HU184988B - Process for producing pyrrolidine derivatives - Google Patents

Process for producing pyrrolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184988B
HU184988B HU82285A HU28582A HU184988B HU 184988 B HU184988 B HU 184988B HU 82285 A HU82285 A HU 82285A HU 28582 A HU28582 A HU 28582A HU 184988 B HU184988 B HU 184988B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
methoxybenzoyl
formula
pyrrolidinone
group
Prior art date
Application number
HU82285A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Aschwanden
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU184988B publication Critical patent/HU184988B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk egy pirrolidin-származék, közelebbről az (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirroIidinon előállítására vonatkozik.
Az (I) képletű új vegyület értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkezik.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon és az e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények betegségek gyógyítására, illetvemegelőzésére, illetve az egészség megjavítására, különösen agyi elégtelenség gyógyítására, illetve megelőzésére, illetve a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatók.
Az (I) képletű vegyület egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Találmányunk az (I) képletű vegyület optikailag egységes enantiomer formáinak és ezek keverékeinek (különösen a racemát) előállítására egyaránt kiterjed.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű pirrolidin-származékból (mely képletben R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikárbonil-csoportot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 hidrogénatomot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport; vagy R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport) a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokban lévő védőcsoport(ok) a molekula más részeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolítható védőcsoport(ok) lehet(nek). A (II) általános képletű kiindulási anyagokban lévő védőcsoportot, illetve -csoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Az alkalmazandó módszer az eltávolítandó védőcsoporttól függ és természetesen ügyelnünk kell arra, hogy a védőcsoport eltávolítása a molekula más részeinek károsodása nélkül szelektíven történjék.
A (II) általános képlet egyrészről a (Ha) általános képletű vegyületeket (mely képletben R12jelentése védőcsoport), másrészről a (Ilb) általános képletű vegyületeket (mely képletben R21 jelentése védőcsoport), továbbá a (IIc) általános képletű vegyületeket (mely képletben R12 és R21 jelentése védőcsoport) foglalja magában.
Az R12 helyén lévő védőcsoport pl. könnyen lehasítható alkil- vagy aralkilcsoport (pl. helyettesített tritilcsoport, mint pl. ρ-metoxi-tritil-, p,p'-dimetoxi-tritilvagy p.p'.p’-trimetoxi-tritil-csoport stb.), könnyen lehasítható fémorganikus csoport (különösen valamely trialkil-szilil-csoport, pl. trimetil-szilil-csoport stb.), könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsoport port (pl. tetrahidropirán-2-il-, 4-metoxi-tetrahidro-pirán-4-il-csoport stb.), könnyen lehasítható acilcsoport (pl. acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benziloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, tribrómetoxikarbonil-, benzoil-formil-csoport stb.) lehet.
A fentiekben tárgyalt R12 védőcsoportot az irodalomban leirt, a szakember által jól ismert módszerekkel távolíthatjuk el. így pl. a mono-, di- és trimetoxi-tritilcsoportot 80%-os ecetsavval szobahőmérsékleten történő kezeléssel, a trimetil-szilil-csoportot híg sósavban tetrahidrofuránban vagy más oldószerben való reagáltatással, a tetrahidro-pirán-2-il- és a 4-metoxi-tetrabidro-pirán-4-il-csoportot enyhén savas körülmények között (pl. 0,1 n sósavval), az acetilcsoportot észterázenzimmel, a klór-acetil-csoportot tiokarbamidos-piridines kezeléssel, a trifluor-acetil-csoportot metanollal, a metoxi-acetil- és fenoxi-acetil-csoportot metanolos ammóniával, a benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében), a triklóretoxikarbonil- és tribrómetoxikarbonilcsoportot cinkkel és rézzel jégecetben szobahőmérsékleten történő kezeléssel, míg a benzoil-formil-csoportot vizes piridinnel szobahőmérsékleten történő reagáltat ássál hasíthatjuk le.
Az R21 helyén lévő védőcsoport pl. könnyen lehasítható alkilcsoport (pl. tercier butilcsoport), könnyen lehasítható aralkilcsoport (pl. benzilcsoport stb.), könynyen lehasítható fémorganikus csoport (különösen valamely trialkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport stb.), könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsoport (pl. tetrahidropiran-2-il-csoport stb.), könnyen lehasítható acilcsoport (pl. fluorén-karbonil-, benziloxi-karbonil-, triklóretoxikarbonil-, tribrómetoxikarbonilcsoport stb.) lehet.
Az R21 helyén lévő, fent említett védőcsoportokat az irodalomban leírt és a szakember által jól ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében), a tercier butil-, trimeril-szilil- és a tetrahidro-pirán-2-il-csoportot enyhén savas vizes kezeléssel, a fluorén-karbonil-csoportot UVbesugárzással, a triklóretoxikarbonil- és tribrómetoxikarbonil-csoportot metanolos melegítéssel vagy cinkkel és rézzel jégecetben történő kezeléssel hasíthatjuk le.
(II) általános képletű kiindulási anyagként pl. egy dábbi vegyületet alkalmazhatunk: l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát(A);
l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon (B);
3-(benziloxikarboniloxi)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon (C);
l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetát (D) és l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát (E).
Az (A) jelzésű vegyület R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (Ila) képletű vegyület, melyet észterázenzimmel történő kezeléssel alakíthatunk az (I) képletű vegyületté.
A (B) jelzésű vegyület R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyület, melyet katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) alakíthatunk az (I) képletű vegyületté.
A (C) jelzésű vegyület R12 helyén benziloxikarbonilés R21 helyén benzilcsoportot, a (D) jelzésű vegyület R12 helyén trifluoracetil- és R21 helyén benzilcsoportot, míg az (E) jelzésű vegyület R12 helyén acetil- és R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (IIc) általános kép- % letű vegyület. Ezeket a vegyületeket a két védőcsoport egy lépésben történő Iehasításával alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté (pl. katalitikus hidrogénezéssel, elő3
-2184988 nyösen szénre felvitt palládium jelenlétében). A (D) jelzésű vegyületet két lépésben alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté; így pl. először a trifluoracetil-csoportot hasítjuk le metanolos kezeléssel, majd a kapott (B) jelzésű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) alakítjuk az (I) képletű vegyületté. Az (E) jelzésű vegyületet szintén két lépésben alakíthatjuk az (I) képletű vegyületté pl. oly módon, hogy előbb a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében) eltávolítjuk, majd a kapott (A) jelzésű vegyületet észteráz-enzimmel történő kezeléssel alakítjuk az (1) képletű vegyületté. A szakember a molekulában lévő védőcsoportok és az eltávolításukra szolgáló módszerek ismeretében minden további nélkül el tudja dönteni, hogy a (IIc) általános képletű kiindulási anyagoknak az (I) képletű vegyületekké történő átalakítása egy vagy két lépésben történjék-e.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak.
Az R1 és R2 helyén egyaránt védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket — azaz a (IIc) általános képletű vegyületeket — pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű pirrolidin-származékot (mely képletben R12 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben acilezünk, azaz a (ΙΠ) általános képletű vegyületek 1-helyzetében lévő hidrogénatomot megfelelő helyettesített benzoilcsoportra cseréljük le. A reakciót önmagukban ismert acilezési módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként a (IV) általános képletű karbonsavak (mely képletben R21 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékait alkalmazhatjuk, előnyösen egy reakcióképes imidazolidot vagy halogenidet (pl. 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloridot).
Az acilezésnél célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet előbb az 1helyzetű nitrogénatomon lévő hidrogénatom elvonására képes bázissal (pl. butil-lítiummal) kezeljük, majd a (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) képletű vegyületet az 1-helyzetben könnyen lehasítható csoportot (pl. egy trialkil-szilil-csoportot, pl. 1-trimetil-szilil-csoportot) hordozó reakcióképes származéka alakjában alkalmazzuk; ez esetben az R12 védőcsoport természetesen csak olyan védőcsoport lehet, mely az acilezés körülményei között nem alakul át.
A (III) általános képletű vegyületeket pl. 3-hidroxi-2-pirrolidinonból, a kívánt védőcsoport bevitelével állíthatjuk elő. A védőcsoport bevitele önmagukban ismert módszerekkel, az adott védőcsoporttól függően történik. így pl. a benziloxikarbonil-csoportot klór-hangyasav-benzilészterrel vihetjük be.
Bizonyos (III) általános képletű vegyületeket továbbá 4-amino-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatunk, éspedig egy lépésben, a gyűrűzárás és a kívánt védőcsoport bevitele útján. így pl. a 3-(trimetilsziIiloxi)-2-pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-2-hidroxi-vajsavat kevés trimetil-klór-szilán jelenlétében hexametil-diszilazánnal reagáltatunk, vagy bisz-(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal hozunk reakcióba.
f A (IIc) általános képletű vegyületeket továbbá az (V) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk (mely képletben R21 jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületek előállítása egyébként 4-amino-2-hidroxi-vajsavnak egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával — pl.
3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloriddal — történő acilezésével történik. így pl. az (V) általános képletű 45 -[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és ecetsavanhidrid reakciójakor a gyűrűzárás és a védőcsoport bevitele egy lépésben játszódik le, és R21 helyén benzilcsoportot és R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyületet kapunk.
A 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat vagy más (V) általános képletű vegyületeket továbbá más reaktánsokkal — pl. klór-ecetsavanhidriddel, metoxi-ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, hexametil-diszilazánnal stb. — történő keze[15 léssel is egy lépésben a megfelelő, R21 helyén a felhasznált reaktánstól függően klór-acetil-, metoxi-acetil-, trifluor-acetil-, ill. trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületeknek védett hidr20 oxilcsoportot tartalmazó származékait a megfelelő (IIc) általános képletű vegyületekké ciklizálhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek fent említett származékait a megfelelő védőcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó, önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállítható 4-amino-2-hidroxi-vajsav-származékokból kiindulva állíthatjuk elő oly módon, hogy az aminocsoportot egy (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával acilezzük.
A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IIc) általános képletű vegyület két védőcsoportja közül az egyiket eltávolítjuk, így pl. a korábbiakban említett (E) jelzésű vegyületet (R12 helyén acetilcsoportot és R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (IIc) általános képletű vegyület) szénre felvitt palládium jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel az (A) jelzésű vegyületté [R12 helyén acetilcsoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyület] alakíthatjuk. A (D) jelzésű vegyületet [R12 helyén trifluoracetilcsoportot és R21 helyén benzilcsoportot tar40 talmazó (ITc) általános képletű vegyület] metanolos kezeléssel a (B) jelzésű vegyületté [R21 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) általános képletű vegyület] alakíthatjuk. A két védőcsoport és a lehasításukra rendelkezésre álló módszerek alapján a szakember minden további nélkül meg tudja állapítani, hogy egy adott (IIc) általános képletű vegyület két védőcsoportja közül az egyik védőcsoport a másik károsítása nélkül szelektíven eltávolítható-e és ha igen, úgy a megfelelő (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyület keletkezik-e.
A (II) általános képletű vegyületek az 5-tagú heterociklus 3-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A (II) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyai meghatározzák a belőlük előállítható (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-255 -pirrolidinon sztereokémiáját. A (II) általános képletű vegyületek 5-tagú gyűrűje 3-helyzetének sztereokémiái viszonyait pedig a (II) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott előtermékek és/vagy módszerek határozzák meg. Az optikailag aktív vagy racém (I)
6C képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállításához szükséges körülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
így pl. (R)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy (R)-465 -amino-2-hidroxi-vajsavat 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-3184988
-kloriddal acilezünk, a kapott (R)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat trifluorecetsavanhidriddel reagáltatjuk, a kapott (R)-1-(3-benziloxi -4-metoxi -benzi l)-2-oxo-3-pirrolidin i 1 -t r i fluoracetátból a trifluoracetil-csoportot lehasítjuk, majd a kapott (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoiI)-3-hidroxi-2-pirrolidinonból a benzilcsoportot eltávolítjuk.
Analóg módon (S)-4-amino-2-hidroxi-vajsavból kiindulva (S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-hidroxi-3-pirrolidinont, illetve (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsavból kiindulva (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidínont állítunk elő.
Az (I) képletű új vegyület — mint már említettük — rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkezik. E vegyület az alábbiakban részletezésre kerülő állatkísérletekben a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenséget kiválóan kivédte.
Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rácsaljzattal (30 x 40 cm) és a jobb első sarokban szürke műanyag-emelvénnyel (15 x 15 x0,8 cm) ellátott ún. „Skinner box”-ot alkalmazunk. Az emelvényre egyenként nem betanított hím patkányokat (100—120 g) helyezünk. Mihelyt az állatok a rácsaljzatra lemásznak, a lábukra elektromos áramütést kapnak (0,8 mA). A nem betanított patkányok normális reakcióideje az az idő, amíg az emelvényre visszaugranak. Minthogy a patkányok újra és újra lemásznak, a lábukra mért elektromos áramütést 3—5 ízben megismételjük. A 3—5 ismétlés során az állatok ún. „passzív elkerülési reagálást” sajátítanak el, azaz meg sem kísérlik többé a rácsaljzatra való lemászást, mert tudják, hogy ezért büntetésben részesülnek.
Közvetlenül ezután 30-30 állatból három csoportot képezünk. Az első csoport állatai Scopolamint (injekció, 0,3 mg/kg, i.p.) és desztillált vizet (2 rnl/kg, p.o.) kapnak. A második csoport állatainak Scopolamin injekciót (0,3 mg/kg, i.p.) és orálisan teszt-vegyületet adunk be. A harmadik csoport állatai kizárólag desztillált vizet kapnak (p.o.).
óra múlva minden patkányt a „Skinner box” emelvényére helyezünk. A teszt-vegyületnek a rövid időtartamú emlékezetre való hatásának vizsgálatához kritériumnak azt tekintjük, hogy az állat 60 másodpercig az emelvényen marad-e vagy sem (az eredmény tehát minden állatra „igen” vagy „nem”). Az első és második csoportnál kapott eredmények közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját Chi-qudrat teszttel határozzuk meg.
A csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 70— 75%-a a „passzív elkerülési reagálás” elsajátítása után 2—4 órával még emlékszik arra, hogy az emelvényen kell maradnia. A Scopolaminnal (0,3 mg/kg, i.p.) és desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 85—92%-a esetében 3—4 órán át a rövid időtartamú emlékezetre gyakorolt retrográd hatás figyelhető meg; ezek az állatok elfelejtik, hogy az emelvényen kell maradniok. Az agyi elégtelenséget kivédő anyagok a scopolamin injekció (0,3 mg/kg, i.p.) által előidézett rövid időtartamú emlékezetblokkolást megszüntetik. A teszt-vegyületet abban az esetben tekintjük scopolaminnal szemben „aktív”-nak, ha a pozitív eredmények („igen”) száma a Scopolaminnal (0,3 mg/kg, i.p.) és csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt kontroli-állatoknál kapott eredményektől szignifikáns mértékben eltér.
Az alábbi I. táblázatban azokat a dózisokat adjuk meg, melyekben az (I) képletű racemát és a két optikailag egységes enantiomer forma a fenti tesztben szignifikáns aktivitást mutat. A táblázat ezenkívül a vegyületek akut toxicitását (DL50, mg/kg, egyszeri orális adagolás mellett, egéren) tartalmazza.
I. táblázat
(I) képletű vegyület korfiguráé lója Szignifikáns mértékben hatásos dózis DL50
R, S 1 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 10 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 30 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) =>5000 mg/kg p.o.
R 30 mg/kg (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 100 mg/kg p.o. (2 óra múlva) =-5000 mg/kg p.o.
S 30 mg/kg p.o. (2 óra múlva) 50 mg/kg p.o. (2 óra múlva) >4000 mg/kg p.o.
Az (I) képletű vegyületet a gyógyászatban orálisan
(pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rek álisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós old it) alakban adagolható készítmények formájában alkal nazhatjuk.
A gyógyászati készítményeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyaggal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállítása során az (I) képletű hatóanyagot inért, szervetlen vagy szerves gyógyászati excipiensekkel összekeverjük. E célra a tabletták, drazsék és 1 eményzselatinkapszulák készítésénél pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearimavat vagy -sókat stb. alkalmazhatunk.
A lágyzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk.
Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. használhatunk.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
k kúpok készítése során excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig fogékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
-4184988
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változásának megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonó anyagokat vagy antioxidánsokat, ill. gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket — mint már említettük — agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére, pl. agyi sérülések esetében, a geriátriában, alkoholizmusnál stb. alkalmazhatjuk. Az (I) képletű vegyület dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset összes körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10 mg és kb. 2500 mg közötti érték, azonban szükség esetén a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 4,3 g (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 80 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 2,0 g
3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 180 percen át 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez jeget adunk és a pH-t 25%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, porítjuk, majd 800 ml metilén-kloridot adunk hozzá és az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrlet bepárlásával további mennyiségű (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat kapunk. Op.: 140—141 °C. Kitermelés : mintegy 84%.
bj 4,0 g (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és 0,55 g nátrium-trifluoracetát 24 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét 48 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal négyszer kirázzuk és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. Az (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracctátot tartalmazó maradékot vízmentes metanolban 30 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal és vízzel elegyítjük. A kiváló oldhatatlan (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont szűrjük, op.: 182—183 °C, A szűrlet szerves fázisából további menynyiségű, azonos olvadáspontú terméket izolálhatunk. Kitermelés: mintegy 70%.
cj 1,8 g (R,S)-l-(3-benziIoxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 70 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietiléterrel szobahőmérsékleten elkeverjük. A kiváló terméket szűrjük. A kapott (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 131—132 ’Con olvad. Kitermelés: mintegy 91%.
2. példa
a) 4,6 g (R,S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és 12 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal hatszor kirázzuk és vákuumban bepároljuk. A kapott (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát 140—141 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 94%.
bj 4,60 g (R,S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidiniI-acetátot 100 ml ecetS'avban 2,0 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletből az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát 141—142 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 75%.
cj 0,50 g porított (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát és 20 ml 0,05 molos kálium-nátrium-foszfát-puffer (pH=6,61) oldatához 1710 egység észteráz-enzimet adunk. Az elegyet 195 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet további 135 percen át szobahőmérsékleten keverjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk. A vizes rétegeket etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékból kétdimenziós vékonyrétegkromatográfiásan (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoiI)-3-hidroxi-2-pirrolidinont mutatunk ki. Kitermelés: mintegy 20—35%.
3. példa aj 6,0 g (R,S)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 120 ml piridinben oldunk, majd 0—5 °C-on 24 ml klór-hangyasav-benzilésztert adunk hozzá, a reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot toluollal elkeverjük és újrabepároljuk. A maradékot etilacetát és.víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és a vizes fázisokat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot 700 ml díoxánban forralás közben oldjuk, az oldatot +5 °C-on állni hagyjuk. A kapott (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-2-pirrolidinon 81—82 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 79%.
b) 5,0 g (R,S)-3-(benziloxikarboniIoxi)-2-pirrolidinont tetrahidrofuránban trimetil-klór-szilánnal és trietilaminnal szililezünk. A kapott (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-l-trimetilszilil-2-pirroIidinon 56—58 °C-on olvad, Kitermelés: mintegy 86%.
c) 3,30 g (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi-l-trimetilszilil-2-pirrolidinont 2,97 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloriddal elegyítünk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő trimetil-diklór-szilánt 100 °C-os olajfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist aktív szénnel kezeljük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R,S)-3-(benziloxikarboniloxi)-l-(3-ben-5184988 ziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 125—126 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 68%.
d) 3,0 g (R,S)-3-(benziIoxikarboniloxi)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont 60 ml tetrahidrofuránban 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon dietiléteres elkeverés után 125—126 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 92%.
4. példa
a) 4,3 g (R)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 80 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 20,0 g
3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. Ezután az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 200 percen át 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez jeget adunk, majd a pH-t 25%-os sósavval 1,4-re állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel ionmentesre mossuk, szárítjuk és 90 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Etilacetátos eluálás után csaknem tiszta (R)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsavat kapunk, mely acetonitriles átkristályosítás után 139—140 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 55%.
b) 5,0 g (R)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amirío]-2-hidroxi-vajsav és 0,70 g nátrium-trifluoracetát 30 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét keverés közben 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal háromszor kirázzuk és a toluolt vákuumban ledesztilláljuk. Az (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot vízmentes metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal elegyítjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kapott (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 164—166 ’C-on olvad; [«]“= +143’; [<χ]§»6=+ 177°; [a]“5=+866° (c=l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 57%.
c) 2,20 g (R)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 60 ml tetrahidrofuránban 1,80 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. A kapott (R)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 129—131 ’C-on olvad; [oc]2°= + 175°; [a]“6=+216°;
+451° (c= 1,0, kloroform). Kitermelés: mintegy
90%.
nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával ezen az értéken tartjuk. A szuszpenziót szűrjük, jéggel elegyítjük és 25%-os sósavval pH=1,4 értékre savanyítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot 240 ml metilén-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló oldhatatlan (S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amíno]-2-h droxi-vajsavat szűrjük. A termék acetonitriles átkristályosítás után 138—140 ’C-on olvad. Kitermelés; mintegy 60%.
h) 6,5 g (S)-4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-2-hidroxi-vajsav és 1,0 g nátrium-trifluoracetát 40 ml trifluorecetsavanhidriddel képezett elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot toluollal háromszor kirázzuk, majd a toluolt vákuumban ledesztil áljuk. Az (S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-oxo-3 pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot 40 m' vízmentes metanolban 30 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, a kiváló sziláid anyagot szűrjük és metanollal mossuk. A kapott (S)-1 -(3 -benziIoxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidi ion metanolos átkristályosítás után 166—167 ’C-on ol/ad; [α$=-146β; [α$6=-180°; [ᣓ5=-879° (c=l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 58%.
c) 2,40 g (S)-l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont 100 ml tetrahidrofuránban 2,00 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort lesz írjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetár-dietiléter elegyből átkristályositjuk. A kapott (S)-l -(;-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 131—132 ’C-on olvad; [α&° = -180°; [oe]“s=—223°; [<*436=-464° (c=l,0, kloroform). Kitermelés: mintegy 83%.
6. példa
Alábbi összetételű, l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítüik:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag (finomráőrölt) 25
Tejcukor (porított) 180
Kukoricakeményítő (fehér) 275
Pclivinilpirrolidon 15
M rgnézium-sztearát 5
5. példa
a) 5,06 g (S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 130 ml ionmentesített víz oldatához alapos keverés közben 15,5 g
3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk. Az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és 180 percen át 2 n
Összsúly: 500 mg \ finomráőrölt hatóanyagot, a porított tejcukrot és a fehér kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket szitáljuk, majd vizes polivinilpirrolidonoldattal megnedvesítjük, gyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakemenyítőt és a magnézium-sztearátot szitáljuk, összekeverjük, majd a keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk.
-6184988
7. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk:
Az injekció befecskendezése előtt a hígítószert a hatóanyagampulla tartalmához adjuk. 25 mg hatóanyagot tartalmazó, 10 ml térfogatú, befecskendezésre alkalmas oldatot kapunk.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta 10. példa
Hatóanyag (finomraőrölt) 20 Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(3-hidroxi-4-
Kukoricakeményítő (fehér) 220 16 -metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó
Tejcukor 70 kettősampullákat készítünk:
Mikrokristályos cellulóz 40 Hatóanyagoldat
Polivinilpirrolidon 20 Hatóanyag 25 mg
Nátrium-karboximetil-keményítő 23 Glükofurol ad 3,5 ml
Magnézium-sztearát 2 1: Hígítószer
Összsúly; 395 mg Nátrium-klorid 67,5 mg
A finomraőrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, a maradék fehér kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá dolgozzuk el, melyet szárítunk és szitálunk. A nátrium-karboximetil-keményítőt és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük és megfelelő nagyságú, törőszegélyes tablettákat préselünk belőle.
Injekciós célokra alkalmas víz ad 6,5 ml
Az injekció befecskendezése előtt a hígítószert a ható20 anyagampulla tartalmához adjuk. 25 mg hatóanyagot tartalmazó, 10 ml térfogatú, befecskendezésre alkalmas oldatot kapunk.
11. példa
8. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk:
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó kettősampullákat készítünk:
Hatóanyagoldat
Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 25 mg
Polietilénglikol 1,5 ml
Glükofurol ad 4 ml
Hígitószer
Injekciós célokra alkalmas víz 6 ml

Claims (5)

  1. Hatóanyag (finomraőrölt) 125 Kukoricakeményítő (fehér) 560 Az injekció befecskendezése előtt a hígítószert a ható- Tejcukor 165 anyagampulla tartalmához adjuk. 25 mg hatóanyagot Mikrokristályos cellulóz 70 tartalmazó, 10 ml térfogatú, befecskendezésre alkalmas Polivinilpirrolidon 35 40 oldatot kapunk. Nátrium-karboximetil-keményítő 40 Magnézium-sztearát 5 Összsúly: 1000 mg Szabadalmi igénypontok
    A finomraőrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, a maradék fehér kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá dolgozzuk el, melyet szárítunk és szitálunk. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboximetil-keményitőt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük és a keverékből megfelelő nagyságú, törőszegélyes tablettákat préselünk.
    9. példa
    Alábbi összetételű, l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-
  2. 2-pirrolidinont tartalmazó kettősampullákat készítünk:
    Hatóanyagoldat
    Hatóanyag 25 mg
    Polietilénglikol ad 5 mg
    Hígítószer
    Injekciós célokra alkalmas víz 5 ml
    45 1. Eljárás az (I) képletű l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pírrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikarbonil-csoportot vagy adott esetben egy vagy több
    50 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 hidrogénatomot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport; vagy R1 védőcsoportot, előnyösen benziloxikarbonil-csoportot vagy adott
    55 esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel és R2 jelentése védőcsoport, előnyösen aralkilcsoport) a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk.
    60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R,S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-l-(3-hidroxi-465 -metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállítására.
    -7184988 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen agyi elégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére és a szellemi teljesítőképesség javítására szolgáló készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű l-(3-hidroxi-4 metoxi-benzoiI)-3-hidroxi-2-pirrolidinont mint ha5 tóanj agot inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyász atilag értékes anyaggal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.
HU82285A 1981-02-05 1982-02-01 Process for producing pyrrolidine derivatives HU184988B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH77081A CH646149A5 (de) 1981-02-05 1981-02-05 Pyrrolidin-derivat.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184988B true HU184988B (en) 1984-11-28

Family

ID=4194769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82285A HU184988B (en) 1981-02-05 1982-02-01 Process for producing pyrrolidine derivatives

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4452807A (hu)
EP (1) EP0057846B1 (hu)
JP (1) JPS57146753A (hu)
KR (1) KR830009023A (hu)
AR (1) AR231127A1 (hu)
AT (2) ATE13668T1 (hu)
AU (1) AU552063B2 (hu)
BG (1) BG36932A3 (hu)
BR (1) BR8200615A (hu)
CA (1) CA1158250A (hu)
CH (1) CH646149A5 (hu)
CS (1) CS227035B2 (hu)
DD (1) DD202539A5 (hu)
DE (2) DE3263960D1 (hu)
DK (1) DK20682A (hu)
ES (1) ES509312A0 (hu)
FI (1) FI820192L (hu)
FR (1) FR2499075A1 (hu)
GB (1) GB2092584B (hu)
GR (1) GR76052B (hu)
HU (1) HU184988B (hu)
IE (1) IE52439B1 (hu)
IL (1) IL64896A (hu)
IS (1) IS2700A7 (hu)
IT (1) IT1153402B (hu)
LU (1) LU83923A1 (hu)
MC (1) MC1440A1 (hu)
NL (1) NL8200337A (hu)
NO (1) NO820346L (hu)
NZ (1) NZ199624A (hu)
OA (1) OA07002A (hu)
PH (1) PH18267A (hu)
PL (1) PL135221B1 (hu)
PT (1) PT74387B (hu)
RO (1) RO83099B (hu)
SE (1) SE8200647L (hu)
SU (1) SU1143315A3 (hu)
YU (1) YU23982A (hu)
ZA (1) ZA82608B (hu)
ZW (1) ZW1982A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
FR2551751B1 (fr) * 1983-09-12 1986-04-25 Serobiologiques Lab Sa Nouveau procede de preparation d'un derive pyroglutamique, nouveaux derives pyroglutamiques, nouveaux intermediaires de synthese de preparation de ceux-ci et utilisation ou application des derives pyroglutamiques comme agents antibacteriens ou antifongiques
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3537075A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von clausenamid
DE3632589A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen
US4677114A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IT1215587B (it) * 1987-06-26 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale.
JPH0720930B2 (ja) * 1988-07-09 1995-03-08 明治製菓株式会社 ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤
US5049577A (en) * 1990-01-29 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith
US5049578A (en) * 1990-03-09 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
ATE215079T1 (de) * 1992-07-24 2002-04-15 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
US5852008A (en) * 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES433723A1 (es) * 1975-01-10 1976-11-16 Lafarquim S A Lab Procedimiento de obtencion de un derivado de 2-pirrolidi- nona.
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
IT1131959B (it) * 1979-08-09 1986-06-25 Hoffmann La Roche Derivati pirrolidinici

Also Published As

Publication number Publication date
AT377982B (de) 1985-05-28
ZA82608B (en) 1982-12-29
AR231127A1 (es) 1984-09-28
AU552063B2 (en) 1986-05-22
BR8200615A (pt) 1982-12-14
ZW1982A1 (en) 1982-09-01
PT74387B (en) 1984-10-22
YU23982A (en) 1985-03-20
DD202539A5 (de) 1983-09-21
NZ199624A (en) 1984-12-14
ATA41882A (de) 1984-10-15
GR76052B (hu) 1984-08-03
AU8010482A (en) 1982-08-12
DE3263960D1 (en) 1985-07-11
OA07002A (fr) 1983-08-31
JPS57146753A (en) 1982-09-10
ES8304545A1 (es) 1983-03-16
PT74387A (en) 1982-03-01
KR830009023A (ko) 1983-12-17
SU1143315A3 (ru) 1985-02-28
NL8200337A (nl) 1982-09-01
IE52439B1 (en) 1987-10-28
IT8219115A0 (it) 1982-01-14
BG36932A3 (en) 1985-02-15
IE820249L (en) 1982-08-05
IS2700A7 (is) 1982-08-06
NO820346L (no) 1982-08-06
FI820192L (fi) 1982-08-06
SE8200647L (sv) 1982-08-06
EP0057846A1 (de) 1982-08-18
ATE13668T1 (de) 1985-06-15
JPH0354097B2 (hu) 1991-08-19
PL234962A1 (hu) 1982-09-27
ES509312A0 (es) 1983-03-16
DE3202281A1 (de) 1982-09-16
IL64896A (en) 1985-07-31
IT1153402B (it) 1987-01-14
PL135221B1 (en) 1985-10-31
PH18267A (en) 1985-05-14
EP0057846B1 (de) 1985-06-05
DK20682A (da) 1982-08-06
GB2092584A (en) 1982-08-18
GB2092584B (en) 1984-08-01
RO83099B (ro) 1984-02-28
US4452807A (en) 1984-06-05
CH646149A5 (de) 1984-11-15
MC1440A1 (fr) 1982-12-06
CS227035B2 (en) 1984-04-16
RO83099A (ro) 1984-02-21
FR2499075A1 (fr) 1982-08-06
CA1158250A (en) 1983-12-06
LU83923A1 (de) 1983-09-02
IL64896A0 (en) 1982-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2131425C1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения
EP0303507B1 (en) Indole derivatives
JPH0665196A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
CH685630A5 (fr) Dérivés de l&#39;indole.
CH664152A5 (fr) Derives de tetrahydrocarbazolones.
HU187777B (en) Process for preparing pyrrolidine derivatives
HU184988B (en) Process for producing pyrrolidine derivatives
KR850000845B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
CA2009745A1 (en) Indole derivatives
HUT53607A (en) Process for production of derivatives of cyclohexan-acetamid
HU179982B (en) Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
SE440651B (sv) Sett att framstella piperidyl-indol-derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande vissa av dessa foreningar
IL28125A (en) 5- [Arylhydropipridinyl- (and arylhydropyrrolidinyl-) lower alkyl] -2-exazolidinones
KR850000844B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
JPH0345064B2 (hu)
JPH0233029B2 (ja) Pirorijinjudotai
GB2039906A (en) Dehydroproline derivative
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments