CS219342B2 - Method of preparation of the glycoside of the pleuromutiline - Google Patents
Method of preparation of the glycoside of the pleuromutiline Download PDFInfo
- Publication number
- CS219342B2 CS219342B2 CS788007A CS800778A CS219342B2 CS 219342 B2 CS219342 B2 CS 219342B2 CS 788007 A CS788007 A CS 788007A CS 800778 A CS800778 A CS 800778A CS 219342 B2 CS219342 B2 CS 219342B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thio
- acetyl
- deoxy
- anomers
- tri
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Nové glykosidy pleuromutilinu jsou použitelné jako činidla proti grampositlvním a gramnegativním bakteriím, anaerobním bakteriím a mykoplasmatům. Připravují se reakcí acetylovaného glykosylderivátu s pleuromutilinem nebo jeho derivátem nebo glykosylderivátem pleuromutilinu.
Antibiotikum pleuromutilin bylo isolováno v roce 1951 Kavanaghem a j. Proč. Nati. Acad. Soc. 37, 570 až 574 (1951). Struktura pleuromutilinu stanovená později odpovídá vzorci
Alkalickou hydrolysou pleuromutilinu se získá sloučenina známá jako mutilin. Mutilin má strukturu vzorce II
Dále byl připraven velký počet derivátů pleuromutilinu [švýcarský patent č. 572 894 (Derwent č. 26553X); holandský patent č. 69,11083 (Derwent č. 40,642); Knauseder a j., USA patent č. 3 716 579; Egger a j., USA patent č. 3 919 290; Brandl a j., USA patent č. · 3 949 079; Riedl, USA patent č. 3 979 423; Baughn a j., USA patent č. 987194, Egger a j., USA patent č. 4 032 530; K. Riedl, „Studies on · Pleuromutilin and Some of Its Derivatives“, J. Antibiotics 29, 132—139 (1976); H. Egger a H. Reinshagen, „New Pleuromutilin Derivarives with Enhanced Antimicro219342 bial Activity. I. Synthesis“, J. Antibiotics 29, 915—922 (1976) a „II. Structure-Activity Correlations“, J. Antibiotics 29, 923-927 (1976); F. Knauseder a E. Brandl, „Pleuromutilins: Fermentation, Structure and Biosynthesis“, J. Antibiotics 29, 125—131 (1976); J. Drews a j., „Antimicrobial Activities of 81 723 hfu, a New Pleuromutilin Derivative“, Antimicrob. Agents and Chemotherapy 7, 507—615 (1975).
Nedávno Michel a Miggens nalezli antibiotikum A-40104, faktor A, které je novým členem pleuromutilinové skupiny antibiotik. Struktura antibiotika A-40104 faktor A odpovídá vzorci III
OH
kde kde D-xylopyranosová skupina je v β-konfiguraci.
Sloučeniny připravené podle předloženého vynálezu jsou novými glykosidy pleuromutilinu, které jsou aktivní nejen proti grampositivním a gramnegativním bakteriím a anaerobním bakteriím, ale také mykoplasmatům. Lékaři a veterinární lékaři tak mají k disposici další činidlo, které se může používat pro léčení infekčních nemocí lidí nebo domácích zvířat.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy glykosidů pleuromutilinu obecného vzorce IV
kde R je vinyl, R1 je vybírané ze skupiny sestávající z:
a) a- a β-anomerů následujících hexopyranos:
D- a L-glukosy, 1-thio-D- a L-glukosy, 1-thio-D- a L-galaktosy,
b) a- a β-anomerů následujících pentopyranos a pentofuranos: 1-thio-D- a L-ribosy, 1-thio-L- a D-arabinosy,
c) a- a β-anomerů následujících pentofuranos:
1-thio-D- a L-xylosy,
d) a- a β-anomerů pentapyranosových forem 1-thio-D- a L-xylosy,
e) a- a β-anomerů následujících pyranos aminocukrů: 2-deoxy-2-amino-D- a L-glukosy a N-monoalkyl a Ν,Ν-dialkyl derivátů těchto aminocukrů s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, f ) a- a β-anomerů disacharidu 1-thiomaltosy,
g) 2-deoxy-2- (hydroxy imino)-3,4,6-tri-O-acetyl-oi-D-glukopyranosyl, 2-deoxy-2- (hydroxyimino )-3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-galaktopyranosyl, a kteréhokoli zbytku v odstavcích a) až f), který j‘e per-O-acylovaný alkanoylens 2 až 4 atomy uhlíku nebo který je per O-benzylovaný, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat glykosylderivát, kde glykosylová část je vybíraná z per-O-acylovaných nebo per-O-benzylovaných a- nebo β-anomerů, vybíraných ze skupin a) až f) výše nebo z acetylovaných glykosylů skupiny g) výše, s pleuromutilinem nebo j'eho derivátem obecného vzorce V
kde Y je merkaptoskupina nebo atom halogenu, .načež se případně odštěpí O-acylované nebo O-benzylované části substituentů. ve významu a) až f).
Glykosidy, které jsou β-anomery se obecně připravují Koenigs-Knorrovou metodou (viz H. Krauch a W. Kunz, „Organic Name Reactions“, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1964, str. 269). Glykosidy, které j‘sou α-anomery se obecně připravují halogenem katalysovanou glykosidací. Pro tyto reakce jsou zejména výhodné bromderiváty.
Ještě další glykosidační metoda použitelná pro přípravu některých sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje použití katalysy rtuťnatými sloučeninami, jako je například kyanid rtuťnatý.
Rozumí se, že při těchto metodách je per-O-acylglykosylhalogenid příslušným výchozím sacharidem. Příprava těchto per-O-acylglykosylhalogenidů je známa. Přehledný referát o chemii těchto sloučenin viz Advan. Carbohyd. Chem. 10, 207 až 256 (1955). Per-O-acetylglykosylhalogenidy jsou nejčastěji používanými výchozími částmi sacharidů. Rovněž tak jsou použitelné jiné acylglykosylhalogenidy, jako například per-O-(C2 až Ci alkanoylj-glykosylhalogenidy, a per-O-benzoylglykosylhalogenidy. Bromidy a chloridy jsou nejčastěji používanými deriváty halogenidů, neboť jodidy se snadněji rozkládají a fluoridy jsou méně reaktivní.
Jiné metody pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje reakci pleuromutilinu s nitrosylchloridovým adduktem per-O-acylglykolderivátu příslušného cukru za vzniku odpovídajícího 2-(hydroxyimino) derivátu, načež se pak tento derivát převede na požadovaný aminoglykosid.
Thioglykosidové deriváty podle předloženého vynálezu se připraví reakcí 14-deoxy-14- (monojodacetoxy)-mutilinu, dále nazývaného jodpleuromutilin s příslušným per-O-acylmerkaptoderivátem sacharidu. Jodpleuromutilin se připravuje postupem popsaným v USA patentu č. 3 979 423. Výhodnou metodou přípravy je přidávání jodpleuromutilinu v acetonu k roztoku derivátů per-O-acyknerkaptosacharidů. Za míchání se ke směsi přidá uhličitan draselný a v míchání se pak pokračuje. Reakční směs se extrahuje methylendichloridem a extrakční rozpouštědlo se odpaří. Jiná metoda pro přípravu příslušných merkaptoderivátů sacharidů zahrnuje bortrifluorid-etherátem katalysovanou kondensaci příslušně per-O-acylované cukerné části molekuly s pleuromutilinthiolem za použití postupu popsaného R. J. Ferrierem a R. H. Furneauxem Carbohydrate Research 52, 63 až 68 (1976).
2-Amino-l-thio-a-D-glykosidy se s výhodou připravují kondensaci 14-deoxy-14- (merkaptoacetoxy) mutilinu, dále nazývaného pleuromutilinthiol, s příslušným 2-deoxy-2- (hydroxyimino) -per-O-acyl-a-D-glykosylchloridem za vzniku odpovídajícího 2-(hydroxyimino)derivátu a pak redukcí oximinoderivátu za vzniku požadované 2-aminosloučeniny.
Dialkylamino-l-thio-j-D-glykopyranosyl deriváty se připraví převedením dialkylaminoper-O-acyl-l-brom-a-D-glykopyranosidů [pro přípravu viz J. Am. Chem. Soc. 99, 5826 (1977)] na odpovídající dialkylamino-per-O-acy].-l-merkapto-/-D-glykopyranosidy a pak reakcí s jodpleuromutilinem.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-^-D-glukopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilinu
2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukosa (4,8012 gramu) a thionylchlorid (15 ml) se nechají reagovat za míchání 4 hodiny na olejové lázni při 70 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získá se hustý olejovitý odparek. Olej se třikrát odpaří s toluenem (asi 30 ml) tak, aby se odpařil přebytek SOCI2 a získá se tak žlutohnědý olej (5,1931 g).
Tento olej se ihned rozpustí v dichlormethanu (35 ml) a k vzniklému roztoku se přidá (C2Hs)4 NBr (1,6834 g), N,N-diisopropylethylamin (2 ml) a pleuromutilin (1,743 g). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti jeden týden v dobře uzavřené baňce. Reakční směs se zředí stejným objemem dichlormethanu, tento roztok se postupně promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Dichlormethanová fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a odpařením k suchu ve vakuu se získá . 5,5174 g surového produktu.
Tento produkt se chromatografuje na koloně 3,5 X 100 cm silikagelu (Merek) elucí směsí ethylacetátu a toluenu (1:1). V 30 minutových intervalech se jímají frakce po 8 ml. Frakce se kontrolují chromatografií na tenké vrstvě stejného adsorbentu a systému rozpouštědel. Detekce se provádí v jodové komoře. Příslušné frakce se rozdělí a odpařením ve vakuu se získá 0,4624 g 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-benzy--a-D-glukopyranosy 1) oxyacetoxy ] mutilinu, výtěžek 11,167 %. Hmotnostní spektrum M+ + 1 = = 901; NMR: 4 X CH3 0,74 (d), 0,91 (d), 1,19 (s) a 1,45 (s).
Příklad 2
Příprava 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6--etra-O-acetyl-/-D-glukopyranosyl) oxyacetoxy Jmutilinu
Pleuromutilin [1,6945 g, 4,48 mmol) se rozpustí ve směsi nitromethanu a benzenu (1:1, 300 _ ml). Asi 100 ml tohoto roztoku se oddestiluje, aby se zajistilo bezvodé prostředí. K tomuto roztoku se přidá Hg(CN)2 (1,0694 g, 4,23 mmol). Během 6 hodin se pak k reakční směsi udržované na 60 °C v olejové lázni přikape v atmosféře dusíku roztok acetobromglukosy (2,009 gramu, 4,89 mmol) ve směsi nitromethanu a benzenu (1:1, 100 ml). Reakční směs se míchá 20 hodin za těchto podmínek. Pak se přidá další Hg(CN)2 (762 mg, asi 3 mmol) a přikape se roztok 2,3,4,6--etra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl bromidu (964,2 mg, 2,34 mmol) ve směsi nitromethanu a benzenu (1 : 1, 50 ml). Reakční směs se míchá další 2 dny, načež se ochladí v ledové lázni a postupně se pro myje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou) a studeným nasyceným roztokem chloridu sodného (dvakrát). Po každém promytí se vodná fáze zpět extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem horečnatým 1 hodinu a pak se odpaří ve vakuu к suchu a získá se 4,05 g surového produktu.
Surový produkt se dále čistí chromatografií na koloně silikagelu (Merck) 3 X 95 centimetrů a eluuje se směsí ethylacetátu a toluenu (1 : 1). Jímají se v 45 minutových intervalech 8 až 10 ml frakce. Jednotlivé frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu použitím směsi ethylacetátu a toluenu (1:1) a detekcí jodem. Příslušné frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá 515,3 mg vyčištěného 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyl)oxyacetoxy]mutilinu ve výtěžku 16,24 procenta. Hmotové spektrum M+ = 708, NMR: 4 X СНз: 0,69 (d), 0,88 (d), 1,16 (s), 1,42 (s).
Příklad 3
Příprava 14-deoxy-14-[ (2-deoxy-2-(hydroxyimino) -3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilinu
Pleuromutilin (3,9797 g, 0,01052 mol) se rozpustí v dimethylformamidu (75 ml). К tomuto roztoku se přidá adiční produkt triacetátu D-glukalu a NOCI (3,6756 g, 0,0109 mol). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu к suchu. Vysušený odparek se rozpustí v dichlormethanu a tento roztok se čtyřikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se suší síranem hořečnatým 30 minut a pak se odpařením к suchu ve vakuu získá 7,25 g surového produktu.
Tento surový produkt se dále čistí chromatografií na koloně silikagelu (3,5 X 100 centimetrů) elucí směsí ethylacetátu a toluenu (1:1). V intervalu 45 minut se jímají frakce po 10 ml. Chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu použitím stejného systému rozpouštědel. Příslušné frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá 1,9 g požadovaného produktu. Opakovanou chromatografií frakcí obsahujících další nečistoty za použití stejných podmínek se získá 1,2141 g produktu. Celkem se tak získá 3,1141 g 14-deoxy-14-[ (2-deoxy-2- (hydroxyimino) -3,4,6-tri-O-acetyl-oí-D-glukopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilinu, výtěžek 43,67 °/o. Hmotové spektrum M+ + 1 = 541. NMR: 4 X СНз, 0,71 (d), 0,90 (d), 1,16 (s), 1,42 (s).
Příklad 4
Příprava 14-deoxy-14- [ (2-deoxy-2- (hydroxy imino) 3,4, 6-tr i -O -acetyl-a-D-galaktopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilinu
Pleuromutilin (7,6342 g, 20,19 mmol) se nechá reagovat s adičním produktem triacetátu D-galaktalu s NOCI (7,6723 g, 22,76 mmol) za použití podmínek popsaných v příkladu 3. Čištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu (1:1) se získá 14-deoxy-14[ (2-deoxy-2- (hydroxyimino) -3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-galaktopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilin (10,0739 g, 14,8 mmol) ve výtěžku 73%. Hmnotnostní spektrum M+ -j- 1 = 680. NMR: 4 X СНз 0,72 (d), 0,88 (d), 1,16 (s), 1,43 (s).
Příklad 5
Příprava 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyl) thioacetoxy ] mutilinu
Roztok jodpleuromutilinu (577,3 mg), připravený podle příkladu 3, USA patentu 3 979 423, v acetonu (2 ml) se přidá к roztoku 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-jS-D-glukopyranosylmerkaptanu (428,8 mg) v acetonu (2 mililitry). К míchané reakční směsi se přidá roztok K2CO3 (168,4 mg) ve vodě (1 ml) a získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se pak naleje do delonisované vody (25 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se suší ve vysokém vakuu 1,5 hodiny a získá se 989,7 mg 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-j3-D-glukopyranosyl) thioacetoxyjmitilinu. Hmotové spektrum M+ = = 724. NMR: 4 X СНз, 0,71 (d), 0,88 (d), 1,17 (s), 1,94 (s).
Příklad 6
A. Příprava hydrobromidu 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thiouronium-£-D-xylopyranosy
2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-xylopyranosylbromid (1,3 g, 3,83 mmol), připravený podle „Methods of Carbohydrate Chemistry“, vol. 1, Academie Press, New York, N. Y., 1962, str.. 183, se rozpustí v acetonu (3 ml). К tomuto roztoku se přidá thiomočovina (330 miligramů, 4,33 mmol). Po dalším přidání acetonu (asi 3 ml) se vzniklý roztok zahřívá к varu (olejová lázeň 70 °C) po dobu asi 20 minut. Produkt vykrystaluje stáním reakční směsi v lázni s ledem. Krystaly se odfiltrují, promyjí minimálním množstvím acetonu a vysušením se získá 849 mg hydrobromidu 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thiouronium-^-D-xylopyranosy, t. t. 174 až 175 °C.
B. Příprava 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-^-D-xylopyranosy
K hydrobromidu 2.3,4-tri-Oacetyl-l-thiouronium-|3-D-xylopyranosy (608,4 mg, 1,466 mmol) připravenému postupem podle odstavce A a NazSsOs (218 mg, 1,14 mmol] se přidá voda (5 ml) a chlorid uhličitý (5 ml). Reakční směs se zahřívá 40 minut k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje po 10 mililitrech chloridu uhličitého. Spojené frakce chloridu uhličitého se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a odpařením ve vakuu se získá 212,9 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio -,3-D-xylopyranosy ve formě žlutého oleje. Tento produkt vyžaduje další čištění na koloně silikagelu a získá se olej (132,3 mg), který krystaluje (t. t. 117 až 122 °C). Při pozdějších přípravách chromatografické čištění není nutné, neboť produkt krystaluje přímo po naočkování.
C. Příprava 14tdeoxr-14-[ ^^^-tri-O-acety^·'t-D-xrloprranosy thioacttoyyjmutilinu
2,3,4- tri-Otacetrl-l-thio-3-Dtyrloprгanot sa (1,46 g, 5 mmol) připravená postupem podle odstavce B, se rozpustí v acetonu (10 ml). Pak se přidá jodpleuromutilin (2,48 g, 5,08 mmol) v acetonu (10 ml). K míchané reakční směsi se přidá roztok K2CO3, (721 mg, 5,19 mmol) ve vodě (5 ml). Vzniklý roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se naleje do deionisované vody (100 ml). Tento roztok se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje se, odpaří ve vakuu k suchu a znovu suší ve vysokém vakuu 8 hodin. Získá se tak 3,8246 g produktu ve formě bílé pěny, která krystaluje buď z diethyletheru a hexanu, nebo z diethyletheru a ethylacetátu a má t. t. 91 až 97 °C. Hmotové spektrum M+ · 652. NMR: 4 X CHs 0,74 (d), 0,89 (d), 1,18 (s) a 1,96 (s).
Příklad 7
Příprava 14tdeoyy-14-[ t1t-X-aaabinopyranosrl) thioacetoxyjmutilinu
2.3.4ttritOtacetyltl-thiOččítD-arabinosa (3,177 g, 0,0109 mol), připravená postupem podle příkladu 6 odstavce A a B se rozpustí v acetonu (20 ml) a jodpleuromutilin (5,31 gramu, 0,0109 mol) se také rozpustí v acetonu (20 ml) a roztoky se smísí. Pak se přidá uhličitan draselný (1,506 g, 0,0109 mol) ve vodě (10 ml). Vzniklý roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se naleje do vody (100 ml). Vodný roztok se třikrát extrahuje 50 ml dávkami dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a filtrují. Filtráty se odpaří ve vakuu k suchu a získá se 7,1 g surového produktu.
Tento produkt se čistí vysokotlakou ka palinovou chromatografií (HPLC, · Waters“ Associates Prep. LC/System 500)elucí směsí toluen-ethylacetát (1:1) rychlostí 250 ml/ /min. Jímají se frakce objemu 250 ml. Jednotlivé frakce se kontrolují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (1:1) a jodu jako detekčního činidla. Frakce 17—22 obsahují maximální množství čistého produktu. Tyto frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá 4,989 g 14-deoyr-14t[ (2,3,4-tri-O-acetyl-,/^D-aaabinoppranosyl) thioacetoxy jmutilinu. Hmotové spektrum M+ J 1 = 653; NMR: 4 X CHs: 0,74 (d), 0,89 (d), 1,16 (s), 1,46 (s).
Příklad 8
Příprava 14tdeoyrt14-[ (2,3,4-tr1-O-acery--3t tL-arabinopy ranosyl) thioacetoxy ] mutilinu
Jodpleuromutilin (4,636 g, 0,0095 mol) se nechá reagovat s 2,3,4-tri-O-acetrl-0-thio-Lt -arabinosou (2,76 g, 0,0095 mol) postupem podle metody popsané v příkladu 7. Získá se tak 6,265 g surového produktu, který se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií postupem podle příkladu 7 za použití gradientu rozpouštědel z 4 litrů toluenu až litrů směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1).
Získá se tak 3,53 g 14-deoyrt14[ (2,3,4^0-0tacetylt/3X-araminopyranossll)hioacetoxyjmutilinu. Hmotové spektrum M+ = 652.
NMR: 4 X CHs 0,72 (d), 0,92 (d), 1,17 (s), 1,45 (s).
Příklad 9
Příprava 14tdeoyrt14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acet trl-/3-D-χalokkopyranosyl) thioacetoxy] mutilinu
Jodpleuromutilin (9,27 g, 0,019 mol) se nechá reagovat s 2,3,4,6-tetra-O-acery-/3-D-galaktopyranosyl merkaptanem (6,96 g, 0,019 mol) postupem popsaným v příkladu a získá se 14,14 g surového produktu. Tento produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií popsanou v příkladu 7 použitím gradientu rozpouštědel · ze 4 litrů toluenu až 4 litrů směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1) (8 litrů). Jednotlivé frakce se kontrolují chromatografií na tenké vrstvě a získá se 3,99 g 14-deoxrt14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-,/J-D-galaktopyranosrl) thioacetoxyjmutilinu. NMR: 4 X CH3 0,74 (d), 0,89 (d), 1,17 (s), 1,45 (s).
Příklad 10
14-deoyy-14- [ (2,3,4ttri-O-acery--3tLtyr0opyranosyl) thioacetoxy ] mutilin se připraví použitím postupu popsaného v příkladu 6 za zoužití L-xylosy jako výchozího materiálu. V konečném stupni se jodpleuromutilin (31 g) nechá reagovat s 2,3,4-trl-O-acetyl-l219342
-thiOjd-L-xylosou (19 g) a získá se 39,6 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií postupem popsaným v příkladu 7 za použití gradientu rozpouštědel (8 1) z toluenu ' až směsi toluenu a ethylacetátu (7 : 3). Vyčištěná frakce vykrystaluje ze směsi toluenu a ethylacetátu a získá se 21,05 g 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acety-j3-L-xylopyranosyl)thioacetoxy]mutilinu, t. t. 210 až 213 °C. Hmotové spektrum M+ -j- 1 = 653. NMR: 4 X CHs 0,73 (d), 0,88 (d), 1,17 (s) a 1,46 (s).
P říklad 11
A. Příprava pleuromutilinthiouronium hydrojodidu
Jodpleuromutilin (46,8 g) se rozpustí v acetonu (300 ml) a k tomuto roztoku se přidá thiomočovina (7,418 g) a další aceton ' (60 ml). · Vzniklá reakční směs se zahřívá k varu na olejové lázni 90 °C po dobu 30 · minut. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, odpaří se ve· vakuu k suchu a získá se 60 g hydrojodidu 14-deoxy-14- (thiour oiumacetoxy) mutilinu, nazývaného dále pleuromutilinthiouronium hydrojodid, ve formě amorfní bílé sloučeniny.
B. Příprava pleuromutilinthiolu
Pleuromutilinthiouronium hydrojodid (60 gramů) připravený postupem podle oddílu A se rozpustí ve vodě [200 ml) a dostatečném množství horkého methanolu tak, aby se získal úplný roztok. K tomuto roztoku se přidá · roztok NasSžOs (23 g) rozpuštěný ve vodě (100 ml) a chlorid uhličitý (150 až 200 ml). Vzniklá reakční směs se zahřívá k varu na olejové lázni 80 až 90 °C po dobu 30 minut. Chloroformová fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením k suchu se získá 32,5 g pleuromutilinthiolu ve formě bílé amorfní sloučeniny.
C. Příprava a- a 14-deoxy-14-
- [ (2,3,4-tri-O-acetyl-O-rÍbopyranosyl) thioacetoxy] mutilinu
Pleuromutilinthiol (7,53 g, 19,1 mmol), připravený postupem podle odstavce B se rozpustí v chloroformu (100 ml) a přidá se tetra-O-acetylribopyranosa (6,19 g, 19,46 mmol). K vzniklému roztoku se přidá tortrifluorid etherát (9 ml). Vzniklá reakční směs se míchá asi 2½ hodiny při teplotě místnosti, načež se ve vakuu odpaří k suchu. Takto získaný odparek se znovu rozpustí v chloroformu a dvakrát se promyje stejným objemem vody. Chloroformová fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným přes noc a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 13 g směsi a- a /?-anomerů 14-deoxy-14
-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-D--ibopyranosyl)thioacetoxy] mutilinu. Tento surový produkt se dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií popsanou v příkladu 7 nejprve použitím gradientu rozpouštědel z 4 litrů toluenu až 4 litrů směsi toluenu a ethylacetátu (3:1) a nakonec 2 litrů ethylacetátu. Příslušné frakce se z vysokotlaké chromatografie dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití nejprve 4 litrů toluenu a pak gradientu rozpouštědel z 4 litrů toluenu až 4 litrů směsi toluenu a ethylacetátu (4 : 1). Znovu se příslušné frakce spojí a poskytnou vyčištěný produkt. Tento produkt (stále směs anomerů) . se dále čistí na koloně silikagelu o průměru 3,5 milimetru za použití směsi toluenu a isobutylalkoholu (9:1) a frakce se jímají v intervalech 30 minut o objemu asi 5 ml. Frakce se také kontrolují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. Isoluje se tak 307,3 mg α-anomeru a 1,32 g ,3-anomeru.
Příklad 12
Příprava ar- a ,/3-anomerů 14-deoxy-14-[ (2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribopyranosyl) thioacetoxy] mutilinu
Pleuromutilinthiol · (6,5 g, 16,49 mmol) připravený postupem podle příkladu 11, odstavec B se rozumí v chloroformu (150 ml) a k tomuto roztoku se přidá tetra-O-acetyl-/-D-ribbfuranosα (6,9 g, 21,69 mmol). K vzniklému roztoku se postupně přidá bortrifluoridetherát (10 ml). Reakce se provádí postupem podle příkladu 11, odstavec C a získá se 10 g surového produktu, který je směsí anomerů.
Tato směs se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií jak je popsaná v příkladu 7 za použití nejprve 8 litrů gradientu z toluenu až směsi toluenu a ethylacetátu (3:1) a dalších 8 litrů gradientu ze směsi toluenu a ethylacetátu (3:1) až směsi toluenu a ethylacetátu (1; 3). Získá se tak 1,6589 g přečištěného surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na koloně silikagelu (2,5 cm v průměru, 225 g, Merek) za použití směsi toluenu a isobutylalkoholu (9:1) jako elučního činidla. V 30 minutových intervalech se jímají frakce objem asi 3 ml. Frakce č. 205 až 250 se spojí a odpařením ve vakuu se získá 0,494 g dále vyčištěného materiálu. Tento materiál se rechromatografuje na jiné koloně silikagelu za použití stejných podmínek. Frakce č. 209 až 215 se spojí a odpařením ve vakuu se získá 56 mg 14-deoxy-14-[ [2,3,5-tri-O-acetyl-as-D-ribuf uranosyl) thioacetoxy ] mutilinu. Frakce č. 248 až 260 se rovněž spojí a získá se 28 mg 14-deoxy-14-[ (2,3,5-tri-O-acetyl-S-D-ribof uranosylj-thioacetoxy ]mutilinu. Hmotové spektrum M+ = 652.
2193 4 2
Příklad 13
Příprava 14-deoxy-14-[ (2-deoxy-2-(N,N-dimethylamino ]-3,4,6-tri-O-acety--3-D-glukópyranosyl) jthioacetoxymutilinu
K roztoku D-glukosamin hydrochloridu (10,8 g, 0,05 mol) ve vodě (250 ml) · se přidá 250 ml 37% vodného roztoku formaldehydu a 5 g 10·% palladia na uhlí. Vzniklá směs se hydrogenuje až se spotřebuje teoretické množství· pro převedení na 2-deoxy-2- (Ν,Ν-dimethy lamino) -D-glukosamin. Katalysátor se odfiltruje a filtrát se lyofilisuje.· Získaný produkt se acetyluje acetanhydridem a pyridinem a získá· se odpovídající tetra-O-acetylderivát. Tento· se pak převede na 2-deox^y-í^-(N,]^-(^ii^*^lthyIamino )-3,4,6-tri-O-acetyl-D-glukopyranosylbromid·, který se pak převede na odpovídající 1-merkaptoderivát postupem podle příkladu· 6. Reakcí 2-deoxy-2- (Ν,Ν-dimethylamino )-3,4,6-10-0-acetyl-l-thio-D-glukopyranosy s jodpleuromutilinem postupem podle příkladu 6, odstavce C se získá požadovaný produkt. Hmotové spektrum M · = 723. NMR: 4 X
X CH3 0,70 (d), 0,85 (d), 1,14 (s) a 1,83 (s), CH(CH3.)2· při 0,91 (d).
Příklad 14
Příprava 14-deoxy-14-[ (4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-·D-glukopyranosyl) -2,3,6-tri-O-acetyl-č-D-glukkiiyranosyllthioacetoxyjmutilinu
Tato sloučenina, dále nazývaná jako derivát heptaacetrIthiomaItosy se připraví postupem podle příkladu 6, pouze jako výchozí materiál se použije okta-O-acetát maltosy. Okta-O-acetá't maltosy se připraví postupem popsaným v Methods · díl 1, str. 334; z této sloučeniny se připraví postupem popsaným v práci Finan· a Warren, J. Chem. Soc. 1962 2823 bromid· hepta-O-acetylmaltosy. Jodpleuromuti lin (8,6 · g) se pak nechá reagovat s· thiolem hepta-O-acetylmaltosy (11,8 g, připraveným postupem podle příkladu 6, oddíl· A· a B) postupem podle příkladu 6, oddíl C a získá se 17 g produktu ve formě bílé pěny. Tento produkt se· dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií použitím grodientu ethylacétátu až směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1) · jako elučního . činidla. Získá se tak 1,12 g derivátu heptaacetrIthiomaItosy.
Příklad 15
Postupem podle příkladů 1 až 14 se · připraví 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tr--O-burary)-3-D-xy lopyyanosy i ) thioacetoxyjmutilin.
Biologická aktivita· glykosidů pleuromutilinu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují růst· určitých· pathogenních· organismů, zejména· gramyosit-vních bakterií. Sloučeniny se s výhodou testují proti typickým grampositivním organismům, jako je Staphylococcus aureus za použití turbidometrického testu na poloautomatickém přístroji (Autoturb Microbiological Assay Systém, Elanco) popsaným v rámci · N. R. Kužel a · F. W. Kavanagh v J. Pharmaceut. Sci., 60, (5), 764 a · 767 (1971). Při testování těchto sloučenin byly použity následující parametry:
Staphylococcus aureus · (H-Heatley) NRRL B-314 v živném médiu · (pH 7) inkubovaném asi· 4 hodiny při 37 °C. Testované vzorky· a A-40104 faktor A, které byly použity jako standardy, byly rozpuštěny ve vodě. Standardy byly přítomny v Autoturb přístroji v koncentracích 1,25; 2,50; 3,75; 5,00 a 6,25 ,ug/ml. Testované sloučeniny byly zředěny tak, že obsahovaly přibližně 2,5 až 5,0 gg aktivity na ml. Jednotky aktivity určitých typických sloučenin · podle předloženého vynálezu (R2 = H v testované skupině) · při testech in vitro · jsou shrnuty v tabulce· 1.
Tabulka 1 testovaná sloučenina
R
Rl jednotky aktivity (,ug/mg)
| vinyl | 2,3,4-tri-O-acetyI-l-thio-j--D-xyropyranosrI 568 až 579 | |
| vinyl | 3,-^-]ri-O--^ <^etyl-2-(deo:xy·^-^-(hydroxyimino)-a-D-glukoyyranosyl | 11 až · 12 |
| vinyl | 2]3(4]6-ΐetaa-O-acetyI-/^g-glukopyranosrl | 75 · až· 85 |
| vinyl | 3,4,6-tti-O--aety i-2-deo xy^-íhydroxyimino J-a-D-galaktopyranosyl | 53 až 54 |
| vinyl | 2,3,4,6--etгa-O-acetrI-Tthig-з?-D-gIuko- pyranosyl | 253 až 265 |
| vinyl | 2,3,4--ri-O-acetyl-l-thio-a-D-ribopyaa- nosyl | 50 |
| vinyl | 2,3,4-tri-O-acetyl-ltthio/.-l·D-aiboyyranosyl | 325 až 360 |
| vinyl | 2,3,4-ir--O-acetyl-lttílio-/^D-гibopy- ranosyl | 30 |
testovaná sloučenina R1
R jednotky aktivity (^g/mg) vinyl vinyl vinyl
2.3.5- tri-O-aeetyl-l-thio-a-D-ribofura- nosyl asi 200
2.3.5- tri-O-acetyl-l-thio-j3-D-ribo- furanosyl asi 450
2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-/S-D-arabinopyranosyl 430
Glykosidy pleuromutilinu podle předloženého vynálezu jsou relativně netoxické. Například hodnoty LDso 14-deoxy-14-[ (,/3-D-xylopyranosylj-trioacetoxyjmutilinu a 14-deoxy-14-[ (/3-D-xylopyranosyl)thioacetoxy]-19,20-dihydromutilinu,, při intraperitoneální injekci myším jsou větší než 1500 mg/kg; LD50 14-deoxy-14- [ (3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2- [hydroxyimino J-«-D-glukopyranos.yl),oxyacetoxy];-19,20-dihydromutilinu, jsou rovněž při. intraperftonální injekci myším větší než 300 mg/kg.
Typické sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují in vivo antimikrobiální účinek vůči experimentálním bakteriálním infekcím. Jestliže se dvě dávky těchto sloučenin aplikují myším s příslušnou infekcí, uvádí se nalezená aktivita jako EDso hodnoty [účinná dávka v mg/kg, která chrání 50 % testovaných zvířat. Viz Warren Wíck a jiné. J. Bacteriol. 81, 233 až 235 (1961)]. EDso hodnoty pozorované u těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulkách II а III.
Tabulka II
In v-ivo aktivita 14-deoxy-14-[ (,β-D-xylopyranosyl JthioacetoxyJmutilin
| Testovaný organismus | aplikace | ED50 X 2 | stupeň infekce |
| Staphylococcus aureus 3055 | podkožně | 1,85 | 82 X LDso (ip) |
| Staphylococcus aureus 3055 | orálně | 44 | 3400 X LDso (ip) |
| Staphylococcus aureus 3055 | orálně | 32,4 | 500 X LD50 (ip) |
| Střeptococcus pyogenes C203 | podkožně | 11,4 | 370 X LDso (ip) |
| Streptococeus pneumoniae | |||
| Park I | podkožně | 65 | 42 X LD50 (ip) |
| Sterptococcus pneumoniae | |||
| B1492 | podkožně | 15,3 | 340 X LDso (ip) |
Tabulka III
In vivo. aktivita li4-deoxy-14-[ (í|á-D-xylopyranosyl),thioacetoxy ]-19,20-dihydromutilinu
Testovaný organismus aplikace ED50 X 2 stupeň infekce
| Staphylococcus aureus 3055 | podkožně | 1,6 | 400 X LDso (ip) |
| Staphylococcus aureus 3055 | orálně | 29 | 3400 X LD50 (ip) |
| Staphylococcus aureus 3055 | orálně | 21 | 500 X LDso (ipj |
| Streptococeus pyogenes C203 | podkožně | 7,0 | 500 X LDso (ip) |
| Streptococeus pneumoniae | |||
| Park I | podkožně | 58,5 | 42 X LDso (íp)i |
| Streptococeus pneumoniae | |||
| B1343 | podkožně | 16,3 | 30 X LDso (ip) |
| Streptococeus pneumoniae | |||
| B1492 | podkožně | 13,25 | 340 X LDso (ip.) |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu také inhibují růst různých anaerobních bakterií. Tabulka IV shrnuje aktivitu typic kých sloučenin podle předloženého vynále zu, jak byla stanovena standardními zřéďo vacíimi testy na agaru.
Tabulka IV
MIC Gag/mír sloučeniny číslo
| 1 | 2 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Actínomyces israelii | g 0,5 | < 0,5 | 0,5 | g 0,5 | < 0,5 | 2’,0 | |
| CTostridium perfringens | 16,0 | 2,0 | 2,0 | > | •128 | 8,0 | > 128 |
| Clostridium septicum | g 0,5 | 2,0 | 1,0 | 4,0 | 32,0 | 1,0 | |
| Enbacterium aerofaciens | 16,0 | 1,0 | 0,5 | > | 128 | 4,0 | 16,0 |
| Peptococcus asaccharolyticus | s 0,5 | ž 0,5 | 0,5 | g 0,5 | 4,0 | 4,0 | |
| Peptococcus prevoti | < 0,5 | < 0,5 | g 0,125 | 8,0 | 2,0 | 2,0 | |
| Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus interme- | š 0,5 | S 0,5 | 0,125 | 1,0 | 8,0 | g 0,5 | |
| dius | g 0,5 | á 0,5 | 0,5 | 2,0 | 2,0 | 4,0 | |
| Bacteroides fragilis 111 | 8,0 | 1,0 | 2,0 | 32,0 | 64,0 | 2,0 | |
| Bacteroides fragilis 1877 | 4,0 | 1,0 | 1,0 | 32,0 | 61,0 | 2,0 | |
| Bacteroides fragilis 1936B | 8,0 | 1,0 | 1,0 | 64,0 | 128 | 8,0 | |
| Bacteroides thetaiotaomicron | 8,0 | 1,0 | 0,5 | 64,0 | 64,0 | 8,0 | |
| Bacteroides melaminogenícus 1865/28 > : Bacteroides melaninogenicus | 128 | > 128 | 0,25 | 8,0 | 2,0 | 2,0 | |
| 2736 | 2,0 | 1,0 | 0,5 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Bacteroides vulgatis | 4,0 | 1,0 | 1,0 | 32,0 | 32,0 | 4,0 | |
| Bacteroides corrodens | 4,0 | 1,0 | 1,0 | 32,0 | 64,0 | 4,0 | |
| Fusobacterium symbiosum | 4,0 | 2,0 | 1,0 | 128 | 16,0 | 4,0 | |
| Fusobacterium necrophorum | g 0,5 | g 0,5 | 1,0 | g 0,5 | 8,0 | 4,0 | |
| Tabulka IV | |||||||
| MIC (jug/ml )* | |||||||
| sloučenina číslo | |||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | |||
| Actínomyces israelii | 64,0 | 8,0 | 1,0 | 2,0 | g 0,5 | ||
| Clostridium perfringens | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | > 128 |
| Clostridium septicum | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | 16,0 |
| Eubacterium aerofaciens | > | 128 | > 128 | > | 128 | 16,0 | 128 |
| Peptococcus asacharolyticus | 64,0 | 8,0 | 16,0 | 16,0 | g 0,5 | ||
| Peptococcus prevoti | > | 128 | > 128 | 16,0 | 16,0 | g 0,5 | |
| Peptostreptococcus anaerobius | 64,0 | 64,0 | 2,0 | < 0,5 | g 0,5 | ||
| Peptostreptococcus intermedius | > | 128 | > 128 | > | 128 | 4,0 | 1,0 |
| Bacteroides fragilis 111 | > | 128 | > 128 | > | 128 | 128 | 128 |
| Bacteroides fragilis 1877 | > | 128 | >128 | > | 128 | 64,0 | 32,0 |
| Bacteroides fragilis 1936B | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | 32,0 |
| Bacteroides thetaiotaomicron | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | 16,0 |
| Bacteroides melaninogenicus 1856/28 | > | 128 | > 128 | > | 128 | > 128 | > 128 |
| Bacteroides melaninogenicus 2736 | 32 | > 128 | > | 128 | 32,0 | 16,0 | |
| Bacteroides vulgatis | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | 32,0 |
| Bacteroides corrodens | > | 128 | > 128 | > | 128 | 64,0 | 32,0 |
| Fusobacterium symbiosum | 4,0 | > 128 | > | 128 | 64,0 | > 128 | |
| Fusobacterium necrophorum | > | 128 | > 128 | 64,0 | 2,0 | 16,0 |
* ukončeno po 24 hodinové inkubaci
Tabulka IV — pokračování sloučenina Název
č.
sloučenina č.
Název
14-deoxy-14-[(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranosyl) thioacetoxy ] mutilin
14-deoxy-14-[ (3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-/hydroxyimido/-a,-Dglukopyranosyl) oxyacetoxy ] mutilin
14-deoxy-14- [ (3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2- (hydroxyiminoj-a-D-galaktopyranosylJoxyacet:oxyjmutilin
14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyr anosyl) thioacetoxyjmutilin
9;
Důležitým rysem aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu je jejich aktivita vůči mykoplasmatům. Některé druhy mykoplasmat jsou pathogenní u lidí a různých zvířat. Látky aktivní vůči mykoplasmatům jsou zejména nutné pro prevenci a léčení nemocí způsobených mykoplasmaty u drůbeže, prasat a dobytka.
Například 14-deoxy-14-[ (β-D-xylopyranosyljthioacetoxymutilin a 14 deoxy-14-[ (J-D-xylopyranosyl]thioacetoxy]-19,20-dihydro mutilin jsou in vitro testech aktivní vůči Ureaplasma sp., Mycoplasma bovis, Mycoplasma disper, a některým jiným druhům mykoplasmat hovězího dobytka v množství 0,024 Aggml.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC ] řady typických sloučenin podle předloženého vynálezu (R2 = H) v testované skupině proti různým druhům mykoplasmat, jak byly stanoveny in vitro ve zřeďovacích testech, jsou shrnuty v tabulce V.
Tabulka V
Testovaná sloučenina
| R | R1 | MIC (ug/ml) | |
| Myeoplasmr gallisepticum | Maeoplasmr synoviae | ||
| vinyl | 2,3,4,6-tetra-O-acety/33-D-glukopyranosyl | 0,78 | 0,78 |
| vinyl | 3,4,6-tr--O-aaetyl-2-deoxy-2- - (hydroxyimino) -a-D-glukopy rrnosyl | 0,78 | 6,25 |
| vinyl | 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy- -2- [lltdroxtimino) topyrrnostl | < 0,78 | 0,78 |
| vinyl | 2,3,4,6-tett’a-O-acettl-l.-thloπ/3-D-glukopyranosyl | < 0,78 | 1,56 |
| vinyl | 2,3,4,6-tetra-O-benzy--a>D- -glukopyranosyl | 25,0 | 50,0 |
| vinyl | 2,3,4,6-t tyl/č-D-glu- kopttanosyl | 0,78 | |
| vinyl | 3,4,6^Γΐ-Ο--^θίγ--2·8βοχγ-2- - (hydroxyimino )-r-D-glukopyranosyl | 0,78 | |
| vinyl | 3,4,6-tri-O-aactyl-2-dcoxy- -2- (htdroxtimino) -a-D-galrkttptranostl ....... ........ | 1,56 | 0,78 |
| vinyl | 2,3,4,6-tetгa-O-acettl-ltthtO/l^ -D-glukopyranosyl | 0,78 | |
| vinyl | 2,3,4,6-tetra-O-benzyl----D- -glukopyranosyl | 50,0 |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu také vykazují in vitro aktivitu proti Pasteurella multocida, Pasteurella hemolytica, a druhům Pseudomonas, které jsou pathogenní u ryb. P. multocida například způsobuje infekci dýchacích orgánů u dobytka, drůbeže a vepřů. P. hemolytica je hlavní příčinou dýchacích onemocnění u dobytka.
Při testech in vitro proti Pasteurella he molytica je například průměrná MIC hodnota pro 14-deoxy-14-[ (1β-D-xχlopyranosyI)thioacetoxyjmutilin a 14-deoxy-14-[ (β-D-xylopyranosyl )thioacetoxy]-19,20-dihydromutilln 12,5 ^g/ml a 10,4 ^//πΙ.
Aktivita representačních sloučenin podle předloženého vynálezu (R2 = H v testované skupině) proti P. multocida a Pseudomonas sp. je zahrnuta v tabulce VI.
Tabulka VI
| R | Testovaná sloučenina | MIC (jug/ml) | ||
| R1 | Pasteurella multocida (hovězí dobytek) | Pasteurella multocida (krůty) | Pseudomonas sp. (ryby) | |
| vinyl | 2,3,4-trri-Oacetylla-thio->- | 50,0 | 50,0 | 12,5 |
-D-xylopyranosyl
Dále jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také účinné proti Psiroplasmatům. Spiroplasmata citri způsobuje houževnaté onemocnění citrusů, jiné Spiroplasma ovlivňuje růst kukuřice. Tabulka VII shrnuje ín vitro aktivitu representativních sloučenin podle předloženého vynálezu (R2 = H v této skupině] proti Spiroplasma citri. V tom to testu je inhibice S. citri stanovována barevnou reakcí. Červená (R) označuje úplnou inhibici, červeno-oranžová (RO ] označuje částečnou inhibici a žlutá (YJ označuje žádnou inhibici. Tak například 14-deoxy-14- ( (^-D-xylopyranosyl) thioacetoxy ] -19,20 dihydromutilin inhibuje růst S. citri v množství 0,01 ppm.
Tabulka VII
| R | Testovaná sloučenina R1 | aktivita — ppm | |||
| 1,0 | 0,1 | 0,05 | 0,01 | ||
| vinyl | 2,3,4-tri-O-acetylll-thisa/3a -D--<ylopyranssyl | R,R | R,R | —,R | Y,RO |
| vinyl | 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-i/3-D- -glukopyranosyl | R | YO | — | —. |
Důležitým rysem předloženého vynálezu je použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro léčení dysenterie u vepřů. Jak je uvedeno W. E. Brownem a j., v USA patentu č. 4 041 175 je pleuromutilin účinný pro léčení dysenterie u vepřů. Nyní bylo nalezeno, že glykosidy pleuromutilinu podle předloženého vynálezu jsou také účinné proti Treponema hyodysenteriae, organismu, který je nejvíce dáván do souvislosti s dysenterií vepřů. Účinek proti T. hyodysenteriae je stanoven in vitro testem. Test zahrnuje přidání sloučeniny v množství 50; 5,0; 0,5 a 0,05 'g/ml trypticase sójových agarových desek obsahujících 5 % hovězí kr ve. Agarový povrch se naočkuje 0,1 ml 10 zředěním suspense T. hyodysenteriae. Desky se inkubují 4 dny za anaerobních podmínek a pak se stanovuje přítomnost nebo nepřítomnost hemolytické treponemy. 14-deoxy-14- [ (O~D-xylopyranosyl) thioacetoxy ] mutilin a 14-deoxy-14-( ('-D^-^3^!l^]^j^i^anosyl) thioacetoxy] -19,20-dihydromutilin inhibují růst 50; 5,0; 0,5 'g/ml koncentrace agaru.
Při použití pro léčení dysenterie vepřů se sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou aplikovat infikovaným vepřům orálně ve formě tablet, kapslí, prášků apod. Výhodnou metodou aplikace je však podávání sloučeniny spolu s potravou.
Claims (20)
1. Způsob přípravy glykosidů pleuromuth linu obecného vzorce IV kde R je vinyl, R1 je vybírané ze skupiny sestávající
a] a- a /Sanomerů hexopyranos D- a L-glukosy, l-thio-D- a L-glukosy, 1-this-D- a L-galaktosy,
b] a- a pentopyranos a penta- furanos
1- thio-D- a L-ribosy, 1-thio-L- a D-arabinosy,
c] a- a e-anomerů pentofuranos 1-thio-Da L-xylosy,
d] a- a ./--anomerů pentspyransssvých forem l-thio-D- a L-xylosy,
e] a- a e-anomerů pyranos aminocukrů
2- desxy-2-amins-D- a L-glukssy, N-monoalkyl a Ν,Ν-dialkyl derivátů těchto aminocukrů s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,
f] a- a -3-001061^ 1-thiomaltosy,
g) 2-deoxy-2- (hydroxyimino )-3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl, 2-deoxy-2-(hydroxyímino) -3,4,6--ri-O-acetyl-r-D-galaktopyranosyl, kteréhokoli zbytku uvedeného v odstavcích a) až f), který je per-O-acylovaný alkanoylem s 2 až 4 atomy uhlíku nebo který je per-O-benzylovaný, vyznačený tím, že se nechá reagovat glykosylderivát, kde glykosylová část je vybíraná z per-O-acylovaných nebo per-O-benzylovaných - - nebo β-anomerů vybraných ze skupin a) až f) výše nebo z acetylovaných glykosylů skupiny g) výše s pleuromutilinem nebo jeho derivátem obecného vzorce V kde R má výše uvedený význam a Y je merkaptoskupina nebo atom halogenu, načež se popřípadě odštěpí O-acylované nebo O-benzylované části substituentů ve významu a) až f] a popřípadě se oddělí au- a ./--anomery připravených sloučenin.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu a-anomerů glykosidů pleuromutilinu obecného vzorce IV, kde R má výše uvedený význam a kde R-- je vybírané ze skupiny sestávající z
a) a-anomerů následujících hexopyranos: D- a L-glukosy, 1-thio-D- a L-glukosy, a 1-thio-D- a L-galaktosy,
b) arariomerů následujících pentopyranos a pentofuranos:
1-thio-D- a L-ribosy a 1-thio-L- a D-arabinosy,
c) α-anomerů pentofuranos: 1-thio-D- a L-xylosy,
d) a-anomeirů pentopyranos:
1- thio-D- a L-xylosy,
e) a-anomerů pyranos aminocukrů:
2- deoxy-2-amino-D- a L-glukosy a jejich N-monoalkyl a Ν,Ν-dialkyl derivátů s 1 až 4 atomy v každém z alkylů,
f) α-anomeru 1-thiomaltosy a
g) 2-deoxy-2-(hydroxyimino)-3,4,6-tri-O-acetyl-α-D-alukopyranosyl a 2-deoxy-2-(hydroxyimino) -3,4,6-tri-O-acetyl-w-D-galaktopyranosyl a kteréhokoli zbytku uvedeného v odstavcích a) až f], který je per-O-acylový alkanoylem s 2 až 4 atomy uhlíku nebo který je - per-O-benzylovaný, vyznačený tím, že se pleuromutilin obecného vzor ce V, kde R a Y mají výše uvedený význam nechá reagovat s (a-per-O-acyl- nebo per-O-benzyl ^^lykosylhalogenide^m, kde glykosylová část má v tomto bodě uvedený význam, v přítomnosti halogenidových iontů, jakožto katalyzátoru.
3. Způsob podle bodu 2 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukopyranosyl) -oxyacetoxy] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2,3,4,6--61^-D-benzyl·-r-D-аllU·íopyrаnosylchlorid s pleutomutilinem obecného vzorce V, kde R a Y mají výše uvedený význam v přítomnosti bromidových iontů.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu β-anomerů glykosidů pleuromutilinu obecného vzorce IV, kde R1 je vybrané ze skupiny zahrnující
a) α-anomery následujících hexopyranos: D- a L-alukosy, 1-thio-D- a L-alukosy, a 1-thio-D- a L-galaktosy,
b) α-anomery následujících pentopyranos a pentofuranos:
1-thio-D- a L-ribosy, 1-thio-L- a D-arabinosy,
c) α-anomery pentofuranos:
1-thio-D- a L-xylosy,
d) α-anomery pentopyranos:
1- thio-D- a L-xylosy,
e) a-anomery pyranos aminocukrů:
2- deoxy-2-amino-D- a L-alukosy a jejich N-monoalkyl a Ν,Ν-dialkylderiváty s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,
f) α-anomer 1-thiomaltosy, a R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se pleuromutilin obecného vzorce V kde R a Y mají výše uvedený význam nechá reagovat s (a-per-O-acyl nebo per-O-benzyljglykosylhalogenidem, kde glykosylová část má v tomto bodě uvedený význam, v přítomnosti rtuťnatých iontů, jakožto katalyzátoru.
5. Způsob podle bodu 4 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2.3,4,6tetra-O-acety--i3-D-glukopyranosyl ] oxyacetoxy ] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2,3,4,6--6^-O-acetyl-a-D-glukopyranosylbromid v přítomnosti kyanidu rtuťnatého.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 2- (hydroxyimino) glykosidů pleuromutilinu obecného - vzorce IV, kde R má výše uvedený význam a R1 je vybrané ze skupiny obsahující 2-deoxy-2-(hydroxyimino )-3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl a 2-deoxy-2-
- (hydroxy^i^mmj)-3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-galaktopyranosyl, vyznačený tím, že se pleuromutilin obecného- vzorce V, kde R a Y mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nitrosylchloridovým adduktem per-O-acylnebo per-O-benzylglukalovým derivátem.
7. Způsob podle bodu 6 pro přípravu 14-deoxy-14- [ (2-deoxy-2- (hydroxy^i^miUJ) -3,4,6-tri-O-acetyl-α-D-glukopyt,anosyt) oxyacetoxy] mutilinu, vyznačený tím, že se pleuromutilin obecného vzorce V, kde R a Y mají výše uvedený význam, nechá reagovat <s ad duktem nitrosylchloridu s triacetátem D-glukalu.
8. Způsob podle bodu 6 pro přípravu 14-deoxy-14- [ (2-deoxy-2- (hydroxyimino) -3,4,e-tri-Ó-acetyl-a-D-galaktopytanosylJoxyacetoxy] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat pleuromutilin obecného vzorce V, kde R a Y mají výše uvedený význam s adduktem nitrosylchloridu s triacetátem D-galaktalu.
9. Způsob podle bodu 1 pro přípravu thioglykosidů pleuromutilinu obecného vzorce
IV, kde R1 je vybrané ze skupiny zahrnující
a) o·- a /З-anomery následujících hexopyranos 1-thio-D- a L-glukosy, a 1-thio-D- a L-galaktosy,
b) a- a /З-anomery následujících pentopyranos a pentofuranos
1-thio-D- a L-ribosy, a 1-thio-D- a L-arabinosy,
c) a- a ,/3-anomery pentofuranos 1-thio-D- a L-xylosy,
d) a- a β-anomery pentopyranos 1-thio-D- a L-xylosy a
e) a- a β-anomery 1-thiomaltosy, kterýkoli zbytek výše uvedený per-O-acylovaný alkanoylem s 2 až 4 atomy uhlíku nebo per-O-benzylovaný, a R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se jodpleuromutilin obecného vzorce
V, kde R má výše uvedený význam nechá reagovat s per-O-acylovaným nebo per-O-benzylovaným glykosylmerkaptanem, kde glykosylová část má v tomto bodě uvedený význam.
10. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyljthioacetoxyjmutilinu, vyznačený tím, že se jodpleuromutilin nechá reagovat s 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranosylmerkaptanem.
11. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-/?-D-xylopyranosyl) thioacetoxy ] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s 2,3,4-tri-0-acetyl-l-thio-/3-D-xylopyranosou.
12. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-j3-D-arabinopyranosyl) -thioacetoxy ] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s 2,3,4-tri-C)-acetyl-l-thio-j3-D-arabinosou.
13. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-/3-L-arabinopyranosyl ] thioacetoxy ] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuramutilin s 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-L-arabinosou.
14. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-galaktopyranosyl jthioacetoxyjmutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-j3-D-galaktopyranosylmerkaptanem.
15. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14- [ (2-deoxy-2- (N,N-dimethylami- no )-3,4,6-tri-O-acetyl-/3-D-glukopyranosyl )thioacetoxyJmutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s 2-deoxy-2- (Ν,Ν-dimethylamino) -3,4,6-tri-O-acetyl-1-thio-D-glukopyranosou.
16. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (4-0-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-o·-D-glukopyranosyl) -2,3,6-tri-OacetylJ/3-D-glukopyranosyl)thioacetoxy ]mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s hepta-O-acetyl-thiomaltosou.
17. Způsob podle bodu 9 pro přípravu 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-/3-L-xylopyranosyl)-thioacetoxyJmutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat jodpleuromutilin s 2,3,4-tri-O-acetyl-l-thio-^-L-xylosou.
18. Způsob podle bodu 1 pro přípravu aa ,6-anomerů thioglykosidů pleuromutilinu obecného vzorce IV, kde R1 je vybrané ze skupiny zahrnující
a) ot- a β-anomery následujících hexopyranos
1-thio-D- a L-glukosy, a 1-thio-D- a L-galaktosy,
b) a- a jS-anomery následujících pentopyranos a pentofuranos
1-thio-D- a L-ribosy, a 1-thio-D- a L-arabinosy,
c) a- a /З-anomery pentofuranos 1-thio-Da L-xylosy,
d) a- a ^-anomery pentofuranos 1-thio-Da L-xylosy a
e) a- a β-anomery 1-thiomaltosy, kterýkoli zbytek výše uvedený per-O-acylovaný alkanoylem s 2 až 4 atomy uhlíku nebo per-O-benzylovaný, a R má výše uvedený význam, vyznačený tím, že se pleuromutllinthiol obecného vzorce V, kde R má výše uvedený význam, nechá reagovat s per-O-acylovaným nebo per-O-benzylovaným sacharidem, kde glykosylová část sacharidu má v tomto bodě uvedený význam, v přítomnosti bortrifluoretherátu a případně se oddělí a- a /3-anomery produktu.
19. Způsob podle bodu 18 pro přípravu a- a β-anomerů 14-deoxy-14-[ (2,3,4-tri-O-acetyl-D-ribopyranosyl jthioacetoxy Jmutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat thiol pleuromutilinu s tetra-O-acetylribopyranosou v přítomnosti bortrifluoridetherátu a případně se oddělí a- a /3-anomery.
20. Způsob podle bodu 18 pro přípravu a- a β-anomerů 14-deoxy-14-[ (2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribopyranosyl) -thioacetoxy ] mutilinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat thiol pleuromutilinu s tetra-0-acetyl-/3-D-ribofuranosou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS804090A CS219343B2 (cs) | 1977-12-08 | 1980-06-10 | Způsob přípravy glykosidů plsuromutilinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/858,507 US4130709A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | Pleuromutilin glycoside derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219342B2 true CS219342B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=25328471
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788007A CS219342B2 (en) | 1977-12-08 | 1978-12-04 | Method of preparation of the glycoside of the pleuromutiline |
| CS804091A CS219344B2 (en) | 1977-12-08 | 1978-12-04 | Method of preparation of the pleuromutiline glycoside |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804091A CS219344B2 (en) | 1977-12-08 | 1978-12-04 | Method of preparation of the pleuromutiline glycoside |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130709A (cs) |
| EP (1) | EP0002588B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5498751A (cs) |
| AT (1) | AT362065B (cs) |
| AU (1) | AU524665B2 (cs) |
| BE (1) | BE872489A (cs) |
| CA (1) | CA1109866A (cs) |
| CH (1) | CH639103A5 (cs) |
| CS (2) | CS219342B2 (cs) |
| DD (1) | DD139858A5 (cs) |
| DE (1) | DE2862226D1 (cs) |
| DK (1) | DK539578A (cs) |
| ES (1) | ES475854A1 (cs) |
| FI (1) | FI783709A7 (cs) |
| FR (1) | FR2411205A1 (cs) |
| GB (1) | GB2009738B (cs) |
| GR (1) | GR72774B (cs) |
| HU (1) | HU181429B (cs) |
| IE (1) | IE47533B1 (cs) |
| IL (1) | IL56115A (cs) |
| IT (1) | IT1160316B (cs) |
| LU (1) | LU80619A1 (cs) |
| PL (1) | PL123850B1 (cs) |
| PT (1) | PT68857A (cs) |
| RO (3) | RO80082A (cs) |
| SU (1) | SU902666A3 (cs) |
| YU (1) | YU281878A (cs) |
| ZA (1) | ZA786872B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5594359A (en) * | 1979-01-12 | 1980-07-17 | Sandoz Ag | Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use |
| US5041534A (en) * | 1983-03-22 | 1991-08-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Process for preparing antibiotic L 17054 |
| FR2551442B1 (fr) * | 1983-09-05 | 1987-04-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives furaniques, leur preparation et leur application |
| US5077398A (en) * | 1986-11-18 | 1991-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for isolation of avermectin B1 components with improved purity and subsequent isolaton of B2 components |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| US5843908A (en) * | 1990-09-28 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof |
| AT400674B (de) * | 1991-07-24 | 1996-02-26 | Biochemie Gmbh | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
| JP3816570B2 (ja) * | 1996-02-16 | 2006-08-30 | 塩水港精糖株式会社 | アシル化剤 |
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| ES2182703B1 (es) * | 2001-06-18 | 2004-06-01 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Un procedimiento enzimatico para obtener 4-0-b-d-galactopiranosil-d-xilosa, 4-o-b-d-galactopiranosil-d-xilosa obtenida de acuerdo con el pr cedimiento, composiciones que la contienen y su uso en la evaluacion de la lactasa intestinal. |
| GB0218578D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Glaxo Group Ltd | Novel method |
| GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US7875630B2 (en) | 2003-09-03 | 2011-01-25 | Glaxo Group Limited | Process salts compositions and use |
| US6838576B1 (en) | 2003-10-23 | 2005-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Process for preparing functional group-containing olefinic compounds |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| GB0513058D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| US7998927B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-08-16 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8173594B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8084022B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8226949B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US20090326193A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-12-31 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| EP1972618A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| DK2720699T3 (en) | 2011-06-14 | 2018-08-20 | Hale Biopharma Ventures Llc | ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINE |
| CA2961672A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Emory University | Saccharide analogs and agents for the diagnosis and therapy of bacterial infections |
| SI3310331T1 (sl) | 2015-06-17 | 2021-02-26 | Nabriva Therapeutics GmbH | Farmacevtska formulacija lefamulina, ki se jo da injicirati |
-
1977
- 1977-12-08 US US05/858,507 patent/US4130709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-30 DK DK539578A patent/DK539578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-02 RO RO7895807A patent/RO80082A/ro unknown
- 1978-12-02 RO RO106829A patent/RO84425B/ro unknown
- 1978-12-02 RO RO106830A patent/RO84426B/ro unknown
- 1978-12-04 CS CS788007A patent/CS219342B2/cs unknown
- 1978-12-04 FI FI783709A patent/FI783709A7/fi unknown
- 1978-12-04 YU YU02818/78A patent/YU281878A/xx unknown
- 1978-12-04 AU AU42162/78A patent/AU524665B2/en not_active Expired
- 1978-12-04 PT PT68857A patent/PT68857A/pt unknown
- 1978-12-04 BE BE1009172A patent/BE872489A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 IL IL56115A patent/IL56115A/xx unknown
- 1978-12-04 FR FR7834109A patent/FR2411205A1/fr active Granted
- 1978-12-04 CS CS804091A patent/CS219344B2/cs unknown
- 1978-12-05 CA CA317,375A patent/CA1109866A/en not_active Expired
- 1978-12-06 PL PL1978211492A patent/PL123850B1/pl unknown
- 1978-12-06 AT AT871578A patent/AT362065B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-06 LU LU80619A patent/LU80619A1/xx unknown
- 1978-12-06 IT IT30657/78A patent/IT1160316B/it active
- 1978-12-07 GR GR57813A patent/GR72774B/el unknown
- 1978-12-07 DE DE7878300767T patent/DE2862226D1/de not_active Expired
- 1978-12-07 EP EP78300767A patent/EP0002588B1/en not_active Expired
- 1978-12-07 GB GB7847587A patent/GB2009738B/en not_active Expired
- 1978-12-07 CH CH1249678A patent/CH639103A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 SU SU782696955A patent/SU902666A3/ru active
- 1978-12-07 JP JP15189978A patent/JPS5498751A/ja active Pending
- 1978-12-07 ES ES475854A patent/ES475854A1/es not_active Expired
- 1978-12-07 HU HU78EI823A patent/HU181429B/hu unknown
- 1978-12-07 IE IE2421/78A patent/IE47533B1/en unknown
- 1978-12-07 ZA ZA786872A patent/ZA786872B/xx unknown
- 1978-12-08 DD DD78209624A patent/DD139858A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219342B2 (en) | Method of preparation of the glycoside of the pleuromutiline | |
| Thiem et al. | Syntheses of deoxy oligosaccharides | |
| Merritt et al. | n-Pentenyl mannoside precursors for synthesis of the nonamannan component of high mannose glycoproteins | |
| Hodosi et al. | Glycosylation via locked anomeric configuration: stereospecific synthesis of oligosaccharides containing the β-d-mannopyranosyl and β-l-rhamnopyranosyl linkage | |
| US4565863A (en) | Retinoid carbohydrates | |
| Fujiwara et al. | Chemical synthesis of the trisaccharide unit of the species-specific phenolic glycolipid from Mycobacterium leprae | |
| Javed et al. | Glycosyl 3-Phenyl-4-pentenoates as Versatile Glycosyl Donors: Reactivity and Their Application in One-Pot Oligosaccharide Assemblies | |
| Du et al. | An efficient and concise regioselective synthesis of α-(1→ 5)-linked L-arabinofuranosyl oligosaccharides | |
| Amin et al. | Synthesis of N-linked glycan derived from Gram-negative bacterium, Campylobacter jejuni | |
| Yang et al. | A practical synthesis of a (1→ 6)-linked β-D-glucosamine nonasaccharide | |
| Acher et al. | Ganglioside series. II. Further application of N-dichloroacetylhexosaminyl bromides to the synthesis of aminosaccharides | |
| Wang et al. | First synthesis of β-d-Galf-(1→ 3)-d-Galp—the repeating unit of the backbone structure of the O-antigenic polysaccharide present in the lipopolysaccharide (LPS) of the genus Klebsiella | |
| Balasaria et al. | Chemical synthesis of the pentasaccharide repeating unit of the O-antigen from Escherichia coli strain SDLZB008 in the form of its 2-aminoethyl glycoside | |
| Alex et al. | A versatile approach to the synthesis of glycans containing mannuronic acid residues | |
| Kundu et al. | Synthesis of the pentasaccharide repeating unit of the O-antigenic polysaccharide of enteroaggregative Escherichia coli O44: H18 strain | |
| Pozsgay et al. | Synthesis of di-to penta-saccharides related to the O-specific polysaccharide of Shigella dysenteriae type 1, and their nuclear magnetic resonance study | |
| Kluge et al. | Diastereoselective synthesis of the benzoxazinone acetal glucoside ent-GDIMBOA: the first enantiomer of a natural acetal glucoside | |
| KR810002101B1 (ko) | 프레우로무티린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| Kolar et al. | Anthracycline oligosaccharides: facile stereoselective synthesis of 2, 6-dideoxy-α-l-lyxo-hexopyranosides | |
| CS219343B2 (cs) | Způsob přípravy glykosidů plsuromutilinu | |
| KAJI et al. | Syntheses of three interglycosidic isomers of N-acetyl-β-D-mannosaminyl-L-rhamnoses associated with O-antigens of several Gram-negative opportunistic pathogens | |
| Asnani et al. | Synthesis of Lewis X trisaccharide analogues in which glucose and rhamnose replace N-acetylglucosamine and fucose, respectively | |
| Koike et al. | Stereoselective total synthesis of wheat flour ceramide dihexoside | |
| Gu et al. | Synthesis of a pentasaccharide derivative corresponding to a triterpenoid saponin isolated from Spergularia ramosa | |
| Traboni et al. | Adaptation of Zemplén's conditions for a simple and highly selective approach to methyl 1, 2− trans glycosides |