CS265417B1

CS265417B1 - Způsob štěpeníracemické kyseliny (±)-threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-(4'-methoxyfenyl)-propanové na optické antipody

Info

Publication number: CS265417B1
Application number: CS88420A
Authority: CS
Inventors: Otakar Doc Dr Ing Drs Cervinka; Vladimir Ing Csc Struzka; Vaclav Ing Csc Dudek; Jindrich Ing Belusa; Vera Rndr Hruskova
Original assignee: Otakar Doc Dr Ing Drs Cervinka; Vladimir Ing Csc Struzka; Vaclav Ing Csc Dudek; Belusa Jindrich; Hruskova Vera
Priority date: 1988-01-22
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1989-10-13
Also published as: CS42088A1

Abstract

Na racemickou směs kyseliny vzorce I se působí (-)-efedrinem v roztoku vodného etanolu o koncentraci 90-100 % hmot. při teplotě 60 až 80 °C, po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se vyloučí krystaly soli jednoho z antipodů, z nichž se ve vodném prostředí při 70 aií 85 °C působením kyseliny chlorovodíkové uvolní (-)-enantiomer kyseliny vzorce I, z matečného louhu po odpaření etanolu ve vodném prostředí při 70 až 85 °C se působením kyseliny chlorovodíkové vyloučí krystaly druhého (+)-enantiomerů kyseliny vzorce I. Pravotočivý (2S,3S)- -enantiomer kyseliny vzorce I, je důležitým intermediátem při syntéze léku s vazodilatačními účinky (+)-cis-dilthiazemu vzorce II.

Description

Vynález se týká štěpení kyseliny (±)-threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-(4'-methoxyfenyl) propanové vzorce I na optické antipody. Pravotoěivý (2S,3S)-enantiomer je důležitým intermediátem při syntéze léku s vasodilatačními účinky (+)-cis-diltiazemu vzorce II.

V patentové literatuře je popsána řada způsobů štěpení racemické kyseliny vzorce I na žádaný (2S,3S)-(+)-enantiomer: (+)-alfa-fenylethylaminem (AT pat. 380 015 /1986/; CA 106,

134 g) (Japan Kokai pat. 57 136 581 /1982/; CA 98, 89 404 d), )+)-alfa-p-tolylethylaminem (Japan Kokai pat. 60 243 062 /1985/; CA 104, 168 151 q) , (+)-(2¹-naftyl)ethylaminem (Japan Kokai pat. 61 207 371 /1986/; CA 106, 119 456), (-)-1-amino-l,2-difenylethanem (Japan Kokai pat. 61 69 756 /1986/; CA 105, 133 524 g) , cinchonidinem (Helv. Chim. Acta 67, 916 /1984/,

L-lysinem (DOS 3 337 176 /1984/; CA 101, 110 549).

Několik patentů popisuje dělení obou antipodů kyseliny chromatografií na ohirálním nosič (Japan Kokai pat. 59 110 668 /1984/; CA 101, 191 353), (Japan Kokai pat. 59 144 751 /1984/;

CA 102, 61 943) .

V poslední době se objevilo několik patentů štěpících kyselinu trans-2,3-epoxy-3-(4'-methoxyfenyl)propanovou, z níž je hydroxykyselina vzorce I snadno přístupná (Japan Kokai pat 60 13 775 /1985/; CA 103, 71 180), (Japan Kokai pat. 61 145 173 /1986/; CA 106, 32 811). Nevýhodou všech těchto postupů je špatná dostupnost aminů vhodných k štěpení.

Uvedenou nevýhodu odstraňuje způsob štěpení racemické kyseliny (±)-threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-(4'-methoxyfenyl)propanové vzorce I podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na racemát působí (-)-efedrinem v roztoku vodného etanolu o·koncentraci 90-100 i hmot. při teplotě 60 až 80 °C, po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se vyloučí krystaly soli jednoho z antipodů, z nichž se ve vodném prostředí při 70 až 85 °C působením kyseliny chlorovodíkové uvolní (-)-enantiomer kyseliny vzorce I, z matečného louhu po odpařeni etanolu ve vodném prostředí při 70 až 85 °C působením kyseliny chlorovodíkové vyloučí krystaly druhého (+)-enantiomeru kyseliny vzorce I. V důsledku značně rozdílné rozpustnosti obou diastereoisomerních solí (-) a (+)-kyseliny s (-)-efedrinem lze je snadno krystalizací oddělit. Obě soli poskytují po zpracování kyselinou chlorovodíkovou a následující krystalizací praktic ky opticky čisté (+) a (-)-enantiomery kyseliny X.

Novost vynálezu spočívá v tom, že oproti dosavadním způsobům štěpení kyseliny vzorce I na optické antipody využívá dostupného a snadně regenerovatelného (-)-efedrinu a umožňuje získat oba enantiomery kyseliny vzorce I v opticky čisté formě.

Způsob štěpení se dále objasňuje v příkladu provedení.

Příklad

Při teplotě 70 °C bylo rozpuštěno ve 150 ml etanolu 3,2 g (10 mmol) kyseliny I a 1,65 g (10 mmol) (-)-efedrinu. Po stání 48 hodin při teplotě 0-5 °C byly vyloučené krystaly (2,2 g) odsáty a třikrát překrystalovány z etanolu. B. t. 122-122,5 °C, alfa^® - 310° (c 0,4, 50% vodný metanol). Krystaly byly suspendovány v 50 ml vody 80 °C teplé a k suspenzi bylo přidáno v několika dávkách za intenzivního míchání 1 ml 5,2 N kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení byly krystaly odsáty. Celkem bylo získáno 1,2 g (-)enantiomeru kyseliny vzorce I b. t. 133 až 135 °C, alfa^⁰ -317,2° (c 0,35, etanol) (optická čistota byla 91,7 %). Po rekrystalizaci z vodného etanolu bylo.získáno 1,0 g krystalů b. t. 138-139 °C, alfa^⁹ -343,2° (c 0,355, etanol) (optická čistota 99,2%). Matečné louhy po odsátí soli byly odpařeny k suchu, přelity 70 ml vody 80 °C teplé a za intenzivního míchání byla směs postupně okyselena 5,2 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 4,0). Vyloučené krystaly (1,6 g) (+)-enantiomeru kyseliny vzorce I tály při 127 až 130 °C, alfa^⁹ +241,2° (c 0,355, etanol) (optická čistota 69,7%). Opakovanou krystalizací z vodného etanolu bylo získáno 0,85 g bílých krystalů b. t. 135 až 136 °C, alfa^O +320,4° (optická čistota 92,6%).

Claims

Způsob Štěpení racemické kyseliny (í)-threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-)4'-metho xyfenyl)-propanové vzorce 1 na optické antipody vyznačující se tím, že na racemát se působí (->-efedrinem v roztoku vodného etanolu o koncentraci 90-100% hm., při teplotě 60 až 80 °C, po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se vyloučí krystaly soli jednoho z antipodů, z nichž se ve vodném prostředí při 70 až 85 °C působením kyseliny chlorovodíkové uvolní (-)-enantiomer kyseliny vzorce X, z matečného louhu po odpaření etanolu ve vodném prostřed! při 70 až 85 °C se působením kyseliny chlorovodíkové vyloučí krystaly druhého (+)-enantiomerů kyseliny vzorce I .