CN102471236A - 2-氨基丁酰胺无机酸盐的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由2-羟基丁腈经济地制造作为医药品原料等有用的2-氨基丁酰胺无机酸盐的方法。通过使2-羟基丁腈与氨反应，得到包含2-氨基丁腈的反应液，在无机强碱和酮类溶剂的存在下使之反应，生成含有2-氨基丁酰胺席夫碱作为主要成分的反应液，使该反应液与无机酸溶液接触，以高收率制造色调、纯度都优异的高品质的2-氨基丁酰胺无机酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及由2-羟基丁腈(1)经济且简便地以高收率制造高纯度且品质优异的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的方法。高纯度且品质优异的2-氨基丁酰胺无机酸盐作为医药品的合成原料等非常有用。
(其中，X是无机酸阴离子。)
背景技术
作为以氰醇为起始物质制成的α-氨基酸酰胺的制造方法，已知有经过α-氨基腈的制造方法，α-氨基腈已知有由氰醇和氨或铵盐合成的斯特雷克尔氨基酸反应(Strecker反应)。作为以α-氨基腈为起始原料制成α-氨基酸酰胺的制造方法，有报告通过由α-氨基腈生成5-噁唑烷酮作为反应中间体后，水解该中间体而得到α-氨基酸酰胺的合成方法(例如，参照专利文献1)。但是，由于这些方法必须在无水条件下进行反应，所以必须除去由斯特雷克尔氨基酸反应所副产的水而进行反应，要求繁杂的工艺和设备。
另一方面，报告了在水性介质中使α-氨基腈与碱和酮反应，合成α-氨基酸酰胺的方法(例如，参照专利文献2、3、4)。但是，由于生成物α-氨基酸酰胺的极性高且易溶于水，所以，为了提高收率，需要考虑在结晶分离之前蒸出水，或者浓缩结晶分离后的滤液而回收α-氨基酸酰胺。另外，在蒸馏浓缩操作中，还存在α-氨基酸酰胺与酮缩合而副产4-咪唑烷酮，从而使收率和纯度下降的问题。
对此，报告了在水性介质中使α-氨基腈与碱和酮反应并水合，在含有生成的α-氨基酸酰胺的液体中混合无机酸，接着分离回收生成的α-氨基酸酰胺无机酸盐的方法(例如，参照专利文献5)。该方法无需进行蒸馏浓缩操作，但在应用于水溶性高的2-氨基丁酰胺无机酸盐时，结晶分离时受反应液中所含的水分的影响，产生α-氨基酸酰胺无机酸盐进入滤液中而致的损失，产生收率上的问题。
这样，以往的任何方法作为制造方法都是不充分，强烈希望提供一种制品收率、制品纯度优异且可以简便地得到目的物的能够在工业上实施的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特公昭43-10615号公报
专利文献2：日本特开昭52-25701号公报
专利文献3：日本特开昭53-82707号公报
专利文献4：日本特开昭57-158743号公报
专利文献5：日本特开2001-247529号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种能够以高收率且简便地由原料2-羟基丁腈(1)制造高纯度的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的方法。即，本发明提供一种能够以高收率制造作为医药品原料等有用的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的经济性优异的方法。
用于解决课题的方法
本发明涉及由2-羟基丁腈(1)经过氨基化、席夫碱化而制造2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的方法。
如果能够减少在反应体系中混入的水和氨量，则即使不进行作为副产物生成原因的蒸馏浓缩工序，也能够减少水溶性高的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)在分离操作中进入滤液而产生的损失，而且也能够减少显示与2-氨基丁酰胺无机酸盐同样的溶剂溶解性的氨无机酸盐等无机盐类混入制品，据此，本发明的发明人为了解决该课题而反复进行了深入研究。
其结果发现，如下所示，将2-羟基丁腈(1)与氨反应而得到的含有2-氨基丁腈(2)的反应液，原样直接或通过在该反应液中添加无机强碱或无机强碱水溶液而分离为两层并脱水的方法、在减压下脱气而除去氨的方法而得到含有2-氨基丁腈(2)的反应液，在无机强碱和酮类溶剂的存在下，在相对于2-氨基丁腈(2)的水量为3倍摩尔以下的条件下，使所得到的含有2-氨基丁腈(2)的反应液反应，生成相对于在工序(A)中得到的2-氨基丁腈(2)，含有0.6倍摩尔以上的2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和0.4倍摩尔以下的2-氨基丁酰胺(4)的反应液，然后，使该反应液与无机酸溶液接触，生成含有2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的结晶浆料液，原样直接或在追加酮类溶剂后使之晶析，由此，能够高收率地取得色调、纯度都优异的高品质的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)。
(R表示甲基或乙基，X表示无机酸阴离子。)
即，作为在氨基腈化时使用的氨，如果使用氨气，则在反应液中的水分就仅包含在氨基腈化时副产的等摩尔份的水分，但通过进行向反应液添加无机强碱而分离为两层的操作，就能够进一步减少水分量。与此相对，如果使用氨水，则反应液中的水分量就增加，但水分量过多时，通过同样进行向反应液添加无机强碱而分离为两层的操作，就能够减少水分量。如果在无机强碱的存在下，在酮类溶剂中使这样得到的2-氨基丁腈(2)反应，则由于反应体系的水分少，所以，2-氨基和酮基的脱水缩合和与其共轭的腈基与酰胺基的水解反应一发生就停止，席夫碱的水解几乎不进行，显然，作为其结果，就会得到在生成物2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)中，2-氨基丁酰胺希夫碱(3)占据主要成分的生成物。
另外，在无机强碱的存在下，为了将在酮类溶剂中得到的席夫碱水解为α-氨基酸酰胺，需要添加大量过剩的水。与之相对，明确了在无机酸酸性下，在同时进行席夫碱水解和形成盐时，以几乎理论量的水引起席夫碱的水解反应，实际上，即使不向反应体系中添加水分，也容易进行水解反应。另外，明确由于席夫碱和等摩尔的水分在水解中被消耗，所以也能够进一步减少水分。
这样，判明在工序(B)中，由2-氨基丁腈(2)合成2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)时，通过采用将反应液中的水量限制为低量的操作方法，就能够得到以2-氨基丁酰胺希夫碱(3)为主要成分的生成物，进而，通过使用该生成物，在工序(C)中，在少的水分增加量、根据情况在伴随于席夫碱的水解反应而水分减少下，能够以高速度、高收率变换为2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)。
对于2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)对酮类溶剂的溶解度而言，母液中的水量越少则越低。因此，通过减少母液中的含水率，就能够减少在结晶分离工序中2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)进入滤液中而产生的损失。
这样，如果减少反应液中的水分，就可以减少2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)进入滤液中而产生的损失。但是，同时，由氨基腈化时过量使用的氨所产生的氨无机酸盐混入制品中成为问题，对此，通过在氨基腈化后进行氨的蒸出，就能够减少无机酸盐类向制品中的混入量。另外，已知α-氨基酸酰胺如果在碱和酮的存在下加热，就产生咪唑烷酮，但发现如果将上述的2-氨基丁酰胺希夫碱(3)在酸性条件下同时进行水解和盐形成，则即使在加热条件下也不副产生咪唑烷酮。这样就发现，相比较于以往的在水和酮类溶剂共存下，在碱性条件下将2-氨基丁腈水解为2-氨基丁酰胺后，由酸中和而生成2-氨基丁酰胺盐的情况，不需要伴有副反应的蒸馏浓缩工序，结晶分离时进入滤液而产生的损失少，而且能够以高收率取得无机盐类的夹杂量少的高纯度的2-氨基烷基酰胺无机酸盐，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的1)～17)中记载的由2-羟基丁腈(1)制造2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法。
1)一种2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于，由2-羟基丁腈(1)制造2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)，该制造方法包括以下所示的工序(A)、工序(B)和工序(C)：
工序(A)：使2-羟基丁腈(1)与氨反应，得到含有2-氨基丁腈(2)的反应液的工序；
工序(B)：在无机强碱和选自丙酮及甲乙酮的一种以上的酮类溶剂的存在下，在相对于2-氨基丁腈(2)，水分量为3倍摩尔以下的条件下，使工序(A)中得到的反应液反应，得到相对于反应液中所含有的2-氨基丁腈(2)，含有0.6倍摩尔以上的2-氨基丁酰胺席夫碱(3)和0.4倍摩尔以下的2-氨基丁酰胺(4)的反应液的工序；
工序(C)：在工序(B)中得到的反应液中加入无机酸或无机酸水溶液，得到2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的工序。
(其中，R是甲基或乙基。)
(其中，X是无机酸阴离子。)
2)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(A)中，作为氨，使用氨气。
3)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(A)中，相对于2-羟基丁腈(1)，使用1.0～1.5倍摩尔的氨。
4)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(A)中，作为氨，使用氨水。
5)如4)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(A)中，氨水的浓度为35质量％以上，相对于2-羟基丁腈(1)，使用1.5～2.5倍摩尔的氨。
6)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，通过在含有2-氨基丁腈(2)的反应液中加入无机强碱或无机强碱水溶液而使其分离为两层，在将上层的有机相中含有的水移至下层的水相后，由下层的无机强碱水溶液分离萃取上层的含有2-氨基丁腈(2)的反应液，在反应中使用分离萃取得到的反应液。
7)如6)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，相对于含有2-氨基丁腈(2)的反应液，以使下层的无机强碱水溶液中的无机强碱浓度不低于15质量％的方式加入无机强碱或无机强碱水溶液。
8)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，在反应中使用在30～760mmHg的减压下对含有2-氨基丁腈(2)的反应液进行脱气从而蒸出氨的反应液。
9)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，相对于2-氨基丁腈(2)，使用0.005～0.1倍摩尔的无机强碱。
10)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，作为无机强碱，使用选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种以上的无机强碱。
11)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，相对于2-氨基丁腈(2)，使用1.0～12.0倍摩尔的酮类溶剂。
12)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(B)中，酮类溶剂是丙酮。
13)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(C)中，使工序(B)中得到的反应液与无机酸或无机酸水溶液以使接触混合后的液体pH成为1～6的酸过剩的比例接触。
14)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在工序(C)中，作为无机酸或无机酸水溶液，使用氯化氢气体或20质量％以上的盐酸水溶液。
15)如1)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，还包括将工序(C)中得到的含有2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的液体原样直接或注入酮类溶剂中后进行晶析，并将析出的结晶进行固液分离的工序。
16)如15)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，在母液的含水率达到15质量％以下的条件范围下，进行2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)结晶的晶析和固液分离。
17)如15)所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其中，酮类溶剂是丙酮。
发明的效果
在由2-羟基丁腈(1)制造2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的方法中，使2-羟基丁腈(1)与氨反应，在无机强碱和酮类溶剂的存在下使含有2-氨基丁腈(2)的反应液反应，由此得到含有包括主要成分2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和次要成分2-氨基丁酰胺(4)的反应生成物的反应液，使其在酸性条件下接触无机酸或无机酸水溶液，由此能够得到含水率低且氨无机酸盐等无机盐类少的含有2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的结晶浆料液。
由此，减少对结晶进行固液分离时的母液损耗，能够以高收率制造高纯度的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)。
具体实施方式
本发明包括：由2-羟基丁腈(1)合成2-氨基丁腈(2)的工序(A)；由2-氨基丁腈(2)合成2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)的工序(B)；由2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)合成2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的工序(C)。
(R表示甲基或乙基，X表示无机酸阴离子。)
在本发明的工序(A)中使用的2-羟基丁腈(1)，使用由通常的氰醇化反应所合成的即可，例如，能够使用由丙醛和氰化氢所合成的物质。
作为与2-羟基丁腈(1)反应的氨，能够使用氨气、液氨或氨水溶液中的任一种，但从能够避免向反应体系中混入水分且不需要复杂的反应装置的方面出发，希望使用氨气。另外，氨气可以直接使用，但也可以使其通过使用氯化钙等的脱水柱从而成为干燥氨气后使用。作为在反应中使用的氨量，在化学计量学上，相对于2-羟基丁腈(1)需要等摩尔以上，但在使用氨气和液氨时，为了避免无机盐混入制品中，优选尽可能接近理论量的量，从这个意义上讲，相对于2-羟基丁腈(1)，优选摩尔比为1.0～1.5倍摩尔，更优选为1.0～1.2倍摩尔。在使用氨水时，考虑比使用氨气和液氨时反应性变低以及减少此后工序的水量，优选将氨水设为35质量％以上的浓度，相对于2-羟基丁腈(1)的氨量优选为1.5倍～2.5倍摩尔，更优选为1.8倍～2.3倍摩尔。作为反应温度，优选以-5～25℃的范围进行，更优选以0～20℃的范围进行，以使反应生成物2-氨基丁腈(2)不形成二聚体等副产物。
在本发明的工序(B)中使用的2-氨基丁腈(2)，将工序(A)中得到的反应液原样直接使用或使用将其进行脱水和脱氨处理过的反应液。另外，不言而喻，工序(A)中得到的反应液以外的由购买得到的2-氨基丁腈，只要具有不违背本发明目的范围性状，也能够作为工序(B)的反应原料使用。
合成2-氨基丁腈(2)后，通过在反应液中加入无机强碱或无机强碱水溶液，使反应液分离为两层，分离萃取包含被除去水的上层的2-氨基丁腈(2)的反应液和包含所除去的水的下层的无机强碱水溶液。在分离为两层时使用的无机强碱种类没有限制，但优选作为工业原料容易获得且在使用后的处理中也很方便的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等碱金属或碱土金属的氢氧化物，特别优选氢氧化钠。无机强碱的添加目的在于减少上层中的水分，因此，作为使用的无机强碱量，优选以使所得到的下层中的无机碱浓度成为15质量％以上的方式添加，更优选以使其成为30质量％以上的方式添加。另外，所得到的下层也可以作为无机强碱在得到包含2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)的工序中使用。
另一方面，2-氨基丁腈(2)合成后的脱氨处理没有特别限制，从处理时间和操作性的方面出发，优选在压力30～760mmHg的减压下进行，更优选在压力50～600mmHg的减压下进行。另外，在无机强碱的存在下与酮类溶剂反应时的氨分，即，包含在工序(A)中得到的2-氨基丁腈(2)的反应液中的氨分，相对于2-氨基丁腈(2)优选为0.3倍摩尔以下。超过上述值时，在工序(C)中得到的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的纯度就会下降，因而不优选。例如，脱氨条件如果设为在600mmHg进行30分钟，则氨分就从相对于2-氨基丁腈(2)的摩尔比为0.36减少到0.23，能够得到纯度95％的制品(参照表1)。
[表1]
*氨量(摩尔比)和回收收率以相对于2-氨基丁腈计
本发明的工序(B)中的2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)的合成，通过在水、无机强碱和酮类溶剂的存在下，滴加2-氨基丁腈(2)而使之反应。其中，在进行这些反应时的原料滴加顺序没有特别限制，但为了使反应逐步进行，优选在酮类溶剂中滴加无机强碱后，滴加2-氨基丁腈(2)。
在本反应中使用的无机强碱，作为促进氨基的活化，使之与酮类溶剂反应，经由噁唑烷酮形成2-氨基丁酰胺希夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)的催化剂而发挥作用。使用的无机强碱种类没有限制，但优选作为工业原料容易获得且在使用后的处理中也很方便的氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等碱金属或碱土金属的氢氧化物，特别优选氢氧化钠。作为使用的强碱的量，优选尽可能少的量，从这个意义上讲，相对于2-氨基丁腈(2)，以摩尔比计优选为0.005～0.1倍摩尔，更优选为0.02～0.07倍摩尔。如果低于0.005倍摩尔，则可观察到生成席夫碱的反应速度下降，在高于0.1倍摩尔时，并不会增加催化剂的活性，而只会增加中和所使用的强碱所需要的无机酸量，从而使混入制品中的无机盐量变多，因而不优选。
在本发明的工序(B)中使用的酮类溶剂的种类没有特别限制，例如，丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、环己酮等这样的酮类溶剂是适合的，其中，优选甲乙酮、丙酮，特别优选丙酮。酮类溶剂的用量，在形成席夫盐方面，在化学计量学上需要为1当量以上，但从发挥作为保持反应原料和生成物的溶解性和分散性的反应溶剂的作用，且要求能够减少结晶分离时进入滤液中而产生的损失出发，相对于原料2-氨基丁腈(2)优选为1～12倍摩尔，更优选为3～6倍摩尔的范围。另一方面，相对于反应液中所含的水，以重量比计，优选为4倍以上，更优选为7倍以上的范围。
为了抑制2-氨基丁酰胺希夫碱(3)向2-氨基丁酰胺(4)的水解反应和向4-咪唑烷酮体等的副反应，反应温度优选设为-20～30℃的温度范围，更优选设为0～20℃的温度范围。温度如果高于30℃，则副反应就明显进行，温度如果低于0℃，则反应时间就延长，且冷却所伴随的能量成本方面就变得不利。另外，反应时间延长会造成2-氨基丁酰胺希夫碱(3)水解为2-氨基丁酰胺(4)后，副产生α-咪唑烷酮体，因此，希望设为3～10小时左右。
在工序(B)的反应中，从前工序(A)混入的水和因添加无机强碱水溶液而加入的水越多，2-氨基丁酰胺希夫碱(3)水解生成2-氨基丁酰胺(4)的量就越增加。例如，在相对于2-氨基丁腈(2)，摩尔比为0.24的水分量时，2-氨基丁酰胺希夫碱(3)的生成摩尔比相对于2-氨基丁腈(2)生成0.85倍摩尔，2-氨基丁酰胺(4)相对于2-氨基丁腈(2)生成0.08倍摩尔。另外，在相对于2-氨基丁腈(2)的摩尔比为1.10的水分量时，2-氨基丁酰胺希夫碱(3)的生成摩尔比相对于2-氨基丁腈(2)生成0.76倍摩尔，2-氨基丁酰胺(4)相对于2-氨基丁腈(2)生成0.18倍摩尔(参照表2)。
[表2]
*水分量(摩尔比)和反应收率是相对于2-氨基丁腈
2-氨基丁酰胺(4)相对于2-氨基丁酰胺希夫碱(3)的生成比例越高，在工序(C)的反应中被消耗的水分量就越少，反应液中的含水率就越高，因此，目的物2-氨基丁酰胺盐酸盐(5)进入滤液而造成的损失量就越增加。进入滤液而造成的损失量虽然也能够通过增加作为反应溶剂的酮类溶剂的使用量而减少，但会带来溶剂回收成本的增加，因此，如果考虑生产效率的话则不优选。从这个意义上讲，在工序(B)的反应液中包含的水分，包括在2-氨基丁腈(2)合成时副产的水和来自无机强碱水溶液的水，相对于2-氨基丁腈(2)优选设为3.0摩尔倍以下，作为其结果，席夫碱的生成率相对于在工序(A)中得到的2-氨基丁腈(2)优选成为0.6倍摩尔以上。
在工序(C)的无机酸盐形成中使用的无机酸的种类没有特别限制，可以例示盐酸、氯化氢气体、硝酸，但从包括装置材质上的问题和废弃物处理的制造方法上有利性方面出发，优选盐酸和氯化氢气体，更优选盐酸。使用的无机酸可以是气态或液态的无机酸、或无机酸水溶液中的任意种类，但优选20质量％以上的浓度的无机酸水溶液或者气态或液态的无机酸。为了尽可能抑制在接触以2-氨基丁酰胺希夫碱(3)为主要成分的反应液时产生的中和热的发生，更优选由水预先稀释而慢慢变热了的20～60质量％浓度的无机酸水溶液。使用低于20质量％浓度的无机酸水溶液时，则增加向中和后的反应液中的水混入量，造成结晶回收率下降。另一方面，使用高于60质量％浓度的无机酸水溶液或者气态或液态无机酸时，在中和时观察到中和热的发生。
对于无机酸的使用量而言，只要可以将工序(B)中得到的反应液中包含的2-氨基丁酰胺席夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)转换为2-氨基丁酰胺盐酸盐(5)的量，就没有特别限制，通常，相对于在工序(B)中作为原料加入的2-氨基丁腈(2)，使用1.0～1.2倍摩尔，优选以使其与无机酸接触后的反应混合液的pH成为1～6的方式添加，特别优选以使pH成为3～5的方式添加。另外，对于反应混合液的pH而言，在与无机酸接触时，到固液分离2-氨基丁酰胺盐酸盐(5)的结晶阶段为止，优选维持在pH1～6，特别优选维持在pH3～5。如果维持在超过6的pH，就会有一部分不能进行到无机酸盐，而停留在不稳定的2-氨基丁酰胺，可以观察到2-氨基丁酰胺无机酸盐收率下降的现象。另外，如果维持在小于1的pH，则可以观察到所得到的2-氨基丁酰胺盐酸盐带有黄色的着色现象。
在2-氨基丁酰胺盐酸盐(5)的合成中，无机酸与2-氨基丁酰胺席夫碱(3)接触后，瞬间形成2-氨基丁酰胺盐酸盐(5)的微小结晶，因此，为了增大结晶粒径，提高固液分离时的分离性，希望优选以20～50℃、更优选以30～40℃使之熟化。如果下降到20℃，则由于结晶形成很快进行，因此得不到粒径大而过滤性优异的结晶，如果上升到50℃，从溶解度方面出发，结晶形成被抑制。熟化时间因熟化温度而异，例如以40℃进行熟化时，优选2～10小时。作为溶剂组成，为了降低溶解度，提高结晶收率，水分含量越低越好。也可以在合成后追加酮类溶剂，但从工业生产率的观点出发，母液中的水分含量优选为15％以下。
从降低2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的溶解度，使母液损耗减少的意义出发，结晶的固液分离温度优选以-10℃至20℃进行，更优选以0℃至10℃进行。另外，为了冲洗走由固液分离得到的粗结晶上附着的含有无机盐的母液，也能够以丙酮或甲醇、乙醇等醇洗净。为了减少此时的结晶溶解损失，优选以冷却到-10℃至20℃、更优选以冷却到0℃至10℃的上述溶剂进行洗净。所使用的洗净液量以过滤分离得到的粗结晶量的0.5～3倍容积为基准。另外，母液中包含的丙酮等酮类溶剂可以由蒸馏操作容易回收，也可以在下次反应中利用。
此外，工序(A)中的2-羟基丁腈(1)与氨的反应，由于本反应是脱水取代反应，因而生成与2-羟基丁腈(1)同等摩尔的水。在接下来的由2-氨基丁腈(2)合成2-氨基丁酰胺席夫碱(3)和2-氨基丁酰胺(4)的反应中，如果假定其全部量被转换为2-氨基丁酰胺(4)时，则因为与2-氨基丁腈(2)同等摩尔的水被消耗，所以，在合并工序(A)和工序(B)时，在工序(A)生成的水在工序(B)中被消耗，作为水的出入被计算为出入0摩尔。即，此时，在工序(B)中使用的无机强碱水溶液伴有的水和在工序(C)中使用的无机酸水溶液伴有的水，在工序(C)中成为将2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)结晶固液分离时的母液中的水分量。
即，因为在2-氨基丁酰胺席夫碱(3)被水解成为2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的过程中同等摩尔的水被消耗，所以，席夫碱的组成比越高，工序(C)的无机酸盐形成后的水分量就越少。即，通过尽可能除去在工序(A)中生成的水，可以在工序(B)中得到2-氨基丁酰胺席夫碱(3)的组成比例高的反应生成物。由此，在工序(C)的无机酸中和工序中加入的一部分水被用于席夫碱的水解，母液中的水分量下降。另外，因席夫碱是主要成分，所以氨基成为被保护的形态，因此难以引起二聚化等副反应，可以得到杂质少的高品质制品。另外，如果氨被除去，则氨无机酸盐的生成量也减少，混入制品中的量也减少。另外，由于在工序(B)中作为催化剂使用的无机强碱量也被减少，所以也减少了无机强碱盐的混入量。
实施例
以下，使用实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明并不仅限于这些例子。
其中，2-羟基丁腈、2-氨基丁腈和2-氨基丁酰胺盐酸盐使用高效液相色谱，在下述HPLC分析条件下测定，氨分、水分、2-氨基丁酰胺席夫碱和2-氨基丁酰胺使用气相色谱，在下述GC分析条件下测定。另外，在鉴定等中使用的核磁共振谱(1H-NMR、13C-NMR)在下述条件下测定。
[HPLC分析条件]
柱：CAPCELL PAK CR 1：4Φ4.6mm×250mm(资生堂)
流动层：水/甲醇＝49/1(含有2.3mM高氯酸和5mM戊烷磺酸钠)
流速：1ml/分钟
检出：RI
[GC分析条件]
柱：TENAX TA60/80Φ2.6mm×2M(GL Sciences)
温度：80℃(0分钟)→10℃/分钟→230℃(30分钟)
载气：氦气
流速：10ml/分钟
检出：TCD
[核磁共振谱测定条件(1H-NMR、13C-NMR)]
测定频率数：500MHz(1H-NMR)、125MHz(13C-NMR)
溶剂：氘代氯仿
化学位移基准物质：四甲基硅烷
实施例1
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入24.0g 2-羟基丁腈(0.27摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在8±2℃边吹入6.0g氨气(0.35摩尔[1.3当量/2-羟基丁腈])，然后在反应温度20℃下使其反应8小时，得到30.0g的2-氨基丁腈水溶液(0.24摩尔，[2-氨基丁腈纯度67.0％，水分17.0％，氨分5.0％])。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入65.0g丙酮(1.12摩尔)、0.40g 48％氢氧化钠水溶液(0.005摩尔[0.02当量/2-氨基丁腈])，在搅拌下滴加30.0g 2-氨基丁腈水溶液(0.24摩尔)，制备了95.4g以0.2％氢氧化钠、5.5％水[1.2当量/2-氨基丁腈]、21.1％2-氨基丁腈、68.1％丙酮的投入比例得到的反应基质液。在反应温度20℃使其反应7小时，得到95.4g包含25.8g 2-氨基丁酰胺席夫碱(0.18摩尔[0.76倍摩尔/2-氨基丁腈])和3.9g 2-氨基丁酰胺(0.04摩尔[0.16倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。其中，2-氨基丁酰胺席夫碱由1H-NMR和13C-NMR鉴定。
1H-NMRδ[ppm]：0.89(CH 3 -CH2-CH＜)；1.751.86(CH3-CH 2 -CH＜)；1.86，2.07((CH 3 )2C＝N-)；3.89(CH3-CH2-CH＜)；5.69，6.91(-NH 2 )
13C-NMRδ[ppm]：10.2(CH3-CH2-C H＜)；18.9(CH3-CH2-CH＜)；27.8、29.6((CH3)2C＝N-)；65.2，65.4(CH3-CH2-CH＜)；168.3((CH3)2 C＝N-)；176.5(＞.C＝O)
接着，边保持液温40℃且保持液体为pH4，边使该反应液与30.7g的36％盐酸水溶液(0.30摩尔)逐步少量接触，得到29.5g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.21摩尔)(收率80.1％/2-羟基丁腈基准)。
滴加后，冷却到0℃再进行晶析后，通过过滤取得28.1g 2-氨基丁酰胺盐酸盐的白色结晶(0.19摩尔，纯度91.5％，8.5％氯化铵，0.02％氯化钠)。相对于起始原料2-羟基丁腈的取得收率为69.9％，母液损耗为10.2％，杂质咪唑烷酮未检出。另外，母液的含水率为15.0％。
实施例2
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入83.1g 2-羟基丁腈(0.93摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在8±2℃边吹入20.7g氨气(1.22摩尔[1.3当量/2-羟基丁腈])，然后，在反应温度20℃下使其反应8小时，得到103.8g的2-氨基丁腈水溶液(0.84摩尔[2-氨基丁腈纯度68.0％，水分17.0％，氨分5.0％])。
在内压600mmHg的减压下将该反应液搅拌30分钟，返回常压，得到100.2g的2-氨基丁腈水溶液(0.84摩尔[2-氨基丁腈纯度70.0％，水分17.6％，氨分1.5％])。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的500mL容积的4口烧瓶中加入228.0g丙酮(3.93摩尔)、1.6g 48％氢氧化钠水溶液(0.02摩尔[0.02当量/2-氨基丁腈])，在搅拌下滴加100.2g取得的2-氨基丁腈(0.84摩尔)，制备了329.8g以0.2％氢氧化钠、5.6％水[1.1当量/2-氨基丁腈]、21.1％2-氨基丁腈、69.1％丙酮的投入比例得到的反应基质液。在反应温度20℃使其反应7小时，得到329.8g包含92.0g的2-氨基丁酰胺席夫碱(0.65摩尔[0.77倍摩尔/2-氨基丁腈])和11.1g的2-氨基丁酰胺(0.11摩尔[0.15倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。
接着，边保持液温40℃且保持液体为pH4，边使该反应液与91.2g的36％盐酸水溶液(0.90摩尔)逐步少量接触，得到102.7g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.74摩尔)(收率80.0％/2-羟基丁腈基准)。
滴加后，冷却到0℃再进行晶析后，通过过滤取得97.3g 2-氨基丁酰胺盐酸盐的白色结晶(0.67摩尔，纯度95.0％，5.0％氯化铵，0.02％氯化钠)。相对起始原料2-羟基丁腈的取得收率为71.7％，母液损耗为9.0％，杂质咪唑烷酮未检出。另外，母液的含水率为14.6％。
实施例3
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入83.1g 2-羟基丁腈(0.93摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在8±2℃边吹入20.7g氨气(1.22摩尔[1.3当量/2-羟基丁腈])，然后，在反应温度20℃下使其反应8小时，得到103.8g的2-氨基丁腈水溶液(0.84摩尔[2-氨基丁腈纯度68.0％，水分17.0％，氨分5.0％])。
在该反应液中滴加40.2g 48％氢氧化钠水溶液(0.48摩尔)后，常压下搅拌30分钟。静置30分钟后，通过分液分离萃取得到84.4g上层液(0.83摩尔[2-氨基丁腈纯度83.4％，水分4.1％，氨分4.0％])和59.6g下层液(氢氧化钠浓度30.0％)。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的500mL容积的4口烧瓶中加入228.0g丙酮(3.93摩尔)、1.6g 48％氢氧化钠水溶液(0.02摩尔[0.02当量/2-氨基丁腈])，在搅拌下，滴加84.4g分离萃取得到的包含2-氨基丁腈的上层液(0.83摩尔)，制备了314.0g以0.2％氢氧化钠、1.4％水[0.26当量/2-氨基丁腈]、21.7％2-氨基丁腈、72.7％丙酮的投入比例得到的反应基质液。在反应温度20℃使其反应7小时，得到314.0g包含100.3g 2-氨基丁酰胺席夫碱(0.71摩尔[0.84倍摩尔/2-氨基丁腈])和7.7g 2-氨基丁酰胺(0.08摩尔[0.09倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。
接着，边保持液温40℃且保持液体为pH4，边使该反应液与93.3g的36％盐酸水溶液(0.92摩尔)逐步少量接触，得到101.5g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.73摩尔)(收率78.5％/2-羟基丁腈基准)。
滴加后，冷却到0℃再进行晶析后，通过过滤取得98.3g的2-氨基丁酰胺盐酸盐的白色结晶(0.68摩尔，纯度95.7％，4.3％氯化铵，0.00％氯化钠)。相对于起始原料2-羟基丁腈的取得收率为73.0％，母液损耗为5.5％，杂质咪唑烷酮未检出。另外，母液的含水率为13.2％。
实施例4
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入15.9g 2-羟基丁腈(0.18摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在约10℃边吹入3.9g氨气(0.23摩尔[1.3当量/2-羟基丁腈])，然后，在反应温度20℃下使其反应8小时，得到19.8g的2-氨基丁腈水溶液(0.17摩尔[2-氨基丁腈纯度70.0％，水分17.0％，氨分5.0％])。
在该反应液中滴加7.9g 48％氢氧化钠水溶液(0.10摩尔)，常压下搅拌30分钟。静置30分钟后，通过分液分离萃取得到17.2g上层液(0.17摩尔[2-氨基丁腈纯度80.6％，水分4.0％，氨分4.0％])和10.5g下层液(氢氧化钠浓度31.9％)。
接着，将分离萃取得到的包含2-氨基丁腈上层液在内压600mmHg的减压下搅拌30分钟后，返回常压，得到16.7g的2-氨基丁腈水溶液(0.17摩尔，[2-氨基丁腈纯度83.0％，水分4.2％，氨分1.0％])。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的500mL容积的4口烧瓶中加入43.4g丙酮(0.75摩尔)、0.3g 48％氢氧化钠水溶液(0.004摩尔[0.02当量/2-氨基丁腈])，在搅拌下，滴加16.7g进行过减压处理的包含2-氨基丁腈的上层液(0.16摩尔)，制备了60.4g以0.2％氢氧化钠、1.3％水[0.24当量/2-氨基丁腈]、21.6％2-氨基丁腈、72.3％丙酮的投入比例得到的反应基质液。在反应温度20℃使其反应7小时，得到60.4g包含19.3g 2-氨基丁酰胺席夫碱(0.14摩尔[0.85倍摩尔/2-氨基丁腈])和1.3g 2-氨基丁酰胺(0.01摩尔[0.08倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。
接着，边保持液温40℃且保持液体为pH4，边使该反应液与16.0g36％盐酸水溶液(0.16摩尔)逐步少量接触，得到19.3g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.14摩尔)(收率78.5％/2-羟基丁腈基准)。
滴加后，冷却到0℃再进行晶析后，通过过滤取得18.4g 2-氨基丁酰胺盐酸盐的白色结晶(0.13摩尔，纯度99.2％，氯化铵0.8％，氯化钠0.00％)。相对于起始原料2-羟基丁腈的取得收率为73.9％，母液损耗为4.6％，杂质咪唑烷酮未检出。另外，母液的含水率为12.8％。
实施例5
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入33.2g纯水(1.84摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在约10℃边吹入23.0g氨气(1.35摩尔[2.0当量/2-羟基丁腈])，然后，在搅拌下，边将液温保持在约10℃边以5小时滴加58.1g 2-羟基丁腈(0.68摩尔)。在反应温度20℃使其反应3小时，得到114.3g的2-氨基丁腈水溶液(0.60摩尔[2-氨基丁腈纯度44.7％，水分39.7％，氨分10.3％])。
在该反应液中滴加62.5g 48％氢氧化钠水溶液(0.58摩尔)，常压下搅拌30分钟。静置30分钟后，通过分液分离萃取得到71.3g上层液(0.60摩尔[2-氨基丁腈纯度70.3％，水分12.8％，氨分10.0％])和105.5g下层液(氢氧化钠浓度28.4％)。
接着，将分离萃取得到的包含2-氨基丁腈的上层液在内压600mmHg的减压下搅拌30分钟后，返回常压，得到64.9g的2-氨基丁腈水溶液(0.60摩尔[2-氨基丁腈纯度77.2％，水分14.0％，氨分1.1％])。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的500mL容积的4口烧瓶中加入161.5g丙酮(2.78摩尔)、1.2g 48％氢氧化钠水溶液(0.014摩尔[0.02当量/2-氨基丁腈])，在搅拌下，滴加64.9g进行过减压处理的包含2-氨基丁腈的上层液(0.60摩尔)，制备了227.6g以0.2％氢氧化钠、4.0％水[0.83当量/2-氨基丁腈]、22.0％2-氨基丁腈、71.0％丙酮的投入比例得到的反应基质液。在反应温度20℃使其反应7小时，得到227.6g包含68.3g 2-氨基丁酰胺席夫碱(0.48摩尔[0.80倍摩尔/2-氨基丁腈])和8.0g 2-氨基丁酰胺(0.08摩尔[0.13倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。
接着，边保持液温40℃且保持液体为pH4，边使该反应液与60.0g36％盐酸水溶液(0.60摩尔)逐步少量接触，得到74.0g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.53摩尔)(收率78.5％/2-羟基丁腈基准)。
滴加后，冷却到0℃再进行晶析后，通过过滤取得67.9g的2-氨基丁酰胺盐酸盐的白色结晶(0.48摩尔，纯度99.0％，氯化铵1.0％，氯化钠0.00％)。相对于起始原料2-羟基丁腈的取得收率为71.3％，母液损耗为7.2％，杂质咪唑烷酮未检出。另外，母液的含水率为14.0％。
比较例1
在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入117.4g 2-羟基丁腈(1.30摩尔)，在搅拌下，边将液温保持在8±2℃边添加27.4g氨气(1.61摩尔[1.2当量/2-羟基丁腈])，在反应温度20℃下使其反应8小时，得到144.8g 67.8％的2-氨基丁腈水溶液(1.16摩尔[2-氨基丁腈纯度67.8％，水分17.0％，氨分4.5％])。
接着，在具备搅拌机、温度计和冷凝器的200mL容积的4口烧瓶中加入15.8g丙酮(0.27摩尔[0.23当量/2-氨基丁腈])、10.7g 25％氢氧化钠水溶液(0.07摩尔[0.06当量/2-氨基丁腈])和40.8g水(2.27摩尔)，在搅拌下，滴加144.8g 2-氨基丁腈水溶液(1.16摩尔)，制备了212.1g以1.3％氢氧化钠、34.1％水[3.5当量/2-氨基丁腈]、46.1％2-氨基丁腈、7.5％丙酮的投入比例得到的反应基质液。
在反应温度20℃使其反应7小时，得到212.1g包含13.8g 2-氨基丁酰胺席夫碱(0.10摩尔[0.08倍摩尔/2-氨基丁腈])和89.0g 2-氨基丁酰胺(0.87摩尔[0.75倍摩尔/2-氨基丁腈])的反应液。
此后，边保持在8±2℃边加入137.0g 36％盐酸(1.35摩尔)，合成了130.0g 2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.94摩尔)(收率72.3％/2-羟基丁腈基准)。此后，以84℃、200mmHg进行减压浓缩而除去水分后，滴加243.6g丙酮(4.20摩尔)。在滴加后冷却到0℃再进行晶析，然后由过滤取得115.6g的2-氨基丁酰胺盐酸盐的淡黄色结晶(0.73摩尔，纯度88.0％，11.0％氯化铵，0.9％氯化钠)。取得收率为56.7％/2-羟基丁腈基准，母液损耗为11.3％/2-羟基丁腈基准，杂质咪唑烷酮未检出。但是，通过上述浓缩操作，副产生咪唑烷酮等杂质，2-氨基丁酰胺盐酸盐的量减少4.6％。另外，母液的含水率为13.1％。
[表3]
*回收收率是相对于2-羟基丁腈的回收收率
Claims (17)
1.一种2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于，由2-羟基丁腈(1)制造2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)，该制造方法包括以下所示的工序(A)、工序(B)和工序(C)：
工序(A)：使2-羟基丁腈(1)与氨反应，得到含有2-氨基丁腈(2)的反应液的工序；
工序(B)：在无机强碱和选自丙酮及甲乙酮的一种以上的酮类溶剂的存在下，在相对于2-氨基丁腈(2)，水分量为3倍摩尔以下的条件下，使工序(A)中得到的反应液反应，得到相对于反应液中所含有的2-氨基丁腈(2)，含有0.6倍摩尔以上的2-氨基丁酰胺席夫碱(3)和0.4倍摩尔以下的2-氨基丁酰胺(4)的反应液的工序；
工序(C)：在工序(B)中得到的反应液中加入无机酸或无机酸水溶液，得到2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的工序，
其中，R是甲基或乙基，
其中，X是无机酸阴离子。
2.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(A)中，作为氨，使用氨气。
3.如权利要求2所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(A)中，相对于2-羟基丁腈(1)，使用1.0～1.5倍摩尔的氨。
4.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(A)中，作为氨，使用氨水。
5.如权利要求4所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(A)中，氨水的浓度为35质量％以上，相对于2-羟基丁腈(1)，使用1.5～2.5倍摩尔的氨。
6.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，通过在含有2-氨基丁腈(2)的反应液中加入无机强碱或无机强碱水溶液而使其分离为两层，在将上层的有机相中含有的水移至下层的水相后，由下层的无机强碱水溶液分离萃取上层的含有2-氨基丁腈(2)的反应液，在反应中使用分离萃取得到的反应液。
7.如权利要求6所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
相对于含有2-氨基丁腈(2)的反应液，以使下层的无机强碱水溶液中的无机强碱浓度不低于15质量％的方式加入无机强碱或无机强碱水溶液。
8.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，在反应中使用在30～760mmHg的减压下对含有2-氨基丁腈(2)的反应液进行脱气从而蒸出氨的反应液。
9.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，相对于2-氨基丁腈(2)，使用0.005～0.1倍摩尔的无机强碱。
10.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，作为无机强碱，使用选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种以上的无机强碱。
11.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，相对于2-氨基丁腈(2)，使用1.0～12.0倍摩尔的酮类溶剂。
12.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(B)中，酮类溶剂是丙酮。
13.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(C)中，使工序(B)中得到的反应液与无机酸或无机酸水溶液以使接触混合后的液体pH成为1～6的酸过剩的比例接触。
14.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在工序(C)中，作为无机酸或无机酸水溶液，使用氯化氢气体或20质量％以上的盐酸水溶液。
15.如权利要求1所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
还包括将工序(C)中得到的含有2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的液体原样直接或注入酮类溶剂中后进行晶析，并将析出的结晶进行固液分离的工序。
16.如权利要求15所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
在母液的含水率达到15质量％以下的条件范围下，进行2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)结晶的晶析和固液分离。
17.如权利要求15所述的2-氨基丁酰胺无机酸盐(5)的制造方法，其特征在于：
酮类溶剂是丙酮。
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