CS223880B2 - Method of preparation of the alpha-aminoamide - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy a-aminoaml^dů · obecného vzorce II

O

Z

R—CH—C

I \

NH2 NH2 (II)>

v němž ^R zna^čí met^hylovou sku^pinu, ^po^případě substituovanou fenylem, nebo skupinu vzorce CH_a—S—CH2—CH₂—.

α-Aminoamidy jsou v současné době předmětem značného průmyslového zájmu. Některých z nich lze používat v humánní medicíně, nebo ve veterinární medicíně, stejně tak ve výživě, například při doplňování složek potravy. Jiné z těchto derivátů jsou vhodné jako složky mýdel a kosmetických ^příprav^ků.

Podstata přípravy shora uvedených a-aminoami^dů zp^ůso^bem podle vyn^álezu je v tom, že so α-aminonitril obecného vzorce I

R—CH—CN (I),

NH₂ v němž R má shóra uvedený význam, s výhodou připravený in šitu, katalyticky hydrolyzuje ve vodném prostředí reakcí s 1 až ⁵ mol^y itonu se 3 až 6 atomy uhň^ vztaženo na 1 mol α-aΊmnonitгilLl, v přítomnosti ^0,05 až 1 molu, s vý^hodou ^0,05 až ^0,3 molu, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo hydroxidu amonného, vztaženo na 1 mol a-amm^init^ilu, načež se z reakční směsi izoluje a-aminoamid.

Používá se vodného prostředí obsahující- . ho alespoň 1 mol vody na 1 mol a-aminonitrilu. Do vodného prostředí lze navíc přidat alkohol, například ethanol. Jako ketonu se výhodně používá acetonu, methylethylketonu, diethylketonu, methylisopropylketonu, ethylisopropylk&tonu a směsí uvedených ketonů.

Jiné znaky a výhody způsobu podle vynálezu vyplývají z dalšího podrobného popisu uvedeného níže.

V souladu se způsobem podle vynálezu, а-иитот^И se připraví in šitu ve vodné reakční směsi určené k provádění chemické katalytické hydrolýzy. Je ovšem také možno synthetizovat α-aminoamidy z a-aminonitrňů ^při^pravenýc^h in šitu ve vo^dnýc^h nebo vodně-alkoholických roztocích obsahujícmh na ^po^čátku:

a) kyanhydrin a amoniak; nebo

b) aldehyd, kyanovodík a amoniak; nebo

c) aldehyd, kyanid, například alkalický kyanid, amoniak a ·amonnou sůl.

V tomto ^pri^padě ^bylo rovněž· ukázáno^, že je nezbytné vytvořit nejprve «-aminonitril a zadruhé převést jej v а-aminoamid chemickou katalytickou hydrolýzou za podmínek popsaných podrobně dále.

Je-li složení počátečních roztoků vymezeno body a), b) a c), podmínky vzniku a-amin(Mnirilů z hlediska mechaniky a termodynamiky jsou známé. Lze je nalézt popsané v článku A. Commeyrase a sp. v pře^hle^du „Informatten Chimie“ č. 158 (1976^ str. 199 až 207; závěry z výsledků této· práce umožňují vyvodit závěr, že při dosažení rovnováhy, míra přeměny a-amiiΊonitrilLl, vztaženo na výchozí aldehyd nebo kyanhydrin, roste s koncentrací amoniaku ve formě báze vztaženou na koncentraci alde^hydu ne^bo ^kyanh^ydrⁱnu^{, p}ou^žitýc^h jako výc^hozíc^h tetek a· to p^ři holoto · pH v^yss^í ne^ž 11.

Napriklad v p^řípa^dě acetal^deh^ydu a ^pH teplotě 35 °C v případě ekvimolárního poměru aldehydu a HCN nebo CN^_, míra přeměny v а-нтШоргоргоп^гП se mění v závislosti na počáteční koncentraci aldehydu vyjádřené v motech na litr a na ^po^čáte^ční ^koncentraci amoniaku vyjádřené rovněž v molech na litr, jak je ukázáno v následující tabulce

I.

Tabulka I

pro počátečm	počáteční koncen-	1	5	10	20	40
koncentraci CH3CHO	trace amoniaku
a HCN	moúlitr
rovnou 0,5 moVlitr	přeměna v alfa-aminopropionitril	73 %	94 %	97 %	98,5 %	99,2 %
pro po^tečrn	počáteční koncen-	1	5	10	20	40
koncentraci CH3CHO	trace amoniaku
a HCN	moVlitr
rovnou 1 mol/litr	přeměna ’ v alfa-aminopгopΓomtгil	56 %	88 %	94 %	97 %	98,4 %
pro počáteční	počáteční koncen-	1	5	10	20	40
koncentraci CH3CHO	trace amoniaku
a HCN	moVlitr
rovnou 2 moly/litr	přeměna v alfa-	37 %	78 %	88 %	94 ·%	97 %

-aminopгopΓonitril

Za· těclteo po^dm^íne^k je zřejmé že optimum pro · tvorbu a-aminomirilu může být jenom ekonomické optimum, neboť teoreticky lze ve slkutečnosti dos^noite kvantitativm ^přeměny aldehydu na a-aminomtril.

^{V p}růběhu četných ^po^kus^ů b^yte zejm^éna zj^ištěno^, že ^po^ku^d se tý^ká sto^pn^ě tvorb^y a-aminom-trHu, použití přebyltku mezi 1 a ¹⁰ % · ^HCN nebo · CN^- vztarono na obsa^h kyanidu v ekvimolárním systému aldehyd— —kyanid, stabilizovalo roztok získaného a-aminonitrilu.

Bylo pak prokázáno, že přidávání karbon^ylové^ho deriv^átu a ^hydrox^ytových iontů, v malém množství k roztoku a-aminoinirilu připravenému za optimálních podmínek uvedených vpředu, se a-aminonrtril v reakčním prostředí převede na а-aminoamid. Tato přeměna a-arninonitrtiu na а-aminoamid je velice rychlá a vztaženo na koncentraci a-a^ii^í^^i^li^i^ilu přítomného v prostředí v rovnovážném stavu, je téměř kvantitativní.

Byte s^kute^čn^{ě p}ro^káz^áno^{, ž}e ^iděv^ím a-aj^ii^ť^inii^ilu do vodného roztoku obsahujícího karbonylový derivát a hydroxylové ionty se získá velmi rychle a kvantitativně i při teplotě místnosti а-aminoamid odpovídající použitému a-aminomirilu. Při provádění zp^ůso^bu ^podte v^yn^álezu h^ydrox^ylové iont^y OH^- se· vnášej do reatánfro ^prostře^dí na příMad ve ^formě ^hydroxi^du a^lkalic^kého kovu, nebo alkalických zemin, nebo také ve formě hydroxidu amonného.

Mez^{i k}arbon^ylov^é deruty v^ho^dn^{é k p}oužití pro katalytickou hydrolýzu a-aminonitrhů lze řadlit především ^keton^y s rnzkou molekulovou hmotností z důvodů jejich dobré rozpustnosti v prostředí a jejich těkavosti. Ja^ko jednotu vé ^гří^klad^y budou uvedeny deriváty volené ze skupiny: aceton, methylethylketon, diethylketon, methylisopropylketon, ethylisopropylketon a směs těchto ketonů. Zde je třeba uvést, že nedostatek rozpustnosti lze kompenzovat použitím vodně-alkoholického roztoku, nebo ještě přidáním hydrofilní funkce k molekule karbonylového derivátu.

Různě provedené pokusy dokazují rovněž, že aldehydy jsou z katalytického hlediska aktivní, v alkalickém prostředí však mají sklon polymerovat a ve srovnání s ketony jsou méně zajímavé. Rovněž lze pozorovat, že karbonylový derivát plní svou katalytic^kou fun-krt v rnz^kýc^{h k}oncentrac^íc^h. Polkus například dokázal, že aceton převádí kvantitativně α-aminomethylmeгkaгtopropiomtril, když jeho koncentrace dosahuje 0,1 mol v litru. Ve výhodném způsobu provedení podle vynálezu se karbonylový · derivát uvádí

22388'0 do reakčního prostředí v rozmezí 0,1 až 2 mol, s výho^dou ¹ až 5 mol ^karbonylové^ho derivátu na mol výchozího a-aminoiiitrilu. Je třeba upřesnit, že v případě málo rozpustného α-aminonitrilu vyšší koncentrace ketonu může ^přízmvě ovUvnit: roz^pustnosí a současně i hydrolytickou reakci. V takovém ^přípa^dě lze rea^km ^prov^ádět s výliodou též ve vodně-alkoholickém prostředí.

V rámci předloženého vynálezu je třeba uvést, že během katalytické transformace na odpovídající a-aminoam*d byla zjištěna tvorba reakčního meziproduktu nazývan^ého v ^da^lším meziprodukt „^Y“_ a který má strukturu iminovaného amidu.'

Exmtence tohoto mezi^pro^du^ktu „Y“ ukazuje s jistotou, že karbonylová sloučenina vnesená do reakčního prostředí hraje skutečně katalytickou roli.

Stejně tak v případě chemické katalytické hydrolýzy α-aminoisobutyromirilu v zásaditém roztoku byla učiněna tato pozorování:

a) ve vodném alkalickém roztoku a při koncentracích reakčních komponent (a-aminoisobutyroniiirilu — acetonu) řádu 1 mol na litr bylo pomocí nukleárně magnetických rezonančních spekter ' (dále jenom NMR) při teplotě ' 29 °C možno pozorovat při obvyklém průběhu prvé fáze hydrolytlcké reakce interme^ární mtérvenci slou^čenin^y „^Y“ projevující se třemi signály:

δ — 0,17; δ = 0,63 a δ = 0,76, relativní intenzity 2—1—1, odlišné zřetelně od acetonu (δ = 0,98), amidu (δ = 0,07) a nitrilu (δ = 0,25).

b) Ve vodně-alkoholickém rozpouštědle v ⁹⁰% ethanolu v Nttomnosti potaše rea^kční systém α-aminoisobutyrorOtril — aceton vede ^k a-aminoisobutyramidu přes intermedtérrn sloučeninu charakterizovanou v ultrafialovém spektru širokým pásem, jehož maximum vlny je nižší než 200 nm. Tento pás je odlišný od pásu amidu a acetonu.

Rovněž bylo konstatováno, že tvorba intermetoánmho „^Y“ je ^prov^ázena tvorbou ekvimolárního množství oraminoisoЬutyr·amtdu a acetonu.

c) Konečně podle pokusu z odstavce b), avšak v bezvodém alkoholu a v přítomnosti ethylátu sodného lze nejen stabilizovat produkt pozorovaný předtím v UV-spektru, ale izolovat jej rovněž z reakčního prostředí v krystalické 'formě. Tato sloučenina poskytuje ve vodném roztoku NMR-spektrum zcela identické s tím, které je popisováno v odstavm a) ^pro . meztero^kt „^Y“ a uvobiuje kvantitativně (reakce je skornena po u^plynutí 5 ,sekund při teplotě místnosti) i v neutrálním prostředí ekvimolární množství acetonu a l-a·minoisobutyramtdu. Záhřevem k varu v pyridinu nebo po uchování po do^bu více ^dn^ů v rea^kčmm ^ostée^ teto sloučenina se kvantitativně přeměňuje ve 2,2,4,4-tetramethyl-4-inidazolidinon, sloučeninu, která se velmi pomalu hydrolyzuje při teplotě varu vodného alkoholického roztoku.

Tato 'tři výše uvedená pozorování umožňují dokázat, že ve vodném roztoku, stejně jako v bezvodém prostředí, aceton reaguje s a-amine^:sobutylro.mtri.len za vzniku sloučeniny identické s tou, která byla označena jako intemediárm „^Y“. Analo^gic^ká pozorov^ání byla učiněna.' rovněž když se ponechá reagovat aceton s α-aminopropionl·trilen.

Reakční schéma katalytické hydrolýzy nitrilu na amid lze shrnout takto:

сн_ъ ^C-0 t сн_ъ

II γ II hydrolýza

Závěrem se jednoduše konstatuje, že byla jasně prokázána na jedné straně přítomnost reakčního meziproduktu, imitovaného amteu „^Y“ a na ^dru^hé stran^ě Ra-tatytickiá mtervence acetonu během hydrolýzy a-aminotsobutyronitrilu, při tomto procesu jasně Nevazujímm na^d kiasrnkým vyplývající z ataku hydroxylového iontu OH na trojnou vazbu C=N.

V tomto autokataly-tickém procesu se konstatuje, že ve vodném reakčním prostředí numovaný amid „^Y“ se i^hne^d h^ydro^lyzυ.je^, což ve^de ^{k k}terý od^pov^ídá výchozímu a-aminornirilu a regeneruje se karbonylová .sloučenina. Aby se tato hydrolýza mohla uskutečnit je pak třeba, aby reakční prostředí obsahovalo nejméně jeden mol vody na mol vytvořeného a-aminomtrilu. Tato katalytická hydrolýza může být použita zejména v případech c-aaiinoortrilů vytvořených in šitu, odpovídajícím obecnému vzorci i

2 3:880

I ve kterém zbytek R znamená methylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylem,

R—CH—CN

I nh₂ (I), nebo skupinu vzorce CH₃—S—CH₂—CH₂—.

V následujícím textu jsou uvedeny hodnoty nukleárně magnetických resonančních spekter dvou «-aminoamidů, připravených způsobem podle vynálezu. Spektrální hodnoty byly získány v roztoku v CDC1₃.

^H3^C\ /~^nh2 ^c a C а ь £ONH_{2 e Z}C₄ CH₃-S-CH_ZCH^CH^ b H NH_Z d f δ (Нь) = 3,5 kvadriplet δ (H_a) = 1,3 dublet δ (Не) = 7 δ (H_(l) = 1,7 δ (Нь) = 3,5 (oddělený dublet) δ (H_a) = 2,1 δ (Не) = 2,7 (multiplet) δ (Η) =1,4 (multiplet) δ (Не) = 7 δ (Hf) = 1,7.

Následuje několik příkladů provedení vynálezu.

Příprava alfa-aminoamidu ze soli alfa-aminonitrilu

Příklad 1

Příprava alfa-amlnoproplonamidu z hydrochloridu alfa-amino-propíonitrilu

К roztoku 0,53 g hydrochloridu alfa-aminopropionitrilu (5.10^-3 mol) v 5 ml vody se přidá 0,3 g acetonu (5.10^-3 mol) a 0,6 mililitrů 10 N roztoku sody. Po pětiminutové reakci se získá v názvu uvedený produkt. Stanovení NMR v roztoku ukazuje kvantitativní přeměnu alfa-aminonitrilu v alfa-aminoamid. Ten lze izolovat neutralizací roztoku, potom pasáží zbytku sloupcem iontoměniče v 95 % výtěžku.

Příprava alfa-aminoamidů z kyanhydrinů

Příklad 2

Příprava alfa-aminopropionamidu z nitrilu kyseliny mléčné

0,355 g (5.1О^-3 mol) nitrilu kyseliny mléčné se přidají к roztoku 0,1 mol NH4CI v 10 N NH4OH. Po zahřívání na teplotu 40 stupňů Celsia po dobu 30 minut v uzavřené nádobě se přidá 0,3 g acetonu (5 .10^_3mol) a 0,1 ml 10 N NaOH. Hodnocení roztoku pomocí NMR ukazuje přítomnost 95 % alifa-aminopropionamidu, který lze izolovat vpře du popsaným způsobem. Výtěžek 95 % Izolovaného produktu.

Příklad 3

Příprava amidu methioninu z alfa-hydroxymethylmerkaptobutyronitrilu

0, 65 g alfa-hydroxymethylmerkaptobutyronitrilu (5.10^-3 mol) se přidá к 5 ml 0,2 mol. roztoku NH4CI a 0,1 mol. KCN v 10 N NH4OH. Směs se zahřívá na teplotu 40 °C za míchání magnetickým míchadlem po do-, bu 1,5 hodiny v uzavřené nádobě. Potom se přidá 0,3 g acetonu (5.10^-3 mol) a 0,1 ml 10 N NaOH, nádoba zůstává uzavřena po dobu 10 minut za míchání při teplotě místnosti. Směs se potom neutralizuje a zpracovává jako v předchozím případě. Výtěžek 95 proč, izolovaného alfa-aminoamidu.

Příprava alfa-aminoamidu z aldehydu, alkalického kyanidu a amoniaku

Přikládá

0,422 g acetaldehydu (asi 10^-2 mol) se přidají к 10 ml 1,2 mol. roztoku NH₄C1 a 1,1 mol. KCN v 10 N NH4OH. Směs se udržuje v uzavřené nádobě při teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá 0,6 g acetonu (10^-2 molu) spolu s 0,1 ml 10N NaOH. Po deseti minutách se reakční směs neutralizuje a zpracuje se předchozím způsobem pro izolaci amidu. Výtěžek 91 %.

Příklad 5

К 5 ml 0,65 mol. roztoku NH4CI a 0,55 mol. KCN v 10 N NH4OH se přidá 0,254 g (asi 2,5.10^-3 mol) methylmerkaptopropionaldehydu. Směs se zahřívá na teplotu 40 °C za míchání magnetickým míchadlem po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá 0,12 g acetonu a 0,05 ml 10 N NaOH. Směs se udržuje po dobu dalších 10 minut při teplotě místnosti, potom se neutralizuje a izoluje jako předchozím způsobem. Výtěžek izolovaného amidu je 93 °/o.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT vynalezu

   1. Způsob přípravy α-aminoamidů obočného vzorce II

   O

   Z

   R-CH-C (II),

   I \ nh₂ nh₂ v němž

   R značí methylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylem, nebo skupinu vzorce CH₃—S—CH₂—CH₂—, vyznačující se tím, že se α-aminonitril obecného vzorce I

   R—CH—CN (I),

   NH₂ v němž R má shora uvedený význam, s vý hodou připravený in sítu, katalyticky hydrolyzuje ve vodném prostředí reakcí s 1 až 5 moly ketonu se 3 až 6 atomy uhlíku, vztaženo na 1 mol a-aminonitrilu, v přítomnosti 0,05 až 1 molu, s výhodou 0,05 až 0,3 molu, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo hydroxidu amonného, vztaženo na 1 mol α-aminonitrilu, načež se z reakční směsi izoluje a-aminoamid.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá vodného prostředí obsahujícího alespoň 1 mol vody na 1 mol a-aminonitrilu.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se do vodného prostředí přidává navíc alkohol, například ethanol.
4. 4. Způsob podle· bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako ketonu používá acetonu, methylethylketonu, diothylketonu, methylisopropylketonu, ethylisopropylketonu a směsí těchto ketonů.