CS227035B2 - Method of preparing 1-(3-hydroxy-4-methoxyonzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone - Google Patents
Method of preparing 1-(3-hydroxy-4-methoxyonzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone Download PDFInfo
- Publication number
- CS227035B2 CS227035B2 CS82629A CS62982A CS227035B2 CS 227035 B2 CS227035 B2 CS 227035B2 CS 82629 A CS82629 A CS 82629A CS 62982 A CS62982 A CS 62982A CS 227035 B2 CS227035 B2 CS 227035B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- methoxybenzoyl
- pyrrolidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoy 1) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu obecného vzorce I
OH
!
I s Tato sloučenina je nová a vyznačuje se cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
1- (3-hy droxy-4-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon vzorce I se používá jako farmaceuticky účinná látka při léčení nebo k zabránění onemocnění nebo pro zlepšení zdraví, obzvláště při léčení nebo zabránění cerebrální insuficience nebo pro zlepšení intelektuální výkonnosti.
Sloučenina vzorce I obsahuje asymetrický atom uhlíku; vynález zahrnuje jak opticky jednotné anantiomerní formy této slou2 čeniny, tak také jejich směsi (obzvláště racemát).
Pyrrolidinový derivát vzorce I se může způsobem podle vynálezu připravit tak, že se z pyrrolidinového derivátu obecného vzorce II
kde jeden ze substituentů Ri a R2 znamená ochrannou skupinu a druhý znamená vodík nebo ochrannou skupinu, odstraní ochranná skupina.
Jako ochranné skupiny v pyrrolidinových derivátech obecného vzorce II jsou samozřejmě vhodné pouze takové, které se mohou odštěpit metodami, při kterých se tyto ochranné skupiny selektivně odstraní, aniž by se odstranily další v molekule přítomné strukturní prvky. Odstranění ochranné skupiny (skupin) z pyrrolidinových derivátů obecného vzorce II se provádí podle známých metod, přičemž se musí přirozeně vzít v úvahu pro výběr určité metody povaha ochranné skupiny (skupin), které se mají odstranit, a musí se dbát na to, aby se selektivně odstranily pouze ochranné skupiny a nenarušily se další, v molekule přítomné strukturní prvky.
Výše definované sloučeniny vzorce II zahrnují zaprvé sloučeniny obecného vzorce II a
kde R12 znamená ochrannou skupinu, zadruhé sloučeniny obecného vzorce II b
kde R21 znamená ochrannou skupinu, a za třetí sloučeniny obecného vzorce II c
kde R12 a R21 znamená ochrannou skupinu,
Jako ochranné skupiny, které jsou vyjádřeny symbolem R12, jsou např. vhodné snadno odštěpitelné alkylové a aralkylové skupiny, jako substituované tritylové skupiny (například p-methoxytrityl, p,p‘-dimethoxytrityl nebo p,pť,p4U-trimethoxytrityl) a podobně; snadno odštěpitelné organokovové skupiny, obzvláště trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl a podobně; snadno odštěpitelné acetalové a ketalové ochranné skupiny, jako tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl a podobně; snadno odštěpitelné acylové skupiny, jako acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzyloxykarbonyl, trichLorethoxykarbonyl, tribromethoxykarbonyl, benzoylformyl a podobně, atd.
Metody pro odstranění zbytků, které byly dříve uvedeny jako příklady pro ochranné skupiny označené symbolem R12, jsou popsány v literatuře a proto každému odborníkovi dostupné. Například se mohou odštěpit uvedené mono-, dl- a trimethoxytritylové skupiny působením 80% kyseliny octové při teplotě místnosti, trimethylsilylové skupiny působením zředěné kyseliny solné v tetrahydrofuranu apod., tetrahydropyran-2-ylová skupina a 4-methoxyteťrahydropyran-4-ylová skupina v mírném kyselém vodném prostředí (například 0,1 N kyselinou solnou), acetylová skupina pomocí enzymu esterázy, chloracetylová skupina pomocí směsi thiomočovina/pyridin, trifluoracetylová skupina pomocí methanolu, methoxyacetylová a fenoxyacetylová skupina pomocí methanolického amoniaku, benzyloxykarbonylová skupina katalytickou hydrogenací (například na paládiu na uhlí), trichLorethoxykarbonylová a tribromethoxykarbonylová skupinu pomocí práškového zinku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti a benzoylformylová skupina působením vodného pyridinu při teplotě místnosti.
Jako ochranné skupiny, které jsou označeny symbolem R21, jsou například vhodné snadno odštěpitelné alkylové skupiny, jako terc.butyl apod.; snadno odštěpitelné aralkylové skupiny, jako benzyl nebo podobně; snadno odštěpitelné organokovové skupiny, obzvláště trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl apod.; snadno odštěpitelné acetalové a ketalové ochranné skupiny jako tetrahydropyran-2-yl apod.; snadno odštěpitelné acylové skupiny jako fluorenkarbonyl, benzyloxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, tribromethoxykarbonyl apod.
Metody pro odstranění zbytků, které byly dříve uvedeny jako příklady pro ochranné skupiny označené symbolem R21, jsou popsány v literatuře a proto každému odborníkovi dostupné. Například se může odstranit benzylová a benzyloxykarbonylová skupina katalytickou hydrogenací (například na paládiu na uhlí), terc.butylová, trimethylsilylová a tetrahydropyran-2-ylová skupina v mírně kyselém vodném prostředí, fluoren-karbonylová skupina pomocí ultrafialového světla a trichlorethoxykarbonylová a tribromethoxykarbonylová skupina zahříváními v methanolu nebo pomocí práškového zinku v ledové kyselině octové.
Příkladem pro sloučeniny vzorce II je:
1- (3-hydroxy-4-methoxybenzoy 1) -2-oxo-3-pyrrolidinyl-acetát (A),
1- (3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon (B),
3- (benzy loxykarbony loxy )-1-( 3-benzy loxy-4-methoxy-benzoyl) -2-pyrrolidinon (C),
1- (3-benzyloxy-4-methoxy benzoy 1)-2-oxo-3-pyrrolidinyltrifluoracetát (D) a
1- (3-benzyloxy-4-methO'Xybenzoyl )-2-o X.O-3-pyrro'lidinyIacotát (E).
U sloučeniny označené v předchozím jako A se jedná o sloučeninu vzorce Па, a sice o· sloučeninu, kde R12 znamená acetyl. Tato sloučenina se může převést pomocí enzymu esterázy na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I.
U sloučeniny označené v předchozím jako В se jedná o sloučeninu vzorce lib, a sice o· sloučeninu, kde R21 znamená benzyl. Tato sloučenina se může převést katalytickou hydrogenací (například na paládiu na uhlí) na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I.
U sloučenin označených v předchozím jako C, D a E se jedná o sloučeniny vzorce líc, a sice v případě C o takové, kde R12 znamená benzyloxykarbonyl a R21 benzyl, v případě D o takové, kde R12 znamená trifluoracetyl a R2] benzyl a v případě E o takové, kde R12 znamená acetyl a R21 benzyl. Sloučenina C je příkladem pro sloučeninu vzorce líc, která se může převést v jednom pracovním postupu za odštěpení obou ochranných skupin na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I; toto se může provést katalytickou hydrogenací, například za použití paládia na uhlí. Sloučenina D je příkladem pro sloučeninu vzorce líc, která se může převést ve dvou pracovních postupech na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I; například se může odštěpením trifluoracetylové skupiny pomocí methanolu nejprve získat sloučenina B, která se potom, 'jak již bylo uvedeno, může převést katalytickou hydrogenací (například na paládiu na uhlí) na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I. Sloučenina E je dalším příkladem pro sloučeninu vzorce líc, která se může převést ve dvou pracovních postupech na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I. Například se může odštěpeními benzylové skupiny katalytickou hydrogenací (například na paládiu na uhlí) získat sloučenina A, která se potom, jak již bylo uvedeno, může převést pomocí enzymu esterázy na dříve uvedenou sloučeninu vzorce I. Na základě povahy obou ochranných skupin a s přihlédnutím к metodám, které jsou к dispozici pro odstranění těchto ochranných skupin, je každému odborníkovi jasné, zda se sloučenina vzorce líc může převést v jednom pracovním postupu nebo ve dvou pracovních postupech na sloučeninu vzorce I.
Výchozí produkty obecného vzorce II jsou . nové.
Sloučeniny vzorce II, kde Ri a R2 znamenají ochrannou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce líc, se mohou například připravit tak, že se pyrrolidinový derivát obec-
kde R12 má výše uvedený význam, příslušně acyluje v poloze 1, tzn., že se atom vodíku v poloze 1 sloučeniny vzorce III nahradí příslušně substituovaným benzoylovým zbytkem:. Přitom se může použít metoda, která je pro tuto acylaci obecně známa. Jako acylační činidlo se použije reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce IV
kde R21 má výše uvedený význam, obzvláště reaktivní imidazolid nebo halogenid takové kyseliny (například 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchlorid).
Při této acylaci je účelné nechat nejprve reagovat sloučeninu vzorce III s bází způsobilou к abstrakci atomu vodíku na atomu dusíku v poloze 1 (například s butyllithiem) a potom nechat reagovat s reaktivním derivátem kyseliny vzorce IV.
Je také možné použít sloučeninu vzorce III ve formě reaktivního derivátu, ve kterém: je na atomu dusíku v poloze 1 snadno odštěpitelná skupina, obzvláště trialkylsilylová skupina, jako 1-trimethylsilyl; v tomto případě přicházejí v úvahu jako ochranné skupiny (R12) přirozeně pouze zbytky, které se nenaruší při podmínkách acylace.
Sloučeniny vzorce III se mohou například připravit z 3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, a sice zavedením žádané ochranné skupiny; metody к zavedení ochranných skupin se mění podle jejich povahy, jsou však každému odborníkovi běžné. Například se může zavést benzyloxykarbonylová skupina pomocí benzylesteru kyseliny chlormravenčí.
Určité sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit také z 4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny, a sice metodami, podle kterých se provede v jednom pracovním postupu cyklizace a zavedení žádané ochranné skupiny. Například se může získat 3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon tak, že se nechá reagovat 4-amino-2-hydroxymáselná kyselina za přítomnosti nepatrného množství trimethylchlorsilanu s hexamethyldisilazanem nebo s bis-(trimethylsilyl)močovinou nebo bis-(trimethylsilyl Jacetamidem.
Také je možné připravit sloučeniny vzorce líc ze sloučenin obecného vzorce V
OH
kde R21 má výše uvedený význam., které se získají acylací 4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny s reaktivním derivátem kyseliny vzorce IV (například s 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridemi). Tak se například provádí při reakci 4-[ (3-benzyloxy-4-miethoxy-benzoyl) -amino ] -2-hydroxymáselné kyseliny s anhydridem kyseliny octové v jednom pracovním postupu cyklizace a zavedení ochranné skupiny, tj. získá se sloučenina vzorce líc, kde R21 znamená benzyl a R12 znamená acetyl. Příkladem dalších reagencií, se kterými se může převést 4- [ (3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) amino ] -2-hydroxymáselná kyselina nebo’ jiná sloučenina vzorce V v jednom pracovními postupu na sloučeninu vzorce líc je anhydrid kyseliny chloroctové, anhydrid kyseliny methoxyoctové, anhydrid kyseliny trifluoroctové, hexamethyldisilazan apod.; v získané sloučenině vzorce líc znamená R22, podle použitého činidla, chloracetyl nebo methoxyacetyl nebo trifluoracetyl nebo trimethylsilyl nebo podobně.
Dále je také možné cyklizovat deriváty sloučeniny vzorce V, jejíž hydroxyskupina je chráněna, na příslušnou sloučeninu vzorce líc; pro přípravu uvedených derivátů sloučeniny vzorce V se vychází z derivátů 4-am.ino-2-hydroxymáselné kyseliny, jejíž hydroxyskupina je již chráněna žádanou ochrannou skupinou (a která se může známým způsobem snadno připravit) a její aminoskupina se acyluje dostatečně reaktivním derivátem sloučeniny vzorce IV.
Sloučeniny vzorce Па a lib se mohou připravit tak, že se ze vhodné sloučeniny vzorce líc odstraní jedna z obou ochranných skupin. Tak se může například výše uvede ná sloučenina E (vzorce líc, kde R12 znamená acetyl a R21 benzyl) převést hydrogenací za přítomnosti paládia na uhlí na dříve uvedenou sloučeninu A, tzn. na sloučeninu vzorce Ila, kde R12 znamená acetyl. Dále se může například převést výše uvedená sloučenina D (vzorce líc, kde R12 znamená trifluoracetyl a R21 benzyl) pomocí methanolu na výše uvedenou sloučeninu B, tzn. na sloučeninu vzorce lib, kde R21 znamená benzyl. Na základě povahy obou ochranných skupin a metod přístupných pro odštěpení těchto ochranných skupin je odborníkovi jasné, zda se ze sloučeniny vzorce líc může selektivně odstranit jedna z obou ochranných skupin, aniž by se přitom narušila další .ochranná skupina a, v kladném případě, zda se může převést sloučenina vzorce líc na příslušnou sloučeninu vzorce II a nebo na příslušnou sloučeninu vzorce lib.
Sloučeniny obecného vzorce II mají v poloze 3 pětičlenného heterocyklu asymetrický atom- uhlíku. Příslušné stereochemické poměry určují stereochemické poměry u sloučeniny vzorce I, tj. l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, připravitelné ze sloučeniny vzorce II. Stereochemické poměry v poloze 3 pětičlenného heterocyklu sloučenin vzorce II se stanoví předprodukty a/nebo metodami použitými při přípravě sloučenin vzorce II. Každému odborníkovi je jasné, jak se může dospět ve způsobu podle vynálezu s ohledem na výše uvedené poměry к opticky aktivnímu nebo racemickému l-(3-hydroxy-4-metoxybenzoyl) -3-hydr oxy-2-pyrrolidinonu.
Například se může (R )-1-( 3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon získat tak, že se (R)-4-amino-2-hydroxymáselná kyselina acyluje pomocí 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridu, získaná (R) -4- [ (3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) amino]-2-hydroxymásená kyselina se převede pomocí anhydridu trifluoroctové kyseliny na (R) -1- (3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-trifluora.cetát, ze ktrého se odštěpí trifluoracetylová skupina a ze získaného (R)-l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoy 1) -3-hydr oxy-2-pyrrolidinonu se odštěpí benzylová skupina.
Analogickými způsobem se může získat z (S) -4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny (S)-1- (3-hy droxy-4-methoxybenzoyl]-3-hydr oxy-2-pyrrolidinon a z [R,S)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny (R,S) -1- (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydr oxy-2-pyrrolidinon.
Jak již bylo uvedeno, je pyrrolidinový derivát vzorce I novou sloučeninou s mimořádně cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Vykazuje pouze nepatrnou toxicitu a ukázalo se, že působí v dále popsaném pokusu na zvířatech proti experimentálně vyvolané cerebrální insuficienci.
Zkušební aparatura je „Skinner box“. s elektrifikovanými mřížovaným dnem (30 x χ 40 cm) a šedou plošinou z plastiku · (15 x x 15 x 0,8 cm) · v předním pravém rohu. · Nezkušení krysí samečci (100 až 120 g) se umístí jednotlivě na plošinu. Jakmile sestoupí na mřížované dno·, .obdrží elektrický šok do nohy (0,8 mA). Normální reakcí nezkušených krys je to, že skočí nazpět na plošinu. Protože se však krysy pokusí ještě několikrát slézti dolů, musí se procedura s elektrickým· šokem· opakovat pro každé zvíře Skrát až 5krát. Po ·těchto· třech · až pěti pokusech se naučí zvířata tzv. „passive avoidance response“, to znamená, že · se již nepokusí sestoupit na mřížované dno, prótože vědí, · že jsou potrestána.
Ihned potom se vytvoří · tři · skupiny po 30 zvířatech. · První skupina· obdrží injekci (i. p.) 0,3 mg/kg scopolaminu a · destilovanou vodu (p. o,) 2 ml/kg. Druhá skupina obdrží injekci (i. p.) 0,3 mg/kg scopolaminu a orální · dávku zkoušené látky. Třetí skupina obdrží výhradně destilovanou vodu (p. o.).
hodiny později se umístí každá krysa ještě jednou na plošinu v „Skinner box“. Kritérium pro vyhodnocení tohoto testu ke zjištění účinku přípravku na krátkou · dobu paměti je to, zda zvíře během · 60 · sekund zůstane na · plošině nebo· ne (výsledek · může také znít pro1 každé zvíře pouze „ano“ nebo „ne“). Statistický · ukazatel rozdílu mezi výsledky první a · druhé skupiny se · zjistí pomocí Chi-Quadrát-testu.
· áž 75 · % zvířat, kterým je podávána pouze · dstilovaná voda (p. o.), · · si ještě 2 až 4 •hodiny · po naučení „passive avoidance response“ vzpomenou, · že by měla zůstat na plošině. Ό 85 až ·92 ·% zvířat, kterým je podáván scopo-lamin (0,3 mg/kg i. p.) · a destilovaná voda (p. o.), se ·nechá zjistit ·během 3 až · 4 hodin retrogradní účinek na krátkou dobu paměti, to znamená, že zapomněla, že musejí zůstat na plošině. Látka, která působí · pro cerebrální insuficienci, může zrušit blokování krátké doby paměti vyvolané injekcí (i. p.) 0,3 mg/kg scopolaminu. Dávka přípravku se může potom označit jako „aktivní“ vůči snopo-laminu tehdy, když počet pozitivních výsledků („ano“) se značně odlišuje od výsledků s ·konthrolními zvířaty, 'kterým se · podává scopolamin (0,3 mg/ /kg i. p.) a pouze · destilovaná · voda (p. o.].
V následující tabulce je uvedeno, při kterých dávkách projevuje racemát a oba opticky jednotné enantiomerní formy sloučenin vzorce I ve výše popsaném pokuse význačnou -účinnost. Tabulka kromě toho obsahuje údaje akutní toxicity (DLso v mg/kg při jednorázovém · podání u myši).
•Konfigurace
Význačně účinné dávky
Dlso
| R. S | 1 mg/kg 10 mg/kg | P· P· P· P· | 0. (po 2 hod.) | > 5000 | mg/kg | p. o. | ||||
| 0. (po 0. (po | 2 hod.) 2 hod.) 2 hod.) | |||||||||
| 30 50 | mg/kg mg/kg | |||||||||
| o. | (PO | |||||||||
| R | 30 | mg/kg | p. | 0. | (po | 2 | hod.) | > 5000 | mg/kg | P· o. |
| 50 | mg/kg | P- | o. | (PO | 2 | hod.) | ||||
| 100 | mg/kg | p. | 0. | (po | 2 | hod...) | ||||
| S | 30 | mg/kg | p. | o, | (PO | 2 | hod. ] | >· 4000 | mg/kg | p. 0. |
| 50 | mg/kg | P. | 0. | (PO | 2 | hod.) |
Sloučenina vzorce I se může použít jako léčivo, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakových tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo’ suspenzí. Přípravky se však také mohou podávat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků. Jak již bylo- uvedeno, je také předmětem vynálezu způsob přípravy těchto1 léčiv obsahujících sloučeninu vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina vzorce I a případně jedna · nebo· více dalších terapeuticky účinných látek smíchá na galenickou formu.
Pro přípravu tablet, lakových tablet, dražé a· tvrdých želatinových kapslí se může sloučenina vzorce I smíchat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může například použít laktóza, ·kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd.
Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako' pomocné · látky například rostlinné · oleje, · vosky, tuky, po-opevné a kapalné polyoly atd.
Pro přípravu roztoků a sirupů je jako pomocná látka vhodná například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.
Pro injekční roztoky je jako pomocná látka například · vhodná · voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky jsou vhodné jako pomocné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo · kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou ještě obsahovat konzervační prostředky, prostředky usnadňující rozpouštění, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvivá, aromatické látky, soli k ovlivnění omotického 'tlaku, pufry, potahovací látku nebo· · antioxidační činidla. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky účinné látky.
Sloučenina vzorce I se může použít při léčení nebo· k zabránění cerebrální insuficience nebo při zlepšení intelektuální výkonnosti, například při otřesech mozku, geriatrii, alkoholismu atd. Dávkování se může měnit v širokých mezích a závisí přirozeně na každém jednotlivém případu. Obecně se pohybuje denní dávka sloučeniny vzorce I při orálním podání 10 až 2500 mg, přičemž však se může výše uvedená horní hranice také překročit, je-li to nutné.
Vynálezu bude objasněn v následujících příkladech, aniž by .omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
a) K 4,3 g (R,S)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny v 80 ml neionizované vody se přidá za dobrého- míchání 20,0 g 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridu a 20 ml tetrahydrofuranu. Potom se směs upraví 2 N louhem, sodným· · na pH 10,5 a během. 180 minut se udržuje přídavkem 2 N louhu sodného· na tomto· pH. Suspenze se potom filtruje, načež se přidá k filtrátu led a pH se upraví 25% kyselinou solnou na 1. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, suší a rozemele, načež se přidá 800 ml methylenchloridu a 1 hodinu se vaří pod zpětným chladičem.. Nerozpustná část, (R,S)-4- [ (3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl )-amino']-2-hydroxymáselná kyselina, se odfiltruje a promyje se methylenchloridem. Zahuštěním, filtrátu se může získat další (R,S ) -4- [ (3-benzyloxy-4-methoxybenzoylí-aminoj-2-hydroxymáselná kyselina; teplota tání 140 až 141 °C.
b) 4,0· g (R,S)-4-[(3-benzoyloxy-4-me- thoxybenzoyl )-amino]-2-hydroxymáselné a 0,55 g trifluoracetátu sodného· se vaří 48 hodin za míchání pod zpětným· chladičem ve 24 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po· odpaření reakční směsi se zbytek čtyřikrát třepe s toluenem a toluen se potom -odpaří ve vakuu. Zbytek obsahující (R,S)-1- (3-benzyloxy-4-methoxybenzoy 1) -2-oxo-3-pyIЧ1olidinyll-гiiluoгacetát se vaří 30 minut pod zpětným chladičem v absolutním methanolu. Po odpaření methanolu se přidá ke zbytku ethylester kyseliny octové a voda. Nerozpustná látka se odfiltruje a získá se (R,S )-1-( 3-benzy loxy-4-methoxy benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 182 až 183 °C. Z organické fáze filtrátu se může izolovat další část tohoto produktu se stejnou teplotou tání.
c) 1,8 g (R,S )-1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a hydrogenuje se za použití 1,5 g pětiprocentního· paládia· na uhlí vodíkem při atmosférickém tlaku. Po· odfiltrování katalyzátoru a zahuštění filtrátu se zbytek rozmíchá při teplotě místnosti v diethyletheru. Pevná látka se odfiltruje a získá se (R,S )-1-( 3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 131 až 132 °C.
Příklad 2
a) 4,6 g (R,S)-4-[(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-amino'j-2-hydroxymáselné kyseliny se vaří 15 minut pod zpětným chladičem· ve 12 ml anhydridu kyseliny octové. Po odpaření reakční směsi se zbytek 6krát třepe· s toluenem a toluen se potom odpaří ve vakuu. Získá se (R,S)-l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) -2 - o<xo-3-py řr-o lldiny lac e tát o teplotě tání 140 až 141 °C.
b) 4,60 g (R,S )-1-( 3-benzřloxy-4-metho- xybenzoyl) -2-oxo-3--pí-otldiny !ace tátu se hydrogenuje ve 100 ml kyseliny octové při atmosférickém· tlaku vodíkem· za použití 2,0 gramů 5% paládia · na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření kyseliny octové ve vakuu se získá po· rozmíchání v diethyletheru (R, S) -1- (3-hydroxy-4--niethoxybenzoyl)-2-ox o-3-p yřrolidinylacetát o teplotě tání 141 až 142 °C.
c) K 0,50 g rozemletého (R,S )-1-(3-
-hydroxy-4-methoxřbenzoyl) -2-o x o-3-pyrrolidinylacetátu ve 20 ml 0,05 molárního· fosfátu sodnodraselného jako· pufru o pH 6,61 se přidá 1710 jednotek esterázového enzymu, načež se míchá 195 minut při teplotě místnosti a potom se nerozpustné části odfiltrují. Filtrát se míchá dalších 135 minut při teplotě místnosti a potom se extrahuje octanem. Octanová fáze se promyje vodou. Vodné fáze se znovu extrahují octanem. Spojené octanové extrakty ' se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří. Ve zbytku se může· dokázat dvojrozměrnou chromatografií v tenké vrstvě (R,S))'l-(3-hydroxy)4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon.
Příklad 3
a) 6,0 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidino) nu se rozpustí ve 130 ml pyridinu, načež se přidá při 0 až 5 °C 24 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí a potom· se míchá 22 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, načež se zbytek rozmíchá v toluenu a opět se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se promyje vodou a vodné fáze se opět extrahují ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylesterové fáze se suší síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se rozpustí v 700 ml dioxanu při teplotě zpětného toku a nechá se · stát při +5OC; získá se· (R,S)-3-(benzřLoxykarbonyloxy))2-pyrrolidinon o teplotě tání 81 až 82 °C.
b) 5,0 g (R,S )-3-( benzyloxykarbonřloxř )-
-2-pyrrolidinonu se· silyluje v tetrahydrofuranu pomocí trimethylchlorsilanu a triethylaminu. Získá se · (R,S )-3-( benzřloxykarbonyloxy ) -l-trimethylsilyl-2-pyrr olidinon o teplotě tání 56 až 58 °C,
c) 3,30 g (R,S)-3-(benzyloxykarbonyloxy)-1-trimethylsilyl -2-pyrrolidinonu se smíchá s 2,97 g 3-benzylOXX-44iimthoxybenzoylchloridu, načež se míchá při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje za sníženého tlaku na olejové lázni teploty 100 °C vznikající trimethyldichlorsilan. Zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se čistí aktivním uhlím, suší síranem· sodným a odpaří se. Po rozmíchání zbytku v diethyletheru se získá (R,S]-3- (benzyloxykarbonyloxy )-1-( 3-benzyloxy^-тейюхуЬепхоу! )-2-pyrrolidinon o teplotě tání 125 až 126 °C.
d) 3,0 g (R,S )-3-(benzyloxykarbonyloxy)i -1- (3-benzyioxyi4ineth.coybenzoy 1) -2-pyrrolidinonu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v 60 ml tetrahydrofuranu za použití 1,5 g 5% paládia na uhlí vodíkem. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění filtrátu se získá (R,S )-1-( 3Ihydroxy-1ImeI thoxybenzoy 1) -3^^yi^]roxy--^-^]^i^i^rolidinon, který po· rozmíchání v diethyletheru taje při 125 až 126 CC.
Příklad 4
a) K 4,3 g (R)I4Iamin.OI2-hydroxymáselné kyseliny v 80 ml neionizované vody se přidá za dobrého* m-íchání 20,0 g 3-benzyloxy-1-methoxybenzoylchloridu a 20 ml tetrahydrofuranu. Potom se směs upraví 2 N louhem1 sodným na pH 10,5 a během 200 minut se udržuje přídavkem 2 N louhu sodného na tomto pH. Suspenze se potom filtruje, načež se k filtrátu přidá led a pH se upraví 25% kyselinou solnou na 1,4. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, vodou se promyje až do* vymizení iontů, suší se a chromatografuje se na 90 g silikagelu (velikost zrna 0,2 až 0,5 mm). Téměř čistá (R)-4-[ (3-benzyloxy-4-m..etho'xybenzoyl) -amino] -2Ihydroxymáselná kyselina, eluovaná ethylesterem· kyseliny octové, má po překrystalování z acetonitrilu teplotu tání 138 až 140° Celcia.
b) 5,0 g (R)-4-[ (3-benzyloxy-4-methoxyI benz.oyl)-amino ^-hydroxymáselné kyseliny a 0,70 g trifluoracetátu sodného se vaří 48 hodin za míchání pod zpětným· chladičem ve 30 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po odpaření reakční směsi se zbytek třikrát třepe s toluenem a toluen se potom odpaří ve vakuu. Zbytek obsahující (R^l^S-benzyloxy-4-m.ethoxybenzoy 1) ^^xo-b-pyiTolidinyltrifluoracetát se vaří 30 minut pod zpětnými •chladičem v absolutním methanolu. Po odpaření methanolu se přidá ke zbytku ethylester kyseliny octové. Nerozpustné části se odfiltrují a po· překrystalování se ze směsi ethylester kyseliny octové/n-hexan získá (R) -1- (3-benzylox 4-me ehoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyri’olidinon o teplotě tání 164 až 166 °C;
[«]d20: +143°;
|«|5.1o20: +177°, [k-]'K520: + 8 66° (chloroform, c = 1,0).
c) 2,20 g (R)--((3-benzlloxy-4-methoxylJenzΌyl)I3-llydгoxy-2-pyггolidinonιl se hydrogenuje vodíkem při atmosfériském tlaku v 60 ml tetrahydrofuranu za použití 1,80 g 5% paládia na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru, zahuštění filtrátu a překrystalování zbytku ze směsi ethylester kyseliny octové n-hexan se získá (R)Il-(3-hydroxyI1ImethoI xybeezoyl)-3IhydroxyI2-pyrr:olidileoe o· teplotě tání 129 až 131 °C;
[«]d20: +175°, [α.]54620: +2 1 6°, [·α!]43620:+ 451° (chloroform, c = 1,0).
Příklad 5
a) K 5,06 g (S)I4-amino-2-hydroxymásel- né kyseliny ve 130 ml neionizované vody se přidá za dobrého míchání 15,5 g 3Ibeenyloxy-4-methoxybenzoylchloridu a 20 ml tetrahydrofuranu. Potom se směs upraví 2 N louhem· sodným na pH 10,5 a během 180 minut se udržuje přídavkem 2 N louhu sodného na tomto pH. Suspenze se potom filtruje, načež se přidá k filtrátu led, pH se upraví 25% kyselinou solnou na 1,4 a extrahuje se ethylesterem. Odparek extraktu se vaří pod zpětným chladičem ve 240 ml methylenchloridu. Nerozpuštěná (S)-1I['(3Ibeezyloxy-4-methoxybeiizoyl) -amino ] -2-hydroxymáselná kyselina se odfiltruje; po překrystalování z acetonitrilu taje při 138 až 140 °C.
b) 6,5 g (S)-4-( (3-benzyloxy-4Imethoxyben^y!) -amino] -2-hydroxymáselné kyseliny a 1,0 g trifluoracetátu sodného se vaří 48 hodin za míchání pod zpětným chladičem ve 40 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po odpaření reakční směsi se zbytek třikrát třepe s toluenem a toluen se potom odpaří ve vakuu.
Zby tek obsahující (S )-1-( 3-beezyloxyI
I4-metho·xybenzoyl) -2-o xo-3-pyrrolidmyltrifluoracetát se vaří 30 minut pod zpětným chladičem ve 40 ml absolutního methanolu. Potom se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se pevná látka odfiltruje a promyje methanolem. Získá se (S)-lI[3-benzyloxy-4--nethoxybenzoyl) -3-hy droxy-2-pyrrolidieon, který po překrystalování z methanolu taje při 166 až 167 °S;
(•a)o20: —146°, [ar]54620: —180°, [a]]3É^520: —879° (chloroform, c = 1,0).
c) 2,40 g (Spiú 3-benzyloxy-1-metttoxybeezoyl)I3Ihydro,xy-2-pyrгolidinoeu se hydrogenuje vodíkem· při atmosférickém tlaku ve 100 ml tetrahydrofuranu za použití 2,00 g 5% paládia na uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru, zahuštění filtrátu a překrystalování ze směsi ethylester kyseliny octové/diethylether se zíká (8)-1-3 3-hydroxy-1-methoxyI benzoyl) -3-hydroxχ-2-pprгolidieoe o· teplotě tání 131 až 132 °C;
W]B 2°: — 180c, kW0: —223°, [ι<α]43β20 ;—464°, (chloroform, c = 1,0).
Příklad А
1- (3-hydr oxy-4-methoxybenzoyl) -3-hy droxy-2-pyrrolidinon. se použije jako účinná látka pro přípravu tablet následujícího složení:
na tabletu účinná látka
| (jemně rozemletá) | 25 mg |
| mléčný cukr (práškovaný) | 180 mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 275 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 15 mig |
| stearan horečnatý | 5 mg |
500 mg
Jemně rozemletá účinná látka, práškovaný mléčný cukr a část bílého kukuřičného škrobu se smíchá dohromady. Směs se proseje, načež se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, hněte se, granuluje za vlhka a suší se. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan horečnatý se proseje a míchá se dohromady. Směs se lisuje na tablety vhodné formy a velikosti.
Příklad В
1- (3-hydroxy-4-methoxybenzoy 1) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon se použije jako účinná látka pro přípravu tablet následujícího složení:
na tabletu účinná látka (jemně rozemletá) 20mg kukuřičný škrob (bílý) 220mg mléčný cukr 70mg mikrokrystalická celulóza 40mg polyvinylpyrrrolidon 20mg natriumrkarboxymethylový škrob 23mg stearan horečnatý 2mg
395 mg
Jemně rozemletá účinná látka, část bílého kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady. Směs se proseje a zpracuje se se zbytkem bílého kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se suší a proseje. Potom se přidá natrium-karboxymethylový škrob a stearan horečnatý, smíchá se a směs se lisuje na tablety vhodné velikosti, které mají křížovou rysku.
Příklad C
1- (3-hydroxy-4-methoxybenzoy 1) -3-hydroxy-2-pyrro'lidin.on se použije jako účinná látka pro přípravu tablet následujícího složení:
| na tabletu | |
| účinná látka | |
| (jemně rozemletá) | 125 mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 560 mg |
| mléčný cukr | 165 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 70 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 35 mg |
| natriumrkarboxymethylový škrob | 40 mg |
| stearan hořečnatý | 5 mg |
1000 mg
Jemně rozemletá účinná látka, část bílého kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady. Směs se proseje a zpracuje se se zbytkem bílého kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se suší a proseje. Potom se přidá natrium-karboxymethylový škrob a stearan horečnatý, smíchá se a směs se lisuje na tablety vhodné velikosti, které mají křížovou rysku.
Příklad D
1- (3-hy droxy-4-methoxybenzoy 1) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon se použije jako účinná látka pro přípravu dvojitých ampulí následujícího složení:
Roztok účinné látky účinná látka 25 mg polyethylenglykol do 5 mg
Ředidlo voda pro injekci 5 ml
Před injekcí se přidá ředidLo к obsahu ampule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku obsahujícího 25 mg účinné látky, připraveného к injekci.
Příklad E
1- (3-hy droxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidin.on se použije jako· účinná látka pro přípravu dvojitých ampulí následujícího složení:
Roztok účinné látky účinná látka glukofurol
Ředidlo chlorid sodný voda pro injekci mg do 3,5 ml *
67,5 mg . do 6,5 ml
Před injekcí se ředidlo přidá к obsahu amipule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku obsahujícího 25 mg účinné látky, připraveného к injekci.
18
Příklad F
1- (3-hydrOixy-4-miethoxybenzoyl ]-3-hydroxy-2-pyrrolidinon se použije jako účinná látka pro přípravu dvojitých ampulí následujícího složení:
Roztok účinné látky účinná látka 25 mg
| polyethylenglykol | 1,5 | ml |
| glukofurol | do 4 | ml |
| Ředidlo | ||
| voda pro· injekci | 6 | ml |
Před injekcí se ředidlo přidá к obsahu ampule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku obsahujícího 25 mg účinné látky, připraveného к injekci.
Claims (4)
1. Způsob přípravy l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl )-3-hydroxy-2-pyrrolidinonu obec ného vzorce I
OH vyznačený tím, že se z pyrrolidinového derivátu obecného vzorce II kde jeden ze substituentů Ri a R2 znamená ochrannou skupinu a druhý znamená vodík nebo ochrannou skupinu, odstraní ochranná skupina.
2. Způsob podle bodu 1 к přípravě (R,Sj-1- (3-hydr oxy-4-methoxybenzoyl ] -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije racemická sloučenina vzorce II.
3. Způsob podle bodu 1 к přípravě (R)-l-
- (3-hydr oxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina vzorce II, ve které se atom uhlíku substituovaný skupinou ORi nachází v poloze 3 R-konfigurace pyrrolidinového kruhu.
4. Způsob podle bodu 1 к přípravě (S)-l-
- (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, vyznačený tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina vzorce II, ve které se atom uhlíku substituovaný skupinou ORi nachází v poloze 3 S-konfigurace pyrrolidinového kruhu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH77081A CH646149A5 (de) | 1981-02-05 | 1981-02-05 | Pyrrolidin-derivat. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227035B2 true CS227035B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=4194769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82629A CS227035B2 (en) | 1981-02-05 | 1982-01-29 | Method of preparing 1-(3-hydroxy-4-methoxyonzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452807A (cs) |
| EP (1) | EP0057846B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57146753A (cs) |
| KR (1) | KR830009023A (cs) |
| AR (1) | AR231127A1 (cs) |
| AT (2) | ATE13668T1 (cs) |
| AU (1) | AU552063B2 (cs) |
| BG (1) | BG36932A3 (cs) |
| BR (1) | BR8200615A (cs) |
| CA (1) | CA1158250A (cs) |
| CH (1) | CH646149A5 (cs) |
| CS (1) | CS227035B2 (cs) |
| DD (1) | DD202539A5 (cs) |
| DE (2) | DE3202281A1 (cs) |
| DK (1) | DK20682A (cs) |
| ES (1) | ES509312A0 (cs) |
| FI (1) | FI820192L (cs) |
| FR (1) | FR2499075A1 (cs) |
| GB (1) | GB2092584B (cs) |
| GR (1) | GR76052B (cs) |
| HU (1) | HU184988B (cs) |
| IE (1) | IE52439B1 (cs) |
| IL (1) | IL64896A (cs) |
| IS (1) | IS2700A7 (cs) |
| IT (1) | IT1153402B (cs) |
| LU (1) | LU83923A1 (cs) |
| MC (1) | MC1440A1 (cs) |
| NL (1) | NL8200337A (cs) |
| NO (1) | NO820346L (cs) |
| NZ (1) | NZ199624A (cs) |
| OA (1) | OA07002A (cs) |
| PH (1) | PH18267A (cs) |
| PL (1) | PL135221B1 (cs) |
| PT (1) | PT74387B (cs) |
| RO (1) | RO83099B (cs) |
| SE (1) | SE8200647L (cs) |
| SU (1) | SU1143315A3 (cs) |
| YU (1) | YU23982A (cs) |
| ZA (1) | ZA82608B (cs) |
| ZW (1) | ZW1982A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| FR2551751B1 (fr) * | 1983-09-12 | 1986-04-25 | Serobiologiques Lab Sa | Nouveau procede de preparation d'un derive pyroglutamique, nouveaux derives pyroglutamiques, nouveaux intermediaires de synthese de preparation de ceux-ci et utilisation ou application des derives pyroglutamiques comme agents antibacteriens ou antifongiques |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3632589A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen |
| DE3537075A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von clausenamid |
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| JPH0720930B2 (ja) * | 1988-07-09 | 1995-03-08 | 明治製菓株式会社 | ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| CA2450801C (en) * | 1992-07-24 | 2009-11-17 | The Regent Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES433723A1 (es) * | 1975-01-10 | 1976-11-16 | Lafarquim S A Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de 2-pirrolidi- nona. |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| IT1131959B (it) * | 1979-08-09 | 1986-06-25 | Hoffmann La Roche | Derivati pirrolidinici |
-
1981
- 1981-02-05 CH CH77081A patent/CH646149A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-08 CA CA000393829A patent/CA1158250A/en not_active Expired
- 1982-01-14 IT IT19115/82A patent/IT1153402B/it active
- 1982-01-18 DK DK20682A patent/DK20682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-20 US US06/340,920 patent/US4452807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-21 FI FI820192A patent/FI820192L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-25 DE DE19823202281 patent/DE3202281A1/de not_active Withdrawn
- 1982-01-25 DE DE8282100494T patent/DE3263960D1/de not_active Expired
- 1982-01-25 EP EP82100494A patent/EP0057846B1/de not_active Expired
- 1982-01-25 AT AT82100494T patent/ATE13668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 OA OA57598A patent/OA07002A/xx unknown
- 1982-01-29 ZW ZW19/82A patent/ZW1982A1/xx unknown
- 1982-01-29 NL NL8200337A patent/NL8200337A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-29 ZA ZA82608A patent/ZA82608B/xx unknown
- 1982-01-29 IL IL64896A patent/IL64896A/xx unknown
- 1982-01-29 PH PH26797A patent/PH18267A/en unknown
- 1982-01-29 CS CS82629A patent/CS227035B2/cs unknown
- 1982-01-30 RO RO106487A patent/RO83099B/ro unknown
- 1982-02-01 HU HU82285A patent/HU184988B/hu unknown
- 1982-02-01 NZ NZ199624A patent/NZ199624A/en unknown
- 1982-02-02 JP JP57014411A patent/JPS57146753A/ja active Granted
- 1982-02-02 AU AU80104/82A patent/AU552063B2/en not_active Ceased
- 1982-02-02 AR AR288323A patent/AR231127A1/es active
- 1982-02-03 MC MC821572A patent/MC1440A1/xx unknown
- 1982-02-03 GR GR67187A patent/GR76052B/el unknown
- 1982-02-03 SU SU823381951A patent/SU1143315A3/ru active
- 1982-02-03 FR FR8201714A patent/FR2499075A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-02-03 DD DD82237159A patent/DD202539A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 IE IE249/82A patent/IE52439B1/en unknown
- 1982-02-04 SE SE8200647A patent/SE8200647L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-02-04 YU YU00239/82A patent/YU23982A/xx unknown
- 1982-02-04 NO NO820346A patent/NO820346L/no unknown
- 1982-02-04 BR BR8200615A patent/BR8200615A/pt unknown
- 1982-02-04 GB GB8203264A patent/GB2092584B/en not_active Expired
- 1982-02-04 AT AT0041882A patent/AT377982B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 IS IS2700A patent/IS2700A7/is unknown
- 1982-02-04 PT PT74387A patent/PT74387B/pt unknown
- 1982-02-04 ES ES509312A patent/ES509312A0/es active Granted
- 1982-02-04 KR KR1019820000475A patent/KR830009023A/ko not_active Withdrawn
- 1982-02-04 LU LU83923A patent/LU83923A1/de unknown
- 1982-02-05 PL PL1982234962A patent/PL135221B1/pl unknown
- 1982-02-05 BG BG055269A patent/BG36932A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0123444B1 (en) | 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds | |
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| DE69518194T2 (de) | Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten | |
| BG97857A (bg) | Производни на хидроксамовата киселина | |
| CH685630A5 (fr) | Dérivés de l'indole. | |
| JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 | |
| CZ300410B6 (cs) | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv | |
| CS227035B2 (en) | Method of preparing 1-(3-hydroxy-4-methoxyonzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone | |
| HU187777B (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| FI93210C (fi) | Menetelmä virusvastaisen yhdisteen valmistamiseksi | |
| KR850000845B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4166855A (en) | 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator | |
| DD228547A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen | |
| US4140850A (en) | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same | |
| SK114094A3 (en) | Peptides, method of their producing, their using and pharmaceutical preparation on their base | |
| KR850000844B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4003998A (en) | α-Acyl derivatives of digitoxin | |
| KR890000768B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3242975B2 (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
| US5106982A (en) | Piperidinyl carbonyl derivatives | |
| EP0333073A2 (en) | N-cycloalkylaminoethylbenzamide derivatives, their synthesis and pharmaceutical preparations | |
| FR2499569A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant | |
| JPH0696574B2 (ja) | ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体 |