CS228142B2 - Preparation of molecular coordinating complex - Google Patents
Preparation of molecular coordinating complex Download PDFInfo
- Publication number
- CS228142B2 CS228142B2 CS809008A CS900880A CS228142B2 CS 228142 B2 CS228142 B2 CS 228142B2 CS 809008 A CS809008 A CS 809008A CS 900880 A CS900880 A CS 900880A CS 228142 B2 CS228142 B2 CS 228142B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- polymer
- cellulose
- alcohol
- weight
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 109
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 79
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 24
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 18
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 13
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000013007 heat curing Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005613 synthetic organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/05—Alcohols; Metal alcoholates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Vynález se týká · molekulárních · koordinačních komplexů, které mohou být rovněž považovány za matrice, vzniklé vzájemnou vazbou dvou složek. Tyto komplexy · nebo · matrice · jsou tvořeny porézními semipermeabil-. ními kompozicemi a používají se ve formulacích, kde je nutno dosáhnout kontrolovaného uvolňování aktivní složky, ' například farmaceutického přípravku.
Jednou složkou komplexu nebo matrice · je polymer celulózy a druhou je pevný alifatický alkohol.
Jak je známo, polymery · celulózy ' obsahují polysacharidový řetězec, ve kterém jsou glu- . košidické jednotky spojeny · přes · kyslíkový atom. Polymery ·celulózy obsahují jak krystalické, tak amorfní oblasti. Krystalické · oblasti jsou v podstatě ' nereaktlvní a jsou tvořeny · příčným zesítěním svazků řetězců celulózo vého polymeru - pomocí vodíkových vazeb. Amorfní oblasti nejsou zesítěné, ale obsahují aktivní hydrofilní centra schopná další reakce vytvořením vodíkové vazby. Tato· amorfní centra jsou obvykle spotřebována při solvatačních reakcích polymeru -za vzniku nové sloučeniny s vodíkovými vazbami. Vzhledem k tomu, že pevnými · příčnými vodíkovými vazbami je udržován stálý odstup mezi krystalickými a · amorfními oblastmi, mají krystalické oblasti a nezesí2 těné otevřené amorfní oblasti tendenci vytvářet · v matrici svazků · polymerních řetězců flexibilní otvory nebo· póry. Velikost, tvar a · počet · těchto otvorů nebo pórů Je určována počtem · a lineární vzdáleností krystalických · oblastí, počtem a vzdáleností amorfních oblastí a velikostí desegregace agregovaných · svazků polymerních řetězců. Tyto hodnoty určují vlastnosti určitého polymeru celulózy a odrážejí se ve stupni botnání solvatovaného polymeru při konkrétním použití -uvedeného prostředku.
Je známo, · ·že polymery celulózy vlivem solvatační reakce s použitým rozpouštědlovým · systémem botnají za · zvýšení viskožity a ·· vznikají · ·koloidní disperze s thixotropní strukturou. · Tyto fyzikální vlastnosti roztoku, získané vlivem polymeru, se však dynamicky · mění a jejich velikost vzrůstá nebo · klesá · v ·· důsledku · stupně a rozsahu solvatace - polymeru · rozpouštědlem v · · použitém systému. V suchém nesolvatovaném stavu je polymerní řetězec · kontrahován a zaujímá ' minimální objem a v plně solvatovaném stavu zaujímá svůj největší objem. Vzdálenost mezi krystalickými oblastmi a amorfními oblastmi, které obsahují reaktivní hydřofilní centra celulózového svazku řetězců, se také mění ve vztahu k solvataci celulózového svazku a má nejvíce kontrahovanou hod notu, - je-li -polymer ve vysušeném stavu, a zvětšuje se v solvatovaném stavu. Vzdálenost odpovídajících krystalických a amorfních oblastí spolu se vzdáleností mezi reaktivními hydrofilními centry se odráží ve vlastnostech, které polymer uděluje- určitému koloidnímu systému a které se projevují viskozitou, thixotropií a pevností vzniklé strukturní matrice. Kontrahovaný nesolvatovaný celulózový polymerní řetězec tedy má vlastnosti zcela odlišné od solvatovaného svazku. Je to snadno patrné při srovnání vlastností suchého, volně tekoucího nesolvatovaného celulózového polymeru s vlastnostmi suchého solvatovaného pevného celulózového polymeru.
Uvede--i se do styku s celulózovým polymerem polární rozpouštědlo, prochází polymerním svazkem a způsobuje jeho botnání solvatační reakcí na hydrofilních centrech amorfní oblasti. Důsledkem této solvatace agregovaného polymerního svazku je nejprve zvýšení viskozity jako objemová odezva . na expandovaný polymerní řetězec, který nyní zaujímá v roztoku větší objem. Jak solvatace pokračuje, vzrůstá účinný objem roztoku polymeru a viskozita. ' Avšak ' jak jsou solvatované polymerní řetězce dále odtlačovány, - přičemž se zvyšuje , vzdálenost mezi aktivními centry za hranice pevnosti struktury svazku, pak svazek začíná desegregovat. Když dojde k desegregaci, přestává pozorovaný vzrůst viskozity a dokonce dojde k jejímu poklesu. J^s^ltliže solvatační reakce pokračuje za stav plné solvatace roztokem a- polymerní svazek zcela desegreguje, pak je každý polymerní řetězec jednotlivě pokryt rozpouštědlem. Tím- jsou blokována -reaktivní centra řetězce a je zničena porézní struktura polymeru, který tak ztrácí schopnost ovlivňovat vlastnosti rozpouštědla. - Tak například, jak solvatační reakce pokračuje za- - hodnotu plné solvatace roztoku, bude - u desegregovaného polymeru v - koloidní disperzi pozorováno spíše snížení viskozity spíše než pokračující vzrůst viskozity.
Při stárnutí nebo spotřebování rozpouštědla, - jako. - například při vysychání, dochází k návratu k presolvatovanému stavu polymeru, který modifikuje celkové vlastnosti - systému v roztoku. Tato změna vlastností systému polymer-rozpouštědlo je proporcionální k roztoku dosažené modifikace a k rozsahu desegregace, ke které došlo. Jestliže se k solvataci celulózového polymeru použije polární rozpouštědlo, jako je voda, glycerin, sorbltol a další rozpouštědla podobného charakteru, pak je poměr polymer-rozpouštědlo- při vysychání nebo stárnutí často - modifikován za vzniku nepředvídatelné kompozice s proměnlivou délkou řetězce a porušeným odstupem reaktivních center.
Nekontrolovaná expanze a kontrakce svazků celulózového polymeru - je vážným problémem, neboť u těchto polymerů se požaduje specifická porózita nebo permeabilita. Tento problém - je zvláště - vážený tehdy, je-li velikost - pórů určována solvataci těkavým polárním· - rozpouštědlem, jako je voda, která - při vysychání potrhá otvory mezi amorfními a krystalickými centry kontrakcí svazku. Použije-li se jako rozpouštědlo glycerin, sorbitol, polyethylenglykol nebo jiný podobný glykol nebo polyfunkční alkohol, pak při stání hygroskopické vlastnosti rozpouštědla způsobují změny délky polymerního svazku vlivem absorpce vody nebo systému. Změny vzdálenosti polymerních řetězců pro reaktivní hydrofilní centra se stávají speciálním problémem, připravují-li se celulózové kompozice pro použití v pevném stavu, například používá-11 se solvatovaná celulóza jako molekulární síto, které dávkuje nebo uvolňuje určitá množství chemické látky ze zásobního množství po delší dobu.
V ideálním případě by mělo- rozpouštědlo, použité v systému, způsobovat botnání celulózového polymerního svazku na předem' stanovenou požadovanou délku a pak umožnit fixaci dosažené ' délky tak, aby vzniklá vzdálenost byla zachována bez ohledu na to, zda se změní - poměr rozpouštědla k polymeru nebo zda je dokonce odstraněna solvatující látka. Tímto způsobem by - bylo možno připravit matrici ze solvatovaného polymeru celulózy o předem stanovené porózitě a permeabilitě, která by umožňovala difúzi vybraných látek z reservoáru při použití v suchém, polopevném nebo thioxotropním stavu.
Schopnost fixace délky polymerního řetězce byla sice popsána pro určité syntetické organické polymery, avšak způsob, jak takovéhoto· zesíťování dosáhnout, není znám pro polysacharidy a většinu přírodních polymerů. Teplo vytvrzuje termosetlcký syntetický polymer a denaturuje - protein, ale ničí - strukturu polysacharidu. Ultrafialové paprsky - slouží jako tvrdidlo pro určité syntetické polymery, ale nemají- žádný účinekna polysacharidy, a mohou indukovat foto- . syntetické chemické změny. Ačkoli jsou známa specifická činidla, schopná zesíťovat - - expandovaný organický polymerní řetězec, jsou bezcenná - jako - zesíťovací činidla . - pro polysacharidový polymerní řetězec, zejména pro - -polymery, jako je celulóza a její deriváty.
Důležitost prostředku fixace vzdálenosti mezi krystalickými a amorfními . oblastmi celulózového polymeru pro získání konstantního stupně vzdálenosti pórů a rovněž pro ovlivnění dosažitelnosti hydrofilních center polymerního řetězce vynikne zejména, uvážíme-li výhody biodegradovatelného- molekulárního síta s použitím celulózového polymeru. Je--í tedy žádoucí připravit kompozici na bází celulózového polymeru s - určitou vzdáleností pórů, která kompozici zajišťuje Sernipermeabiiitu, takže je možno pomocí polymerní kompozice propouštět nebo nechat difundovat chemické látky určitou rychlostí za jednotku času a tak kontrolo vat uvolňování nezbytných hnojiv nebo pesticidů rychlostí -odpovídající jejich potřebě,· přičemž se zabírání jak plýtvání přebytečným množstvím chemické látky, tak otravě prostředí.
V britském patentu č. 1 405 088 je popsána matrice, obsahující směs vyššího alifatického alkoholu, který je v popisu definován jako alifatický alkohol s 8 až 18 uhlíkovými atomy, který může být substituován další alifatickou skupinou rovněž s 8 až 18 uhlíkovými atomy, a vodorozpustné hydroxyalkylcelulózy hydratované v rozsahu, který je dán přídavkem vody v množství dva až třikrát větším, než je sušina hydroxyalkylcelulózy.
Způsob výroby matrice, popsané v uvedeném patentu, je vícestupňový a hydratovaná celulóza a vyšší alifatický alkohol se při něm připravují odděleně ve formě granulátů, které se pak spolu mísí.
Nevýhodou uvedeného postupu je, že je mnohostupňový a že rozsah solvatace celulózy je omezen požadavky vzniku granulátu.
V souladu s předkládaným vynálezem, bylo zjištěno, že jestliže celulózový polymer, který byl solvatován primárním solvatačním činidlem, kterým může být voda nebo· jiná rozpouštědla nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou, se nechá reagovat přímo s vyšším alifatickým alkoholem, reagují obě složky neočekávatelně za vzniku koordinačního komplexu, který může 'být použit ' jako matrice. Tato matrice nebo komplex , je odlišná od jednoduchých směsí, jak bylo jasně prokázáno · provedenými pokusy, při kterých byla prováděna měření elektrické vodivosti a které jsou uvedeny dále.
Přidají-li se dvě nebo více látek ke stejnému rozpouštědlu, vyjadřuje se specifická elektrická vodivost směsi obecně jako aritmetický součet počtu rozpouštědel částic v roztoku. Avšak změni li se počet částic v roztoku vlivem interakce mezi rozpouštědlem a rozpuštěnými částicemi nebo reakcí mezi samotnými částicemi, která buď zvyšuje, nebo snižuje počet částic v roztoku, pak se tato interakce odrazí jako změna specifické elektrické vodivosti vycházející pro roztok ve srovnání s jednotlivými hodnotami.
Je-li specifická elektrická vodivost látky v roztoku vyšší než aditivní (aritmetický) součet elektrických vodivostí, stanovených pro jednotlivé složky, ukazuje to, že proběhla solvatační reakce, která aktivuje množství elektrických center částic v roztoku, čímž zvyšuje elektrickou vodivost roztoku. Podobná zvýšená elektrická vodivost se obvykle dostavu je tehdy, když proces solvatace zvyšuje počet částic v roztoku ionizací. Zvýšení specifické elektrické vodivosti ustavuje tvorbu molekulární koordinační sloučeniny s vodíkovými vazbami, která pak způsobuje vzrůst ionizačních center nového koordinačního komplexu solvatací.
Naproti tomu, je-li specifická elektrická vodivost, stanovená pro dvě nebo více látek v roztoku, nižší než aritmetický součet jednotlivých elektrických vodivostí, je to důkazem sníženého ionizačního potenciálu. Tento snížený potenciál vzniká při vzniku chelátových koordinačních sloučenin s vnitřními vodíkovými · vazbami se sdílenými elektrony. Tyto cheláty vykazují sníženou ionizační hladinu vzniklé sloučeniny, poněvadž ionizační centra vodíkových vazeb jsou nyní blokována.
Jestliže specifická elektrická vodivost sloučeniny v roztoku zůstává v podstatě rovna aditivnímu součtu hodnot, stanovených pro jednotlivé složky, pak je to důkazem, že nedošlo k žádné interakci a že solvatační proces nezměnil vnitřní vazbu jednotek, obsažených v roztoku. Takovéto molekuly neionizují · na složky a obvykle se chovají jako · nekomplexní jednoduché směsi.
Je tedy možno stanovením specifické elektrické vodivosti látek v roztoku snadno určit vznik a strukturu nové molekulární koordinační sloučeniny a rovněž povahu , její elektrické vazby, tj. zda se jedná o chelátový koordinační komplex s vnitřními vodíkovými vazbami nebo o solvatační komplex s vodíkovými vazbami.
Měření specifické elektrické vodivosti látek, které jsme studovali, bylo prováděno upraveným zařízením Wheatstone Bridge. Byl změřen odpor vůči průchodu elektrického proudu (v ohmech) pro určitý objem zkušebního roztoku a s^<^<^c^ifick^á vodivost zkoumaného roztoku byla vypočtena jako, převrácená hodnota specifického odporu roztoku a je vyjadřována v jednotkách nazvaných „mho“ (převrácená hodnota ohmu).
Vodivost molekul v roztoku se tedy vyjadřuje jako specifická vodivost, která je převrácenou hodnotou ohmů (jednotky mho), naměřených pro roztok, obsahující určitý grammolekulární podíl rozpuštěné látky. Vodivost roztoku se měří jako proud mezi dvěma rovnoběžnými elektrodami vzdálenými od sebe 1 cm, a specifická vodivost (L) se vypočte z odporu (R) děleného konstantou· článku (K) a vyjadřuje se v jednotkách „mho/cm“.
Jako polární rozpouštědlo (primární solvatační činidlo) byla použita voda pro stanovení specifické elektrické vodivosti jednotlivých zkoumaných kompozic pro svou vysokou dielektrickou konstantu 78,5.
Studované látky jsou uvedeny dále v příkladu 1.
Pro získání základní hodnoty byla změřena specifická elektrická vodivost hydroxyalkylcelulózy (tj. hydroxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy). Byl sledován vliv solvatace vodou na specifickou elektrickou vodivost zvolené disperze hydroxyalkylcelulózy a korelován s procesem gelace, odrážejícím se zvýšením údaje penetrometru v rozmezí 100 až 800
Ί jednotek. Zvýšená gelace vodného roztoku hydroxyalkylcelulózy ' byla ' funkcí expanze celulózového- vlákna.
Hydroxymethylcelulóza (10 g) - byla dispergována ve stejném hmotnostním množství ' vody, jak je popsáno ve stupni 1 příkladu 1. - V tomto případě byla použita čerstvá - dvakrát destilovaná voda. Specifická elektrická vodivost celulózové disperze byla změřena ihned po přidání celulózy k roztoku a pak byla v příslušných intervalech zjiš ťována ze změny gelové konzistence disperze, odrážející se v údaji penetrometrem v rozmezí 100 až 800 jednotek.
Byla rovněž změřena spedfická elektrická vodivost hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy s použitím stejné metody a stejných hmotnostních množství.
Při měření spedfické elektrické vodivosti byla použita 2,0.10~3 molární vodná koncentrace hydratovaného gelu příslušné hydroxyalkylcelulózy.
TABULKA I
Spedfická elektrická vodivost* hydroxyalkylcelulózových gelů
Jednotek gelového penetrometru/10 s Sloučenina Start 100 200 (mho) (mho)
| hydroxymethylcelulóza | nula | 1,6 x 10-4 | 2,8 x 10-4 |
| hydroxyethylcelulóza | nula | 1,6 x 10-4 | 2,9 x 1Ο-4 |
| hydroxypropylcelulóza | nula | 1,8 x 10-4 | 2,7 x 10“4 |
| voda | nula | — | — |
Jednotek gelového penetrometru/10 s
| Sloučenina | 300 (mho) | 500 (mho) | 800 (mho) | |
| hydroxymethylcelulóza | nula | 2,9 x 10-4 | 3,2 x 10'4 | 4,1 x 10'4 |
| hydroxyethylcelulóza | nula | 3,2 x 10-4 | 3,6 x 10“ | 3,9 x 10'~4 |
| hydroxypropylcelulóza | nula | 3,0 x 10-4 | 3,3 x 10-4 | 3,8 x 10-4 |
| voda | nula | — | — | — |
*hodnoty jsou vyjadřovány v jednotkách mho, což je reciproká hodnota odporu (ohm)
Spedfická elektrická vodivost vodného roztoku hydroxymethylcelulózy (tabulka I) dokazuje solvatační reaci přes vodíkové vazby. Specifická elektrická vodivost vzrůstá, jak se celulózový polymerní svazek roztahuje a vystavuje větší množství reaktivních hydrofilních ionizačních center interakci s rozpouštědlem.
Popsaný experiment pak byl opakován s různými poměry primárního solvatačního činidla - ke sloučenině celulózy za účelem zjištění vlivu většího množství rozpouštědla na solvataci celulózové složky. V rozmezí 1 až 6 hmotnostních dílů vody na 1 hmotnostní díl sloučeniny celulózy byla naměřena v podstatě stejná spedfická elektrická vodivost pro určitou konzistenci gelu, jak je popsána v tabulce I (viz tabulku IIJ. Avšak doba nutná k dosažení příslušné konzistence gelu vzrůstala přímo úměrně se vzrůstem podílu rozpouštědla.
TABULKA II
Vliv měnícího - se poměru rozpouštědla k celulózové složce (hydroxymethylcelulóza) na solvatační reakci
Rozpouštědlo Poměr rozpouštědla k celulóze Start Konzistence gelu — jednotky (hm.) penetrometru
100 (a)
| nula | 2 : 1 | voda | 2,2 x 10-4 |
| nula | 3 : 1 | voda | 2,3 x 10-4 |
| nula | 4:1 | voda | 2,3 x 10-4 |
| nula | 6 : 1 | voda | 2.7 -X 10-4 |
| Rozpouštědlo | Poměr rozpouštědla к celulóze (hm.) | Start . | Konzistence gelu — jednotky penetrometru 300 |
| (a) | |||
| voda | 2 : 1 | nula | 2,7 x 10-4 |
| voda | 3 : 1 | nula | 2,8 x ΙΟ“4 |
| voda | 4 : 1 | nula | 2,8 x ΙΟ4 |
| voda | 6 : 1 | nula | 2,9 x ΙΟ’4 |
| Rozpouštědlo | Poměr rozpouštědla к celulóze | Start | Konzistence gelu — jednotky |
| (hm.) | penetrometru | ||
| 500 | |||
| (a) | |||
| voda | 2 : 1 | nula | 3,9 x 10-4 |
| voda | 3 : 1 | nula | 3,8 x ΙΟ'4 |
| voda | 4 : 1 | nula | 3,6 x ΙΟ-4 |
| voda | 6 : 1 | nula | 3,7 x ΙΟ“4 |
(a) Hodnoty jsou vyjadřovány v jednotkách mho, což je převrácená hodnota odporu (ohm).
Pak byl opakován první pokus, přičemž místo čisté vody byly jako hydratační rozpouštědlo použity vodní roztoky ethanolu (1, 10 a 25 % hmotnostních ethanolu ve vodě). Velikost specifické elektrické vodivosti zůstala obecně stejná (viz tabulku III), ale doba к dosažení uvedené konzistence gelu se změnila tak, že doba nutná к dosažení stanovené konzistence gelu byla kratší při nižších koncentracích ethanolu, ale prodloužila se při vyšších koncentracích ethanolu.
TABULKA III
Vliv vodného roztoku alkoholu na solvatační reakci(a) hydroxyalkylcelulózy (hydroxymethylcelulózy)
Rozpouštědlo
Start
Konzistence gelu — jednotky penetrometru 100 300 (mho) (mho)
| ethanol | (1%) | |||
| voda | (99%) | nůla | 2,6 x 10-4 | 3,0 x 10-4 |
| ethanol | (10%) | |||
| voda | (90%) | nula | 2,6 x ΙΟ4 | 3,1 x ΙΟ4 |
| ethanol | (25%) | |||
| voda | (75%) | nula | 2,7 x ΙΟ’4 | 3,2 x 10-4 |
Rozpouštědlo
Start Konzistence gelu — jednotky penetrometru 500 (mho)
| ethanol | (1%) | ||
| voda | (99%) | nula | 3,9 x ΙΟ'4 |
| ethanol | (10%) | ||
| voda | (90%) | nula | 3,8 x ΙΟ'4 |
| ethanol | (25%) | ||
| voda | (75%) | nula | 3,7 x 10-4 |
(а) V roztoku bylo přítomno stejné hmotnostní množství rozpouštědla a celulózy.
Zvýšená specifická elektrická vodivost, pozorovaná pro hydratovaný hydroxyalkylcelulózový polymer, se zdá být funkcí solvatace vodíkovými vazbami, poněvadž elektrická vodivost pozorovaná pro hydratovaný celulózový polymer, je větší než vodivost pozorovaná pro samotné rozpouštědlo.
Pak byla stanovena elektrická vodivost rady vyšších alifatických alkoholů (C12 až Cis). Byly studovány tyto alifatické alkoholy laurylalkohol (C12H25OH), myristylalkohol (C14H24OH), cetylalkohol (C16H23OH) a stearylalkohol (C18H37OH). Ve všech případech byla specifická elektrická vodivost nulová.
Vliv vyššího alifatického alkoholu (C12 až Cis] na solvataci hydroxyalkylcelulózy byl studován pomocí srovnáním specifické elektrické vodivosti, získané pro jednotlivou sloučeninu celulózy s vodivostí získanou pro hydroxyalkylcelulózu zreagovanou s vyšším alkoholem. Poměr hydroxyalkylcelulózy ke sledovanému vyššímu mastnému alkoholu byl 1: 2, 1: 3 a 1: 4 hmotnostních dílů.
Příslušná hydroxyalkylcelulóza byla hydratována způsobem popsaným v příkladu 1, stupeň 1, a specifická elektrická vodivost byla stanovena ihned po přidání a při teplotě místnosti. Příslušný mastný alkohol pak byl roztaven a změřena specifická elektrická vodivost. V souladu s postupem v příkladu 1, stupeň 2, byla hydratovaná celulóza přidána к roztavenému alkoholu a ihned byla změřena specifická elektrická vodivost, byla stanovena ihned po přidání a při teplotě místnosti. Příslušný mastný alkahol pak byl roztaven a změřena specifická elektrická vodivost. V souladu s postupem v příkladu 1, stupeň 2 byla hydratovaná celulóza přidána к roztavenému alkoholu a ihned byla změřena specifická elektrická vodivost. Když teplota hmoty dosáhla teploty místnosti, byla opět změřena specifická elektrická vodivost (viz tabulku IV).
TABULKA IV
Vliv roztaveného mastného alkoholu na specifickou elektrickou vodivost solvatované hydroxyalkylcelulózy (hydroxymethylcelulózy)
Poměr alkoholu
Mastný alkohol к celulózové složce(b)
| laurylalkohol | 2 : 1 | |
| laurylalkohol | 3 : 1 | |
| laurylalkohol | 4 : 1 | |
| myristylalkohol | 2 :1 | |
| myristylalkohol | 3 :1 | |
| myristylalkohol | 4:1 | |
| cetylalkohol | 2 :1 | |
| cetylalkohol | 3 : 1 | |
| cetylalkohol | 4 : 1 | |
| stearylalkohol | 2:1 | |
| stearylalkohol | 3 : 1 | |
| stearylalkohol | 4 : 1 | |
| Mastný alkohol | Specifická elektrická vodivost kombinace | |
| alifatický alkohol/celulóza(a) (hmo) | ||
| roztavený kov | teplota místnosti | |
| laurylalkohol | 2,1 X 10-4 | 2,4 X 10-4 |
| laurylalkohol | 2,2 x ΙΟ4 | 2,3 x ΙΟ“4 |
| laurylalkohol | 2,1 x 10-4 | 2,3 x ΙΟ’4 |
| myristylalkohol | 2,2 x ΙΟ’4 | 2,2 x ΙΟ’4 |
| myristylalkohol | 2,2 x ΙΟ4 | 2,3 x ΙΟ4 |
| myristylalkohol | 2,1 x ΙΟ'4 | 2,1 x 10-4 |
| cetylalkohol | 2,3 x ΙΟ4 | 2,3 x ΙΟ“4 |
| cetylalkohol | 2,3 x ΙΟ'4 | 2,1 x 10-4 |
| cetylalkohol | 2,1 x ΙΟ4 | 2,1 x ΙΟ’4 |
| stearylalkohol | 2,4 x ΙΟ“4 | 2,2 x ΙΟ’4 |
| stearylalkohol | 2,2 x ΙΟ'4 | 2,1 x ΙΟ’4 |
| stearylalkohol | 2,1 x ΙΟ’4 | 2,2 x ΙΟ“4 |
(a) Popisovaný produkt je kompozice, získaná jako výsledek stupně 2 z příkladu 1. Hydroxymethylcelulóza byla hydratována vodou (stupeň 1) a byla použita při hodnotě gelového penetrometru 200 jednotek. Pro srovnání specifická elektrická vodivost hydratované hydroxymethylcelulózy při konzistenci gelu 200 jednotek penetrometru je 2,8.10~4 mho.
Bylo snadno patrné, že reakce mezi hydroxyalkylcelulózou a roztaveným mastným alkoholem má za následek skončení solvatační reakce, které je demonstrováno ostrým poklesem specifické elektrické vodivosti. Navíc se nová pozorovaná hodnota vodivosti v podstatě nemění, ztuhne-li kompozice při teplotě místnosti.
Je třeba si povšimnout faktu, že specifická elektrická vodivost kombinace hydroxyalkylcelulózy s mastným alkoholem je nižší než aritmetický součet solvatované hydroxyalkylcelulózové složky, ale vyšší než součet jednotlivých hodnot vodivosti pro příslušné látky. Tak bylo nalezeno, že jak mastný alkohol, tak hydroxyalkylcelulóza odděleně nevykazují v podstatě žádnou specifickou elektrickou vodivost, zatímco uvedou-li se v reakci, získá se specifická vodivost 2,1. 10 ~4.
Tato hodnota je větší než aritmetický součet jednotlivých hodnot a ukazuje na to, že vznikl koordinační komplex s vodíkovými vazbami. Nový molekulární komplex má fyzikální vlastnosti, které nebyly pozorovány pro odpovídající jednotlivé látky v nezreagovaném stavu. Tento odpovídající vzrůst vodivosti je obdobný vzrůstu vodivosti, pozorovanému po solvataci hydrogenmethylcelulózy silně polárním vodným rozpouštědlem.
Avšak poněvadž celulózová složka již byla solvatována (vodou ve stupni 1 výše) za vzniku koordinační sloučeniny s vodíkovými vazbami, pak účinek mastného alkoholu spočívá zřejmě v nahrazení vodného roztoku vázaného vodíkovými vazbami a charakter nově vzniklé vazby se musí zjišťovat oproti solvatované hydratované celulóze a mastnému alkoholu (viz tabulku V). Když byly srovnány hodnoty specifické elektrické vodivosti pro solvatovanou hydroxyalkylcelulózu s hodnotou získanou po reakci s mastným alkoholem, zjistilo se, že reakcí došlo к poklesu specifické eletrické vodivosti. Je důkazem vzniku nového koordinačního komplexu s vnitřními molekulárními vodíkovými vazbami. Vyšší mastný alkohol tedy slouží zčásti к nahrazení solvatačních jednotek vody, vázaných přes vodík, za vzniku sekundárně solvatovaného komplexu s vodíkovými vazbami, avšak struktura tohoto nového komplexu se zdá být strukturou vnitřního molekulárního chelátu, vzniklého blokováním ionizačních center. Tato nová vnitřní chelátová struktura se zachovává v pevném stavu, což je demonstrováno v podstatě nezměněnou specifickou elektrickou vodivostí, naměřenou při teplotě místnosti.
Při dalším pokusu byl jeden hmotnostní díl hydratované hydroxymethylcelulózy (velikost částic 16 standard mesh) smíšen se 2 hmotnostními stearylalkoholu (velikost částic 16 standard mesh). Prostá směs pak byla přidána к 20 ml destilované vody a ihned byla změřena specifická elektrická vodivost.
Stejná hmotnost granulovaného komplexu získaného jako výsledek příkladu 1, stupeň 3, který, jak je uvedeno výše, je vniřním molekulárním chelátem s vodíkovými vazbami, byla přidána к 20 ml vody a znovu byla změřena specifická elektrická vodivost (viz tabulku V).
TABULKA V
Srovnání specifické elektrické vodivosti prosté směsi a vytvořeného chelátového koordinačního komplexu
Specifická elektrická vodivost (mho)
Kompozice* Start 10 min. 1 hod.
granulovaná prostá směs hydroxymethylcelulóza (1 díl) + stearylalkohol (2 díly) nula 2,6 x 104 3,8 x 10~4 chelátový koordinační komplex hydroxymethylcelulóza (1 díl) + stearylalkohol (2 díly) 2,2 x 10’4 2,1 x 10“4 * lg vzorek každé kompozice byl dispergován ve 20 ml vody.
2,3 x ЯГ4
16i
Tyto výsledky ' jasně'· dokazují, že došlo ke vzniku nového molekulárního koordinačního komplexu- mezi celulózovým polymerem a vyšším alifatickým- alkoholem. Konkrétním příkladem tohoto komplexu je zesilováni matrice, která je produktem příkladu 1.
Má se za to, že tento nový - : koordinační komplex vzniká' dvěma - postupnými ději. Nejprve - se- solvatuje hydroxyalkylcelulóza za vzniku koordinačního komplexu s - vodíkovými vazbami, který - slouží jako prekursor prodruhý stupeň, při- kterém nahrazením- vzniká vnitřní molekulární - chelátový koordinační komplex mezi vyšším alifatickým alkoholem a celulózovou složkou.
Solvatací tak vznikají na celulóze hydrofilní centra pro vodíkové vazby, - které slouží jako subssrát pro druhý stupeň. Vyššímastný 'alkohol pak nahrazuje polární' rozpouštědlo, vázané přes vodík ''na těchtocentrech a vzniká nový komplex s mastnýmalko.holem. Avšak v důsledku zvláštních prostorových vlastností ' dlouhého- uhlovodíkového řetězce vyšších alifatických alkoholů tvoří celulózová složka spíše, vnitřní chelátovou strukturu než lineární koordinační' komplex,- jaký vzniká s malými jednotkami rozpouštědla.
Předmětem.- vynálezu je způsob . přípravymolekulárního koordinačního komplexu - celulózového polymeru s pevným alifatickým alkoholem s 8 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaným alifatickou skupinou s 8- až 18 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se 1 hmotnostní díl' celulózového polymeru- solvatuje- 1 ' až 6 hmotnostními díly těkavého polárního rozpouštědla, pak se solvatovaný celulózový polymer nechá přímo reagovat s pevným alifatickým alkoholem, přičemž tyto dvě operace se mohou uskutečňovat i dvakrát nebo vícekrát za sebou, a produkt se vysuší za vzniku molekulárního koordinačního komplexu.
Při způsobu podle vynálezu se provádí přímo reakce solvatované. celulózy- a- alifatickým alkoholem bez předchozí granulace.
Jde v principu o . jednostupňový proces vedoucí k- novým produktům, které - jsou velmi stabilní a mohou být vyráběny s různouporózitou, jak bude podrobněji popsáno dále.
Produkty vyrobené způsobem- podle vynálezu jsou suché volně tekoucí zesilované celulózové polymery s definovanými otvory, které mohou být uchovány po ' velmi dlouhou dobu; v praxi nejsou neobvyklé doby přes tři roky.
Vzdálenosti mezi amorfními a krystalickými oblastmi, které tvoří póry, a odstup hydrofilních reaktivních center celulózy, který umožňuje další solvatační reakce, jsou během popisovaného způsobu výroby udržovány na stanovené velikosti. Podle vynálezu tedy je možno celulózový polymer solvatovat do předem stanoveného stavu za účelem dosažení požadované porózity a pak ho zesilovat! pevným alifatickým alkoholem tak, že - stárnutí a/nebo- vysychání nepoškodí vzniklou permeabiiitu· expandovaného celulózového polymeru, přičemž - vzniká stabilní molekulární síto, které' může kontrolovat difúzi látek po dlouhou dobu.
Při provádění ' způsobu podle vynálezu se alkylcelulózový- polymer, ' kde alkyl - má- 1 až4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylcelulózový polymer; kde hydroxyalkyl - má 1 až 4- uhlíkové atomy, -' ester celulózy, ether celulózy, karboxyalkylcelulóza, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich směs solvatuje těkavým polárním rozpouštědlem do požadovaného stupně nabotnání- a expanze solvatovanéHo- celulózového polymeru je - zachována- reakcí' expandovaného polymeru s pevným- nepolárním- alifatickým alkoholem vzorce ROH, kde R je alkylová skupina výhodně s 10 až 18 uhlíkovými atomy, přičemž dojde k odstranění těkavého polárního rozpouštědla z centra- vodíkové vazby a proběhne - zeslí-ování- solvatovaného celulózového polymeru. Zesíťovánf expandovaného nabotna-lého celulózového polymeru pevným alkoholem probíhá tak, že se vytvoří nová vodíková vazba mezi vodíkovým- atomem alialifatického ' alkoholu- a- kyslíkem- v - hydrofilním- centru’ polymeru ' a - tak vznikne nový vnitřní molekulární koordinační komplex- s vodíkovými vazbami, který v- důsledku- svénové - struktury ' uchovává' délku svého expandovaného polymeru i v pevném- stavu.
V praxi se expanze- ' vybraného celulózového- polýmerního řetězce' na požadovanou velikost pórů podle vynálezu dosahuje tak, že se celulózový polymer solvatuje těkavým polárním.' ' rozpouštědlem. Pod- pojmem těkavé ' polární- rozpouštědlo se rozumí voda nebo alifatický alkohol vzorce ROH, ve- kterém - R je alkylová' skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo keton vzorce- RCOR, ve kterém R má uvedený význam, zejména aceton nebo methylethylketon. Je možno rovněž použít směsí těchto rozpouštědel. Je-li těkavým polárním rozpouštědlem- směs- alkohol—voda, pak je poměr alkoholu- a vody ve. . směsi 1- až. 50 objemových dílů alkoholu na 1 objemový díl vody. Použité množství polárního rozpouštědla se pohybuje v rozmezí ' 1 hmotnostní díl celulózového- - polymeru- k 1 až 6 hmotnostním - dílů rozpouštědla. Zvolený celulózový polymer se přidává . k danému- rozpouštědlu po maLých . dávkách a. solvatační proces. se nechá probíhat po dobu 15- minut až 1 hodiny v závislosti n-a požadovaném rozsahu solvatace polymeru za účelem' dosažení optimální porózity a permeabiiity pro většinu aplikací.
Použití výše uvedeného organického rozpouštědla buď jako takového, nebo s vodou, je výhodnější než použití vody jako polárního těkavého rozpouštědla, poněvadž je možno snížit množství času a energie, spotřebované na sušení konečného produktu. Použití těchto rozpouštědel jako takových nebo, ve směsi s vodou může, být skutečně výhodné.
Při přípravě produktů podle vynálezu je důležitá solvatace celulózového ' polymeru , těkavým polárním rozpouštědlem tak, aby· měl před reakcí s alifatickým alkoholem určitou konzistenci. Tato konzistence, se výhodně měří kuželovým nebo jehlovým penetrometrem, přičemž se měří hloubka· penetrace zváženého kužele za určitou dobu, například 10 s. Pro tento účel je vhodné například známé· zařízení Stanhope · Penetrometer, které je popsáno · například v Sherman, P: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York, 1949, Van Wazer JR, a d.: Viscosity and· Flow Mea-surement, Interscience,, New York, 1963, and Martin, AN, a d., In .Beán HS, a d.: Advances· in Pharmaceutical Sciences, , sv. 1, Academie, London and New· York, 1964, a obsahuje kužel nebo jehlu připevněnou k vodicí tyči, která se po uvolnění ponořuje vertikálně do , vzorku pod vlivem své vlastní hmotnosti, která je známá., K měření doby nutné pro penetraci se používají stopky a- konzistence , hmoty se vyjadřuje pomocí odečtených jednotek na penetrometru. Konzistence hydroxymethylcelulózy solvatované vodou jako polárním rozpouštědlem by měla být v rozmezí 100 až 800, výhodně 100 až 50θ jednotek penetrometru.
Po solvataci celulózového polymeru primárním polárním rozpouštědlem se polymer přidá k tavenině zvoleného pevného alifatického alkoholu vzorce R1OH, kde R1 je alkylové skupina, s 8 až 18 uhlíkovými atomy [která může být substituována alifatickou skupinou s , 8 , až ' , 18 uhlíkovými atomy}; výhodně alkylové, skupina s 10 až , 18 uhlíkovými atomy, a směs se míchá, dokud se teplota kompozice nevrátí zpět na teplotu místnosti. Množství alifatického alkoholu, použitého k zasíťování solvatovaného polymeru, je výhodně přibližně hmotnostně rovno hmotnostnímu množství primárního polárního solvatačního činidla použitého k nabotnání , celulózového polymerního svazku. Je-li množství pevného , nepolárního alifatického alkoholu, použitého k zesíťování celulózového polymeru, menší, než je hmotnost primárního solvatačního činidla, pak dojde k neúplnému zesíťování a ke změnám velikosti pórů při vysychání kompozice. Použije-li se přebytečné množství ' , pevného nepolárního alifatického alkoholu, vznikne tuhá matrice celulózových vláken, takže je, vzdálenost mezi krystalickými oblastmi zmenšena a schopnost vzniklé matrice fungovat jako síto je snížena.
Pevný nepolární alifatický alkohol s 8 až 18 uhlíkovými atomy, který se výhodně používá pro zesíťování polymeru, může být buď , nasycený, nebo nenasycený a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné jsou , laurylalkohol, myristylalkohol, cetylalkohol a stearylalkohoi nebo jejich směsi. Je však možno použít alkohol s postranním alifatickým, řetězcem s & až 18 uhlíkovými atomy. Příkladem , tohoto typu , alkoholu je cetostearylalkohol.
Zvolený alifatický alkohol se,· taví při teplotě nepřevyšující 70 °C a, solvatovaný celulózový polymer se přidává k roztavenému alkoholu , po malých dávkách, za, míchání k zajištění dokonalé , dispergace. Když reakční produkt s vodíkovými vazbami, vzniklý ze solvatovaného celulózové-lo polymeru, a roztaveného , alifatického, alkoholu, , zchladne na teplotu, místnosti, je substituce prakticky, kompletní a vytěsněný solvatacní prostředek může být odstraněn sušením.
Nově vzniklá sloučenina s vodíkovými . vazbami se , výhodně nechává vyschnout na vzduchu, avšak je možno použít jakéhokoli sušidla. Může být výhodné prosít hmotu známým , sítem- o, standardní, velikosti, mesh za účelem získání granulátu, o velikosti, částic 2,36 mm , až 850, μΐη (US , Standard Mesh , č. 8 až 20)·. Sušicí, proces lze urychlit použitím- vakua a/nebo zahříváním a nebo spojením obou těchto postupů.
Je-li žádoucí obměňovat velikost pórů celulózového polymerního svazku,, pak , se používají různé , poměry , primárního, polárního solvatačního činidla k celulózovému polymeru. Výhodné , rozmezí množství solvatačního , činidla je , 1 až , 6, hmotnostních dílů na 1 hmotnostní, díl použitého celulózového polymeru. Toto rozmezí poměru solvatačního· činidla k celulózovému polymeru určuje charakteristiky zasíťované polymerní matrice jako· molekulárního síta v , pevném stavu. Tak je-li poměr solvatačního činidla k celulózovému polymeru 1: 1, pak se dosáhne , jen minimálního zadržení na, sítu a botnací. schopnost celulózového , polymeru je taková, že,· nedojde , k vodíkovým vazbám v krystalických oblastech, poněvadž , solvatace má pouze- střední hodnotu.
Avšak použije-li se 2 , až , 4 hmotnostních dílů primárního solvatačního činidla na , 1 hmotnostní díl celulózového polymeru, pak je pozorována, úměrná žádoucí velikost desegregace celulózového polymeru. Tím se zvyšuje velikost pórů spolu se zvyšováním množství- solvatačního činidla a umožňuje se lepší kontrola difúze sloučenin zesíťovanou matricí.
Je-li poměr primárního solvatačního, činidla k polymeru celulózy 5 až 6 hmotnostních dílů solvatačního činidla na, 1 hmotnostní díl celulózy, pak je desegregace výraznější a tvorba, pórů je nyní snížena. To , má za , následek značnou inhibici difúze , chemické- látky pevnou matricí, poněvadž se vytvořilo , více center, vázaných s rozpouštědlem přes vodík, která , způsobují blokování. Doba trvání solvatačního procesu není rozhodující, pokud se dosáhne , vhodné konzistence, měřeno· penetroηetreηL Obvykle se používá doba 15 , min až , 1 h, ale nebyl pozorován žádný rozdíl v účinku při použití delší doby.
Zesíťovaná matrice celulózového polymeru může být použita ve spojení s látkami, jako je například katalyzátor pro' chemickou reakci, farmaceuticky účinná látka, aktivní chemické látky, zemědělská hnojivá, barviva, korozní inhibitory a další aktivní látky. Požadují-li se takovéto kompozice, obsahující zesilovanou matrici z celulózového polymeru a aktivní látku, pak by se zesíťovaná polymerní matrice měla použít v množství ne nižším než 20 % hmotnostních na celkovou hmotnost hotové kompozice, aby byla zajištěna výhodná rychlost uvolňování požadované aktivní látky.
Bylo zjištěno, že použije-li se celulózová kompozice v množství nižším než 20 % hmotnostních na celkovou hmotnost dokončené jednotkové kompozice, pak je kontrola rychlosti uvolňování aktivní sloučeniny zesíťovanou celulózovou matricí nižší než optimální, ale je-li množství zesilovaného celulózového polymeru vyšší než 20 % hmotnostních z konečné jednotkové kompozice, pak dojde k většímu zpomalení rychlosti uvolňování. Pro kontrolu uvolňování substancí po dlouhou dobu lze tedy použít celulózovou kompozici v množství 25 a 30 až 90 % hmotnostních. Kontrolovaná rychlost uvolňování je velmi žádoucí, vyžaduje-li se dávkování katalyzátoru a/nebo reakčních složek do chemické reakce po · dlouhou dobu, například když probíhá exotermní reakce jako výsledek interakce dvou chemických látek a je výhodné přidávat jednu ze složek po malých dávkách, aby se zabránilo explozi. Použitím systému matrice s kontrolovaným uvolňováním, popsaného výše, je možno do zesíťovaného celulózového polymeru vpravit kompatibilní katalyzátor a/nebo kompatibilní chemickou látku a uvolňovat ji v malých množstvích po nutnou dobu a exotermní reakce může být plně kontrolována vhodným obvyklým výměníkovým systémem.
Zesíťovaná celulózová matrice podle vynálezu je zvláště vhodná pro použití při kontrolovaném uvolňování farmaceuticky aktivních látek. Matrice je vhodná zejména pro kontrolované uvolňování preparátů pro orální podávání, supositorií, krémů a mastí pro lokální podávání a emulzí a jiných tekutých preparátů pro orální nebo místní podávání.
I když je možno, danou aktivní látku přidávat přímo k zesíťované polymerní kompozici, může být žádoucí používat , jiné látky, které slouží ke speciálním účelům při výrobě konečné jednotkové kompozice nebo k usnadnění manipulace s materiály. Jako zřeďovadla je tak možno použít laktózu, škrob nebo mastek ve vhodném množství nutném pro určitou kompozici a látky, jako je petrolát a stearát hořečnatý, lze přidávat k usnadnění průchodu , prášku nebo granulí mechanickým zpracovatelským zařízením, jako jsou lisy, dopravníkové systémy a vytíačovací stroje.
Vynález je dále popsán s pomocí následujících příkladů (v těchto příkladech byl vznik nových molekulárních koordinačních komplexů ověřen výše popsaným měřením elektrické vodivosti).
Příklad 1
Stupeň 1 g hydroxymethylcelulózy se po malých dávkách přidá k 10 g vody ve vhodné nádobě při teplotě místnosti nebo po mírném zahřátí, výhodně na teplotu nepřevyšující 70 °C. Směs se míchá do vzniku jednotné pasty s konzistencí 100 až 500 jednotek penetrometru/i0) s při 25 °C, měřeno penetrometrem Stanhope s kuželovým kovovým hrotem o hmotnosti 7,5 g.
Stupeň 2
Hydratovaný hydroxymethylcelulózový polymer se přidá k tavenině 20 g stearylalkoholu a směs se míchá do té doby, než hmota ztuhne a teplota se vrátí na teplotu místnosti (kolem 25 °C).
Stupeň 3
Kompozice se granuluje přes síto 1,18 mm (US Standard mesh č. 16) a vysuší tak, že obsah vlhkosti v granulích je nižší než 0,1 proč.
Získaná vysušená kompozice obsahuje novou sloučeninu s vodíkovými vazbami, vytvořenými mezi hydroxymethylcelulózou a stearylalkoholem, která má jednotnou porózitu a může být použita jako matrice pro kontrolu uvolňování farmakologicky aktivní složky ve formě tablet, kapslí nebo pelet.
Výše popsaná hydroxymethylcelulóza může být nahrazena hydroxyethylcelulózou, hydroxypropylcelulózou a hydroxybutylcelulózou, které se použijí ve stejném hmotnostním množství.
Místo stearylalkoholu je možno použít stejného hmotnostního množství jiného pevného alifatického alkoholu vzorce ROH, kde R představuje alkylovou skupinu s 10 až 18 uhlíkovými atomy.
Příklad 2
100 g methylcelulózového polymeru se přidá ke 300 g vody ve vhodné nádobě a směs se míchá tak dlouho, až se získá granulovaná pasta s konzistencí 100 až 150 jednotek penetrometru/10 s při 25 °C, měřeno penetrometrem Stanhope s kuželovým kovovým hrotem o hmotnosti 7,5 g.
Hydratovaný methylcelulózový polymer se přidá ke 300 g roztaveného cetostearylalkoholu a směs se dobře promíchává, dokud nezchladne asi na 25 °C. Pevná hmota se nechá usadit a pak se granuluje přes síto
1,18 mn) (US Standard mesh c. 16) a vysuší.
Získaná kompozice může být použita při další výrobě finálních jednotkových dávek, jako jsou tablety, kapsle nebo pelety, ze kterých se má kontrolované uvolňovat zvolená aktivní složka.
Namísto popsané methylcelulózy je možno použít ve stejném hmotnostním množství alkylcelulózu, kde alkylová skupina obsahuje 2 až 4 ' uhlíkové atomy, nebo karboxyalkylcelulózu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Namísto popsaného cetostearylalkoholu je možno použít ekvivalentní hmotnostní množství pevného alifatického alkoholu vzorce ROH, ve kterém- R představuje alkylovou skupinu s 10 až 18 uhlíkovými atomy.
Příklad 3 g etheru celulózy se přidá ke 100 g - vody ve vhodné nádobě opatřené míchadlem. Směs se míchá do získání granulované pasty s konzistencí 100 až 150 jednotek penetrometru/100 s při 25 °C, měřeno penetrometrem Stanhope s kuželovým kovovým hrotem o hmotnosti 7,5 g.
Hydratovaný ether celulózy se pak přidá ke 100 g roztaveného meristylalkoholu a celek se důkladně míchá, dokud hmota nezchladne na teplotu místnosti.
Směs se nechá usadit a pak se granuluje přes síto 1,18 mm (US Standard mesh c. 16) a vysuší.
Získaná kompozice může být použita při další výrobě finálních jednotkových . dávek, jako jsou tablety, kapsle nebo pelety, ze kterých se má kontrolované uvolňovat - zvolená aktivní složka.
Namísto uvedeného etheru celulózy je možno použít stejného hmotnostního množství - esteru celulózy.
Namísto - uvedeného myristylalkoholu je možno použít stejného hmotnostního množství pevného alifatického alkoholu vzorce ROH, kde R představuje alkylovou skupinu s - 10 až 18 uhlíkovými atomy.
Příklad 4
Namísto vody, použité jako polární solvatační činidlo v příkladech 1, 2 a 3, je možno použít ekvivalentního hmotnostního množství 50% vodného roztoku methanolu, 50'% vodného roztoku acetonu nehO' 50% vodného roztoku methylethylketonu, přičemž ostatní postup je stejný.
Příklad 5
Příklad způsobu přípravy jednotkové dávkové formy pro kontrolované uvolňování dané aktivní substance, například farmaceuticky aktivní látky.
Stupeň 1
Příslušné množství sloučeniny zesilované celulózy a vyššího alkylalkoholu, získané podle některého z příkladů 1 až 4 se smísí s příslušným množstvím aktivní složky a zřeďovadel. Podíl zesilovaného celulózového polymeru je 20 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost jednotkové dávkové formy pro zajištění žádoucího uvolňování aktivní složky. Například, činí-li hmotnost zesilovaného celulózového polymeru asi 20 % hmotnostních finální dávkové formy, pak je uvolňování aktivní složky zadržováno po dobu 4 hod. Avšak, je-li podíl zesilované celulózy 25 % hmotnostních z finální dávkové formy, probíhá uvolňování sloučeniny po dobu 7 hod. a při množství větším než 30 % hmotnostních trvá asi 10 hod. Zesilovaný polymer je možno pro- speciální preparáty možno použít v množství až 90 - % hmotnostních z finální dávkové jednotky.
Nastavení podílu zesilovaného polymeru se provádí s použitím běžných přijatelných zřeďovadel, jako- je laktóza a mastek, které se přidávají v požadovaném množství k dosažení správné hmotnosti jednotkové dávky.
Stupeň 2
Požadované množství zvolené aktivní složky se smísí s příslušným množstvím laktnzy nebo mastku jako zřeďovadla, přičemž množství zřeďovadla má zajišťovat správnou hmotnost jednotkové dávky - tak, aby podíl hmotnosti zesilovaného celulózového polymeru k celkové hmotnosti jednotkové dávky byl v kritickém rozmezí, nutném pro- dosažení předem stanovené rychlosti uvolňování aktivní složky..
Stupeň 3
Směs aktivní složky a zřeďovadla se přidá k produktu, získanému ve stupni 1, celek se - dobře promíchá a - granuluje přes síto 1,18 - mm (US Standard mesh c- 16) a pak se tvaruje na výhodnou jednotkovou dávku, například tablety, kapsle a/nebo pelety.
Příklad 6
K - přípravě tablet s odloženým uvolňováním chloridu draselného se použije tento postup:
chlorid draselný 880g zesíťovaná hydroxyethylcelulóza 185g mastek 110g
Výrobní postup:
Stupeň 1
Chlorid draselný a mastek se důkladně smísí.
Stupeň 2
Směs ze stupně 1 se přidá к zesíťované hydroxyethylcelulóze, získané podle příkladu 1, a granuluje přes síto 1,18 mm z nerezavějící oceli (US Standard mesh č. 16). Přidají se nezbytná maziva, je-li to nutné, a granule se komprimují na tablety vhodného rozměru a tvaru o jednotkové hmotnosti asi 750 mg.
Příklad 7 prednisolon 75g laktóza 10g zesíťovaná methylcelulóza 15g
Stupeň 1
Prednisolon, mastek a zesíťovaná methylcelulóza, získaná podle příkladu 1, se smísí ve vhodné nádobě a směs se granuluje přes síto 1,18 mm (US Standard mesh č. 16).
Stupeň 2
Granulát ze stupně 1 se komprimuje na tablety vhodné velikosti a tvaru a o jednotkové dávce 5 mg prednisolonu a s podílem 30 % hmotnostních zesíťované methylcelulózy na celkovou hmotnost tablety.
Příklad 8
Aspirin 300 g zesíťovaná karboxyethylcelulóza 200 g laktóza q. s. 1 kg
Stupeň 1
Všechny složky se smísí ve vhodné nádobě a dobře promísí. Po získání jednotné distribuce se celek granuluje přes síto 1,18 milimetru (US Standard mesh č. 16) a komprimuje na tablety vhodné velikosti a tvaru tak, aby každá tableta obsahovala 300 mg aspirinu a 20 % celkové hmotnosti tablety, aby byla zesíťovaná karboxyethylcelulóza.
Příklad 9 nitroglycerin, 1 : 10 16g zesíťovaná hydroxypropylcelulóza 30g laktóza 38g mastek 15g
Stupeň 1
Složky se smísí v míchačce, míchají se do získání jednotné distribuce a hmota se granuluje přes síto 1,18 mm [US Standard mesh č. 16).
Stupeň 2
Maziva (stearát hořečnatý a mastek) se přidají ve vhodném množství, je-li to nutné, a směs se komprimuje na tablety vhodné velikosti a tvaru.
Uvolňování nitroglycerinu z tablet trvá 9 až 10 hod.
Příklad 10 zesíťovaná hydroxyethylcelulóza 25g aminophylin 73g maziva 2g
Stupeň 1
Aminophylin a zesíťovaná hydroxyethylcelulóza se mísí do získání jednotné směsi, která se pak granuluje přes síto 1,18 mm (US Standard mesh č. 16).
Stupeň 2
Přidají se maziva a granulát se komprimuje na tablety vhodné velikosti a tvaru nebo se plní do vhodných želatinových kapslí.
Příklad 11
Vhodné kapsle a/nebo pelety, použitelné pro zadržované uvolňování zvolené aktivní složky, jako například aktivních složek popsaných v příkladech 5 až 10, je možno připravit plněním granulí, získaných před komprimováním na tablety, do vhodných kapslí při zachování rozhodujícího poměru zesnovaného celulózového polymeru к celkové hmotnosti obsahu kapsle tímto způsobem:
a) Je-li podíl zesíťovaného celulózového polymeru к hmotnosti obsahu kapsle 20 % hmotnostních, pak uvolňování aktivní složky potrvá asi 5 hod.
b) Je-li hmotnost zesíťovaného celulózového polymeru 25 % hmotnostních obsahu kapsle, pak uvolňování aktivní složky potrvá asi 7 hod.
c) Je-li hmotnost zesíťovaného celulózového polymeru 30 % z celkové hmotnosti formulace, pak uvolňování aktivní složky potrvá 9 až 10 hod.
d) Za určitých podmínek, například při chemické syntéze, může být žádoucí používat zesíťovaný celulózový polymer v množství 90 % z hmotnosti celkové formulace, přičemž doba uvolňování substance Činí více než 15 hod.
Claims (6)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy molekulárního koordinačního komplexu celulózového polymeru s pevným alifatickým alkoholem s 8 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaným alifatickou skupinou s 8 až 18 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se 1 hmotnostní díl celulózového polymeru solvatuje 1 až 6 hmotnostními díly těkavého polárního rozpouštědla, pak se solvatovaný celulózový polymer nechá přímo reagovat s pevným alifatickým alkoholem, přičemž tyto dvě operace se mohou uskutečňovat i dvakrát nebo vícekrát za sebou, a produkt se vysuší za vzniku molekulárního koordinačního komplexu.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že těkavým polárním rozpouštědlem je voda.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se i tím, že rozpouštědlem je alkohol vzorce vynalezuROH, kde R je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo keton vzorce RCOR, kde R jsou stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich směs s vodou.
- 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že solvatovaný celulózový polymer se uvádí přímo do taveniny pevného alifatického alkoholu, který se pak nechá zchladnout a vysuší se к odstranění zbylého těkavého rozpouštědla.
- 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že solvatovaný celulózový polymer se uvádí přímo do taveniny pevného alifatického alkoholu.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že na 1 hmotnostní díl těkavého polárního rozpouštědla se použije přibližně 1 díl alifatického alkoholu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE2480/79A IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1979-12-19 | Controlled release compositions |
| IE248179 | 1979-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228142B2 true CS228142B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=26319271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS809008A CS228142B2 (en) | 1979-12-19 | 1980-12-18 | Preparation of molecular coordinating complex |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4366310A (cs) |
| EP (1) | EP0032004B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5698201A (cs) |
| AU (1) | AU541246B2 (cs) |
| BE (1) | BE886711A (cs) |
| CA (1) | CA1168230A (cs) |
| CS (1) | CS228142B2 (cs) |
| DE (1) | DE3048028A1 (cs) |
| DK (1) | DK170347B1 (cs) |
| EG (1) | EG14984A (cs) |
| ES (1) | ES497906A0 (cs) |
| FI (1) | FI66623C (cs) |
| FR (1) | FR2474507B1 (cs) |
| GB (1) | GB2067569B (cs) |
| GR (1) | GR72265B (cs) |
| HU (1) | HU188085B (cs) |
| IE (1) | IE49324B1 (cs) |
| IL (1) | IL61677A (cs) |
| MX (1) | MX158088A (cs) |
| NL (1) | NL187401C (cs) |
| NO (1) | NO152846C (cs) |
| NZ (1) | NZ195793A (cs) |
| PL (1) | PL133079B1 (cs) |
| PT (1) | PT72214B (cs) |
| SU (1) | SU1178326A3 (cs) |
| YU (1) | YU40957B (cs) |
| ZA (1) | ZA807716B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1211266A (en) * | 1982-11-12 | 1986-09-16 | Alfred E. Lauchenauer | Shaped semi-solid articles |
| DE3306621A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von celluloseethern mit einem dimethoxyethan enthaltenden dispergierhilfsmittel |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| EP0249347B1 (en) * | 1986-06-10 | 1994-06-29 | Euroceltique S.A. | Controlled release dihydrocodeine composition |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US5079005A (en) * | 1988-06-17 | 1992-01-07 | Gupta Kashmiri L | Time release protein |
| US5023080A (en) * | 1988-06-17 | 1991-06-11 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
| US5055300A (en) * | 1988-06-17 | 1991-10-08 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
| US5476668A (en) * | 1990-08-24 | 1995-12-19 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Base for film-coating pharmaceuticals and method for preparing same |
| IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| WO1998056359A2 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Roland Bodmeier | Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern |
| PT1041987E (pt) | 1997-12-22 | 2006-07-31 | Euro Celtique Sa | Forma farmaceutica de dosagem oral, compreendendo uma combinacao de um agonista de opioide e naltrexona |
| SI2517710T1 (sl) | 2000-02-08 | 2015-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo |
| US20030065002A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| DK1416842T3 (da) | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| WO2003013525A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
| US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| US20050245483A1 (en) | 2002-04-05 | 2005-11-03 | Bianca Brogmann | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
| SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| SI2034975T1 (sl) | 2006-06-19 | 2012-07-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| JP2010159364A (ja) * | 2009-01-09 | 2010-07-22 | Kyoto Univ | セルロースの高温での着色を抑制する方法 |
| ME03298B (me) | 2009-03-10 | 2019-07-20 | Euro Celtique Sa | Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem које obuhvataju oksikodon i nalokson |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| NZ603170A (en) | 2010-05-10 | 2015-04-24 | Euro Celtique Sa | Combination of active loaded granules with additional actives |
| CA2798884C (en) | 2010-05-10 | 2016-09-13 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| ES2408343B2 (es) | 2010-05-10 | 2014-07-17 | Euro-Celtique, Sa | Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
| PL2826467T3 (pl) | 2010-12-22 | 2018-01-31 | Purdue Pharma Lp | Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| HK1218392A1 (zh) | 2013-02-05 | 2017-02-17 | Purdue Pharma L.P. | 抗篡改的药物制剂 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| US9814710B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-11-14 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264766A (en) * | 1877-09-19 | 1981-04-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Immunological diagnostic reagents |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US3133863A (en) * | 1961-03-10 | 1964-05-19 | Strong Cobb Arner Inc | Sustained release therapeutic tablet compositions comprising organic solvent-gelled gums |
| US3146167A (en) * | 1961-10-05 | 1964-08-25 | Smith Kline French Lab | Method of preparing sustained release pellets and products thereof |
| GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| US3988482A (en) * | 1971-08-27 | 1976-10-26 | Toyo Hakka Kogyo Kabushiki Kaisha | Menthol glycoside, process for preparing the same and method for releasing menthol therefrom |
| US3818107A (en) * | 1972-09-28 | 1974-06-18 | Brook D | Chewing gum with sustained flavor release compositions |
| US3899439A (en) * | 1973-03-12 | 1975-08-12 | Hercules Inc | Method of preparing aqueous dispersions of hydroxypropyl cellulose |
| DE2644678A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur herstellung funktionalisierter cellulosen |
| JPS54105223A (en) * | 1977-12-29 | 1979-08-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Coating agent for solid medicine |
| US4259355A (en) * | 1979-03-05 | 1981-03-31 | International Flavors & Fragrances Inc. | Chewing gum containing flavor composition and flavor composition therefor |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
-
1979
- 1979-12-19 IE IE2480/79A patent/IE49324B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-17 PT PT72214A patent/PT72214B/pt unknown
- 1980-12-08 NZ NZ195793A patent/NZ195793A/xx unknown
- 1980-12-09 ZA ZA00807716A patent/ZA807716B/xx unknown
- 1980-12-09 EP EP80304430A patent/EP0032004B1/en not_active Expired
- 1980-12-09 GB GB8039449A patent/GB2067569B/en not_active Expired
- 1980-12-09 IL IL61677A patent/IL61677A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 US US06/214,625 patent/US4366310A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-10 FI FI803848A patent/FI66623C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 DK DK527680A patent/DK170347B1/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 AU AU65298/80A patent/AU541246B2/en not_active Expired
- 1980-12-15 CA CA000366770A patent/CA1168230A/en not_active Expired
- 1980-12-16 HU HU803005A patent/HU188085B/hu unknown
- 1980-12-17 NO NO803836A patent/NO152846C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-17 BE BE0/203205A patent/BE886711A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 ES ES497906A patent/ES497906A0/es active Granted
- 1980-12-18 PL PL1980228573A patent/PL133079B1/pl unknown
- 1980-12-18 YU YU3210/80A patent/YU40957B/xx unknown
- 1980-12-18 FR FR8026928A patent/FR2474507B1/fr not_active Expired
- 1980-12-18 SU SU803221253A patent/SU1178326A3/ru active
- 1980-12-18 NL NLAANVRAGE8006891,A patent/NL187401C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 JP JP17962980A patent/JPS5698201A/ja active Granted
- 1980-12-18 CS CS809008A patent/CS228142B2/cs unknown
- 1980-12-18 GR GR63716A patent/GR72265B/el unknown
- 1980-12-19 DE DE19803048028 patent/DE3048028A1/de not_active Ceased
- 1980-12-20 EG EG80785A patent/EG14984A/xx active
-
1981
- 1981-01-05 MX MX185453A patent/MX158088A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228142B2 (en) | Preparation of molecular coordinating complex | |
| RU2152802C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| CA1079638A (en) | Coated granules of polyacrylic alkali metal salts and method of producing same | |
| HU208785B (en) | Process for producing amino acid granules by extrusion | |
| JP4213340B2 (ja) | 水性バインダー系調製用凝集体 | |
| US4184888A (en) | Effervescent adhesive-forming product | |
| DE4127522A1 (de) | Neue masse mit einem hydrophilen polymer und einem davon verschiedenen hydrophilen material | |
| RU2093500C1 (ru) | Способ приготовления пороховой массы при изготовлении пироксилиновых порохов | |
| CA1063023A (en) | Particulate compositions for ointment preparation | |
| Kornblum | Sustained‐action tablets prepared by employing a spray‐drying technique for granulation | |
| DE112006001853T5 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten | |
| CA2421769C (en) | A compacted 2,2-dibromo-3-nitrilopropionamide | |
| DE3510615A1 (de) | Bindemittel zur verwendung beim pressformen und verfahren zu seiner herstellung | |
| JPH02131434A (ja) | 薬剤組成物 | |
| CN107550881B (zh) | 一种非洛地平缓释片及其制备工艺 | |
| JPH10182448A (ja) | 圧縮製剤用組成物の製造方法 | |
| DE60311796T2 (de) | Methode zur verbesserung der oberflächeneigenschaften von tabletten | |
| JP2000007585A (ja) | 耐湿性固形製剤及びその製造方法 | |
| Kale et al. | Optimization of compressed guar gum based matrix system: Influence of formulation on change of drug (s) release rate | |
| Khandai et al. | Ionotropic Cross-linked Carbo-protein Micro Matrix System: An Approach for Improvement of Drug Release, Compaction and Tableting behavior of Losartan Potassium | |
| WAN et al. | Action of methylcellulose on disintegration and dissolution properties of tablets | |
| CN110448694A (zh) | 一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用 | |
| JPH04164025A (ja) | 徐放性錠剤の製造方法 | |
| CN107961223A (zh) | 一种吉法酯片剂组合物 | |
| MXPA01003797A (en) | HIGH PURITY COMPOSITION COMPRISING (7&agr;,17&agr;)- 17-HYDROXY- 7-METHYL- 19-NOR-17-PREGN- 5(10)-EN-20-YN-3-ONE |