CS269279B1

CS269279B1 - Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy3-(4-methoxyfenyl)propanové štěpením racemátu za použití soustavy L-lysin - - pomocná báze jako opticky štěpícího činidla

Info

Publication number: CS269279B1
Application number: CS883808A
Authority: CS
Inventors: Jiri Pharmdr Hrbata; Milan Rndr Ferenc; Eva Skacelova
Original assignee: Hrbata Jiri; Ferenc Milan; Eva Skacelova
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS380888A1

Abstract

Ha racemickou kyselinu erythro- -(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3- -(Z-methoxyfenyl)propanovou se v prostředí methanolu ci ethanolu působí směsí L-lysinu a pomocné báze v celkovém množství 1,05 až 1,5 molu na 1 mol racemické kyseliny. Vyloučená L-lysinová sůl (+)-formy kyseleny se oddělí rozpustí ve vodě a po úpravě pH roz zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,7 se izoluje vyloučená kyselina erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)- -2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanová. Druhý antipod lze izolovat z matečných louhů po krystalizaci soli. Pravotočivá forma výše zmíněné kyseliny je důležitým meziproduktem synthesy diltiazemu - - léku ze skupiny antagonistů kalcia.

Description

Optická rezoluce kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové /(^-kyseliny/ frakční krystalizaeí L-lysinových solí jednotlivých optických izomerů je známá (DE 3 337 176 A 1). Dle tohoto postupu se k vroucí suspenzi racemické (^-kyseliny v methanolu přidá 50% vodný roztok L-lysinu báze v poměru přibližně 2 moly báze L-lýsinu na 1 mol racemické kyseliny. Vyloučená L-lysinová sůl (+)-formy se odsaje a po rozpuštění ve vodě a úpravě pH roztoku pomocí kyseliny octové na pH=4,5 se izoluje vyloučená kyselina erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanová ve výtěžku 71,2% teorie (vztaženo na opticky aktivní formu kyseliny). Udávaná optická aktivita látky je = +340° (c ³ 0,560; methanol).

Nevýhodou tohoto postupu je vysoká technologická náročnost, poměrně nízká výtěžnost a nižší optická aktivita produktu. L-lysinovou sůl (+)-kyseliny je nutno pro uchování optické čistoty produktu připravovat ve velkých objemech rozpouštědla a opticky aktivní sůl je nutno krystalovat v klidu po samovolném zchladnutí roztoku, což v provozním měřítku-přípravu neúměrně prodlužuje. Kryshaů?izac.fc sa míchání či aktivní chlazení vede... k výraznému snížení optická čistoty produktu. Navíc je nutno pracovat s nadbytkem L-lysinu, jehož příprava a regenerace ve velkém je poměrně nákladná.

Nový postup využívá vysoké rozpustnosti některých solí obou optických forem kyselíny ve zvoleném prostředí. Pracuje se tak, že část báze L-lysinu se nahradí vhodnou anorganickou či organickou bází, nejvýhodněji amoniakem. Vznikne systém amonných a L-lysinových solí, z nichž nerozpustná je pouze L-lysinová sůl (+)-kyseliny. Tato zvolna krystaluje z roztoku, čímž dochází k posunu rovnovážných poměrů směsi a k novému ustavení rovnováhy. Tímto způsobem se postupně v roztoku přítomné amonné soli (+)-kyseliny přemění na její L-lysinové soli a vyloučí se valná část vysoce čistého produktu.

Vlastní provedení je následující:

Racemická (+)-kyselina se suspenduje v methanolu (či jiném nízkomolekulárním alkoholu) v množství 10 až 30 ml na 1 g (+)-kyseliny, s výhodou 10 až 15 ml rozpouštědla na 1 g kyseliny. Větší zředění nevede ke snížení výtěžku, optická čistota produktu zůstává zachována i při přípravě v poměrně vysoce koncentrovaných roztocích. K takto vzniklé suspenzi se přidá amoniak (ve formě vodného či methanolického roztoku) v množství 0,3 až 0,6 molu na 1 mol racemické kyseliny a po krátkém promíchání se dále přidá L-lysin báze (ve formě 30 až 50% vodného roztoku) v množství 0,5 až 0,8 molu na 1 mol racemické kyseliny. Součet molárních koncentrací použitých bází by měl být 1,05 až 1,5 molu na 1 mol racemické kyseliny. Produkt postupně krystaluje, krystalizace je prakticky dokončena po 2 až 6 hodinách míchání. Vyloučená L-lysinová sůl (+)-kyseliny se odsaje, dobře promyje methanolem a po rozpuštění v destilované vodě se produkt uvolní úpravou pH roztoku pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3,7. Získá ae 80 až 96 % látky (vztaženo na opticky čistou formu) vyšší optické čistoty než je možné získat klasickým postupem. Tuto kyselinu lze použít jako meziprodukt přípravy diltiazemu - léčiva ze skupiny antagonistů kalcia, případně jako výborné činidlo pro optické štěpení řady opticky aktivních organických bází. Z matečných louhů lze izolovat (-)-formu, kterou je možné použít též jako činidla pro optické štěpení.

Následující příklady naznačují, ale nikterak neomezují řešení problému.

Příklad 1 - ·

31,94 g (0,1 mol) kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové se suspenduje ve 480 ml methanolu a po 5 až 10 minutách míchání se přidá 0,60 g (0,035 mol)amoniaku ve formě methanolického roztoku. Reakční směs se míchá 5 až 10 minut a poté se přidá 10,96 g (0,075 mol) báze L-lysinu ve formě 50% vodného roztoku. Během krátké doby dojde k vyčeření a po 5 až 10 minutách míchání začne zvolna krystalovat L-lysinová sůl (+)-formy kyseliny. Krystalizace se dokončí 5 hodinovým mícháním při teplotě 20 °C. Po této době se vyloučená sůl odsaje a dobře promyje 3 x 40 ml methanolu.

Vlhká sůl se rozpustí za míchání ve 300 ml destilované vody a za indikace pH se

CS 269 279 Bl titruje 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH = 3,7. Suspense vyloučeného produktu se ochladí na 10 °C a po 2 hodinách krystalizace ee odsaje a dobře promyje 3 x 40 ml destilované vody. Po vysušení se získá 14,98 g kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové o tejlotě tání 135 až 137 °C a /«V^g = +437,61° (c = 0,5; methanol).

Z methanolických matečných louhů po oddělení L-lysinové soli (+)-formy kyseliny se oddestiluje methanol, odparek se rozpustí ve 300 ml destilované vody a zpracuje podobně jako v případě L-lysinové soli (+)-kyseliny. Získá se tak 15,90 g, kyseliny erythro-(-)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové o teplotě tání 135 až 143 °C a /^46 = -408,6° (o = 0,5; methanol).

Z vodných matečných louhů po oddělení opticky aktivních kyselin je možné regenerovat bázi L-lysinu.

Příklad 2

Jako příklad 1 , krystalizace L-lysinové soli se provede 2 hodinovým mícháním při teplotě 60 °C. Získá se 13,10 g produktu o teplotě tání 134 až 135 °C a fc/²^ = +448,12° (c = 0,5; methanol).

Příklad 3

Jako příklad 1, krystalizace L-lysinové soli se provede 1 hodinovým mícháním při teplotě 20 °C a 5 hodinovým stáním při teplotě 0 °C. Získá se 15,33 g produktu o teplotě tání 135 až 137 °C a /^/|°₆ = +431,36° (c = 0,5, methanol).

Příklad 4 '

Jako příklad 1, jako prostředí pro krystalizaci L-lysinové soli se použije 450 ml ethanolu. Získá se 12,94 g produktu o teplotě tání 134 až 136 °C a = +429,87° (c = 0,5; methanol).

Příklad 5 ' ' Jako příklad 1, jako bazická soustava pro štěpení se použije 1,02 g (0,06 mol) amoniaku ve formě 25% vodného roztoku a 11,69 g (0,08 mol) báze L-lysinu ve formě 50% vodného roztoku. Získá se 14,76 g produktu o teplotě tání 135 až 136 °C a /o4/|^g = +441,64° (c = 0,5; methanol).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové štěpením racemátu za použití soustavy L-lysin - pomocná báze jako opticky štěpícího činidla, vyznačující se tím, že se příprava L-lysinové soli (+)-formy kyseliny provádí v přítomnosti methanolu či ethanolu čistého či ve směsi s vodou za teploty v rozmezí od 0 °C až do 60 °C za použití vodného roztoku amoniaku v množství 0,3 až 0,6 molu na 1 mol racemátu jako pomocné báze tak, aby celkový součet použitých bází byl v rozmezí 1,05 až 1,5 molu na 1 mol racemické kyseliny.