CN103086913A - 一种制备2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备高纯度2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：2-氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应，生成相应的希夫碱；得到的希夫碱在酸性条件下水解即可生成2-氨基丁酰胺盐酸盐。根据本发明的方法所得产品质量好，并且方法操作简单，后处理方便，工艺绿色环保，有利于工业化生产。

Description

一种制备2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及抗癫痫药物左乙拉西坦的中间体2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。
技术背景
2-氨基丁酰胺盐酸盐是制备抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体。
CN1583721提到以正丙醛为起始原料，经Strecker反应生成2-氨基丁腈，然后在盐酸异丙醇中反应水解合成2-氨基丁酰胺盐酸盐。合成路线如下所示：
由于2-氨基丁腈稳定性差，在上述的Strecker反应及后处理过程中极易产生杂质，导致2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量不稳定；另外水解过程大量使用盐酸异丙醇，环境不友好。
发明内容
本发明的目的是提供了一种高效地制备出高纯度2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
本发明的技术方案包括以下步骤：
a)2-氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应得到希夫碱中间体I，过滤分离得到中间体I的固体，
上述式中Ar为芳香基；所述芳香醛结构式为Ar-CHO；
b)中间体I溶于有机溶剂中，加入一定量的水，然后通入氯化氢气体或滴加氯化氢溶液反应得到2-氨基丁酰胺盐酸盐。
本发明所述的碱优选为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾等；所述的碱的用量为2-氨基丁腈摩尔量的0.001～1倍，优选为0.05～0.3倍。
本发明所述的芳香醛可以为苯甲醛或取代的苯甲醛，优选为苯甲醛；所述的芳香醛的用量为2-氨基丁腈摩尔量的0.8～1.5倍，优选为0.9～1.1倍。
本发明所述的步骤b)中有机溶剂可选自C2～C4的醇、酯或酮，进一步优选为乙醇或乙酸乙酯。
本发明所述的步骤b)中加入的水的摩尔用量为中间体I的摩尔量的1～6倍，优选为2～4倍。
本发明所述的步骤b)中氯化氢的用量为中间体I的摩尔量的1～5倍，优选为1.5～2.5倍。
如本发明的实施例所示，当芳香醛为苯甲醛时，本发明的具体合成路线如下：
Figure BSA00000849978300021
发明人发现依据现有技术例如CN1583721中描述的在由正丙醛经Strecker反应得到2-氨基丁腈的反应过程中，以及2-氨基丁腈后处理和放置过程中容易生成如下式所示的杂质A：
Figure BSA00000849978300022
杂质A可溶于水中，而2-氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应生成的希夫碱中间体I可直接从水相中析出，因此只需固液分离即可有效除去杂质A。另外，希夫碱中间体I溶于有机溶剂，加入一定量的水，然后通入氯化氢气体或滴加相应的氯化氢溶液水解即可得到高纯度的2-氨基丁酰胺盐酸盐，操作简单，后处理方便，有利于工业化生产，并且本发明所涉及的有机溶剂及苯甲醛均可回收套用，工艺绿色环保。
具体实施方式
参考制备例1
于2L三口瓶中加入氰化钠120.8g、氯化铵132g、浓氨水720g、三乙基苄基氯化铵2.2g，搅拌溶清，降温至-5～5℃，滴加125g正丙醛，滴毕保温搅拌0.5h，升温至20～30℃，搅拌2小时。反应结束，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，减压蒸干得2-氨基丁腈，收率为80％，GC纯度为92％。
实施例1
Figure BSA00000849978300031
于1000ml三口瓶中加入700ml水、4g氢氧化钠和106g苯甲醛，室温下滴加84g2-氨基丁腈，滴毕，搅拌反应4h，过滤，滤饼用100ml水淋洗。滤饼真空烘干，得158g希夫碱中间体I，收率为83％。
实施例2
于1000ml三口瓶中加入实施例1得到的70g希夫碱中间体I、250ml乙酸乙酯和13g水，加热至45～50℃搅拌溶清，滴加100g20％盐酸乙酸乙酯溶液。滴毕，保温反应2h，冷却至室温，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯淋洗。滤饼真空烘干，即得2-氨基丁酰胺盐酸盐48.5g，收率为95％，HPLC纯度为100％，含量99.8％。
实施例3
于1000ml三口瓶中加入实施例1得到的70g希夫碱中间体I、150ml乙醇和14g水，加热至40～50℃搅拌溶清，滴加68g30％盐酸乙醇溶液。滴毕，保温反应2h，冷却至室温，过滤，滤饼用30ml乙醇淋洗。滤饼真空烘干，即得2-氨基丁酰胺盐酸盐46g，收率为90％，HPLC纯度为100％，含量100.5％。

Claims (9)

1.一种制备2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：
a)2-氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应得到希夫碱中间体I，过滤分离得到中间体I的固体，
Figure FSA00000849978200011
上述式中Ar为芳香基；所述芳香醛结构式为Ar-CHO；
b)中间体I溶于有机溶剂中，加入一定量的水，然后通入氯化氢气体或滴加氯化氢溶液反应得到2-氨基丁酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱为无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱的用量为2-氨基丁腈摩尔量的0.001～1倍，优选为0.05～0.3倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳香醛为苯甲醛。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳香醛的用量为2-氨基丁腈摩尔量的0.8～1.5倍，优选为0.9～1.1倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所述的有机溶剂选自C2～C4的醇、酯或酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤b)所述的有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所述的水的摩尔用量为中间体I的摩尔量的1～6倍，优选为2～4倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所述的氯化氢的用量为中间体I的摩尔量的1～5倍，优选为1.5～2.5倍。
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