〜４時間の短い反応時間を維持するために、大過剰のアシル化剤を添加した。これにより反応バッチは濁ったが、これは合成の再現可能性に何ら影響を示さなかった。従ってデキストランおよび生じたデキストランエステルは合成中に更に溶解したままであり、一部のアシル化剤のみが溶解しないままであることが推測できた。比較的少量の酸クロリドを添加してもバッチは均一であった。詳しくは以下のように実施した。ＤＳ＝０．０８を有するラウロイルデキストラン冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン３．０ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２．２ｇをホルムアミド８５ｇに溶かし、ラウリン酸クロリド９．６ｇを添加した。室温で３．５時間撹拌し、水を添加することにより反応を中断した。沈殿した生成物をエタノールおよび酢酸エチルの８０：２０の比の混合物で数回洗浄した。ＤＳ＝０．１１を有するラウロイルデキストラン冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン６．０ｇをホルムアミド９０．０ｇに溶かし、ピリジン６０．０ｇおよびラウリン酸クロリド８．０ｇを添加した。室温で３．５時間撹拌し、水の添加により反応を中断した。沈殿した生成物をエタノールおよび酢酸エチルの８０：２０の比の混合物で数回洗浄した。その後なお水で数回洗浄した。ＤＳ＝０．１９を有するラウロイルデキストラン冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン３．０ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２．２ｇをホルムアミド８１ｇに溶かし、ラウリン酸クロリド１４．１ｇを添加した。室温で３．５時間撹拌し、水の添加により反応を中断した。沈殿した生成物をエタノールおよび酢酸エチルの８０：２０の比の混合物で数回洗浄した。その後なお水で数回洗浄した。その他のラウロイルデキストランはそれぞれ同様に製造した。３．２生成物の特性化３．２．１置換度決定置換基を分解、単離およびメタノールでエステル化後にラウリン酸メチルエステルとして定量的にガスクロマトグラフィーにより決定した。内部規格としてミリスチン酸メチルエステルを用いた。置換度ＤＳはカプロイルデキストランと同様に式Ｉから算定した。３．２．２溶解性出発デキストランの分子量２０００００〜３０００００において水に不溶の誘導体を得るためにはＤＳ＝０．０６より高い置換度が存在しなければならない。少ない分子量を使用する場合は、生成物が類似の溶解性を得るためにかなり高く置換しなければならない。この限界値より高い置換度を有するラウロイルデキストランは二成分溶剤混合物中でコロイド状で溶解し、その際有機成分（イソプロパノール／エタノール）に常に水を添加しなければならない。温度を高めると乳白光が失われる。使用される有機成分の置換度および種類に応じて透明温度は４０℃〜６０℃である。これは温かい溶剤から医薬核に皮膜を被覆するために作用物質または補助物質の可能な熱不安定性にとって重要である。３．２．３皮膜形成１２００００より大きい分子量において皮膜形成傾向を示す。２０００００より大きい分子量を有する誘導体において定量的に良好な皮膜が得られる。この皮膜は冷たいまたは温かい溶液からおよび水性懸濁液から３７℃で得られた。熱ゲル化により均一な皮膜を得るためには、皮膜取得の際の懸濁液中の粒度は膨潤した状態で３０μｍ未満であるべきである。分子量１２００００〜１７００００の誘導体から得られた皮膜はこの生成物が水に不溶の誘導体であるにもかかわらず３０〜１２０分の時間内で水に溶解した。３．２．４皮膜の水吸収水吸収を前記の方法により決定した。以下の値が測定された。置換度：０．２８０．１１０．２４ ★ ★★ ★★ 水吸収：１９８２３０１７８ ★：デキストラン１５０ ★★：デキストラン２５０３．２．５純粋のデキストラナーゼを用いた分解可能性すべての得られた生成物は酵素により分解可能である。酵素攻撃終了後若干の水に不溶の生成物に置換度に依存して水に不溶の基が残留した。ＤＳ＝０．１１を有するラウロイルデキストランは完全に水溶性の分解生成物に分解した。水中の溶解度限界は分子量約６００００であった。３．３．ラウロイルデキストランの総括的評価ラウリン酸での置換により皮膜を形成する大腸で分解可能な皮膜の要求にすべての点で相当するデキストラン誘導体が得られた。使用されるデキストランがＤＳ＝０．１２より高く、分子量６００００〜９００００、ＤＳ＝０．０８より高く、分子量１２００００〜１７００００、およびＤＳ＝０．０６より高く、分子量２０００００〜３０００００の場合に水不溶性が得られた。水中の皮膜の安定性のためには皮膜形成に必要な分子量２０００００〜３０００００においてＤＳ＝０．１〜０．２の置換度が必要である。生成物はエタノール中で５０％またはイソプロパノール中で５０％コロイド状で溶解している。温度を高めると透明なポリマー溶液が生じる。この溶液から皮膜が得られる。水性懸濁液からの熱ゲル化も同様に可能である。水中で十分な安定性を有するラウロイルデキストラン皮膜を形成できるためには、出発デキストラン分子量は２０００００より大きくなければならない。従って特に適当な２つの物質を製造することができた。しかしながらＤＳ＝０．１１を有する誘導体はＤＳ＝０．２４を有する誘導体に比べて更に改良された分解特性を有する。従って医薬物質放出は一方では皮膜の機械的強度を弱めることにより達成され、他方では皮膜の分解により安全に保証される。４．アセチルデキストランを用いた比較試験比較物質としてアセチルデキストランを製造した。分子量１００００００〜１０００００００を有するデキストランを使用した。製造は文献（J,Am.Chem.Soc.74.5339.1952）に記載されているように行った。詳しくはたとえば以下のように実施した。ＤＳ＝３を有するアセチルデキストラン強力冷却器および乾燥管を有する２５０ｍｌ丸底フラスコ中でデキストラン３．０ｇをホルムアミド１２２．６ｇとともに溶解し、引き続きピリジン１０．５ｇを添加し、反応性のアセチル基とデキストランの遊離したヒドロキシル基のモル比が１．２：１になる量の無水酢酸を添加した。室温で３時間撹拌した。水の添加により反応を中断した。反応生成物を沈殿させ、水で数回洗浄した。ほかのアセチルデキストランを同様に製造した。特性化をほかのデキストランエステルに記載されたと同様に実施した。皮膜形成化合物が得られたが、ＤＳ＝１．２の置換度より低いアセチルデキストランは水溶性であり、従って本発明の目的に適さないことが判明した。ＤＳ＝１．２未満の水に不溶のアセチルデキストランはもはや分解せず、従って同様に適さなかった（以下の表を参照）。５．分析法５．１．カプロイルデキストランの置換度決定カプロイルデキストラン５０．０ｍｇおよびヘプタン酸メチルエステル２０．０ｍｇにバイアル中でＫＯＨ１０％５ｍｌを加え、ふたをして９０℃で３時間熱処理した。冷却後溶液を５０ｍｌ分液漏斗に移し、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルそれぞれ１０ｍｌで３回振出した。硫酸ナトリウム上で乾燥したエーテル相を５０ｍｌ丸底フラスコに移し、回転蒸発機でエーテルを分離した。残留物にメタノール１０．０ｍｌおよび５０％メタノール性三フッ化硼素溶液５．０ｍｌを加え、還流冷却して３０分で加熱して沸騰させた。水５ｍｌの添加により反応を中断し、冷却した反応混合物をヘキサンそれぞれ５ｍｌで３回振出した。乾燥したヘキサン相を精製し、ガスクロマトグラフィーの噴霧溶液として用いた。因子決定のためにカプロン酸メチルエステルおよびヘプタン酸メチルエステルそれぞれ２０．０ｍｇをヘキサン５．０ｍｌに溶かし、噴霧した。ピーク表面を互いに評価した。ガスクロマトグラフィー：カラム：ＤＥＧＳ炉温度：７０℃ 噴霧温度：１００℃ 噴霧量：１μｌほかのデキストランエステルの置換度を同様に決定した（前記式Ｉにより算定）。５．２皮膜の取得５．２．１有機溶剤からデキストランエステル１００ｍｇを適当な溶剤２ｍｌに溶かし、直径３ｃｍを有するテフロンシェルに注いだ。溶剤を３７℃で蒸発した。５．２．２熱ゲル化デキストランエステル２００ｍｇを水２ｍｌ中で懸濁させた。ポリマーを３０分膨潤した後で懸濁液をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘで５分間分散させた。懸濁液を直径３ｃｍを有するテフロンシェルに注いだ。３７℃で水を蒸発することにより皮膜を取得した。５．３皮膜の水吸収均一皮膜１０ｍｇを水５ｍｌに導入した。完全に膨潤後皮膜表面から表面の水を濾紙により除去し、新たに皮膜を得た。水吸収を％で表した。５．４．デキストランエステルの分解可能性薄層クロマトグラフィーを用いた分解可能性試験デキストランエステル５０ｍｇをｐＨ６．８燐酸塩緩衝液５ｍｌ中で懸濁させた。１時間後酵素６Ｕ／ｍｌを含有するデキストラナーゼ溶液１ｍｌを添加した。混合物を３７℃で１時間保温培養し、メタノール１００μｌの添加により酵素反応を中断した。被覆溶液として透明な上ずみ液を使用した。非置換のデキストラン５０ｍｇを同様に処理し、盲値として用いた。薄層クロマトグラフィー：被覆量：２０μｌ帯域幅：１５ｍｍ移動区間：１５ｃｍ移動相：１−プロパノール：ブタノール：ニトロメタン：水４：１：２：３の比比較：グルコース、イソマルトース、イソマルトトリオースの０．１％溶液検出：エッカート試薬（eckert-reagent）／１２０℃ 全体として、出発デキストランの置換基、置換度および分子量の変動により、大腸で分解可能な皮膜としての適性に関するすべての要求に相応する意図的な誘導体を製造することができたことが確認された。６００００〜１０００００００の範囲の分子量を使用した。Ｃ₆〜Ｃ₁₂−脂肪酸で置換する際にデキストランの分子量は有利には２０００００より大きく、それにより乾燥および膨潤状態で生成物から機械的に安定の皮膜を獲得することができた。皮膜形成傾向はすでに分子量約１２００００で認識された。しかしながらこの皮膜の安定性は特に膨潤状態で低かった。ステアロイルデキストランからは不十分な皮膜のみが形成された。可能な酵素の攻撃に関してポリマー中に大きな非置換の領域が存在しなければならなかった。有利にはＤＳ＝０．５の置換度以下でそれぞれ分解可能性が維持された。従って適当な置換基を用いてこの最適に測定された置換度で水に不溶の誘導体が得られた。ラウロイル置換基の導入によりすべての要求に相応する誘導体が得られた。２０００００より大きい分子量およびＤＳ＝０．１より高い置換度で乾燥および膨潤状態で安定の皮膜が得られた。皮膜は有機溶剤、たとえばイソプロパノール５０％からまたは３７℃の熱ゲル化により得られた。この低い置換度で生成物の分解可能性が保証された。

Claims

【特許請求の範囲】１．エステル化度がデキストランエステルが室温で水に不溶であり、大腸菌により分解されるように側鎖のＣ原子数および分子量に依存して０.０４〜１.１の値に調整され、分子量４００００〜１０００００００および６〜１８個のＣ原子を有する酸から誘導されるエステル側鎖を有するデキストランエステル。２.エステル側鎖が８〜１６個のＣ原子を有する酸から誘導され、分子量が４００００〜１００００００であり、エステル化度が０.０８〜０.８である請求の範囲１記載のデキストランエステル。３．エステル側鎖が８〜１２個のＣ原子を有する酸から誘導され、分子量が６００００〜４０００００であり、エステル化度が０.１〜０.５である請求の範囲２記載のデキストランエステル。４．医薬作用物質または医薬製剤を被覆および／または埋め込むための請求の範囲１から３までのいずれか１項記載のデキストランエステルの使用法。５．請求の範囲１記載のデキストランエステルを製造する方法において、デキストランがなお溶解する量の非プロトン性の極性有機溶剤を混合することができるホルムアミドおよび／またはジメチルスルホキシドからなる溶剤にデキストランを溶かし、プロトン捕獲剤の存在下で６〜１８個のＣ原子を有する酸のハロゲン化物を反応混合物の温度が４０℃を上回らないように添加することを特徴とする、デキストランエステルの製造方法。６．大腸で作用する作用物質または胃または小腸を通過する際に分解する作用物質を請求の範囲１から３までのいずれか１項記載のデキストランエステルで被覆するかまたは埋め込んで含有することを特徴とする医薬。７．作用物質としてペプチド医薬を含有する請求の範囲６記載の医薬。８．錠剤、粒状物またはカプセルの形で存在する請求の範囲６または７記載の医薬。