JP2004515578A - 熱可塑性および水溶性のセルロースエーテルエステル - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)[式中、Cellは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、Aは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、
Bは、エーテル基(−E−O)nであり(ここで、nは、1〜4であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、0〜1であり、かつエーテルのモル置換度は、3以上である)、Eは、C1〜C6−アルキルである]
の熱可塑性、水溶性のセルロース誘導体に関する。
Bは、エーテル基(−E−O)nであり(ここで、nは、1〜4であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、0〜1であり、かつエーテルのモル置換度は、3以上である)、Eは、C1〜C6−アルキルである]
の熱可塑性、水溶性のセルロース誘導体に関する。
Description
【0001】
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化2】
【0003】
の乳酸およびヒドロキシ酢酸の新規熱可塑性および水溶性セルロースエーテルエステルに関する。
【0004】
調製物からの作用物質の放出の正確な調節は、製剤学的に重要である。急性の病理的状態の場合の循環において迅速な作用物質の上昇を保証する調製物の迅速な放出の他に、変性された作用物質の放出を有する、特に遅延放出型調製物が頻繁に使用されている。
【0005】
溶融押出の原理は、すでに長い間公知である(Beckmann 1964)。変性された作用物質の放出を有する新規薬剤形を開発する際に溶融押出法を使用することは、比較的に新しい方法である。これに関して、作用物質およびポリマーは、予め混合せずに同時に、または予め混合した後に混合物として、混合物が押出可能であり、かつ作用物質が分解しないように加熱された押出機中に運搬される。通常の共沈法とは反対に、この場合には溶剤の使用は不必要である:すなわち、このことは特に重要である。それというのも、溶剤の使用は経済的観点に加えて、施設および装置中での爆発からの回避のような特殊な工業的問題を生じるからである。
【0006】
数多くの代替法にもかかわらず、当業者は調製物を開発する際に、しばしば多くの困難に直面している。それというもの、利用可能な系を用いても、所望の作用物質を不満足にしか調合することができないか、または全く調合することができないからである。
【0007】
今日では、セルロースベースの熱可塑性および水溶性ポリマーとして、主にヒドロキシプロピルセルロースが使用されている。EP−A−806433には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−2−ヒドロキシカルボン酸エステルおよび−混合エステルが記載されている。EP−A−626392には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−ヒドロキシカルボン酸エステルが記載されている。
【0008】
記載された系では、薬剤的に使用する際のポリマーの水不溶性が欠点である。それというもの、この系は、体内で完全に溶解せず、かつ作用物質を十分な量で放出させることができないからである。
【0009】
従って、本発明の課題は、種々の特性プロフィールに調節することができる代替となる熱可塑性、水溶性セルロースエーテルエステルならびにその製法を提供することであった。
【0010】
よって、本発明の対象は、一般式
【0011】
【化3】
【0012】
[式中、
Cellは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、
Aは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、
Bは、エーテル基(−E−O)nであり(ここで、nは、1〜4であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、0〜1であり、かつエーテルのモル置換度は、3以上である)、
Eは、C1〜C6−アルキルである]
の熱可塑性、水溶性セルロース誘導体である。
【0013】
本発明の化合物は、疾患を治療するための製剤学的調製物の製造に適切である。製剤学的調製物とは、作用物質を投与するのに適切な形であると解釈される。これらには、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、顆粒剤、粉末剤、懸濁液、エマルション、溶液、ゲル、軟膏が含まれる。ここで、本発明による化合物は、充填剤、ゲル化剤、被覆材料、粘稠剤、カプセル被覆剤または包埋マトリックスとして使用することができる。特に、これらは、錠剤および顆粒の製造の際に包埋マトリックスとして使用される。
【0014】
有利なヒドロキシカルボン酸は、α−ヒドロキシカルボン酸、特に乳酸およびヒドロキシ酢酸である。ヒドロキシカルボン酸によるセルロース誘導体のモル置換度(MS)は、0〜1である。すなわち、0より大きく、1よりも小さい。この場合に、モル置換度は、セルロースの無水グルコース1単位当たりが反応するヒドロキシカルボン酸の平均モル数を表す。
【0015】
エーテル(−E−O)nとしては、原則的に一般的に使用される線状または分枝状の炭化水素構造、特に、1〜6個の炭素原子を有する全てのものが適切である。特に、プロピルが有利である。エーテルによるモル置換度(MS)は、3以上、特に3〜4.5、特に3.5〜4であるのが有利であり、その際、モル置換度は、セルロースの無水グルコース1単位当たりが反応するアルキレンオキシド(例えば、プロピレンオキシド)の平均モル数を表す。
【0016】
さらに本発明の対象は、ヒドロキシプロピルセルロースと相応するヒドロキシカルボン酸のエステル、特にジラクチドまたは1,4−ジオキサン−2,5−ジオンとをエステル交換させることによる、このような水溶性熱可塑性セルロースエーテル−エステルの製法である。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【0017】
本発明によるセルロースエーテルエステルは、一般的な押出法により製剤学的調製物に変換することができる。これらには、例えば、スクリュー押出機またはラム押出機を用いる溶融押出、特に一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機を用いる溶融押出が含まれる。
【0018】
この場合に、ポリマーおよび作用物質は、押出の前または間に混合することができる。事前の混合が有利である。
【0019】
ヒドロキシプロピルセルロース−ラクテートの合成
HPC−ラクテートの製造は、ヒドロキシプロピルセルロースとジラクチド(乳酸の環式二量体エステル)とのエステル交換により行う。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【0020】
使用されたジラクチドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後L/Gモル比と表す。この場合に、HPC−ラクテートを特徴付けるために、括弧内に始めにラクテートの置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、HPC−ラクテート(0.79; 04)のように記載する。
【0021】
2リットル反応器中にヒドロキシプロピルセルロース0.3mol(無水グルコース単位に対して)を装入し、かつヒドロキシプロピルセルロース0.9molを5リットル反応器に装入し、かつジオキサン13.4molもしくは40.1mol中に懸濁させる。これは、44.6のモル比のジオキサン/グルコシドに相当する。表1には、それぞれのケースで使用されたジラクチドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるMSラクテートが記載されている。
【0022】
ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel (R))自体およびその製造は、例えば、K. Engelskirchen, in Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie, 第E 20巻、第4版への追加および付録、 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1987またはHercules Inc., Klucel Hydroxypropylcellulose−Physical and Chemical Properties, Produkt dokumentation, 09/1997から公知である。
【0023】
セルロースエーテル−エステルの合成に使用されるHPC−タイプのエーテル置換度(MSHP)は、以下の通りである:
Klucel HXF MSHP=3.9
T588 MSHP=4.0
T587 MSHP=3.85
T595 MSHP=3.64。
【0024】
【表1】
【0025】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に導入した。閉じた後に、窒素を用いてフラッシングを行った。このために、反応器を3回交互に排気し、かつ窒素で5バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を1バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、50rpmであった。
【0026】
バッチを60分で130℃まで加熱することにより反応を開始した。この温度を5時間の間、一定に保持した。反応器を再び室温まで冷却した後に、高粘性ゲルとして存在した生成物を反応器から取り出した。5リットルのヘキサンで沈殿することによりポリマーが得られ、55℃で乾燥させ、かつ熱水で2回洗浄することにより精製した。最後に、フリッチュ切断ミル(Fritsch cutting mill)中で粉砕を行った。
【0027】
形成された生成物は可溶性であり、かつ35℃(バッチ番号3)〜41℃(バッチ番号6)の凝集点(flocculation point)を有した。
【0028】
生成物のキャラクタリゼーションは、固体の13C−NMR−分光法を用いて行った。はじめの−HPC(T595)ならびにジラクチドおよびHPC−ラクテート(0.76; 21)のスペクトルは、以下に記載されている。
【0029】
固体のヒドロキシプロピルセルロース T595 の 13 C−NMRスペクトル
固体の L,L −ジラクチドの 13 C−NMRスペクトル
(−O−CO−)基のピークの分割(168.8 ppm; 169.5 ppm; 170.2 ppm; 172.5 ppm)は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【0030】
固体のHPLラクテート( 0.76; 21 )の 13 C−NMRスペクトル
【0031】
ヒドロキシプロピルセルロースグリコシドの合成
HPC−グリコシドの製造を、ヒドロキシプロピルセルロースと1,4−ジオキサン−2,5−ジオン(以後、省略してグルコシドと称するヒドロキシ酢酸の環式二量体エステル)とをエステル交換させることにより行った。反応は、触媒を使用せずに、不均一にジオキサン中の懸濁液として実施した。
【0032】
使用されたグリコシドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後G/Gモル比と表す。この場合に、グルコシドの特徴付けは、括弧内に始めに置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、HPCグリコシド(0.53; 23H)のように記載することにより行われる。
【0033】
2リットル反応器中に、ヒドロキシプロピルセルロース0.3mol(無水グルコース単位に対して)を装入し、かつ5リットル反応器にヒドロキシプロピルセルロース0.9molを装入し、かつそれぞれジオキサン13.4molもしくは40.1mol中に懸濁させる。これは、44.6のモル比のジオキサン/グルコシドに相当する。表2には、それぞれのケースで使用されたグルコシドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるMSグリコシドが記載されている。
【0034】
【表2】
【0035】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に充填した。閉じた後に、窒素でフラッシングを行った。このために、反応器を3回交互に排気し、かつ窒素で5バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を1バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、50rpmであった。
【0036】
バッチを反応温度まで60分で加熱することにより反応を開始した。この温度を全体の反応時間にわたり一定に保持した。以下の反応条件を試験した:
・反応温度80℃;反応時間20時間;大気圧
・反応温度130℃;反応時間24時間;高圧
・反応温度130℃;反応時間5時間;高圧。
【0037】
反応器が再び室温まで冷却された後、高粘度ゲルとして存在する生成物を反応器から取り出した。5リットルのヘキサンで沈殿させることによりポリマーが得られ、55℃で乾燥させ、熱水で2回洗浄することにより精製した。最後にフリッチュ切断ミル中で粉砕した。生成物のキャラクタリゼーションは、固体の13C−NMR分光法により行った。
【0038】
バッチ31、32、35、22H、23H、34Hおよび35Hの生成物は、可溶性であり、かつ36.8℃(バッチ番号34H)〜42.0℃(バッチ番号23H)の凝集点を有する。比較例22、21Hおよび31Hは、不溶性である。
【0039】
固体のヒドロキシプロピルセルロース Klucel HXF の 13 C−NMRスペクトル
固体の1,4−ジオキサン−2,5−ジオンの 13 C−NMRスペクトル
(−O−CO−)基のピークの分割(168.02 ppm; 173.54 ppm; 176.55 ppm)は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【0040】
固体の HPL グルコシド( 1.83; 33H )の 13 C−NMRスペクトル
【0041】
凝集点の測定
凝集生成物を確認するために、ポリマーを脱塩水中に0.5質量%の濃度で添加し、かつ室温で一晩にわたり振盪した。溶液が条件下で透明ではない場合には、ポリマーは水に不溶性であるとされ、かつ凝集点を見つけ出すことができない。ホットプレートを備えた電磁撹拌機により、この溶液を加熱し、かつ温度計を用いて溶液中の温度を測定する。凝集点は、溶液の最初の濁りが観察可能な温度として定義される。
【0042】
押出物の製造
成分を所望の比、この試験の場合には、ポリマー70質量%および作用物質30質量%の比で混合した。引き続き、これらを押出機中、例えば、ラム押出機、細管レオメーターに添加し、必要な場合には、所望の押出温度まで、このケースでは、15分間加熱した。これは、特に、使用された作用物質に応じる。この生成物をストランドとして押出し、かつ冷却後に回転ナイフを用いてペレット化した。試験の際に、ストランドをキャピラリーにより1mmの直径に顆粒化した。
【0043】
ニフェジピンを作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質30mgの1回の投与量に対する%での放出の測定は、EP/DAB パドル法(Paddle−Method)により、150rpmの撹拌速度で行った。放出媒体としては、pH6.8の緩衝液を使用した。HPC Klucel GもしくはHPC−エステルおよびニフェジピン(70:30)から成る押出物を試験した;その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、0.28mm/sであり、予備加熱温度は185℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも2つの測定値からの平均値である。吸収は、340nmで測定し、かつ作用物質含分の検量線を用いて測定した。
【0044】
【表3】
【0045】
時間0の行の−0.6という測定値は、装置に条件付けられた測定ミスであり、正しい値は、適切に0としなくてはならない。
【0046】
ニモジピン( Nimodipine )を作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質30mgの1回の投与量に対する%での放出の測定は、EP/DAB パドル法により、150rpmの撹拌速度で行った。放出媒体としては、ラウリル硫酸ナトリウム0.15質量%を有するpH6.8の緩衝液を使用した。HPCエステルとニモジピン(70:30)から成る押出物を試験し、その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、0.28mm/sであり、予備加熱温度は145℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも2つの測定値からの平均値である。吸収は、360nmで測定し、かつ作用物質含量の検量線を用いて測定した。
【0047】
【表4】
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化2】
【0003】
の乳酸およびヒドロキシ酢酸の新規熱可塑性および水溶性セルロースエーテルエステルに関する。
【0004】
調製物からの作用物質の放出の正確な調節は、製剤学的に重要である。急性の病理的状態の場合の循環において迅速な作用物質の上昇を保証する調製物の迅速な放出の他に、変性された作用物質の放出を有する、特に遅延放出型調製物が頻繁に使用されている。
【0005】
溶融押出の原理は、すでに長い間公知である(Beckmann 1964)。変性された作用物質の放出を有する新規薬剤形を開発する際に溶融押出法を使用することは、比較的に新しい方法である。これに関して、作用物質およびポリマーは、予め混合せずに同時に、または予め混合した後に混合物として、混合物が押出可能であり、かつ作用物質が分解しないように加熱された押出機中に運搬される。通常の共沈法とは反対に、この場合には溶剤の使用は不必要である:すなわち、このことは特に重要である。それというのも、溶剤の使用は経済的観点に加えて、施設および装置中での爆発からの回避のような特殊な工業的問題を生じるからである。
【0006】
数多くの代替法にもかかわらず、当業者は調製物を開発する際に、しばしば多くの困難に直面している。それというもの、利用可能な系を用いても、所望の作用物質を不満足にしか調合することができないか、または全く調合することができないからである。
【0007】
今日では、セルロースベースの熱可塑性および水溶性ポリマーとして、主にヒドロキシプロピルセルロースが使用されている。EP−A−806433には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−2−ヒドロキシカルボン酸エステルおよび−混合エステルが記載されている。EP−A−626392には、熱可塑性および水不溶性セルロースエーテル−ヒドロキシカルボン酸エステルが記載されている。
【0008】
記載された系では、薬剤的に使用する際のポリマーの水不溶性が欠点である。それというもの、この系は、体内で完全に溶解せず、かつ作用物質を十分な量で放出させることができないからである。
【0009】
従って、本発明の課題は、種々の特性プロフィールに調節することができる代替となる熱可塑性、水溶性セルロースエーテルエステルならびにその製法を提供することであった。
【0010】
よって、本発明の対象は、一般式
【0011】
【化3】
【0012】
[式中、
Cellは、セルロース鎖上のヒドロキシル基の置換された基であり、
Aは、水素またはヒドロキシカルボン酸基であり、
Bは、エーテル基(−E−O)nであり(ここで、nは、1〜4であり、ヒドロキシカルボン酸によるモル置換度は、0〜1であり、かつエーテルのモル置換度は、3以上である)、
Eは、C1〜C6−アルキルである]
の熱可塑性、水溶性セルロース誘導体である。
【0013】
本発明の化合物は、疾患を治療するための製剤学的調製物の製造に適切である。製剤学的調製物とは、作用物質を投与するのに適切な形であると解釈される。これらには、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、顆粒剤、粉末剤、懸濁液、エマルション、溶液、ゲル、軟膏が含まれる。ここで、本発明による化合物は、充填剤、ゲル化剤、被覆材料、粘稠剤、カプセル被覆剤または包埋マトリックスとして使用することができる。特に、これらは、錠剤および顆粒の製造の際に包埋マトリックスとして使用される。
【0014】
有利なヒドロキシカルボン酸は、α−ヒドロキシカルボン酸、特に乳酸およびヒドロキシ酢酸である。ヒドロキシカルボン酸によるセルロース誘導体のモル置換度(MS)は、0〜1である。すなわち、0より大きく、1よりも小さい。この場合に、モル置換度は、セルロースの無水グルコース1単位当たりが反応するヒドロキシカルボン酸の平均モル数を表す。
【0015】
エーテル(−E−O)nとしては、原則的に一般的に使用される線状または分枝状の炭化水素構造、特に、1〜6個の炭素原子を有する全てのものが適切である。特に、プロピルが有利である。エーテルによるモル置換度(MS)は、3以上、特に3〜4.5、特に3.5〜4であるのが有利であり、その際、モル置換度は、セルロースの無水グルコース1単位当たりが反応するアルキレンオキシド(例えば、プロピレンオキシド)の平均モル数を表す。
【0016】
さらに本発明の対象は、ヒドロキシプロピルセルロースと相応するヒドロキシカルボン酸のエステル、特にジラクチドまたは1,4−ジオキサン−2,5−ジオンとをエステル交換させることによる、このような水溶性熱可塑性セルロースエーテル−エステルの製法である。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【0017】
本発明によるセルロースエーテルエステルは、一般的な押出法により製剤学的調製物に変換することができる。これらには、例えば、スクリュー押出機またはラム押出機を用いる溶融押出、特に一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機を用いる溶融押出が含まれる。
【0018】
この場合に、ポリマーおよび作用物質は、押出の前または間に混合することができる。事前の混合が有利である。
【0019】
ヒドロキシプロピルセルロース−ラクテートの合成
HPC−ラクテートの製造は、ヒドロキシプロピルセルロースとジラクチド(乳酸の環式二量体エステル)とのエステル交換により行う。反応は、触媒を使用せずに不均一にジオキサン中の懸濁液として実施することができる。
【0020】
使用されたジラクチドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後L/Gモル比と表す。この場合に、HPC−ラクテートを特徴付けるために、括弧内に始めにラクテートの置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、HPC−ラクテート(0.79; 04)のように記載する。
【0021】
2リットル反応器中にヒドロキシプロピルセルロース0.3mol(無水グルコース単位に対して)を装入し、かつヒドロキシプロピルセルロース0.9molを5リットル反応器に装入し、かつジオキサン13.4molもしくは40.1mol中に懸濁させる。これは、44.6のモル比のジオキサン/グルコシドに相当する。表1には、それぞれのケースで使用されたジラクチドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるMSラクテートが記載されている。
【0022】
ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel (R))自体およびその製造は、例えば、K. Engelskirchen, in Houben−Weyl, Methoden der organischen Chemie, 第E 20巻、第4版への追加および付録、 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1987またはHercules Inc., Klucel Hydroxypropylcellulose−Physical and Chemical Properties, Produkt dokumentation, 09/1997から公知である。
【0023】
セルロースエーテル−エステルの合成に使用されるHPC−タイプのエーテル置換度(MSHP)は、以下の通りである:
Klucel HXF MSHP=3.9
T588 MSHP=4.0
T587 MSHP=3.85
T595 MSHP=3.64。
【0024】
【表1】
【0025】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に導入した。閉じた後に、窒素を用いてフラッシングを行った。このために、反応器を3回交互に排気し、かつ窒素で5バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を1バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、50rpmであった。
【0026】
バッチを60分で130℃まで加熱することにより反応を開始した。この温度を5時間の間、一定に保持した。反応器を再び室温まで冷却した後に、高粘性ゲルとして存在した生成物を反応器から取り出した。5リットルのヘキサンで沈殿することによりポリマーが得られ、55℃で乾燥させ、かつ熱水で2回洗浄することにより精製した。最後に、フリッチュ切断ミル(Fritsch cutting mill)中で粉砕を行った。
【0027】
形成された生成物は可溶性であり、かつ35℃(バッチ番号3)〜41℃(バッチ番号6)の凝集点(flocculation point)を有した。
【0028】
生成物のキャラクタリゼーションは、固体の13C−NMR−分光法を用いて行った。はじめの−HPC(T595)ならびにジラクチドおよびHPC−ラクテート(0.76; 21)のスペクトルは、以下に記載されている。
【0029】
固体のヒドロキシプロピルセルロース T595 の 13 C−NMRスペクトル
固体の L,L −ジラクチドの 13 C−NMRスペクトル
(−O−CO−)基のピークの分割(168.8 ppm; 169.5 ppm; 170.2 ppm; 172.5 ppm)は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【0030】
固体のHPLラクテート( 0.76; 21 )の 13 C−NMRスペクトル
【0031】
ヒドロキシプロピルセルロースグリコシドの合成
HPC−グリコシドの製造を、ヒドロキシプロピルセルロースと1,4−ジオキサン−2,5−ジオン(以後、省略してグルコシドと称するヒドロキシ酢酸の環式二量体エステル)とをエステル交換させることにより行った。反応は、触媒を使用せずに、不均一にジオキサン中の懸濁液として実施した。
【0032】
使用されたグリコシドおよびジオキサンの量は、存在するヒドロキシプロピルセルロースの無水グルコース単位のモル数の倍数として示され、以後G/Gモル比と表す。この場合に、グルコシドの特徴付けは、括弧内に始めに置換度、次にバッチ数を記載し、例えば、HPCグリコシド(0.53; 23H)のように記載することにより行われる。
【0033】
2リットル反応器中に、ヒドロキシプロピルセルロース0.3mol(無水グルコース単位に対して)を装入し、かつ5リットル反応器にヒドロキシプロピルセルロース0.9molを装入し、かつそれぞれジオキサン13.4molもしくは40.1mol中に懸濁させる。これは、44.6のモル比のジオキサン/グルコシドに相当する。表2には、それぞれのケースで使用されたグルコシドの量を有する個々のバッチおよびこれから得られるMSグリコシドが記載されている。
【0034】
【表2】
【0035】
エダクトを秤量し、かつ反応器中に充填した。閉じた後に、窒素でフラッシングを行った。このために、反応器を3回交互に排気し、かつ窒素で5バールまで充填した。最後に反応器を新たに排気し、かつ窒素で圧力を1バールに調節した。馬蹄形撹拌機の回転速度は、50rpmであった。
【0036】
バッチを反応温度まで60分で加熱することにより反応を開始した。この温度を全体の反応時間にわたり一定に保持した。以下の反応条件を試験した:
・反応温度80℃;反応時間20時間;大気圧
・反応温度130℃;反応時間24時間;高圧
・反応温度130℃;反応時間5時間;高圧。
【0037】
反応器が再び室温まで冷却された後、高粘度ゲルとして存在する生成物を反応器から取り出した。5リットルのヘキサンで沈殿させることによりポリマーが得られ、55℃で乾燥させ、熱水で2回洗浄することにより精製した。最後にフリッチュ切断ミル中で粉砕した。生成物のキャラクタリゼーションは、固体の13C−NMR分光法により行った。
【0038】
バッチ31、32、35、22H、23H、34Hおよび35Hの生成物は、可溶性であり、かつ36.8℃(バッチ番号34H)〜42.0℃(バッチ番号23H)の凝集点を有する。比較例22、21Hおよび31Hは、不溶性である。
【0039】
固体のヒドロキシプロピルセルロース Klucel HXF の 13 C−NMRスペクトル
固体の1,4−ジオキサン−2,5−ジオンの 13 C−NMRスペクトル
(−O−CO−)基のピークの分割(168.02 ppm; 173.54 ppm; 176.55 ppm)は、位置異性体およびオリゴマーの存在により説明することができる。
【0040】
固体の HPL グルコシド( 1.83; 33H )の 13 C−NMRスペクトル
【0041】
凝集点の測定
凝集生成物を確認するために、ポリマーを脱塩水中に0.5質量%の濃度で添加し、かつ室温で一晩にわたり振盪した。溶液が条件下で透明ではない場合には、ポリマーは水に不溶性であるとされ、かつ凝集点を見つけ出すことができない。ホットプレートを備えた電磁撹拌機により、この溶液を加熱し、かつ温度計を用いて溶液中の温度を測定する。凝集点は、溶液の最初の濁りが観察可能な温度として定義される。
【0042】
押出物の製造
成分を所望の比、この試験の場合には、ポリマー70質量%および作用物質30質量%の比で混合した。引き続き、これらを押出機中、例えば、ラム押出機、細管レオメーターに添加し、必要な場合には、所望の押出温度まで、このケースでは、15分間加熱した。これは、特に、使用された作用物質に応じる。この生成物をストランドとして押出し、かつ冷却後に回転ナイフを用いてペレット化した。試験の際に、ストランドをキャピラリーにより1mmの直径に顆粒化した。
【0043】
ニフェジピンを作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質30mgの1回の投与量に対する%での放出の測定は、EP/DAB パドル法(Paddle−Method)により、150rpmの撹拌速度で行った。放出媒体としては、pH6.8の緩衝液を使用した。HPC Klucel GもしくはHPC−エステルおよびニフェジピン(70:30)から成る押出物を試験した;その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、0.28mm/sであり、予備加熱温度は185℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも2つの測定値からの平均値である。吸収は、340nmで測定し、かつ作用物質含分の検量線を用いて測定した。
【0044】
【表3】
【0045】
時間0の行の−0.6という測定値は、装置に条件付けられた測定ミスであり、正しい値は、適切に0としなくてはならない。
【0046】
ニモジピン( Nimodipine )を作用物質として有する押出物の放出挙動
作用物質30mgの1回の投与量に対する%での放出の測定は、EP/DAB パドル法により、150rpmの撹拌速度で行った。放出媒体としては、ラウリル硫酸ナトリウム0.15質量%を有するpH6.8の緩衝液を使用した。HPCエステルとニモジピン(70:30)から成る押出物を試験し、その製造の際に、細管レオメーターのピストンの速度は、0.28mm/sであり、予備加熱温度は145℃であった。測定値は、それぞれ少なくとも2つの測定値からの平均値である。吸収は、360nmで測定し、かつ作用物質含量の検量線を用いて測定した。
【0047】
【表4】
Claims (12)
- エーテルは、プロピルエーテルである、請求項1に記載のセルロース誘導体。
- ヒドロキシカルボン酸は、α−ヒドロキシカルボン酸である、請求項1または2に記載のセルロース誘導体。
- α−ヒドロキシカルボン酸は、乳酸またはヒドロキシ酢酸である、請求項3に記載のセルロース誘導体。
- エーテルによるモル置換度は、3〜4.5である、請求項1から4までのいずれか1項に記載のセルロース誘導体。
- エーテルによるモル置換度は、3.5〜4である、請求項5項に記載のセルロース誘導体。
- ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシカルボン酸のエステルと反応させる、請求項1に記載のセルロース誘導体の製法。
- ヒドロキシプロピルセルロースをジラクチドまたは1,4−ジオキサン−2,5−ジオンと反応させる、請求項1に記載のセルロース誘導体の製法。
- 製剤学的調製物を製造するための、請求項1に記載のセルロース誘導体の使用。
- 請求項1に記載のセルロース誘導体を含む、製剤学的調製物。
- 製剤学的組成物は、変性された作用物質の放出を有する組成物である、請求項9に記載の使用。
- 製剤学的組成物は、遅延放出型組成物である、請求項11に記載の使用。
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