NO152846B

NO152846B - Molekylaert koordinasjonskompleks, samt fremgangsmaate for fremstilling derav

Info

Publication number: NO152846B
Application number: NO803836A
Authority: NO
Inventors: Stewart Thomas Leslie
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1980-12-17
Publication date: 1985-08-19
Also published as: BE886711A; JPH0225921B2; FR2474507A1; PT72214A; FI66623C; NL187401C; DE3048028A1; HUT34891A; MX158088A; NZ195793A; PT72214B; EP0032004A2; HU188085B; EG14984A; JPS5698201A; AU541246B2; CA1168230A; IL61677A; DK170347B1; IE792480L

Description

Oppfinnelsen vedrører molekylære koordinasjonskomplekser som også kan anses som grunnmasser oppbygd av to komponenter som er bundet sammen. Disse komplekser eller grunnmasser er porøse, semi-permeable produkter hvis spesielle nytte er i preparater med regulert frigivning, hvor frigivningen av en aktiv ingrediens, for eksempel et legemiddel, kan styres.

Én komponent i komplekset eller grunnmassen er en cellulosepolymer, og den annen er en fast, alifatisk alkohol.

Som kjent, omfatter cellulosepolymerer en polysakkarid-kjede hvor glukosidal-enhetene er forbundet via et oksygenatom. Cellulosepolymerene inneholder både krystalline og amorfe områder. De krystalline områder er i alt vesentlig ureaktive og er dannet ved tverrbinding via hydrogenbinding mellom cellulosepolymer-strenger. De amorfe områder er ikke tverrbundet, men inneholder aktive hydrofile sentre som har evne til ytter-

ligere reaksjon via hydrogenbinding. Disse amorfe sentre er generelt involvert i polymersolvatiseringsreaksjoner for dannelse av en ny hydrogenbundet forbindelse. Avstanden mellom de amorfe og krystalline områder opprettholdes ved fast hydrogenbundet tverrbinding, og de krystalline områder og de ikke-forbundne åpne amorfe områder er tilbøyelige til å danne flek-sible porer i grunnmassen av cellulosepolymertråd (her kalt streng). Størrelsen, formen og antallet av slike rom eller porer bestemmes av antallet og den lineære avstand i de krystalline områder, antallet og avstanden i de amorfe områder og nivået av desegregering av cellulosepolymerstreng-aggregatet. Disse karakteristika bestemmer egenskapene ved en spesiell cellulosepolymer og reflekteres i svellingsgraden til den solvatiserte cellulosepolymer når disse midler anvendes i spesielle sammensetninger.

Det er velkjent at cellulosepolymerer sveller slik at viskositeten øker og det tilveiebringes en tiksotrop struktur hos kolloide dispersjoner via en solvatiseringsreaksjon med det anvendte løsningsmiddelsystem. Imidlertid er disse fysikalske karakteristika som polymerene bibringer løsningen, dynamiske forandrende egenskaper som øker eller avtar i styrke som resultat av graden og utstrekningen av solvatisering av cellulosepolymeren ved hjelp av løsningsmidlet i det anvendte system. I den tørre, ikke-solvatiserte tilstand kontraheres cellulosepolymerstrengen og opptar et minimalt volum, og i fullstendig solvatisert tilstand opptar den sitt største volum. Avstanden mellom de krystalline områder og de amorfe områder som inneholder de reaktive hydrofile sentre i cellulosestrengen, vari-erer også i forhold til solvatiseringen av cellulosestrengen og er på sitt kontraherte nivå når polymeren er i tørket tilstand, men ekspanderer i solvatisert tilstand. Det er avstanden mellom de respektive krystalline og amorfe områder, sammen med mellomrommet mellom reaktive hydrofile sentre som reflekteres i de egenskaper som polymeren bidrar med til et spesielt kolloidalt system, og disse uttrykkes ved hjelp av viskositet, tiksotropi og styrken på den strukturelle grunnmassen som dannes. Således er den kontraherte ikke-solvatiserte cellulosepolymerkjede i besittelse av egenskaper som er helt forskjellige fra den solvatiserte streng. Dette kan lett forstås når egenskapene til den tørre, frittstrømmende, ikke-solvatiserte cellulosepolymer sammenlignes med egenskapene til den tørre, solvatiserte,

faste cellulosepolymer. •

Når et polart løsningsmiddel bringes i kontakt med en cellulosepolymer, gjennomtrenger den polymerstrengen hvilket be-virker at den sveller via en solvatiseringsreaksjon som involverer de hydrofile sentre i det amorfe område. Effekten av en slik solvatisering på polymerstreng-aggregatet resulterer først i øket viskositet som volumrespons på den ekspanderte polymerkjede som nå opptar et større volum i løsning. Etter som solvatiseringen fortsetter, øker den effektive polymerløsnings volum/- viskositet. Imidlertid, når de solvatiserte polymerkjede tvinges videre fra hverandre, hvorved distansen mellom alle aktive sentre øker ut over strengstrukturens styrke, så begynner strengen å de-segregere. Når desegfegeringen inntreffer, begynner den obser-verte viskositetsøkning å bli nøytralisert og til og med rever-sert. Hvis solvatiseringsreaksjonen fortsetter ut over den fullstendige løsningssolvatiserings-tilstand og polymerstrengen de-segregerer fullstendig, blir nå hver polymerkjede enkeltvis be-lagt med løsningsmiddel. Dette blokkerer de reaktive sentre i kjeden og ødelegger den spesielle pore-grunnmassestruktur hos den respektive polymer, hvorved polymerens evne til å influere på egenskapene til løsningsmidlet elimineres. Således vil det f.eks. bli observert reduksjon i viskositet for en desegregert polymer i kolloidal dispersjon snarere enn en kontinuerlig økning i viskositet, da solvatiseringsreaksjonen fortsetter ut over

det fullstendige løsningssolvatiseringsnivå.

Etter aldring eller løsningsmiddel-utarming som f.eks. under tørking inntreffer en reversjon til den presolvatiserte polymertilstand for å modifisere de totale egenskaper hos systemet i løsning. Denne endring i egenskaper hos polymer/- løsningsmiddel-systemet er proporsjonal med utstrekningen av modifikasjon som oppnås og utstrekningen av desegregering som hadde inntruffet. Når polare løsningsmidler, f.eks. vann, glycerol, sorbitol, og andre løsningsmidler av lignende natur anvendes for solvatisering av en cellulosepolymer, modifiseres ofte polymer/løsningsmiddel-forholdene ved tørking eller aldring for å resultere i en uforutsigelig sammensetning av variabel polymerkjedelengde og avbrutt avstand mellom de reaktive sentre.

Den uregulerte ekspansjon og kontraksjon hos cellulosepolymerstrengen er et alvorlig problem for de polymersystemer hvor det ønskes en spesifikk porøsitet eller permeabilitet. Dette problem er spesielt alvorlig når porestørrelse bestemmes ved solvatisering med et flyktig, polart løsningsmiddel, f.eks. vann, som etter tørking avbryter mellomrommene mellom de amorfe og krystalline sentre via kon traksjon av strengen. Når glycerol, sorbitol, polyetylenglykol eller en annen lignende glykol, eller et flerverdig alkohol-løsningsmiddel anvendes, forårsaker deres hydroskopiske egenskaper variasjoner i polymerstreng-lengde ved henstand etter hvert som vann absorberes inn i systemet. Variasjonene i polymerkjedeavstanden for reaksjon-ens hydrofile sentre blir et spesielt problem når cellulose-preparater fremstilles for anvendelse i fast tilstand, f.eks. når solvatisert cellulose anvendes som molekylsikt for å pro-

m.

prosjonere eller utlevere mengder av et kje^kalium fra en reserve i løpet av et utstrakt tidsrom.

Ideelt bør det løsningsmiddel som anvendes i systemet be-virke at cellulosepolymerstrengen sveller til en forutbestemt, ønsket lengde og deretter muliggjøre fiksering av den oppnådde ekspansjon slik at avstanden som har dannet seg, opprettholdes uten hensyntagen til om løsningsmiddel/polymer-forholdet modifiseres eller endog om solvatiseringssubstansen fjernes. På en slik måte kunne det fremstilles en solvatisert cellulosepolymergrunnmasse med forutbestemt porøsitet og permeabilitet for å muliggjøre diffusjon av utvalgte substanser fra et reservoar for anvendelse i den tørre, halvfaste eller tiksotrope tilstand.

Selv om evnen til å fiksere en polymerkjedelengde er beskrevet for visse syntetiske organiske polymerer, er hjelpe-midlene for å gjennomføre en slik herding ikke kjent for polysakkarider og de fleste naturlige polymerer. Selv om varmen vil herde termo-følsom syntetisk polymer og vil denaturere et protein, ødelegger varme polysakkaridstrukturen. Mens ultra-fiolett lys vil tjene som herdemiddel for visse syntetiske organiske polymerer, er det uten effekt på polysakkarider og kan indusere fotosyntetiske kjemiske forandringer. Selv om spesifikke herdemidler er kjent på området for å være i stand til å herde en ekspandert organisk polymerkjede, er disse uten verdi med hensyn til å gjennomføre denne effekt for en poly-sakkaridpolymerkjede, spesielt slike polymerer som cellulose og derivater.

Betydningen av et hjelpemiddel for å fiksere distansen mellom de krystalline og amorfe områder i en cellulosepolymer for dannelse av en konstant grad av porerom og også for å influere på tilgjengeligheten av de hydrofile sentre i polymer-kj eden forståes lett når man betrakter fordelene ved en bio-nedbrytbar molekylsikt som benytter en cellulosepolymer. Således, hvis det er ønsket å fremstille et cellulosepolymerpreparat med en viss pore-avstand beregnet på å overføre semi-permeabilitet til et produkt og derved tillate kjemikalier å bli siktet eller diffundert gjennom polymerpreparatet i en spesifikk hastighet pr. tidsenhet og derved styre frigivningen av essensielle gjødningssubstanser eller pesticider i en hastighet som er i overensstemmelse med behovet, unngås både sløsing på grunn av overskudd og forgiftning av omgivelsene.

I britisk patentskrift nr. 1.405.088 er det beskrevet og beskyttet en grunnmasse som omfatter en intim blanding av en høyere alifatisk alkohol, som er definert i patentskriftet som en alifatisk alkohol som inneholder 8-18 karbonatomer som kan være substituert med en ytterligere alifatisk gruppe som også inneholder 8-18 karbonatomer, og en vannløselig hydroksyalkylcellulose som er hydratisert i den utstrekning som produseres ved tilsetning av vann mellom to og tre ganger den tørre vekt av hydroksyalkylcellulosen.

Fremgangsmåten for fremstilling av den i patentskriftet be-skrevne grunnmasse er en flertrinns-prosess hvor den hydratiserte cellulose og den høyere alifatiske alkohol hver fremstilles i form av granulater, og granulatene blandes deretter sammen.

Ulempene ved denne fremgangsmåte er at den foregår i et antall trinn og at graden av solvatisering av cellulosen er be-grenset av kravet om å danne et granulat.

I henhold til foreliggende oppfinnelse har vi funnet at hvis en cellulosepolymer solvatiseres med et flyktig polart løsningsmiddel, og den solvatiserte cellulosepolymer omsettes direkte med en fast, alifatisk alkohol, så dannes uventet et utmerket koordinasjonskompleks som kan anvendes som grunnmasse. Denne grunnmasse eller dette kompleks er forskjellig fra enkle blandinger av den hydratiserte cellulose og den alifatiske alkohol, hvilket tydelig vises ved forsøk som er utført og som involverer måling av de elektriske ledningsevner, som beskrevet nedenunder.

Når to eller flere substanser tilsettes til det samme løsningsmiddel, vil den spesifikke elektriske ledningsevne hos en blanding være uttrykt som den aritmetiske sum av antallet av oppløste partikler i løsning. Hvis imidlertid antallet av partikler i løsning endres på grunn av en vekselvirkning mellom løsningsmidlet og de oppløste partikler, eller en reaksjon mellom partiklene seg imellom som hver øker eller reduserer antallet av partikler i løsning, så reflekteres denne vekselvirkning som en endring i den spesifikke elektriske ledningsevne som resulterer for løsningen, i sammenligning med de separate verdier.

Hvis den spesifikke elektriske ledningsevne for en substans i løsning er større enn den adderte (aritmetiske) sum av de separate elektriske ledningsevne-verdier målt for de enkelte komponenter, så viser dette at det har inntruffet en solvati-serings-reaksjon som aktiverer et antall elektriske sentre i partiklene i løsningen og derved øker den elektriske kbnduktivi-tet for løsningen. En slik øket elektrisk ledningsevne inntreffer generelt nå solvatiseringsprosessen øker partiklene i løsning via ionisering. Økningen i spesifikk elektrisk ledningsevne etablerer dannelse av en hydrogenbundet molekylær koordinasjonsforbindelse, som nå forårsaker en økning i ioniserende sentre i det nye koordinasjonskompleks via solvatisering.

På den annen side, hvis den spesifikke elektriske ledningsevne-verdi som er målt for to eller flere substanser i løsning, er mindre enn den aritmetiske sum av de enkelte elektriske ledningsevne-verdier, så er dette bevis på et redusert ioniserende potensial. Et slikt redusert potensial inntreffer via dannelsen av elektron-delende interne hydrogenbundne, chelat-koordinasjonsforbindelser. Slike chelater oppviser et nedsatt ioniseringsnivå for den dannede forbindelse, siden de hydrogen-bindende ioniserende sentre nå er blokkert.

Når den spesifikke elektriske ledningsevne til forbindelsen i løsning forblir i alt vesentlig den adderte sum av de enkelte verdier bestemt for de separate andeler i løsning, så er dette bevis på at det ikke har inntruffet noen vekselvirkning og at solvatiseringsprosessen ikke har endret deri interne binding i an-delene i løsning. Slike molekyler ioniserer ikke til komponent-deler og oppfører seg generelt som ukomplekse, enkle blandinger.

Derfor, via måling av den spesifikke elektriske ledningsevne hos materialer i løsning, kan dannelsen og strukturen til en ny molekylær koordinasjonsforbindelse lett etableres så vel som naturen til dens elektriske binding, dvs. om den er et internt hydrogenbundet chelat-koordinasjonskompleks eller et hydrogenbundet solvateringskompleks.

Måling av den spesifikke elektriske ledningsevne hos materialene som vi har studert, ble utført med en modifisert

Wheatstone-broinnretning. Motstanden mot strømning av elektrisk strøm (ohm) ble bestemt for et spesifikt volum av test-løsningen og den spesifikke ledningsevne for løsningen som ble testet, ble beregnet som den resiproke verdi av den spesifikke elektriske motstand for løsningen og er uttrykt i enheter som betegnes "mhos" (den resiproke verdi av ohm).

Ledningsevnen til molekylene i løsning ble derfor uttrykt ved hjelp av spesifikk ledningsevne, som det resiproke av ohm (mhos) målt for en løsning som inneholdt en spesifikk gram-molekylær fraksjon av oppløst stoff. Ledningsevnen til løs-ningen ble notert som strømningen av strøm mellom parallelle elektroder, med avstand 1 cm, og den spesifikke ledningsevne eller konduktans (L) beregnes ut fra motstanden (R) dividert på gel-konstanten (K) og uttrykkes som "mhos/cm".

Vann ble benyttet som det polare løsningsmiddel (primært solvatiseringsmiddel) for å bestemme den spesifikke elektriske ledningsevne for de separate preparater som ble testet, på grunn av dets høye dielektrisitetskonstant, nemlig 78,5.

De materialer som ble studert, var de som er beskrevet i eksempel 1 som bringes i det følgende.

Den spesifikke elektriske konduktans for hydroksyalkylcellulose (dvs. hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose) ble bestemt for å etablere en basis-verdi. Effekten av vannsolvatisering på den spesifikke elektriske konduktans hos den utvalgte hydroksyalkylcellulose-dispersjon ble fulgt og satt i forhold til geleringsprosessen som ble reflektert ved økende penetrometerenhet-verdier over området fra 100 til 800 enheter. Den økede gelering av en vandig hydroksyalkylcelluloseløsning var en funksjon av cellu-losefiber-ekspansj on. 10 g hydroksymetylcellulose ble dispergert i samme vekt-mengde vann, som beskrevet i trinn 1 i eksempel 1. I dette til-felle ble det anvendt friskt dobbeltdestillert vann. Den spesifikke elektriske ledningsevne for cellulosedispersjonen ble bestemt umiddelbart etter tilsetning av cellulosen til løs-ningsmidlet og ved passende intervaller deretter bestemt ved en forandring i gelkonsistensen på dispersjonen som ble reflektert ved penetrometermåling over området fra 100 til 800 penetrometer-enheter.

Den spesifikke elektriske ledningsevne for hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose under anvendelse av samme metode og med de samme vektdeler som er beskrevet ovenfor, ble også bestemt.

En 2,5 x 10 _3 molar vandig konsentrasjon av den respektive hydratiserte hydroksyalkylcellulose-gel ble anvendt ved mål-ingen av den spesifikke elektriske konduktans.

Den spesifikke elektriske ledningsevne for hydroksymetylcellulose-vannløsningen (tabell I) viser en hydrogenbundet solvatiseringsreaksjon. Den spesifikke elektriske konduktans øker etter hvert som cellulosepolymerstrengen ekspanderer for å eksponere flere reaktive hydrofile ioniserende sentre som vekselvirker med det vandige løsningsmiddel.

Ovenstående forsøk ble så gjentatt med variererende forhold mellom primært solvatiseringsmiddel og celluloseforbindelse i den hensikt å vurdere effekten av større mengde av løsningsmiddel på solvatiseringsvirkningen til cellulosekomponenten. Innen om-, rådet fra 1 til 6 vektdeler vann for hver vektdel celluloseforbindelse var den spesifikke elektriske ledningsevne som er bestemt for den spesielle gelkonsistens som er beskrevet i tabell I, i alt vesentlig den samme (se tabell II). Imidlertid ble den tid som var nødvendig for å oppnå den respektive geleringskonsistens, øket direkte med økningen i andelen av løsnings-middel.

Det første forsøk ble så gjentatt i hvilket det istedenfor rent vann ble anvendt vandige etanol-løsninger (1 vekt%, 10 vekt% og 25 vekt% løsning av etanol i vann) som hydratiserings-løsningsmiddel. Generelt forble størrelsen av spesifikk elektrisk ledningsevne den samme (se tabell III), men tiden for å oppnå den indikerte gelkonsistens ble modifisert slik at den tid som var involvert for å oppnå en bestemt geleringskonsistens var hurtigere ved de lavere etanolkonsentrasjoner, men saktnet ved de høyere etanolkonsentrasjoner.

Den økede spesifikke elektriske konduktans som ble observert for den hydratiserte hydroksyalkylcellulosepolymer viser seg å vaare en funksjon av hydrogenbundet solvatisering siden den elektriske konduktans som ble observert for den hydratiserte cellulosepolymer er større enn den som ble observert for løs-ningsmidlet alene.

Den spesifikke elektriske ledningsevne for en rekke høyere alifatiske alkoholer (C12 - C1Q) ble så bestemt. De alifatiske alkoholer som ble undersøkt var: laurylalkohol (C12H25OH), myristylalkohol (C14H240H), cetylalkohol (C16H23OH) og stearylalkohol (C,qH-^OH). I alle tilfeller var den spesifikke elektriske ledningsevne null.

Effekten av den høyere alifatiske alkohol (C12 - C^g) på solvateringsreaksjonen av hydroksyalkylcellulosekomponenten ble studert ved å sammenligne den spesifikke elektriske konduktans som ble oppnådd for den enkelte celluloseforbindelse med den som ble oppnådd for den kombinerte hydroksyalkylcellulose og den høyere alifatiske alkohol. Forholdet mellom hydroksyalkylcellulosen og den høyere fettalkohol som ble undersøkt, var 1:2, 1:3 og 1:4 vektdeler.

Den passende hydroksyalkylcellulose ble hydratisert på den måte som er beskrevet i eksempel 1, trinn 1, og den spesifikke elektriske ledningsevne bestemt umiddelbart etter tilsetning, samt ved romtemperatur. Den passende fettalkohol ble så smeltet og den spesifikke elektriske ledningsevne målt. I overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 1, trinn 2, ble den hydratiserte cellulose tilsatt til den smeltede alkohol og den spesifikke elektriske konduktans for kombinasjonen målt umiddelbart etter tilsetning av den hydratiserte cellulose. Da massens temperatur var nådd romtemperatur, ble den spesifikke elektriske ledningsevne igjen målt. (Se tabell IV).

Det var lett synlig at kombinasjonen mellom hydroksyalkylcellulosen og den smeltede fettalkohol resulterer i en av-slutning av solvatiseringsreaksjonen som vist ved det skarpe fall i spesifikk elektrisk ledningsevne. Videre endrer den nye konduktansverdi som er observert, seg ikke vesentlig når prepa-ratet stivner ved romtemperatur.

Det er viktig å merke seg at den spesifikke elektriske ledningsevneverdi for den kombinerte hydroksyalkylcellulose og fettalkoholen er mindre enn den aritmetiske sum av den solvatiserte hydroksyalkylcellulosekomponent, men større enn summen av de separate konduktansverdier for de respektive substanser. Således er det funnet at både fettalkoholen og hydroksyalkylcellulosen separat viste praktisk talt ingen spesifikk elektrisk ledningsevne, mens ved kombinasjon av disse en spesifikk konduktansverdi på 2,1 x 10 oppnåes. Denne verdi er større enn den aritmetiske sum av de enkelte verdier og antyder at det var dannet et hydrogenbundet koordinasjonskompleks. Det nye molekylære kompleks har fysikalske egenskaper som ikke var observert for de respektive separate materialer i ukombinert tilstand. Denne responsøkning i ledningsevne er parallell med den som er observert etter solvatiseringen av hydroksymetyl-cellulosen med det sterkt polare vannløsningsmiddel.

Imidlertid, siden cellulosekomponenten allerede er blitt solvatisert (med vann i trinn 1 ovenfor) for dannelse av en hydro-gen-bundet koordinasjonsforbindelse, så var effekten av fettalkoholen øyensynlig å forskyve den hydrogenbundne vandige løs-ning, og naturen av den nye binding som er dannet, må måles mot den solvatiserte hydratiserte cellulose og fettalkoholen (se tabell V). Ved sammenligning av de spesifikke elektriske led-ningsevneverdier for den solvatiserte hydroksyalkylcellulose med den verdi som ble oppnådd etter kombinasjon med fettalkoholen, viste det seg at det er reduksjon i den spesifikke elektriske ledningsevne for kombinasjonen. Dette er bevis på dannelsen av et nytt internt molekylært hydrogenbundet koordinasjonskompleks. Derfor, mens den høye fettalkohol tjener til å forskyve, delvis, de solvatiserte hydrogenbundne vann-enheter slik at det dannes et sekundært solvatisert hydrogenbundet kompleks, så synes strukturen til dette nye kompleks å være som en intern molekylær chelat-struktur dannet av blokkerende ioniserende sentrer. Denne nye interne chelat-struktur opprettholdes i fast tilstand, som vist ved den praktisk talt uendrede spesifikke elektriske ledningsevne bestemt ved romtemperatur.

I et ytterligere forsøk ble en vektdel hydratisert hydroksymetylcellulose (nr. 16 standard mesh partikkelstørrelse) blandet med to vektdeler stearylalkohol (nr. 16 standard mesh partikkelstørrelse). Denne enkle blanding ble så tilsatt til 20 ml destillert vann og den spesifikke elektriske ledningsevne bestemt umiddelbart etter tilsetningen.

Samme vekt av granulatkomplekset som ble oppnådd som resultat av eksempel 1, trinn 3, som var vist ovenfor å være et internt molekylært hydrogenbundet chelat, ble tilsatt til de 20 ml vann og den spesifikke elektriske ledningsevne igjen målt (se tabell V).

Disse resultater viser tydelig at det er dannet et nytt molekylkoordinasjonskompleks mellom cellulosepolymeren og den høye alifatiske alkohol. Et spesielt eksempel på dette kompleks er den herdede grunnmasse som er produktet fra eksempel 1.

Det menes at dette nye koordinasjonskompleks dannes via to sekvensielle handlinger. Den første involverer solvatering av hydroksyalkylcellulose for dannelse av et hydrogenbundet ko-ordinas jonskompleks som tjener som forløper for den annen hand-lings solvatiseringsforskyvning som resulterer i det interne molekylære chelatkoordinasjonskompleks mellom den høyere alifatiske alkohol og cellulosekomponenten.

Solvatiseringen av cellulosekomponenten aktuerer således de hydrofile hydrogenbindingssentre i cellulosen til å tjene som et kimsubstrat for den annen handling. Den høyere fettalkohol forskyver så det hydrogenbundne polare løsningsmiddel fra cellulosesentrene slik at det dannes et nytt fettalkohol-kompleks. På grunn av de spesielle steriske egenskaper hos den langkjedede hydrokarbon-del i de høye alifatiske alkoholer danner imidlertid cellulosekomponenten en intern chelatbundet struktur snarere enn et lineært koordinasjonskompleks slik som dannet med de små enheter av polart løsningsmiddel.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor, som et nytt produkt, et molekylært koordinasjonskompleks som er karakterisert ved at det er dannet av en solvatiserbar cellulosepolymer og en lineær, usubstituert, fast, alifatisk alkohol med 8-18 karbonatomer eller en forgrenet, fast, alifatisk alkohol med 8-36 karbonatomer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et molekylært koordinasjonskompleks som beskrevet ovenfor, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at cellulosepolymeren solvatiseres med et flyktig polart løsnings-middel valgt blant vann, en alkohol med formel ROH hvor R er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, eller et keton med formel RCOR hvor hver R uavhengig er som definert ovenfor, eller enhver blanding av slike løsningsmidler, slik at det dannes en solvatisert cellulosepolymer, og den således solvatiserte cellulosepolymer omsettes med nevnte faste alifatiske alkohol, hvorved molekylær-koordinasjonskomplekset dannes.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen involverer således direkte omsetning av den solvatiserte cellulose med den alifatiske alkohol uten noe mellomliggende granulerings-trinn. Den er i prinsippet en ett-trinns-prosess som fører til nye produkter som er svært stabile og som kan lages slik at de får et utvalg av porøsiteter, hvilket skal beskrives mer fullstendig nedenunder.

Produktene-i henhold til oppfinnelsen er tørre, fritt-strømmende herdede cellulosepolymerer som har definerte mellom-rom som kan opprettholdes i meget lang tid, i praksis er tidsrom over tre år ikke uvanlige.

Avstandene mellom de amorfe og krystalline områder for dannelse av porene og mellomrommet mellom de hydrofile reaktive sentre i cellulosen som muliggjør ytterligere solvati-seringsreaks j oner , konserveres ved sine forutbestemte nivåer via fremgangsmåten for fremstilling som her er beskrevet.

I henhold til oppfinnelsen kan derfor en cellulosepolymer nå bli solvatisert til en forutbestemt tilstand for oppnåelse av en ønsket porøsitet og deretter bli herdet med den faste alifatiske alkohol slik at aldring og/eller tørking ikke forstyrrer den dannede permeabilitet i den ekspanderte cellulosepolymer, hvorved det tilveiebringes en stabil molekylsikt for styring av diffusjon av substanser i et utstrakt tidsrom.

Ved utførelse av oppfinnelsen er en alkylcellulosepolymer hvor alkylgruppen er fra 1 til 4 karbonatomer i kjedelengde;

en hydroksyalkylcellulosepolymer hvor hydroksyalkylgruppen er fra 1 til 4 karbonatomer i kjedelengde; en celluloseester; en celluloseeter; en karboksyalkylcelluloseforbindelse hvor alkylgruppen er fra 1 til 4 karbonatomer i kjedelengde, eller en blanding av disse, solvatisert med et flyktig polart løsnings-middel til ønsket svellingsgrad, og ekspansjonen av den solvatiserte cellulosepolymer konserveres ved omsetning av den ekspanderte polymer med en fast, ikke-polar alifatisk alkohol av formel ROH hvor R er en alkylgruppe med fortrinnsvis 10-18 karbonatomer i kjedelengde, for forskyvning av det flyktige polare løsningsmiddel fra sitt hydrogenbundne senter, slik at det oppnås en herdevirkning i den solvaterte cellulosepolymer. Denne herdevirkning i den ekspanderte svellede cellulosepolymer ved hjelp av den faste alkohol inntreffer som resultat av ny hydrogenbindingsdannelse mellom hydrogenatomet i den alifatiske alkohol og oksygenet i det hydrofile senter i polymeren, det nye interne molekylære hydrogenbundne koordinasjonskompleks som på grunn av sin nye struktur bevarer sin ekspanderte polymer-lengde selv i fast tilstand.

I praksis oppnås ekspansjon av den utvalgte cellulosepolymerkjede til en ønsket pore-avstand i henhold til oppfinnelsen ved solvatisering av cellulosepolymeren med et flyktig polart løsningsmiddel. Med uttrykket flyktig polart løsnings-middel menes vann eller alifatisk alkohol av formel ROH hvor

R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer i kjedelengden eller

et keton av formel RCOR hvor R har den angitte betydning, spesielt aceton eller metyletylketon. Blandinger av slike flyktige løsningsmidler kan også anvendes. Hvis det flyktige polare løsningsmiddel er en alkohol/vann-blanding, er forholdet mellom alkohol og vann i løsningsmiddelblandingen fra 1 til 50 volum-deler alkohol for hver volumdel vann. Området i andelen av polart løsningsmiddel som anvendes for solvatering av cellulosepolymeren er fra 1 vektdel cellulosepolymer til fra 1 til 6 vektdeler løsningsmiddel. Den utvalgte cellulosepolymer tilsettes til det ønskede løsningsmiddel i' små porsjoner, og solvatiseringsprosessen tillates å skride frem i et tidsrom av fra 15 minutter til 1 time, avhengig av graden av polymer-solvatisering som ønskes for tilveiebringelse av optimal porø-sitet og permeabilitet for de fleste anvendelser.

Anvendelsen, som det polare flyktige løsningsmiddel, av et organisk løsningsmiddel som spesifisert ovenfor, enten som så-dant eller med vann, har fordeler fremfor vann, siden det tidsrom og den energimengde som er involvert ved tørking av slutt-produktet, kan reduseres. Anvendelsen av slike løsningsmidler som sådanne eller i blanding med vann kan virkelig foretrekkes.

Ved fremstilling av produktene i henhold til oppfinnelsen er riktig solvatisering av cellulosepolymeren med det flyktige polare løsningsmiddel viktig, slik at det har en spesiell konsistens før det omsettes med den alifatiske alkohol. Denne konsistens bestemmes fortrinnsvis ved et konus- eller nål-penetrometer hvor dybden av penetrering av den veide konus måles for et angitt tidsintervall, f.eks. 10 sekunder. Et instrument som er egnet for anvendelse for dette formål, er Stanhope penetrometer som er velkjent på området og for eksempel er beskrevet i Sherman, P: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York, 1949; Van Wazer JR, et al: Viscosity and Flow Measurement, Interscience, New York, 1963 og Martin AN, et al., In Bean HS, et. eds: Advances in Pharma-ceutical Sciences, vol. 1, Academic, London og New York, 1964, og omfatter en konus eller nål festet til en stav som, når den frigjøres, trenger vertikalt ned i prøven under innflydelse av sin egen, kjente, vekt. En stoppeklokke betjenes for å måle tidsintervallet for penetrering, og massens konsistens uttrykkes i dybden av penetreringsenheter som observeres. Konsistensen av den solvatiserte hydroksymetylcellulose under anvendelse av vann som det polare løsningsmiddel må være innen området 100-800 penetrometerenheter, fortrinnsvis 100-500 slike enheter.

Når cellulosepolymeren er blitt solvatisert med det primære polare løsningsmiddel, tilsettes den en smelte av den utvalgte faste alifatiske alkohol av formel R^OH hvor R"*"0H er en alkylgruppe med en karbonkjedelengde på 8-18 karbonatomer (som kan være substituert med en alifatisk gruppe med 8-18 karbonatomer), men fortrinnsvis en alkylgruppe med en karbonkjedelengde på

10-18 karbonatomer, og det hele røres til temperaturen i blandingen returnerer til romtemperatur. Den anvendte mengde alifatisk alkohol for herding av den solvatiserte polymer er fortrinnsvis tilnærmet lik i vektdeler de vektdeler av det primære polare solvatiseringsfluid som er anvendt for svelling av cellulosepolymerstrengen. Når mengden av fast ikke-polar alifatisk alkohol som er anvendt for herding av cellulosepolymeren er mindre enn vekten av primært solvatiseringsmiddel,

så blir ufullstendig herding resultatet, med variasjon i pore-størrelse-avstanden etter hvert som den solvatiserte polymer-blanding tørker. Når en overskytende mengde av fast ikke-polar alifatisk alkohol anvendes, blir resultatet en grunnmasse-stivhet i cellulosefiberstrengen slik at mellomrommet mellom de krystalline områder reduseres og sikteevnen til den dannede grunnmasse avtar.

Den faste, ikke-polare alifatiske alkohol med en karbon-kj edelengde på 8-18 karbonatomer som fortrinnsvis anvendes for herding av polymeren, kan enten være mettet eller ikke-mettet og ha rett eller forgrenet kjede. Foretrukne alkoholer er lauryl-, myristyl-, cetyl- og stearylalkoholer eller blandinger derav. Man kan imidlertid anvende en alkohol med en sidekjede-alifatisk gruppe som inneholder 8-18 karbonatomer. En repre-sentativ alkohol av denne type er cetostearylalkohol.

Den utvalgte alifatiske alkohol smeltes ved en temperatur som ikke overstiger 70°C, og den solvatiserte cellulosepolymer tilsettes til den smeltede alkohol i små porsjoner under røring for å sikre jevn dispersjon. Når det hydrogenbundne reaksjons-produkt som dannes mellom den solvatiserte cellulosepolymer og den smeltede alifatiske alkohol er avkjølt til romtemperatur, er forskyvningsreaksjonen praktisk talt fullstendig, og det for-

skjøvede solvatiseringsmiddel kan nå fjernes ved tørking.

Den nydannede hydrogenbundne forbindelse tillates fortrinnsvis å luft-tørke selv om eventuelle tørkemidler kan anvendes. Det kan finnes foretrukket å sikte massen gjennom en standard mesh-sikt, f.eks. slike som er velkjente på området, for at man skal oppnå en granulatpartikkel gradert i størrelse fra 2,36 mm til 850 ^um (US Standard Mesh nr. 8-20). Tørke-prosessen kan akselereres ved anvendelse av vakuum og/eller varme eller en kombinasjon av disse.

Når det er ønsket å variere poreavstanden i cellulosepolymerstrengen, så anvendes forskjellige andeler av primært, polart solvatiseringsmiddel i forhold til cellulosepolymer, og et foretrukket område angående mengde av solvatiseringsmiddel i forhold til cellulosepolymer er fra 1 til 6 vektdeler av

primært løsningsmiddel for hver vektdel av cellulosepolymer som anvendes. Dette område av solvatiseringsmiddel i forhold til cellulosepolymer vil bestemme egenskapene til den herdede cellulosepolymergrunnmasse som molekylsikt i fast tilstand. Derfor, når forholdet mellom solvatiseringsmiddel og cellulosepolymer er 1:1, tilveiebringes bare en minimal sikteretensjon,

og svellekapasiteten til cellulosepolymeren er slik at de hydrogenbundne krystalline bindinger er ikke blitt effektuert siden solvatisering bare er ved et intervenerende nivå.

Når imidlertid et forhold på 2-4 vektdeler av primært solvatiseringsmiddel for hver del av cellulosepolymer anvendes, så observeres et proporsjonelt ønsket nivå av desegregering av cellulosepolymeren. Dette øker poreavstanden etter hvert som solvatiseringsfluid-forholdet øker og tillater bedre styrings-diffusjon av forbindelser gjennom den herdede grunnmasse.

Når forholdet mellom primært solvatiseringsmiddel og cellulose-polymer er fra 5 til 6 vektdeler av solvatiseringsmiddel for hver vektdel cellulosepolymer, så er desegregeringen mer uttalt og poredannelsen nå redusert. Denne reduksjon resulterer i en markert inhibering av diffusjon av kjemisk substans gjennom den faste grunnmasse, siden det nå dannes mer hydrogenbundne sentre med løsningsmidlet for å forårsake en blokade. Varigheten av solvatiseringsprosessen er ikke kritisk, forutsatt at den riktige konsistens, målt ved penetrometere, oppnåes, og generelt benyttes et tidsrom av fra 15 minutter til 1 time, men det observeres ingen forskjell i effekt når det anvendes lengre tidsrom.

Den herdede cellulosepolymergrunnmasse kan anvendes i kombinasjon med slike substanser som for eksempel en katalysator for en kjemisk reaksjon; et farmasøytisk aktivt middel; aktive kjemiske midler; jordbruks-gjødningsmidler; farvestoffer; korrosjonsinhibitorer, så vel som andre aktive substanser. Når slike preparater som inneholder den herdede cellulosepolymergrunnmasse og en aktiv substans ønskes, så bør den herdede cellulosepolymergrunnmasse anvendes i en mengde av ikke mindre enn 20 vekt%, regnet på den totale vekt av den ferdige enhetsblanding, for at det skal inntreffe en foretrukken frigivnings-hastighet av den ønskede aktive substans.

Man har funnet at når cellulosepolymerpreparatet var mindre enn 20 vekt% av summen av ferdig enhetspreparat, så var styr-ingen av hastigheten av frigjøring av aktiv forbindelse som ble tilveiebrakt av den herdede cellulosepolymergrunnmasse, mindre enn optimum, men når mengden av herdet cellulosepolymerpreparat var større enn 20 vekt%, regnet på den ferdige enhetsblanding, så ble resultatet øket retardasjon i frigivningshastigheten. Derfor kan mengder på 25 prosent og 30 prosent og opp til 90 prosent, i vekt, av cellulosepolymerpreparatet anvendes for at man skal styre frigivningen av visse substanser over utstrakte tidsrom. Slike styrte frigivningshastigheter blir høyst ønske-lige når tilsetningen av katalysator og/eller reagenser til en kjemisk reaksjon kreves over et utstrakt tidsrom, som f.eks. hvor det inntreffer en eksoterm reaksjon som resultat av vekselvirkning mellom to kjemiske substanser, og det foretrekkes å tilsette ett av reagensene i små porsjoner for å unngå eksplo-sjon. Ved anvendelse av et grunnmassesystem med styrt frigivning som beskrevet ovenfor, kan den forlikelige katalysator og/eller det forlikelige kjemiske reagens inkorporeres sammen med den herdede cellulosepolymer som skal frigis i små porsjoner over et ønsket tidsrom, og den eksoterme reaksjon kan styres fullstendig med passende konvensjonelle varmeoverførings-systemer.

Den herdede cellulosepolymergrunnmasse som her er beskrevet er spesielt egnet for inkorporering i preparater med styrt frigivning for anvendelse ved styrt administrering av farmasøytisk aktive substanser. Grunnmassen er spesielt egnet for inkorporering i faste preparater med styrt frigivning for oral administrering, suppositorier med styrt frigivning, kremer og salver med styrt frigivning for topisk administrering, samt emulsjoner med styrt frigivning og andre sådanne flytende preparater for oral eller topisk administrering.

Selv om den ønskede aktive substans kan tilsettes direkte til den herdede cellulosepolymerblanding, kan det finnes ønskelig å benytte andre substanser som tjener spesifikke funksjoner ved fremstilling av et ferdig enhetspreparat eller for å lette håndteringen av materialer. Således kan for eksempel laktose, stivelse og talk anvendes som fortynningsmidler i egnede mengder som kreves for et spesifikt preparat, og slike substanser som petrolatum og magnesiumstearat kan tilsettes for å gi slipp-egenskaper til et pulver eller granulat for å forenkle strøm-ningen av dette gjennom mekanisk bearbeidelsesutstyr, for eksempel punchepresser, transportsystemer og ekstruderings-apparatur.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives ved hjelp av eksempler (i disse eksempler ble dannelsen av nye molekylære koordinasjonskomplekser påvist ved elektrisk ledningsevne-måling som beskrevet ovenfor).

Eksempel 1

Trinn 1: 10 g hydroksymetylcellulose ble tilsatt i små porsjoner til 10 g vann som befant seg i et egnet kar, ved romtemperatur eller forsiktig oppvarmet, fortrinnsvis.til en temperatur som ikke oversteg 70°C. Blandingen ble omrørt til man fikk en jevn pasta med en konsistens på fra 100 til 500 penetrometer-enheter pr. 10 sekunder intervall ved 25°C, målt med et Stanhope penetrometer i kombinasjon med et konus-formet, 7,5 g metall-stempel.

Trinn 2: Den hydratiserte hydroksymetylcellulosepolymer ble tilsatt til en smelte av 20 g stearylalkohol, og blandingen ble omrørt mens massen herdet og temperaturen gikk tilbake til romtemperatur (ca. 25°C).

Trinn 3: Blandingen ble granulert gjennom en 1,18 mm mesh sikt (U.S. Standard nr. 16) og tørket slik at fuktighetsinnholdet til granulatet var mindre enn 0,1 prosent.

Det resulterende tørkede preparat omfattet den nye hydrogenbundne forbindelse dannet mellom hydroksymetylcellulose og stearylalkohol som hadde jevn porøsitet og kunne anvendes som grunnmasse for styring av frigivningen av farmakologisk aktive ingredienser i doseringsform som tabletter, kapsler eller pellets.

Den hydroksymetylcellulose som er beskrevet ovenfor, kan erstattes med hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose, som anvendes i de samme vektmengder.

Istedenfor stearylalkoholen kan man anvende, i like vektmengder, en annen fast alifatisk alkohol av formel ROH, hvor R representerer en alkylgruppe som inneholder 10-18 karbonatomer.

Eksempel 2

100 g av en metylcellulosepolymer ble tilsatt til 300 g vann i et egnet kar, og blandingen ble omrørt inntil det ble oppnådd en granulær pasta med en konsistens på fra 100 til 150 penetrometerenheter pr. 10 sek. intervall ved 25°C, målt med et Stanhope penetrometer i kombinasjon med et konus-formet 7,5 g metall-stempel.

Den hydratiserte metylcellulosepolymer ble tilsatt til

300 g av smeltet cetostearylalkohol, og det hele ble blandet godt inntil massen ble avkjølt til ca. 25°C. Den faste masse ble tillatt å stivne og ble så granulert gjennom en 1,18 mm mesh sikt (U.S. Standard nr. 16) og tørket.

Den dannede blanding ble nå anvendt ved videre fremstilling av ferdige doseringsenheter, f.eks. tabletter, kapsler eller pellets som var ment for styring av hastigheten av frigivning av. en utvalgt aktiv ingrediens.

Istedenfor metylcelluloseforbindelsen som er beskrevet ovenfor, kan man anvende, i samme vektmengder, en alkylcellulose-forbindelse hvor alkylgruppen inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, eller en karboksyalkylcelluloseforbindelse hvor alkylgruppen inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.

Istedenfor cetostearylalkoholen som er beskrevet ovenfor, kan man anvende, i ekvivalente vektmengder, en fast alifatisk alkohol av formel ROH, hvor R representerer en alkylgruppe med 10-18 karbonatomer i kjedelengden.

Eksempel 3

25 g av en celluloseeter ble tilsatt til 100 g vann i en passende beholder som var utstyrt med rører. Blandingen ble omrørt inntil det ble oppnådd en granulær pasta, med en konsistens på fra 100 til 150 penetrometerenheter pr. 100 sek.

intervaller ved 25°C, målt med et Stanhope penetrometer i kombinasjon med et konus-formet 7,5 g metall-stempel.

Den' hydratiserte celluloseeter ble så tilsatt til 100 g smeltet myristylalkohol, og det hele ble blandet godt inntil massen ble avkjølt til romtemperatur.

Blandingen ble tillatt å stivne og ble så granulert gjennom

en 1,18 mm mesh sikt (U.S. Standard nr. 16) og tørket.

Det således dannede preparat kan nå anvendes ved ytterligere fremstilling av ferdige enhetsdoser, f.eks. tabletter, kapsler eller pellets, for styring av frigivningshastigheten av en utvalgt aktiv ingrediens.

Istedenfor den celluloseeter som er beskrevet ovenfor, kan

man anvende en celluloseester, i de samme vektmengder.

Istedenfor myristylalkoholen som er beskrevet ovenfor, kan man anvende, i de samme vektmengder, en fast alifatisk alkohol av formel ROH, hvor R representerer en alkylgruppe med 10-18 karbonatomer i kjedelengde.

Eksempel 4

Istedenfor det vann som ble anvendt som polart solvater-ingsmiddel i eksemplene 1, 2 og 3, kan det anvendes, i ekvivalente vektmengder, en 50 prosent vandig metanol-løsning, en 50 prosent vandig acetonløsning eller en 50 prosent vandig metyletylketonløsning, idet resten av trinnene er de samme.

Eksempel 5

Eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av en enhetsdose-form for styring av frigivning av en ønsket aktiv substans, for eksempel en farmasøytisk aktiv substans.

Trinn 1: En passende mengde av dannet, herdet cellulosepolymer/ høy-alkylalkoholforbindelse oppnådd i henhold til hvilket som av eksemplene 1 til 4 ovenfor, ble blandet med den passende mengde av aktiv ingrediens og fortynningsmidler. Andelen av den herdede cellulosepolymer var fra 20 til 30 vekt%, regnet på den totale vekt av enhetsdoseformen, for oppnåelse av forsinket frigivning av den utvalgte aktive ingrediens. Således var, for

. eksempel da vekten av den herdede cellulosepolymer var ca.

20 vekt% av den ferdige doseform, frigivningen av den aktive

ingrediens forsinket med et tidsrom på 4 timer. Da imidlertid andelen av herdet cellulosepolymer var 25 vekt%, regnet på den

ferdige doseform, inntraff frigivningen av forbindelsen over et tidsrom av 7 timer, og større mengder enn 30 vekt% resulterte i en frigivningsperiode på ca. 10 timer. Den herdede polymer kunne anvendes i mengder på opp til 90 vekt%, regnet på den ferdige vektenhet for spesielle preparater.

Justering av andelen av den herdede polymer ble oppnådd ved hjelp av konvensjonelle, aksepterte fortynningsmidler, f.eks. laktose og talk, som ble tilsatt i de ønskede mengder for å bringe enhetsdoseblandingen til den riktige vekt.

Trinn 2: Den ønskede mengde av den utvalgte aktive ingrediens ble blandet med den passende mengde av laktose eller talk som fortynningsmiddel, idet mengden av fortynningsmiddel var til-strekkelig til å tilveiebringe en enhetsdose med riktig vekt slik at forholdet mellom vekten av den herdede cellulosepolymer og den totale vekt av enhetsdosen var innen de kritiske grenser som kreves for oppnåelse av den ønskede forutbestemte fri-givningshastighet for den aktive ingrediens.

Trinn 3: Blandingen av aktiv ingrediens og fortynningsmiddel ble tilsatt til det produkt som ble oppnådd i trinn 1. Det hele ble blandet godt og granulert gjennom en 1,18 mm mesh sikt (nr. 16 U.S. Standard) og deretter formet til den foretrukne enhetsdose som f.eks. tabletter, kapsler og/eller pellets.

Eksempel 6

For fremstilling av en tablett med forsinket frigivning av kaliumklorid ble følgende resept anvendt:

Fremstillingsmetode

Trinn 1: Kaliumkloridet og talken ble blandet.

Trinn 2: Blandingen fra trinn 1 ble tilsatt til den herdede hydroksyetylcellulose, oppnådd i henhold til eksempel 1 ovenfor, og granulert gjennom en 1,18 mm standard mesh-sikt av rustfritt stål (U.S. Standard nr. 16). Nødvendige smøremidler ble tilsatt, om nødvendig, og granulene ble presset til tabletter av passende størrelse og form, hver med en enhetsvekt på ca. 750 mg.

Eksempel 7

Trinn 1. Prednisolon, talk og herdet metylcellulose, oppnådd i henhold til eksempel 1 ovenfor, ble blandet i et passende kar og granulert gjennom en 1,18 mm mesh-sikt (U.S. Standard nr. 16). Trinn 2: Det granulat som ble oppnådd i henhold til trinn 1, ble presset til tabletter av passende størrelse og form for tilveiebringelse av en tablett med enhetsdose på 5 mg av prednisolon og en andel av herdet metylcellulose, i vekt, på

30 prosent regnet på den totale vekt av tabletten.

Eksempel 8

Trinn 1: Alle ingrediensene ble blandet i et passende kar og blandet godt. Da det var oppnådd jevn fordeling, ble det hele granulert gjennom en 1,18 mm mesh-sikt (U.S. Standard nr. 16) og presset til tabletter av passende størrelse og form, slik at hver tablett inneholdt 300 mg aspirin, 20 vekt% av den totale vekt av tabletten var herdet karboksyetylcellulose.

Eksempel 9

Trinn 1: Ingrediensene ble kombinert i en blander, blandet til jevn fordeling og granulert gjennom en 1,18 mm mesh-sikt (U.S. Standard nr. 16).

Trinn 2: Tablettsmøremidler (magnesiumstearat og talk) ble tilsatt i passende mengde, om nødvendig, og blandingen ble presset til tabletter av passende størrelse og form.

Frigivningen av nitroglycerol fra ovennevnte tablett strakk seg over et tidsrom på 9-10 timer.

Eksempel 10

Trinn 1; Aminofyllin og den herdede hydroksyetylcellulose ble blandet til ensartet blanding, og blandingen ble så granulert gjennom en 1,18 mm mesh-sikt (U.S. Standard nr. 16).

Trinn 2: Tablettsmøremidlene ble tilsatt, og granulatet ble presset til tabletter av passende størrelse og form eller fylt i egnede gelatinkapsler.

Eksempel 11

Egnede kapsler og/eller pellets som var anvendelige for tilveiebringelse av forsinket frigivning av den utvalgte aktive ingrediens, for eksempel de aktive ingredienser som er beskrevet i eksemplene 5-10, kan fremstilles ved fylling av de oppnådde granuler før tablettpressetrinnet, i egnede kapsler, ved å holde det kritiske forhold mellom vekten av herdet cellulosepolymer og den totale vekt av kapselinnholdet som følger:

(a) Når forholdet mellom herdet cellulosepolymer er

20 vekt% av vekten av kapselinnholdet, så vil frigivningen av den utvalgte aktive ingrediens strekke seg over et tidsrom på ca. 5 timer. (b) Når vekten av den herdede cellulosepolymer er 25% av vekten av kapselinnholdet, så strekker frigivningen av den aktive ingrediens seg til ca. 7 timer. (c) Når vekten av den herdede cellulosepolymer er 30% av den totale produktvekt, så vil frigivningen av den aktive ingrediens være mellom 9 og 10 timer. (d) Under visse betingelser, som for eksempel ved kjemisk syntese, vil man finne det ønskelig å anvende et vektforhold mellom den herdede cellulosepolymer som er 90 vekt% regnet på vekten av det preparat som anvendes for å oppnå utstrakt styrt frigivning av en substans i mer enn 15 timer.

i

Claims

1. Molekylært koordinasjonskompleks, karakterisert ved at det er dannet av en solvatiserbar cellulosepolymer og en lineær, usubstituert, fast, alifatisk alkohol med 8-18 karbonatomer eller en forgrenet, fast, alifatisk alkohol med 8-36 karbonatomer.

2. Kompleks som angitt i krav 1, karakterisert ved at cellulosepolymeren er en hydroksyalkylcellulose.

3. Kompleks som angitt i krav 1, karakterisert ved at antall karbonatomer i den faste alifatiske alkohol er mellom 10 og 18.

4. Kompleks som angitt i krav 1, karakterisert ved at cellulosepolymeren er hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller hydroksypropylcellulose, og at den alifatiske alkohol er lauryl-, myristyl-, cetyl-, stearyl- eller cetostearylalkohol.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av det molekylære koordinasjonskompleks i henhold til krav 1, karakterisert ved at cellulosepolymeren solvatiseres med et flyktig polart løsningsmiddel valgt blant vann, en alkohol med formel ROH hvor R er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, eller et keton med formel RCOR hvor hver R uavhengig er som definert ovenfor, eller enhver blanding av slike løsningsmidler, slik at det dannes en solvatisert cellulosepolymer, og den således solvatiserte cellulosepolymer omsettes med nevnte faste alifatiske alkohol, hvorved molekylær-koordinasjonskomplekset dannes.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at den solvatiserte cellulosepolymer innføres i en smelte av den faste alifatiske alkohol slik at reaksjon mellom disse bevirkes, den således dannede reaksjonsmasse avkjøles og tørkes for fjerning av eventuelt resterende flyktig polart løsningsmiddel.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det anvendes 1-6 vektdeler av det flyktige polare løsningsmiddel for hver del cellulosepolymer.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at én del alifatisk alkohol anvendes for hver del av det flyktige polare løsningsmiddel.