NO820346L - Pyrrolidin-derivat - Google Patents

Description

I Fo! religgende oppfinnelse vedrører et pyrrolidinderivat.' I Nærmere bestemt vedrører den 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzbyl)

■i

-3-hydroksy-2-pyrrolidinon med formel

De• nne forbindelse er ny og utmerker seg ved verdifulle farmaI<->kodynamiske egenskaper.

I

I

j Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er 1-(3-hydroksy^-4-metoksybenzoyl)-2-pyrrolidinon med formel I som sådan og som farmasøytisk virkestoff, fremstilling av denne forbindelse og mellomprodukter for fremstilling av denne forbindelse.

Videre legemidler som inneholder forbindelsen med formelj i jI: og fremstilling av slike legemidler, samt anvendelsen av I forbindelsen med formel. I ved bekjempelse hhv. forebyggelse<;>av sykdommer hhv. ved forbedring av sunnheten, spesielt ved !bekjempelse hhv. forebygning av cerebral insuffisiens hhv. i ! ved forbedring av den intellektuelle yteevne. I

M ! I

I Forbindelsen med formel I inneholder et asymmetrisk karbon-j i atom; og foreliggende oppfinnelse omfatter både de optisk i enhetlige ehatiomere former av denne forbindelse og i , i -blandinger derav (spesielt racemater). i 1

i f i Pyrrolidinderivatet med formel I kan fremstilles ifølge opp-f 'finnelsen ved at man fjerner beskyttelsesgruppen fra et ! Ii IpI yrrolidinderivat med den generelle formel

I

hvor en av R og R betyr en beskyttelsesgruppe og den andre hydrogen eller en beskyttelsesgruppe. i : j

Som beskyttelsesgrupper i pyrrolidinderivatene med den g,ene-j reile formel I er selvfølgelig bare slike egnet som kan j jav-ji spaltes gjennom metoder ved hvilke disse beskyttelsesgrupper fjernes selektivt, uten at andre strukturelementer som er tilstede i molekylet berøres. Fjerningen av beskyttelses- ;

gruppen(e) fra pyrrolidinderivatene med den generelle fdrmel

II skjer ved i og for seg kjente metoder, hvorunder selv-følgelig for valget av den metode som anvendes, typen ay

beskyttelsesgruppe(r) som skal fjernes må taes i betraktning, og det må<p>åsees at bare de(n) beskyttelsesgrup<p>e(r) fje.; rnesi

■i i

selektivt, mens andre strukturelementer som er tilstede i molekylet ikke skal berøres.

I

Den innledningsvis definerte formel II omfatter for det ; første forbindelser med den generelle formel ■

12 hvor R betyr en beskyttelsesgruppe, for det andre forbindelser med formel 21 hvor R betyr en beskyttelsesgruppe, og for det tredje forbindelser med formel

hi vor'R<12>og R<21>begge betyr en beskyttelsesgruppe.

1 12 ! Som beskyttelsesgruppe som er angitt med symbolet R erj

f^. eks.: lett avspaltbare alkyl- og aralkylgrupper egnet, så I som substituerte tritylgrupper (f.eks. p-metoksytrityl, p.p.J<1->

I

dimetoksytrityl eller p,.p" 1-trimetoksytrityl) og lignende; lett avspaltbare metallorganiske grupper, spesielt trialkyl-; , silylgrupper som trimetylsilyl og li-gnende; lett avspaltbare . acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper så som tetrahydropyr! an- .i(:2-yl, 4-metoksytetrahydropyran-4-yl og lignende; lett av-.spaltbare acylgrupper så som acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, benzyloksykarbonyl, ! trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, benzoylformyl og lignende; osv.

Metoder for fjerning av restene som foran er nevnt som ! eksempler på beskyttelsesgruppene som er angitt med symbolet

12

R , er beskrevet i litteraturen og følgelig kjent for enhver fagmann. Eksempelvis kan man avspalte de nevnte mono-, di- og trimetoksytritylgrupper gjennom behandling med 80% eddikksyre ved romtemperatur, trimetylsilylgrupper ved behandling med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran eller lignende, tetra- < hydropyran-2-yl-gruppe og 4-metoksytetrahydropyran-4-yl-|

i gruppe under mildt sure vandige betingelser (f'..eks, ved hjelp av

0',1 normal saltsyre), acetylgruppen ved hjelp av esterase-j enzymer, kloracetylgruppe ved hjelp av tiorea/pyridin, I trifluoracetylgruppen, trif luoracetylgruppen ved hjielp ay

j metanol, metoksyacetyl- og fenoksyacetylgruppen ved hjelp i av metanolisk ammoniak, benzyloksykarbonylgruppen gjennom jkatalytisk hydrogenering (f.eks. over palladium/karbon), jtrikloretoksykarbonyl- og tribrometoksykarbonylgruppe ved

I hjjelp av sink-kobber i iseddik ved romtemperatur og benzpyl-: fbrmylgruppen ved behandling med vandig pyridin ved romtempe-

'råtur.

1 I 21 'I I i Spm beskyttelsesgrupper som angis med symbolet R er særlic

" I I

lett avspaltbare alkylgrupper egnet så som tert. butyl og ljignende; lett avspaltbare aralkylgrupper, som benzyl og i lignende; lett avspaltbare metallorganiske grupper, spesji-; e!lt trialkylsilylgrupper, så som trimetylsilyl og lignende;

' I i

'lett avspaltbare acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper så ,som

t'etrahydropyran-2-yl og lignende; lett avspaltbare acyl-j grupper så som fluorenkarbonyl, benzyloksykarbonyl, tri-; kloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl og lignende..

!Metoder for avspaltning av restene som foran ble nevnt som ! 1 2 li 1 eksempler på beskyttelsesgrupper angitt med symbolet R i, i er beskrevet i litteraturen og følgelig kjent for enhver ; fagmann. Således kan f.eks. benzyl- og benzyloksykarbonylgruppen fjernes gjennom katalytisk hydrogenering (f.eks.I I over palladium/karbon) , tert. butyl-, trimetylsilyl- og ! I tetrahydropyran-2-ylgruppe under mildt sure vandige be- |

. tingelser, fluorenkarbonylgruppen ved hjelp av UV-lys og : trikloretoksykarbonyl- dg tribrometoksykarbonylgrupper ved : oppvarming i metanol eller ved hjelp av sink-kopper i ised dik. i ', Eksempler på forbindelser med formel II er: lj- (3-hydroksy-4-metoksybenozyl) -2-okso-3-pyrrolidinyl-!acetat (A),

{ lj- (3-benzoyloksy-4-metoksybenzoyl) -3-hydroksy-2-pyrrolid;inon

(b) , i 3zo-y(ble)n-2zy-ploykrrsoyklairdbiononyn lo(kCs)y, )-1-(3-benzyloksy-4-metoksy-benj-

I I 1- (3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl) -2-okso-3-pyrrolidinylt!ri-

fluoracetat (D) og J

I 1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinyl-i acetat (E).

'- I

Ved forbindelsen som foran er angitt som A, dreier det seg

12 ' om en forbindelse med formel Ila, nemlig om den hvor R betyr acetyl.. Denne forbindelse kan overføres ved hjelp av esterase-enzymer i den innledningsvis nevnte forbindelse\ med formel I. j

I

.Ved forbindelsen som foran er angitt med B, dreier det seg ' 21 om en forbindelse med formel Ilb, nemlig om den hvori R j

betyr benzyl. Denne forbindelse kan overføres ved katalytisk

hydrogenering (f.eks. over palladium/karbon) i den innledningsvis nevnte forbindelse med formel I. i

i

.Ved forbindelsen som foran er angitt som C, D og E, dreier ;det seg om forbindelser-med formel lic, og i tilfellet Q

12 21 ' .om de hvor R betyr benzyloksykarbonyl og R benzyl, i;

12 21 ;tilfelle D om de hvori R betyr trifluoracetyl og R ben-12 21 zyl, og i tilfellet E om de hvori R betyr acetyl og R . benzyl. Forbindelse C er et eksempel på en forbindelse I med formel lic, som i en arbeidsoperasjon under avpasning av begge beskyttelsesgruppene kan overføres i den innledningsvis nevnte forbindelse med formel I; dette kan skje, gjennom katalytisk hydrogenering, f.eks. over palladium/, karbon. Forbindelse D er et eksempel på en forbindelse med formel Ile som i to arbeidsoperasjoner kan overføres i den innledningsvis nevnte forbindelse med formel I; f.eks. kan man gjennom avspaltning av trifluoracetylgruppen ved hjelp av metanol først komme til forbindelsen B, som deretter som allerede nevnt, gjennom katalytisk hydrogenering (f.eks.j i over palladium/karbon) kan overføres i den innledningsvis

nevnte forbindelse med formel I. Forbindelsen E er et ytter-

; ligere eksempel på en forbindelse med formel lic, som i to

arbeidsoperasjoner kan overføres i den innledningsvis nevnte

' I i forbindelse med formel I; f.eks. kan man gjennom avspaltninc i av benzylgruppen ved kalytisk hydrogenering (f. eks. over|!palladium/karbon) komme til forbindelse A, som deretter,j som allerede nevnt, ved hjelp av esterase/enzymer kan over-

føres i de innledningsvis nevnte forbindelser med formel1 I. Ut fra de to beskyttelsesgruppers art og under hensyntagen til de metoder som er tilgjengelige for å fjerne disse beskyttelsesgrupper er det klart for en fagmann for hver fpr-bindelse med formel lic om den kan overføres i en arbeids-

operasjon eller i to arbeidsoperasjoner i den innledningsvis

nevnte forbindelse med formel I.

Utgangsproduktene med deh innledningsvis definerte generelle formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende, !

oppfinnelse.

1'2

Forbindelser med formel II hvor R og R begge betyr en beskyttelsesgruppe, dvs. forbindelser med den generelle

formel lic, kan f.eks. fremstilles ved at man tilsvarende

acylerer et pyrrolidinderivat med den generelle formel

hvor R 12 har ovennevnte betydning i 1-stillmg, dvs. erstat-ter hydrogenatomet i 1-stilling i forbindelsen med formel III med en tilsvarende substituert benzoylrest. Herunder' kan man anvende metoder som er generelt kjente for slike acyl- i eringer. Som acyleringsmiddel anvender man en tilstrekkelig < 'reaktiv derivat av en syre med den generelle formel i

21

hvor R har ovennevnte betydning,

spesielt et reaktivt imidazolid eller halogenid av en slik syre (f.eks. 3-benzyloksy-4-metoksy-benzoylklorid).

Ved denne acylering er det hensiktsmessig først å behandle ;forbindelsen med formel III med en base som er istand til

å fjerne nitrogenatomet på nitrogenatom i 1-stilling (f..eks.

med butyllitium) og deretter omsette med det reaktive deri-vatet av syren med formel IV. Det er også mulig å anvende forbindelse med formel ni i form av et reaktivt derivat i

hvori en lett avspaltbar gruppe sitter på nitrogenatomet i !

1-stilling, spesielt en trialkylsilylgruppe så som en trimetyl^-

silyl; og i dette tilfellet kommer selvfølgelig bare rester i på tale som beskyttelsesgrupper (R ), som under acylerings-

betingelsene ikke blir berørt.

i Forbindelsene med formel III kan på sin side f.eks. fremstilles ut fra 3-hydroksy-2-pyrrolidinon gjennom innføring a<y>den ønskede beskyttelsesgruppe; og metodene for innføring av beskyttelsesgruppene varierer avhengig av deres art, men er'kjent for enhver fagmann. Eksempelvis kan man innføre enj benzyloksykarbonylgruppe ved hjelp av klormaursyrebenzyl- ;■ ester.

Visse forbindelser med den generelle formel III kan også fremstilles ut fra 4-amino-2-hydroksysmørsyre gjennom metoder

som i en arbeidsoperasjon bevirker cyklisering og innføring av den ønskede beskyttelsesgruppe. Således kan man f.eks-, fremstille 3-(trimetylsilyloksy)-2-pyrrolidinon idet man|:omsetter 4-amino-2-hydroksysmørsyre i nærvær av små mengder

trimetylklorsilan med heksametyldisilazan eller med bis-j . ( trimetylsilyl) urea eller med bis-(trimetylsilyl) acetami'd. På den annen side er det også mulig å fremstille forbindelsér med formel lic ut fra forbindelser med den generelle formel

hvor R 21 har ovennevnte betydning, som igjen kan fremstilles gjennom acylering av 4-amino-2-

hydroksysmørsyre med et reaktivt derivat av en syre med for-f

I i mel IV (f.eks. med 3-benzyloksy-4-metoksybenzoylklorid).] i

i i Således forløper f.eks. ved behandling av 4-[(3-benzyloksy-!

'I

4-metoksy-benzoyl)-amino]-2-hydroksysmørsyre med eddikksyre-j-anhydrid i en arbeidsoperasjon cyklisering og innføring av

beskyttelsesgruppen, dvs. man får en forbindelse med formell 21 12

lic, hvor R betyr benzyl og R acetyl. Eksempler på videre

reagenser hvormed 4-[(3-benzyloksy-4-metoksy-benzoyl)amino]t 2-hydroksysmørsyre eller en annen forbindelse med formel V'kan overføres i en forbindelse med formel lic i en arbeids-. operasjon, er kloreddikksyreanhydrid, metoksyeddikksyrean- | hydrid, trifluoreddikksyreanhydrid, heksametyldisilazan o.l.,

22

og i den erholdte forbindelse med formel lic betyr R avhengig av det anvendte reagens kloracetyl til hhv. metoksyacetyl hhv. trifluoracetyl hhv. trimetylsilyl eller lignende.

Videre er det også mulig å cyklisere derivater av forbindel-<1>

i

sene med formel V hvis hydroksygruppe er beskyttet til til-;

! svarende forbindelser med formel lic, og for fremstilling 1 av de nevnte derivater av forbindelsene med formel V, gårj

man ut fra derivater av 4-amino-2-hydroksysmørsyre, hvis hydroksygruppe allerede er beskyttet med den ønskede beskyttelsesgruppe ( og som lett kan fremstilles ifølge i og f<p>r seg kjente metoder), og acylerer dens aminogruppe med etj tilstrekkelig reaktivt derivat av en forbindelse med formel

IV.

i

I

Til forbindelser med formel Ila og Ilb kan man også komme ved at man fjerner en av de to beskyttelsesgrupper i en egnet forbindelse med formel lic. Således kan man f.eks. overføre den forut nevnte forbindelse E (formel lic, hvori

12 21

R betyr acetyl og R benzyl) gjennom hydrogenering i nærvær av palladium/karbon i den forutnevnte forbindelse A,

12

dvs. i forbindelsen med formel Ila, hvor R betyr acetyl.

Videre kan man f.eks. overføre den forut nevnte forbindelse! 12 21 ' <

D (formel lic, hvori R betyr trifluoracetyl og R benzyl^ ved hjelp av metanol i den forut nevnte forbindelse B, Ij dvs. i forbindelse med formel ub, hvor R betyr benzyl.j Ut fra to beskyttelsesgruppers natur og de metoder som er

i • tilgjengelige for avspaltningen av disse beskyttelsesgrupper, er det for fagmannen for hver forbindelse med formel Ilcj klart om en av de to beskyttelsesgrupper kan fjernes selektivt fra den uten at den andre beskyttelsesgruppe derved berøres,| og hvis så er tilfellet, om den foreliggende forbindelse! med formel lic kan overføres i den tilsvarende forbindelse med formel Ila eller i den tilsvarende forbindelse med formel ' Ilb...I. Forbindelsene med den generelle formel II har et asymmetrisk karbonatom i 3-stilling i den 5-^leddede heterocykliske ring. De. stereokjemiske forhold i denne forbindelse bestemmes av ; de stereokjemiske forhold ved forbindelsen med formel I som ! fremstilles ut fra forbindelsen med formel II, dvs. l-(3—

hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon. De stereokjemiske forhold i 3-stilling i den 5-leddede hetero-j cykliske ring i forbindelsene med formel II bestemmes på' sin side av de forprodukter og/eller metoder som anvendes j ved fremstilling av forbindelsen med formel II. Det er kl arti 1 ■ i-l for enhver fagmann hvordan han med tanke på de nettopp for- •

:klarte forhold ifølge oppfinnelsen kan komme til aktivt eller racemisk 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrro-

ilidinon.

•Således kan man f.eks. komme til (R)-1-(3-hydroksy-4-metoiksy-■ be; nzoyl)-3-hydroksy-2-. pyrrolidinon idet man acylerer (R)-4i-!amino-2-hydroksysmørsyre ved hjelp av 3-benzyloksy-4-metoksy->benzoylklorid, overfører den erholdte (R)-4-[(3-benzoyloksy-• 4-metoksybenzoyl)amino]-2-hydroksysmørsyre ved hjelp av !

trifluoreddikksyreanhydrid i (R)-1-(3-benzyloksy-4-metokisy-benzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinyl-trifluoracetat, avspalterj i I

trifluoracetylgrup<p>en fra denne og avspalter benzylgruppén fjra det erholdte (R) -1- (3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl) -3-hydroks.y-

2-pyrrolidinon.

På analog måte går man ut fra (S)-4-amino-2-hydroksysmørs1 yre! fremstiller (S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroks: y- i| 2-pyrrolidinon og ut fra (R,S)-4-amino-2-hydroksysmørsyre i

til (R,S) -1- (3-hydroksy-4-metoksybenzoy'l) -3-hydroksy-2-pyrrq-lidinon. |

i

i

Som innledningsvis nevnt er<p>yrrolidinderivatene med formel I en ny forbindelse med ytterst verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Den er bare meget lite giftig, og det har vist seg at den i det etterfølgende beskrevne' dyreforsøk har evne til å motvirke eksperimentelt frembragt cerebral insuffisiens.

Forsøks-apparatet er en "Skinner box" med en elektrifiserbar

i gitterbunn (30 x 40 cm) og en grå plastplattform (15x15x0,8 ,cm) i hjørnet foran til høyre. Uerfarne hannrotter (100-120 g) bringes enkeltvis på plattformen. Så snart de stiger ned på gitterbunnen, får de et elektrisk fotsjokk (0,8 mA). Den normale reaksjonen til uerfarne rotter er- deretter å springe tilbake til plattformen. Da imidlertid rottene stadig for- ! søker å klatre ned igjen, må fotsjokk-prosedyren gjentas for dyr tre til fem ganger. Etter disse tre til fem gjentagelser 'pr. dyr har rottene lært en såkalt "passive avoidance response", dvs. de forsøker ikke mer å stige ned på gitterbunnen

I

■ fordi de vet at dé blir straffet.

>Umiddelbart deretter dannes tre grupper på hver 3 0 dyr.

■Den første gruppen får en injeksjon (i.p.) av 0,3 mg/kg ..Scopolamin samt destillert vann (p.o./2 ml/kg). Den andre gruppen får en injeksjon(i.p.) av 0,3 mg/kg Scopolamin og en oral dose av forsøksforbindelsén. Den tredje gruppe får utelukkende destillert vann (p.o.).

To timer senere settes hver rotte én gang på plattformen;

i "Skinner boxen". Kriteriet for bedømmelsen av dette for-søket for måling av en preparatvirkning på kort-tidshukom-

meisen er om dyret forblir på plattformen i 60 sek. eller j i ikke (resultatet kan for . hvert dyr altså bare være "ja" i elleir

i

"nei".)Den statistiske signifikans av forskjellene mellom j resultatene som oppnås ved den første og ved den andre 'gruppe bestemmes ved hjelp av Chi-Quadrat-prøven.

70-75% av dyrene som bare er behandlet med destillert vann (p.o.) husker 2-4 timer etterat de har lært av den "passive avoidance response" fortsatt at de bør bli på plattformen.

Ved 85-92% av de med Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) og destil-i lert vann (p.o.) behandlede dyr, kan man i 3-4 timer fas,tslå en retrograd virkning på korttidshukommelsen, dvs. de har glemt at de måtte bli på plattformen. En substans som har evne til å motvirke cerebral insuffisiens kan oppheve den blokkering av korttidshukommelsen som er fremkalt gjennom injeksjon (i.p.) av 0,3 mg/kg Scopolamin. En dose av et 1 preparat betegnes som "aktivt" mot Scopolamin når omtale.av de positive resultater ("ja") er signifikant forskjellig fra det med Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) og bare.destillert vann ■

(p.o.) behandlede kontrolidyr.

I den etterfølgende tabell er det angitt ved hvilke doser racematet og de to optiske enhetlige enantiomere former ' av forbindelsen med formel I i det forannevnte beskrevne! , forsøk viser en signifikant aktivitet. Tabellen inneholder

dessuten opplysninger om den akutte toksisitet (DL^q i.mg/kg

; ved engangs oral administrering til mus) .

i i Forbindelsen med formel I kan finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske i praparatene kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, i lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorer eller, paren-teral, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder forbindelsen med formel I likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte ved fremstilling av slike legemidler, hvilke erkarakterisert vedat man bringer forbindelsen med formel I og om ønsket en eller flere'andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk admini-strer ingsf orm.

For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og j hårdgelatinkapsler kan forbindelsen med formel I behandles med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske eksipi-j

lenter. Som. sådanne eksipienter kan. man f.eks. for tabletter] i drageer og hårdgelatinkapsler anvende laktose, maisstive'lse j

eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter etc.

Egnede eksipienter for mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende poly-

oler etc.

iFor fremstilling av løsninger og siruper er egnede eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertose, glykose o. 1. Ii

For injeksjonsløsninger er egnede eksipienter f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyzerol, vegetabilske oljer etc. j

i

Egnede eksipienter for suppositorier er f. eks. naturligej el-^ ler herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende

polyoler o.l.

De farmasøytiske preparatene kan dertil også inneholde kon-.j serveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, j

fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidlerj

aromatiseringsmidler,. salter for endring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.: Ifølge Oppfinnelsen kan man anvende forbindelsen med formel I ved bekjempelse hvis forebygning av cerebral insuffisiens hhv. ved forbedring av den intellektuelle yteevne, f.eks. ved cerebral insulte i geriatri, ved alkoholisme osv. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må selv-følgelig tilpasses de individuelle forhold i hvert enkelt

tilfelle. Generelt skulle imidlertid ved oral administrering en dagsdose på ca. 10 - 2500 mg av forbindelsen med formel

I være passende, hvorunder imidlertid den angitte øvre grense også kan overskrides når det skulle vise seg å være nødvendig. I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende opp-finnelséy::men på ingen måte begrenser dens omfang er samtlige

' temperaturer angitt i °C.

; EKSEMPLER

i

Eksempel 1

a) Til 4,3 g(R,S)-4-amino-2-hydroksysmørsyre i 80 ml io.nefritt vann settes under god røring til 20,0 g 3-benz,yi-oksy-4-metoksybenzoylklorid og 20 ml tetrahydrofuran. . Deretter bringes blandingen til pH 10,5 med 2N natronlut<1>og holdes 180 min. ved denne pH ved tilsetning av 2N natroni lutJI Suspensjonen filtreres deretter, hvorpå man blander filtratet med is og bringer dets pH på 1 med 25% saltsyre. Det utfelte faste stoff frafUtreres, vaskes med vann, tørkes og males, hvorpå man tilsetter 800 ml metylenklorid og opp-varmer 1 time under tilbakeløp. Den uløslige andelen (R,; S)| 4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-amino]-2-hydroksysmørsyré frafiltreres og vaskes med metylenklorid. Ved inndampning av filtratet kan ytterligere (R,S)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksy-1 benzoyl)amino]-2-hydroksysmørsyre erholdes; smp. 140-141°. i b) 4,0 g (R,S)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amino] - 2-hydroksysmørsyre og 0,55 g natrium-trifluoracetat kokes i 24 ml trifluoreddikksyreanhydrid i 48 timer under røring ved tilbakeløp. Etter inndampning av reaksjonsblandingen rystes resten fire ganger med toluen og toluenet fordampes deretter i vakuum. Resten som inneholder (R,S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinyl-trifluoracetat kokes i absolutt metanol 30 min. ved tilbakeløp. Etter fordampning av metanolen blandes resten med eddikksyreetylester og vann'. Man filterer vekk det uløselige faste stoff og får (R,S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 182-183°. Fra den organiske fasen av filtratet kan man isolere en ytterligere del av dette produkt med ' det samme smeltepunkt. :c) 1,8 .g (R,S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-3-hy- droksy-2-<p>yrrolidinon ble oppløst i 70 ml tetrahydrofuran og hydrogeneres over 1,5 g 5%ig palladium/karbon med hydrogen i ved atmosfæretrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren ved inndampning av filtratet røres resten ved romtemperatur i dietyleter. Man filtrerer vekk det faste stoff og får ii i I således (R, S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydro.ks,f<y->2-Eksempel 2 a) 4,6 g (R,S)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amii no]-i 2-hydroksysmørsyre kokes i 12 ml eddikksyreanhydrid i' 15\ i mini.

under tilbakeløp. Etter inndampning av reaksjonsblandingen !

blir det faste stoff rystet seks ganger med to.luen og toluenet blir deretter fradampet i vakuum. Man får (R,S)j-

1-(3-benzyloksy-4-metoksybehzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinylacetat med smeltepunkt 140-141°. j

i

b) 4,60 g (R,S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrrolidnylacetat hydrogeneres i 100 ml eddikksyre ove^r 2,0

g 5%ig palladiumkarbon med hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter frafiltrering av katalysatorene og inndampning av ;eddik-syren i vakuum får man etter røring i dietyleter (R,S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinylacetat med

smeltepunkt 141-142°.

c) Til 0,50 g malt (R,S)-1-(3-hydroksy-4-metoksy-benzoyl)

-2-okso-3-pyrrolidnylacetat i 20 ml 0,05 molare kalium-

natriumfosfatpuffer med pH 6,61 ble 1710 enheter esterase- , enzym tilsatt, hvoretter man rører i 19 5 min. ved romtemperatur og frafiltrerer de uløselige delene. Filtratet blir videre rørt 135 min. ved romtemperatur og og deretter ekstra-hert med eddikkester. Eddikkesterfasen ble vasket med vann.;

Vannfasen ble etterekstrahert med eddikkester. De forente j eddikkesterekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. I resten kan ved todimensjonal tynnsjikts-

i kromatografi påvises (R,S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoy.l)<->

3-hydroksy-2-pyrrolidnort.

, Eksempel. 3

a) 6,0 g (R,S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon ble oppløst i : 120 ml pyridin, hvoretter man ved 0-5° tilsetter 24 ml

klormaursyrebenzylester og rører deretter 22 timer ved rom-

temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvoretter;man rører resten i toluen og igjen inndamper. Resten blir fdr-delt mellom eddikksyreetylester og vann. Den organiske fase blir vasket med vann og vannfasen blir etterekstrahert med i eddikksyreetylester. Den forente eddikksyreetylesterfasen blir tørket over natriumsulfat og inndam<p>et. Den krystallinsk!

rest ble oppløst i 700 ml dioksan ved tilbakeløpstemperatur og ståo ende ved + 5 O ; man fikk (R,S)-3-(benzyloksykarbony'l<->

oksy)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 81-82 o . j!.

: j b) 5,0 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-2-pyrrolidinon ble silylert i tetrahydrofuran ved hjelp av trimetylklorsilan og trietylamin. Man fikk (R,S)-3-(benzyloksykarbonyly qksy)-l-trimetylsilyl-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 56-58°L c)3,30 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-trimetylsilyl- j 2-pyrrolidinon ble blandet med 2,97 g 3-benzyloksy-4-metoksy-benzoylklorid hvoretter man rørte ved romtemperatur. i Deretter ble gjenstående trimetyldiklorsilan fradestillert

i et oljebad på 100° under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom eddikksyreetylester og vann. Den organiske fase ble behandlet, med ativt karbon, tørket over natriumsulfat og inndampet. Etter røring av resten i dietyleter

fikk man (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 125-1.26°.

d) 3,0 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-(3-benzyloksy-

4-metoksybenzoyl)-2-pyrrolidinon ble hydrogenert i 60 imi

tetrahydrofuran over 1,5 g 5% palladiumkarbon med hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning av filtratet fikk man (R,S)-1-(3-hydroksy-

4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon, som smeltet ved 125-126° etter røring i dietyleter.

Eksempel 4

a) Til 4,3 g (R)-4-amino-2-hydroksysmørsyre i 80 ml ionefritt

vann ble tilsatt under god røring 20,0 g 3-benzyloksy-4-, metoksybenzoylkl.orid og 20 ml tetrahydrof uran. Deretter

t ble blandingen bragt til en pH på 10,5 med 2N natronlut og

i løpet av 200 min. ved tilsetning av 2N natronlut holdt! på denne pH. Suspensjonen ble deretter filtrert, hvoretter ' man tilsatte is til filtratet og bringer pH til 1,4 med 25%ig saltsyre. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert,vasket

med ionefritt vann, tørket og kromatografert på 90 g j kiselgel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med eddikksyreester •eluerte faste rene (R)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl) amino)-2-hydroksy-smørsyre viste etter omkrystallisering fra acetonitril et smeltepunkt på 138-140°.

b) 5,0 g (R)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amino]-2-hydroksy-smørsyre og 0,70 g natrium-trifluoracetet ble kokt

i 30 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 48 timer under røring ved tilbakeløp. Etter inndamping av reaksjonsblandingen ble resten rystet tre ganger med toluen, og toluenet ble deretter inndampet til vakuum. Resten, inneholdende (R)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-oksy-3-pyrrolidinyltriflu6r-acetat ble kokt i absolutt metanol i 30 min. ved tilbakeløp. Etter inndamping av metanolen ble resten tilsatt eddikksyreetylester. Den uløslige del ble avfiltrert og man fikk etter omkrystallisering fra eddikksyreetylester/n-heksan

(R)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrroli-■ dinon med smeltepunkt 164-166°; [a]^°<:><+>143°, ta]^°g<:><+1>77°,

[a]^g5: + 866° (kloroform, c 1,0).

. c) 2,20 g (R)-1- ( 3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-3-hy!drok sy-: 2-pyrrilidinon ble hydrogenert i 6 0 ml tetrahydrof uran'

torvyekr k1. ,E8t0 teg r 5f%rIg afpialtlrlaedriinumg kaav rbkon atmaelyd sahtydorroegneen ,<vin>edndaamtmp<onisnfæg><rae>vj

filtratet og omkrystallisering av resten fra eddikksyre-j etylester/n-heksan fikk man (R)-1-(3-hydroksy-4-metoksyben-

zoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 129-131°;

r ,20 ,t->i-0 r n 2 0 , ~ , ,0 r l20 ,^rnO

[a] D : + 175 , [ cc ] 5 4 6 = + 216 , [a]43g : + 451

(kloroform, c = 1,0).

Eksempel 5

a) Til 5,06 g (S)-4-amino-2-hydroksysmørsyre i 130 ml

ionefritt vann ble tilsatt under god røring 15,5 g

3-benzyloksy-4-metoksybenzoylklorid og 20 ml tetrahydrofuran. Deretter ble blandingen bragt til en pH på 10,5 og i lø^et av 180 min. ved tilsetning av 2N natronlut holdt på denne pH. Suspensjonen ble deretter filtrert, hvoretter man tilsatte

is til filtratet, bragte dets pH til 1,4 med 25%ig salt-: i Ii syre og ekstraherte med eddikksyreetylester. Den inndampede'

rest av ekstraktet ble kokt i 240 ml metylenklorid under

tilbakeløp. Den uløslige (S)-4-[(3-benzyloksy-4-metoksyben-! zoyl)amino]-2-hydroksy-smørsyre ble frafiltrert; den smeltet

etter omkrystallisering fra acetonitril ved 138-140°.

i

b) 6,5 g (S)-4-[ (3-benzyloksy-4-métoksybenzoyl)amino]-2-hydroksysmørsyre og 1,0 g natrium-trifluoracetat ble kokt

i

i -40 ml trifluoreddikksyreanhydrid i 48 timer under røring ved tilbakeløp. Etter inndampning av reaksjonsblandingen ble resten rystet tre ganger med toluen og toluenen ble deretter avdampet i vakuum. Resten, inneholdende (S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrrolidinyltrifluoracetat ble kokt i 40 ml absolutt metanol i 30 min. under tilbakeløp. Deretter.ble den rørt videre 1 time ved romtemperatur,

hvoretter det faste stoff ble frafiltrert og vasket med | metanol. Man fikk (S)-1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-j

3-hydroksy-2-pyrrolidinon, som etter omkrystallisering fra<1>166-167°; [a]^ 146°, [a]^^g : — j180^,

' ^ 546 : -22^°' ^l^g:~464°'(kloroform, c = 1,0).

, Eksempel A

i 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinoh

ble anvendt som virkestoff ved fremstilling av tabletter<!>

med følgende sammensetning:

Det finmalte virkestoffet, det pulveriserte melkesukker og en del av den hvite maisstivelse ble blandet med hverandre, i Blandingen ble siktet, hvoretter den med en løsning av poly--vinylpyrrolidon i vann ble fuktet, knadd, fuktgranulert og tørket. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet ble siktet og blandet med hverandre. Blandingen ble presset til tabletter av egnet størrelse og form. I Eksempel B 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon ble anvendt som virkestoff ved fremstilling av tabletter med følgende sammensetning: Det finmalte virkestoffet, en del av den hvite maisstivelse melkesukker, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidon ble blandet med hverandre. Blandingen ble siktet 1 i . og bearbeidet sammen med resten av den hvite maisstivelsen og vann til et granulat, som ble tørket og siktet. Derved tilsetter man natrium-karboksymetylstivelse og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter av egnet: størrelse, som har en bruddrille.

Eksempel C

i 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidin6n' ble anvendt som virkestoff for fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:

Det finmalte virkestoffet, en del av den hvite maisstivelse, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon ble blandet med hverandre. Blandingen ble siktet og knadd med resten av den hvite maisstivelse, som ble tørket og siktet. Deretter tilsetter man natrium-karboksymetylstivelse og magnesiumstearatet, blander.og presser blandingen til tabletter av egnet størrelse med en bruddrille. Eksempel D 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon ble anvendt som virkestoff ved fremstilling av dobbelampul-ler: Virkestoffløsning Diluens

i I Før injeksjon blir diluensen tilsatt innholdet i virkestoff-

ampullen. Man får 10 ml av en sprøyteferdig løsning, inne-

holdende 25 mg virkestoff.

Eksempel E

1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon ble anvendt som virkestoff ved fremstilling av dobbel- j ampuller med følgende sammensetning: '

Virkestoffløsning

DiPuens ■ • Før injeksjon blir diluensen tilsatt innholdet i virkestbff-ampullen. Man får 10 ml av en sprøyteferdig løsning, inneholdende 25 mg virkestoff. Eksempel F 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzbyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon ble -anvendt som virkestoff for fremstilling av dobbelampul-ler med følgende sammensetning: Virkestoffløsning

Diluens

Vann for injeksjonsformål 6 ml

Før injeksjon blir idluensen tilsatt innholdet i virkestoff-ampullen. Man. får 10 ml av en sprøytef erdig løsning, inne<1->•

holdende 25 mg virkestoff.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(3-hydroksy-4- metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon med formel

karakterisert ved at man fra et pyrrolidin derivat med den generelle formel

12 hvori en av R og R betyr en beskyttelsesgruppe og den andre hydrogen eller en beskyttelsesgruppe fjerner beskyttelsesgruppen(e). • ' ! 2.F remgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrroli- j dinon, karakterisert ved at man anvender i tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.- i 3'. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av I (R) -1- (3-hydroksy-4-metoksybenzoyl) -3-hydroksy-2-pyrroli|-dinon, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i i

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av j (S)-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrrolir dinon, karakt' e riser t ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.