PL135221B1 - Method of obtaining novel 1-/3-hydroxy-4-metoxybenzoilo/-3-hydroxy-2-pyrolidinone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego i^/3-hydroksy-4-.meitolfosyK^ -hydroksy^2-pirolidynonu o wzorze 1. Zwiazek ten wykazuje cenne wlasciwosci fanmakodynamiczne Nadaje sie on zwlaszcza do leczenia lub zapobie¬ gania chorobom lulb polepszania zdrowia w przy¬ padkach niewydolnosci mózgowej wzglednie do polepszania sprawnosci intelektualnej. Zwiazek o wzorze 1 zaweira asymetryczny atom wegla. Wy¬ nalazek obejmuje zatem zarówno optycznie jed¬ norodne postacie enancjomeryczne tego zwiazku, jak i ich mieszaniny (zwlaszcza racemat).Wedlug wynalazku pochodna porolidyny o wzo¬ rze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym jeden z pod¬ stawników R1 i R2 oznacza grupe ochronna, a drugi oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, usuwa sie grupy ochronne.Jako grupy ochronne w pochodnych pirolidyny o wzorze 2 nadaja sie oczywiscie tylko takie gru¬ py, które mozna usuwac metodami, w których te grupy ochronne zostana odszczepione selektywnie bez naruszania innych elementów strukturalnych wystepujacych w czasteczce.Usuwanie grup ochronnych z pochodnych piro¬ lidyny o wzorze 2 prowadzi sie znanymi metoda¬ mi, przy czym przy wyborze stosowanej metody nalezy brac pod uwage nature usuwanych grup ochronnych oraz nalezy zwazac, aby tylko grupy ochronne zostaly selektywnie usuniete bez naru- 10 szania innych elementów strukturalnych wystepu¬ jacych w czasteczce. Wzór 2 obejmuje zwiazki o wzorze 2a, w którym R12 oznacza grupe ochron¬ na, zwiazki o wzorze 2b, w którym R21 oznacza grupe ochronna i zwiazki o wzorze 2c, w którym R12 i R21 oznaczaja grupy ochronne.Jako grupy ochronne R12 beirze sie pod uwage na przyklad latwo odszczepialne grupy alkilowe i aralkiUowe, takie jak podstawione grupy trytylo- we, np. grupa p^metoksytrytylowa, P,p'- dwume- toksytrytylowa lub p,p',p"' — trójmetoksytrytylo- wa itp. latwo odszczepialne grupy metaloorganicz¬ ne, zwlaszcza grupy trójalkilosyiilowe, takie jak grupa trójmetylosililowa itp.; latwo odszczepialne 15 acetalowe i keitalowe grupy ochronne, takie jak grupa czterowodoropiranylowa-2, 4-metoksycztero- wodoropiranylowa-4 itp., latwo odszczepialne gru¬ py acylowe, takie jak grupa acetylowa, chloro- acetylowa, trójfluoroacetylowa, metoksyacetylowa, 20 fenoksyacetylowa, benzyloksykarbonylowa, trój- chloroetoksykarbonylowa, trójbromoetoksykarbo- nylowa, benzoiloformylowa itp.Metody stosowane do usuwania przykladowo wymienionych grup ochronnych R12 sa opisane w 25 literaturze. Przykladowo grupy mono-, dwu- i trój- meioksytrytylowe mozna odszczepiac przez trak¬ towanie 80°/a kwasem octowym w temperaturze pokojowej, grupe trójmetylosylilowa przez trakto¬ wanie rozcienczonych kwasem solnym w cztero- 30 wodorofuranie itp., grupe czterowodoropiranylowa- 135 221135 221 3 4 -2 i 4-metoksyczterowodoropiranylowa-4 w lagod¬ nym kwasnym srodowisku wodnym (np. za po¬ moca 0,1 n kwasu solnego), grupe acetylowa za pomoca enzymów esterazy, grupe chloroacetylowa za pomoca ukladu tiomocznik/pirydyna, grupe trójhloroacetylowa za pomoca metanolu, grupe metoksyacetylowa i fenoksyacetylowa za pomoca metanolowego roztworu amoniaku, grupe benzylo- ksykarbonylowa droga katalitycznego uwodornia¬ nia (np. nad palladem osadzonym na weglu), gru¬ pe trójchloroetoksykarbonylowa i trójbromoeto- ksykarbonylowa za pomoca cynku-miedzi w lodo¬ watym kwasie octowym w temperaturze pokojo¬ wej, a gnupe benzoiloformylowa przez traktowa¬ nie wodnym roztworem pirydyny w temperaturze pokojowej.Jako grupy ochronne R21 nadaja sie na przy¬ klad latwo odszczepialne grupy alkilowe, takie jak grupa Hl-rzed^butylowa itp.; latwo odszczepial¬ ne grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa itp., latwo odszczepialne grupy metaloorganiczne, zwlaszcza grupy trójalkilosylilowe, takie jak gru¬ pa trójmetylosylilowa itp. latwo odszczepialne acetalowe i ketalowe grupy ochronne, takie jak grupa czterowodoropiranylowa-2 itp., latwo osz- czepialne grupy acylowe, takie jak grupa fluore- nokarbonylowa, benzyloksykarfoonylowa, trójchlo¬ roetoksykarbonylowa, trójbromoetoksykarbonylowa itp.Metody stosowane do usuwania przykladowo wymienionych grup ochronnych R21 sa opisane w literaturze. Tak na przyklad grupe benzylowa i benzyloksyfcarbonylowa (mozna usuwac droga kata¬ licznego uwodorniania (np. nad palladem osadzo¬ nym na weglu), grupe Ill^rzed.butylowa, trójme¬ tylosylilowa i czterowodoropiranylowa-2 w lagod¬ nym kwasnym srodowisku wodnym, grupe fluore- nokarbonylowa za pomoca promieni ultrafioleto¬ wych, a grupe trójchloroetoksykarbonylowa i trój¬ bromoetoksykarbonylowa przez ogrzewanie w me¬ tanolu albo za pomoca cynku — miedzi w lodo¬ watym kwasie octowym.Jako przyklady zwiazków o wzorze 2 wymie¬ nia sie octan W3^hydroksy-4-metoksybenzoilo/-2- -keto-3^pirolidynylu (A), l-/3Hbenzyloksy-4-meto- ksybenzoilo/-3-hydroksy-2Hpirolidynon (B), 3-/ben- zyloksykarbonyloksy/-lV3Hbenzyloksy-4-metoksy- benzoilo/-2-pirolidynon (C), trójfluorooctan 1-/3- -benzyloksy-4^metoksybenzoilo/-2-keto-3-'pirolidy- nylu (D) i octan l-/3Hbenzyloksy-4^metoksybenzo- ilo/-2^keto^3-pirolidynylu (E).Zwiazek A jest zwiazkiem o wzorze 2a, w któ¬ rym R12 oznacza grupe acetylowa. Zwiazek ten mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 za pomoca enzymów esterazy.Zwiazek B jest zwiazkiem o wzorze 2'b, w któ¬ rym R21 oznacza grupe benzylowa. Zwiazek ten mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze A za po¬ moca enzymów esterazy. '.-¦/ Zwiazek B jest zwiazkem o wzorze Ilb, w któ¬ rym R21 oznacza grupe benzylowa: Zwiazek ten mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 droga katalicznego uwodorniania (np. nad palladem osa¬ dzonym na weglu).Zwiazek C jest zwiazkiem o wzorze 2c, w któ¬ rym R12 oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, a R21 oznacza grupe benzylowa, zwiazek D jest zwia¬ zkiem o wzorze 2c, w którym R12 oznacza grupe trójfluoroacetylowa, a R21 oznacza grupe benzylo¬ wa, a zwiazek E jest zwiazkiem o wzorze 2c, w którym R12 oznacza grupe acetylowa, a R21 ozna¬ cza grupe benzylowa. Zwiazek C jest przykladem zwiazku o wzorze 2c, który mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 w jednym etapie z odszcze- pieniem obydwu grup ochronnych; mozna to prze¬ prowadzic metoda katalicznego uwodorniania, na przyklad nad palladem osadzonym na weglu.Zwiazek D jest przykladem zwiazku o wzorze 2c, który mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 w dwóch etapach; na przyklad przez odszcze- pienie grupy trójfluoroacetylowej za pomoca me¬ tanolu mozna otrzymac najpierw zwiazek B, który — jak wyzej podano — mozna przeprowa¬ dzic w zwiazek o wzorze 1 droga katalicznego uwodorniania (np. nad palladem osadzonym na weglu). Zwiazek E jest dalszym przykladem zwia¬ zku o wzorze 2c, który mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 w dwóch etapach; na przy¬ klad przez odszczepienie grupy benzylowej droga katalicznego uwodorniania (np. nad palladem osa¬ dzonym na weglu) mozna otrzymac zwiazek A, który nastepnie — jak wyzej podano — mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 za pomoca enzymów esterazy. Biorac pod uwage nature oby¬ dwu grup ochronnych oraz bedace do dyspozycji metody usuwania tych grup ochronnych, facho¬ wiec jest kazdorazowo w stanie okreslic, czy da¬ ny zwiazek o wzorze 2c mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1 w jednym czy w dwóch eta¬ pach.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe.Zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznacza¬ ja grupy ochronne, to jest zwiazki o wzorze 2c, mozna na przyklad wytwarzac w ten sposób, ze pochodna pirolidyny o wzorze 3, w którym R12 ma znaczenie wyzej podane, acyluje sie odpo¬ wiednio w polozeniu 1, to znaczy atom wodoru w polozeniu 1 zwiazku o wzorze 3 zastepuje sie odpowiednio podstawiona grupa benzoilowa. Moz¬ na tu stosowac znane metody acylowania. Jako srodek acylujacy stosuje sie wystarczajaco reak¬ tywna pochodna kwasu o wzorze 4, w którym R21 ma znaczenie wyzej podane, zwlaszcza reaktywny imidazolid lulb halogenek tego kwasu, np. chlorek 3^benzyloksy-4-metoksybenzoilu.W przypadku tej reakcji acylowania zwiazek o wzorze 3 korzystnie traktuje sie najpierw zasada zdolna do oderwania atomu wodoru przy atomie azotu w pozycji 1 (np. butylolitem) i nastepnie poddaje reakcji z reaktywna pochodna kwasu o wzorze 4. Mozna równiez wprowadzac zwiazek o wzorze 3 w postaci reaktywnej pochodnej, w któ¬ rej przy atomie azotu w pozycji 1 wystepuje gru¬ pa latwo odszczepialna, zwlaszcza grupa trójalki- losylilowa, taka jak grupa 1-trójmetylosylilowa W tym przypadku jako grupy ochronne (R12) bie¬ rze sie pod uwage naturalnie tylko grupy, które nie ulegaja naruszeniu w warunkach reakcji acy¬ lowania.Zwiazki o wzorze 3 mozna z kolei wytwarzac 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 221 5 6 na przyklad z 3-hydroksy-2-pirolidynonu przez wprowadzanie zadanej grupy ochronnej. Metody wprowadzania tych grup sa rózne w zaleznosci od ich rodzaju, lecz sa znane dla fachowca. Przykla¬ dowo grupe benzyloksykarbonylowa mozna wpro¬ wadzac za pomoca estru benzylowego kwasu chlo- romrowkowego.Niektóre zwiazki o wzorze 3 mozna równiez wytwarzac z kwasu 4-amino-2-hydroksymaslowego metodami, które powoduja w jednym etapie cykli- zacje i wprowadzanie zadanej grupy ochronnej.Tak wiec mozna np. otrzymac 3-/trójmetylosylilo- ksy/^2-pirolidynon poddajac kwas 4-amino-2-hy- droksymaslowy w obecnosci niewielkich ilosci trójmetylochlorosilanu reakcji z szesciometylodwu- silasanem albo z bis-Arójmetyloisililo/-mocznikiem albo z bis-/trójmetylosylilo/-acetamidem.Mozliwe jest równiez wytwarzanie zwiazków o wzorze 2c ze zwiazków o wzorze 5, w którym R21 ma znaczenia wyzej podane, które z kolei mozna otrzymac droga acylowania kwasu 4-amino-2-hy- droksymaslowego za pomoca reaktywnej pochod¬ nej kwasu o wzorze 4) np. za pomoca chlorku 3- -.benzyloksy-4-metoksybenzoilu). W ten sposób np. przy traktowaniu kwasu 4-f/3-benzyloksy-4-meto- ksybenzOiloZ-amino]-2-hydrofcsymaslowego bezwod¬ nikiem kwasu octowego w jednym etapie naste¬ puje cyklizacja i wprowadzanie grup ochronnych, to jest otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2c, w któ¬ rym R2i oznacza grupe benzylowa, a R12 oznacza grupe acetylowa.Przykladem dalszych reagentów, za pomoca których mozna przeprowadzic kwas 4-[/3-benzylo- ksy-4-metoksybenzoilo/-amino]-2-hydroksymaslo¬ wy albo inny zwiazek o wzorze 5 w jednym eta¬ pie w zwiazek o wzorze 2c, jest bezwodnik kwa¬ su chlorooctowego, bezwodnik kwasu metoksy- octowego, bezwodnik kwasu trójfluorooctowego, szesciometylodwusilazan itp.; w otrzymanym zwiazku o wzorze 2c, odpowiednio do stosowane¬ go reagentu, R12 oznacza grupe chloroacetylowa, metoksyacetylowa, trójfluoroacetylowa luib trój- metylosylilowa itp.Mozna równiez cykhzowac do odpowiednich zwiazków o wzorze 2c pochodne zwiazku o wzo¬ rze 5, w których grupa hydroksylowa jest chro¬ niona. W celu otrzymania wymienionych pochod¬ nych zwiazków o wzorze 5 wychodzi sie z po¬ chodnych kwasu 4-amino-2-hydroksymaislowego, którego grupa hydroksylowa jest juz chroniona zadana grupa ochronna (i która motzma latwo od- szczepic znanymi metodami) i acyluje sie jego gru¬ pe aminowa wystarczajaco reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 4.Zwiazki o wzorze 2a i 2b mozna otrzymac przez usuwanie z odpowiedniego zwiazku o wzorze 2c jednej z dwóch grup ochronnych. Tak wiec na przyklad wyzej opisany zwiazek E (wzór 2c, w którym R12 oznacza grupe acetylowa, a R21 ozna¬ cza grupe benzylowa) mozna przeprowadzac dro¬ ga uwodorniania w obecnosci palladu osadzonego na weglu w wyzej opisany zwiazek A, to jest zwiazek o wzorze 2a, w którym R12 oznacza gru¬ pe acetylowa. Ponadto mozna na przyklad wyzej opisany zwiazek D (wzór 2c, w którym R12 ozna¬ cza grupe trójfluoroacetylowa, a R21 oznacza gru¬ pe benzylowa) przeprowadzac za pomoca metano¬ lu w wyzej opisany zwiazek B, czyli zwiazek o wzorze 2b, w którym R21 oznacza rodnik benzy¬ lowy. Na podstawie natury obydwu grup ochron¬ nych oraz metod nadajacych sie do odszczepiania tych grup ochronnych fachowiec moze okreslic dla kazdego zwiazku o wzorze 2c, czy mozna od nie¬ go selektywnie odszczepic jedna z dwu grup ochronnych bez naruszenia drugiej grupy ochron¬ nej i w przypadku pozytywnym, czy dany zwia¬ zek o wzorze 2c mozna przeprowadzic w odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze 2a albo w odpowiedni zwiazek o wzorze 2b.Zwiazki o wzorze 2 posiadaja w polozeniu 3 5- -czlonowego pierscienia heterocyklicznego asyme¬ tryczny atom wegla. Te warunki stereochemiczne okreslaja warunki stereochemiczne otrzymywanego ze zwiazku o wzorze 2 zwiazku o wzorze 1, czyli l-/3-hydrokBy^-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2- -pirolidynonu. Warunki stereochemiczne w polo¬ zeniu 3 5-czlonowego pierscienia heterocykliczne¬ go zwiazków o wzorze 2 sa z kolei okreslone sto¬ sowanymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 2 substratami i/lub metodami. Dla fachowca jest ja¬ sne, w jaki sposób dojsc do optycznie czynnego lub racemdcznego l-/SHhydroksy-4Hmetx)tesylbe,nzo- ilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu.Tak na przyklad mozna otrzymac (R) -l-/3^hy- droksy-4-metoksybenzoilo/-3-»hydroksy-2-pirolidy- non w ten sposób, ze kwas /RM-amino-2Hhydro- ksymaslowy acyluje sie za pomoca chlorku 34en- zyloksy-4-metolGsybenzoilu, otrzymany kwas /R/-4- ^[/3Jb^nzyloksy-4-nietoksybenzoilo/-amino]-2^hy* droksymaslowy przeprowadza sie za pomoca bez¬ wodnika kwasu trójifluorooctowego w trójfluoro- octan /R/-l-/3-)benzyloksy-4Hmetotasybenzoilo/-2-ke- to-3^pirolidyitylu, od którego odszczepia sie grupe trójfluoroacetylowa i od otrzymanego /R/-ln/3- -benzyloksy-4-metokisybenzoilo/-3-hydroksy-2-|nro- lidynonu odszczepia sie grupe benzylowa.Analogicznie wychodzac z kwasu /S/-4^amino-2- -hydroksymaslowego mozna otrzymac /S/-l-/3-hy- droksy-4jmetoksybenzoilo/-3Hhydroksy-2-pirolidy- non, a wychodzac z kwasu /R,S/-4-amino-2-hydro- ksymaslowego mozna otrzymac /R^/ilT^-hjrdro- ksy-4-metoksybenzoilo/-3^hydroksy-2-pirolidynon.Jak wyzej wspomniano, pochodna pirolidyny o wzorze 1 jest nowym zwiazkiem o cennych wla¬ sciwosciach farmakodynamicznych. Zwiazek ten wykazuje tylko nieznaczna toksycznosc, a poza tym stwierdzono w nizej opisanych doswiadcze¬ niach na zwierzetach, ze przeciwdziala on ekspe¬ rymentalnie wywolanej niewydolnosci mózgowej.Aparatura testowa sklada sie z klatki „Skinner box" o zelektryfikowanej podlodze siatkowej (30X X40 cm) i szarej platformie plastikowej (15.X X 15X0,8 cm) w kacie z przodu po prawej stro¬ nie. Niedoswiadczone samce szczura (100—120 g) wprowadza sie pojedynczo na platforme. Gdy schodza na siatkowa podloge, otrzymuja elektry¬ czny wstrzas nóg (0,8 mA). Normalna reakcja nie¬ doswiadczonych szczurów jest ponowne wskakiwa¬ nie na platforme. Poniewaz jednak szczury po¬ nownie próbuja schodzic, procedura wstrzasu nóg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 221 musi byc dla kazdego zwierzecia powstarzana 3— 5^krotnie. Po tych 3—6 próbach szczury ucza sie tzw. „passive avoidance response", to znaczy nie próbuja juz schodzic na siatkowa podloge, ponie¬ waz wiedza, ze zostana ukarane. Bezposrednio po¬ tem zwierzeta dzieli sie na 3 grupy po 20 szczu¬ rów.Pierwsza grupa otrzymuje dootrzewnowo iniek¬ cje 0,3 mg/kg skopolaminy oraz doustnie wode destylowana 2 ml/kg. Druga grupa otrzymuje do¬ otrzewnowo injekcje 0,3 mgAg skopolaminy i do¬ ustna dawke testowanej substancji. Trzecia gru¬ pa otrzymuje wylacznie wode destylowana do¬ ustnie. W 2 godziny pózniej kazdego szczura sa¬ dza sie jeden raz na platformie klatki. Kryterium oceny tego tes£u w celu ustalenia dzialania pre¬ paratu na pamiec krótkookresowa polega na tym, czy zwierze w ciagu 60 sekund pozostaje na plat¬ formie, czy tez nie (wynik badania dla kazdego szczura brzm iwiec „tak* lub „nie"). Statystyczne oznaczenie róznic pomiedzy wynikami uzyskanymi w grupie pierwszej i w grupie drugiej okresla sie za pomoca testu „Chi-Quadrat". 70—?5*/o zwie¬ rzat traktowanych doustnie wylacznie woda de¬ stylowana destylowana w 2—4 godziny po naucze¬ niu „passive avoidiance response*" jeszcze sobie przypomina, ze maja zostac na platformie. U 85— 92*/i zwierzat traktowanych skopolamina (0,3 mg/ /kg dootrzewnowo) i woda destylowana (doustnie) mozna wi ciagu 3—4 godzin ustalic efekt wstecz¬ ny dla pamieci krótkookresowej, to jest zwierze¬ ta zapominaja, ze maja pozostac na platformie Substancja, która przeciwdziala niewydolnosci mózgowej, moze zniesc blokowanie pamieci krót¬ kookresowej wywolane injekcja dootrzewnowa 0,3 mg/kg skopolaminy. Dawke preparatu wów¬ czas okresla sie jako „czynna" przeciwko skopola¬ minie, gdy liczba wyników pozytywnych . „tak" jest wyraznei rózna od wyników uzyskanych dla zwierzat kontrolnych traktowanych skopolamina (0,3 mg/kg dootrzewnowo) i tylko woda destylo¬ wana (doustnie). 1 Konfiguracja Dawka aktywna DLM 1 *S, ~R S i 1 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 10 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 30 mg/kg p.o. (po 2 godzinach 50 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 30 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 50 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 100 mg/kg p.o. (po 2 l godzinach) 30 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 50 mg/kg p.o. (po 2 godzinach) 5000 mg/kg p.o. ^000 mg/kg p.o. 4000 mg/kg p.o. • 10 15 20 30 35 40 45 50 55 85 W nastepujacej tablicy podaje sie, przy jakich dawkach racemat oraz obydwie optycznie jedno¬ rodne postacie enancjometyczne zwiazku o wzo¬ rze 1 wykazuja znaczaca aktywnosc w wyzej opi¬ sanym tescie. Tablica zawiera ponadto dane do¬ tyczace toksycznosciost rej (DL» w mg/kg przy jednorazowym podaniu doustnym (p.o.) u myszy).Zwiazek o wzorze 1 moze znalezc zastosowa¬ nie jako srodek leczniczy, np. w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne mozna podawac doustnie, np. w postaci tablotek, tabletek powlekanych, drazetek, twardych i miek¬ kich kapsulek zelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Mozna je jednak tez podawac do¬ odbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozaje- litowo, np. w postaci roztworów injekcyjnych.Przy wytwarzaniu tabletek, tabletek powleka¬ nych, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych zwiazek o wzorze 1 mozna przerabiac z farma¬ ceutycznie obojetnymi nieorganicznymi lu borga- nicznymi dodatkami. Jako dodatki takie do table¬ tek, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych mozna np. stosowac laktoze, skrobie kukurydzia¬ na lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.Jako dodatki do miekkich kapsulek zelatyno¬ wych stosuje sie np. oleje roslinne, woski, tlusz¬ cze, pólstale lub ciekle poliole itp. Jako dodatki do roztworów i syropów stosuje sie np. wode, po¬ liole, sacharoze, cukier inwertowany, glukoze itp.Jako dodatki do roztworów injekcyjnych stosuje sie np. wode, alkohole, poliole, gliceryne, oleje ro¬ slinne itp. Jako dodatki do czopków stosuje sie np. oleje naturalne lub utwardzone, woski, tlu- szcze poliole pólstale lub ciekle itp.Preparaty farmaceutyczne moga poza tym za¬ wierac jeszcze srodki konserwujace, substancje ulatwiajace rozpuszczanie, srodki stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, slodzace, barwniki, srod¬ ki aromatyzujace, sole do zmiany cisnienia osmo- tycznego, bufory, srodki powlekajace lub przeciw- utleniacze. Moga one równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.Zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac do zwal¬ czania lub zapobiegania niewydolnosci mózgowej albo do polepszania sprawnosci intelektualnej, na przyklad w przypadku urazów mózgowych, w geriatrii, w przypadkach alkoholizmu itp. Daw¬ kowanie moze zmieniac sie w szerokich grani¬ cach i nalezy je dopasowac w kazdym przypadku do indywidualnych potrzeb. Na ogól do podawa¬ nia doustnego stosuje sie dawke dzienna okolo 10— 2500 mg zwiazku o wzorze 1, przy czym podana górna granice mozna tez przekraczac, gdy sie to okaze wskazane.W nastepujacych przykladach objasniajacych wynalazek, lecz nie ograniczajacych jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do 4,3 g kwasu /R,S/-4-ami- no-2-hydroksymaslowego w 80 ml odmineralizo- wanej wody wprowadza sie energicznie mieszajac, 20,0 g chlorku 3^benzyloksy-4-metoksybenzoilu i 20ml czterowodorofuranu. Nastepnie w miesza¬ ninie doprowadza sie wartosc pH do 10,5 za po-9 135 221 M moca 2 n lugu sodowego i w ciagu 180 minut utrzymuje sie te wartosc pH przez dodawanie 2n lugu sodowego. Nastepnie zawiesine saczy sie, a przesacz zadaje lodem i doprowadza w nim wartosc pH do 1 za pomoca 25°/» kwasu solnego.Wytracona substancje stala odsacza sie, przemy¬ wa woda, suzy i miele, po czym dodaje 800 ml chlorku metylenu i ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Substancje nierozpusz¬ czalna, kwas /R,S/-44/34enzyloksy-4-metoksyben- zoilo/-amino]-24iydroksymaslowy, odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu. Przez zatezenie przesaczu mozna otrzymac dalsza porcje kwasu /R,SM-(/34)enzyloksy-4^metoksybenzoilo/-amino]- -2-hydroksymaslowego o temperaturze ^topnienia 140M1410. b) 4,0 g kwasu /R,S/-4-l/3-benzyloksy-4-metoksy- benzoilo/-ammo]-2-hydroksymaslowego i 0,55 g trójfluoroootanu sodu gotuje sie, mieszajac, w 24 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w cia¬ gu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparo¬ waniu mieszaniny reakcyjnejpozostalosc wytrzasa sie czterokrotnie z toluenem, po czym toluen od¬ parowuje w prózni. Pozostalosc zawierajaca trój- fluorooctan /RySM-/3-benzyloksy-4-metoksybenzo- ilo/-2-keto-3-ipirolidynylu gotuje sie w absolutnym metanolu w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrot¬ na. Po odparowaniu metanolu pozostalosc zadaje sie octanem etylu i woda. Nierozpuszczalna sub¬ stancje stala odsacza sie i otrzymuje /R,S/-l-/3- ^benzyloksy-4Hmetoksybenzoilo/-34iydroksy^2-piro- lidynon o temperaturze topnienia 182—183°. Z or¬ ganicznej fazy przesaczu mozna wyodrebnic dal¬ sza porcje tego produktu o tej samej temperatu¬ rze topnienia. c) 1,8 g /R,S/-l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzo- ilo/-3-hydroksy-2npirolidynonu rozpuszcza sie w 70 ml czterowodorofuranu i uwodornia za pomo¬ ca wodoru pod cisnieniem atmosferycznym nad 1,5 g 5*/t palladu osadzonego na weglu. Po odsa¬ czeniu katalizatora i zatezeniu przesaczu pozosta¬ losc miesza sie z eterem dwuetylowym w tempe¬ raturze pokojowej. Substancje stala odsacza sie i otrzymuje /R,S/-1-/3-hydroksy-4^metoksybenzoilo- -3-hydroksyH2-pirolidynon o temperaturze topnie¬ nia 131—132°.Przyklad II. a) 4,6 g kwasu fR&/-4A/3-ben- zyloksy-4-metoksybenzoilo/-amino]-2-hydroksyma- slowego gotuje sie w 12 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 15 mnut pod chlodnca zwrot¬ na. Po odlparowainfiu mieszaniny reakcyjnej pozosta¬ losc wytrzasa se 6-krotne z toluenem, po czym toluen odparowuje w prózni. Otrzymuje sie octan /R,S/-l-/3-lbenzyloksy-4Hmetoksybenzoilo/-2-keto-3- -jpirolidynylu o temperaturze topnienia 140—141° b) 4,60 g octanu /R,S/-l-/-3-benzyloksy-4-meto- ksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynyilu uwodornia sie w 100 ml kwasu octowego nad 2,0 g 5*/t palladu osadzonego na weglu za pomoca wodoru pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Po odsaczeniu kataliza¬ tora i odparowaniu kwasu octowego w prózni o- trzymuje sie po rozmieszaniu w eterze dwuetylo¬ wym octan /R,S/-W3^hydroksy-4-metoksybenzóilo/- -2-keto-3-pirolidynylu o temperaturze topnienia 141—142°. c) Do 0,50 g zmielonego octanu 7!R,S/-l-i/3-hy- droksy-4-metoksybenzoilo/-2-keto-3^pirolidynylu w 20 ml 0,05 m buforu z fosforanu polasowo-so- dowego o wartosci pH 6,61 wprowadza sie 1710 5 jednostek enzymu esterazy, po czym miesza sie w ciagu 195 minut w temperaturze pokojowej i od¬ sacza skladniki nierozpuszczone. Przesacz miesza sie w ciagu dalszych 135 minut w temperaturze pokójoweji nastepnie ekstrahuje octanem etylu. 10 Faze w octanie etylu przemywa sie woda. Fazy wodne ekstrahuje sie nastepnie octanem etylu. Po¬ laczone ekstrakty w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. W pozosta¬ losci mozna wykryc /R,S/-ln/3-hydroksy-4r-meto- 15 ksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon metoda dwu¬ wymiarowej chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad III. a) 6,0 g /R,S/-3-hydroksy-2- -pirolidynonu rozpuszcza sie w 120 ml pirydyny, po czym dodaje w temperaturze 0—5° 24 ml 20 estru benzylowego kwasu chloromrówkowego i na¬ stepnie miesza w ciagu 22 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. iMeszanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc miesza sie z toluenem i ponownie odparowuje. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 25 octanem etylu i wode. Faze organiczna przemywa sie woda, a fazy wodne ekstrahuje octanem etylu.Polaczone fazy w octanie etylu suszy sie nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 700 ml dioksanu w tempe- *° raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozo¬ stawia w temperaturze +5°. Otrzymuje sie fBJSf- -3-/-behzyloksykarbonyloksy/-2-pirolidynon o tem¬ peraturze topnienia 81-r-82°. b) 5,0 g /R^/-3-/benzyloksykarbonyloksy^-2-piro- 35 lidynonu syliluje sie w czterowodorofuranie za po- mocatrój metylochlorosilanU i trdjetyloaminy.Otrzymuje sie /R,S/-3-i/benzyloksykarbróyloksyA*zt -trójmetylosylilo-2-pirolidynon o temperaturze to¬ pnienia 56^-58°. 4° c) 3,30 g /R,S/-3-i/toenzyloksykartoonyloksy/-l-*rój- metylosylilo-2-pirolidynonu miesza sie z 29T g chlorku 3-benzyloksy-4-metoksybenzoihi; pó cyjm mieszanine miesza sie w temperaturze pbkojo^tj.Nastepnie w lazni olejowej o temperaturze $|a? « oddestylowuje sie powstajacy trójmetylodwiich^p*- rosilan pod obnizonym cisnieniem. Pozost«^# rozdziela sie pomiedzy octanem etylu i wode, $%- zz organiczna traktuje sie weglem aktywnym. SAl- szy nad siarczanem sodu i odparowuje. Po zrnle- 50 szaniu pozostalosci z eterem dwuetylowym otrzy¬ muje sie /R,S/- zyloksy-4^n^toksybeaizoilo/-2-piTcflidyrK)n o tempe¬ raturze topnienia li25Mli260. d) 3,0 g /R,S/-3-/benzylok8ykarbonyloksy/-W3- 55 -benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu uwodornia sie w 60 ml czterowodorofuranu nad 1,5 g 5§/i palladu osadzonego na weglu za pomoca wodoru pod cisnieniem atmosferycznym. Po odsa¬ czeniu katalizatora i zatezeniu przesaczu otrjy- W muje sie /R^S/-l-/3-hydroksy-4-metoksybenzoil^- -3-hydroksy-2-pirolidynon, który po rozmieszaniu /z eterem dwuetylowym topnieje w temperaturze 125—126°.Przyklad IV. a) Do 4,3 g kwasu /RM-aminOr •* -2-hydroksymaslowego w 80 ml odmineralizowa-135 221 11 12 nej wody wprowadza sie, energicznie mieszajac, 20,0 g chlorku 3-benzyloksy-4-metoksybenzoilu i 20 ml czterowodorofuranu. Nastepnie wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 10,5 za pomoca 2 n lugu sodowego i utrzymuje te wartosc pH w cia¬ gu 200 minut przez dodawanie 2 n lugu sodowe¬ go. Zawiesine odsacza sie, po czym przesacz zadaje lodem i doprowadza wartosc pH do 1,4 za po¬ moca 25tyo kwasu solnego. Wydzielona substancje stala odsacza, przemywa woda do stanu odmine- ralizówanego, suszy i chromatografuje na 90 g zelu krzemionkowego (uziarnienie 0,2 — 0,5 mm).Eluowany za pomoca octanu etylu prawie czysty kwas /R/-4-[/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-ami- no]-2-hydroksymaslowy wykazuje po przekrysta- lizowaniu . z acetonitrylu temperature topnienia 138—140°. b) 5,0 g kwasu /R/-4-[/3-benzyloksy-4-metoksy- benzoilo/-amino]-2-hydroksymaslowego i 0,70 g trójfluorooctanu sodu gotuje sie, mieszajac, w 30 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w cia¬ gu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparo¬ waniu mieszaniny reakcyjnej pozostalosc trzy¬ krotnie wytrzasa sie z toluenem, po czym toluen odparowuje w prózni. Pozostalosc zawierajaca trójifluorooctan /R/-l-/3-benzyloksy-4-metoksyben- zoilo/-2-keto-3-pirolidynylu gotuje sie w absolut¬ nym metanolu w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu metanolu pozostalosc zadaje sie octanem etylu. Nierpzpuszczone sklad¬ niki odsacza sie i po przekrystalizowaniu z octa¬ nem etylu /n-heksanu otrzymuje /R/-l-/3-benzy- loksy-4-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 164—166°; [a]20 = + + 143°, [«] ^ =+177°, [a] n =+866° (chloro- «Ho 365 form, c = 1,0). c) 2,20 g /R/-l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzo- ilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu uwodornia sie w 60 ml czterowodorofuranu nad 1,80 g 5tyo palladu osadzonego na weglu za pomoca wodoru pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Po odsaczeniu kataliza¬ tora, zatezeniu przesaczu i przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu/ n-heksanu otrzymuje sie /R/-4-/S-hydroksy-4nmetoksybenzoilo/-3-hydro- ksy-2-pixolidynon o temperaturze topnienia 129— 131°, Mg =+175°, [ = +451° ^chloroform, c = 1,0).Przyklad V. a) Do 5,06 g kwasu /S/-4-amino- -2-hydroksymaislJowego w 130 ml odtmineralizo- wanej wody wprowadza sie, energicznie miesza¬ jac, 15,5 g chlorku 3-benzyloksy-4-metoksybenzo¬ ilu i 2€ ml czterowodorofuranu. Nastepnie w mie¬ szaninie doprowadza sie wartosc pH do 10.5 za pomoca 2 n roztworu lugu sodowego i utrzymuje te wartosc pH w ciagu 180 minut przez dodawanie 2 n lugu sodowego'. Zawiesine nastepnie saczy sie, po czym przesacz zadaje lodem, nastawia wartosc pH na 1,4 za pomoca 25tyo kwasu solnego i eks- 5 trahuje octanem etylu. Pozostalosc po odparowa- " niu ekstraktu gotuje sie w 240 ml chlorku mety¬ lenu pod chlodnica zwrotna. Nierozpuszczalny kwas /S/-4-[/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-ami- no]-2-hydroksy^maslowy odsacza sie; po przekry- 10 stalizowaniu z acetonitrylu topnieje on w tempe¬ raturze 138—140°. b) 6,5 g kwasu /S/-4-[/3-benzyloksy-4-metoksy- benzoilo/-amino]-2-hydroksymaslowego i 1,0 g trójfluorooctanu sodu gotuje sie, mieszajac, w 40 15 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w ciagu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowa¬ niu mieszaniny reakcyjnej pozostalosc wytrzasa sie trzykrotnie z toluenem, po czym toluen odparo¬ wuje w prózni. Pozostalosc zawierajaca trójfluo- 20 rooctan l/S/-l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-2- -keto-3-pirolidynylu gotuej sie w 40 ml absolutne¬ go metanolu w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym odsacza 25 substancje stala i przemywa metanolem. Otrzy¬ muje sie /S/-l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-3- -hydroksy-2-pirolidynon, który po przekrystalizo¬ waniu z metanolu topnieje w temperaturze 166— -167°; [«]» =-146°, ¦[«]£ =^180°, [ 30 = —879° (chloroform, c = 1,0). c) 2,40 g /S/-l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/- -3^hydroksy-2-pirolidynonu uwodornia sie w 100 ml czterowodorofuranu nad 2,00 g 5tyo palladu osadzonego na weglu za pomoca wodoru pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Po odsaczeniu kataliza¬ tora, zatezeniu przesaczu i przekrystalizowaniu z octanu etylu/eteru dwuetylowego otrzymuje sie /S/-l-/3-hydroksy-4-metoksybenzoilo/-3-hydroksy- -2-pirolidynon o temperaturze topnienia 131— —132°; [a] 20 =—180°, [a] » =^223°, [«] 20 D 546 436 = —464° (chloroform, c = 1,0). 35 40 45 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego W3-hydroksy-4- -metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu o wzorze 1 w postaci izomerów optycznie czynnych 50 R i S oraz ich racemaitu RS, znamienny tym, ze jako suibstrat stosuje sie pochodna pi-rolidyny o wzonae 2, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe ochronna, a drugi oznacza atom wodoru lufo grupe ochronna, z której od- 65 szczepia sie grupy ochronne.135 221 OH ^OR c=o WZÓR 1 OR1 N- % C=0 CH30 c=o CH,0 OH CH3O' I WZÓR 2a UH ,0H ^0 ° ChLO^ C=0 3 ÓR21 WZCiR 2b .OR12 9 WZOR2 C=0 CH3O lR2 S^\, 9s H WZOR 3 CH3O I OR12 0R WZOR 2c COOH CH3O WZOR A ÓR21 OH I .CO —NH —CH —CH—CH?—COOH ÓR21 WZOR 5 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego W3-hydroksy-4- -metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu o wzorze 1 w postaci izomerów optycznie czynnych 50 R i S oraz ich racemaitu RS, znamienny tym, ze jako suibstrat stosuje sie pochodna pi-rolidyny o wzonae 2, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe ochronna, a drugi oznacza atom wodoru lufo grupe ochronna, z której od- 65 szczepia sie grupy ochronne.135 221 OH ^OR c=o WZÓR 1 OR1 N- % C=0 CH30 c=o CH,0 OH CH3O' I WZÓR 2a UH ,0H ^0 ° ChLO^ C=0 3 ÓR21 WZCiR 2b .OR12 9 WZOR2 C=0 CH3O lR2 S^\, 9s H WZOR 3 CH3O I OR12 0R WZOR 2c COOH CH3O WZOR A ÓR21 OH I .CO —NH —CH —CH—CH?—COOH ÓR21 WZOR 5 PL PL PL PL