HU181429B

HU181429B - Process for preparing new glycoside derivatives of pleuromutilin

Info

Publication number: HU181429B
Application number: HU78EI823A
Authority: HU
Inventors: Ramakrishnan Nagarajan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-12-08
Filing date: 1978-12-07
Publication date: 1983-07-28
Also published as: DK539578A; IE782421L; GB2009738A; FR2411205B1; CH639103A5; LU80619A1; YU281878A; EP0002588B1; AU524665B2; CA1109866A; RO84426B; CS219342B2; FI783709A; GB2009738B; IL56115A0; ATA871578A; EP0002588A1; IT1160316B; RO84425A; DE2862226D1

Description

Eljárás a pleuromutilin új glikozid-származékainak előállítására

A pleuromutilin nevű antibiotikumot 1951-ben Kavanagh és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Soc., 37,570—574 (1951)] izolálták. Később kimutatták, hogy szerkezete az (I) képlettel írható le. A pleuromutilinből lúgos hidrolízis útján a (II) képletü mutilin keletkezik.

A pleuromutilinnek már számos származékát előállították [572 894 számú svájci szabadalmi leírás (Derwent No. 26 553X); 6 911 083 számú holland szabadalmi leírás (Derwent No. 40 642); Knauseder és munkatársai 3 716 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Egger és munkatársai 3 919 290 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Brandl és munkatársai 3 949 079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Riedl 3 979 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Baughn és munkatársai 3 987 194 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Egger és munkatársai 4 032 530 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; K. Riedl „Studies on Pleuromutilin and Somé of 'í Its Derivatives” (Vizsgálatok a pleuromutilinnel és néhány ' származékával); J. Antibiotics, 29, 132—139 (1976); H. Eg- 20 í ₍ ger és H. Reinshagen „New Pleuromutilin Derivatives with t ·' Enhanced Antimicrobial Activity. I. Synthesis” (Erősebb antimikrobiális hatású új pleuromutilin-származékok. I Szintézis); J. Antibiotics, 29,915—922 (1976): és „II. Structure Activity Correlations” (Szerkezet-hatás összefüggések); 25 ibid., 923—927 (1976); F. Knauseder és E. Brandl, „Pleuromutilins: Fermentation, Structure and Biosynthesis” (A pleuromutilinek fermentációja, szerkezete és bioszintézise), J. Antibiotics, 29, 125—131 (1976); J. Drews és munkatársai „Antimicrobial Activities of 81 723 hfu, a New Pleuromuti181429 lin Derivative” (A 81 723 hfu jelzésű vegyület, egy új pleuromutilin-származék antimikrobiális hatása), Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 7, 507—516 (1975)].

Michel and Higgins a közelmúltban fedezte fel a pleumuti5 lin antibiotikum-család egy új tagját, az „A—40104 Afaktor” nevű antibiotikumot. Michel és Higgins foglalkozik az A—40104 jelű antibiotikumok előállításával. Az A— 40104 A-faktor szerkezete a (II) képlettel írható le, ahol a D-xilopiranóz-csoport β-konfigurációjú.

A jelen találmány tárgya eljárás a pleuromutilin olyan új glikozid-származékainak előállítására, amelyek nemcsak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok és anaerob mikroorganizmusok ellen, hanem mikoplazma-fajokkal szemben is hatásosak. így az emberek és háziállatok fertőző betegségeinek leküzdésére újabb szer áll az orvosok és állatorvosok rendelkezésére.

A találmány tárgya eljárás a IV általános képletü, ahol R jelentése etil- vagy vinilcsoport;

R¹ jelentése

i) az alábbi hexopiranózok a- vagy β-anomeije: D- és L-glükóz; 1-tio-D- és L-glükóz, 1-tio-D- és L-galaktóz;

ii) az alábbi pentopiranózok a- vagy β-anomeije: D- és L-lixóz; D- és L-ribóz; L- és D-arabinóz; D- és L-2-dezoxi-ribóz; 1-tio-D és L-ribóz, 1-tio-L- és D-arabinóz; és 1-tio-D- és L-xilóz;

iii) az alábbi pentofuranózok a- vagy β-anomeije: 1-tio-Dés L-ribóz;

iv) az alábbi piranóz-szerkezetű aminocukrok a- vagy 30 β-anomerje: 2-dezoxi-2-amino-D- és L-glükóz; 2-dezoxi-2-1181429

-amino-D- és L-galaktóz; 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-1-tio-D- és L-glükóz;

v) 1-tio-maltóz a- vagy β-anomeije;

vi)2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil-, 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-O-acetil-a-D-galaktropiranozilcsoport; vagy vii) az i)—vi) pontok bármelyikében felsorolt csoportoknak 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokkal vagy benzoilcsoportokkal peracilezett változatai vagy benzilezett változatai; és R² jelentése hidrogénatom vagy—ha R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport — 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsopOrt, benzoilcsoport vagy benzilcsoport, pleuromutilin-glikoád-származékoknak, valamint — a találmány szerinti azon vegyületek esetében, ahol R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport — ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy pleuromutilint vagy annak valamely (V) általános képletű, ahol Y jelentése merkaptocsoport vagy halogénatom, származékát valamely, a fenti i>—v) pontokban felsorolt glikozil-szánnazékok per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett származékának a- vagy β-anomeijével, vagy valamely, a 25 fenti vi) pont szerinti acetilezett glikozil-származékkal vagy annak nitrozilklorid-származékával reagáltatunk; és ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti i)—v) pont szerinti csoport és/vagy R jelentése etilcsoport, akkor a keletkezett termék hidrogénezése vagy hidrolízise útján eltávolítjuk 30 az O-acil- vagy benzilcsoportokat, és/vagy a 12-es helyzetben lévő vinilcsoportot etilcsoporttá redukáljuk, és ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pont szerinti csoport, akkor kívánt esetben a terméket a szokásos módon annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, és kívánt 35 esetben kromatográfiával elválasztjuk az a- és β-anomereket.

A találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R²jelentése hidrogénatom, oly módon állítjuk elő, hogy a glikozidok előállítására használt szokásos módszerek valamelyi- 40 két használva, a pleuromutilin-származékot a megfelelő cukor-származékkal reagáltatjuk. Például a β-anomer glikozidokat általában a Koenigs-Knorr-féle módszerrel [lásd H. Krauch és W. Kunz, „Organic Name Reactions” (Névvel jelzett szerves kémiai reakciók), John Wiley and Sons, New 45 York, N. Y., 1964, 269. oldal] állítjuk elő. Az a-anomer glikozidokat általában halogénekkel katalizált glikozilezés útján állítjuk elő. Ilyen reakcióhoz különösen előnyösek a bróm-származékok.

A találmány szerinti egyes vegyületek előállítására alkalmazható egyik további glikozilezési módszer szerint katalizátorként higany(II)-vegyületeket, például higany(II>cianidot használunk.

Nyilvánvaló, hogy ezen reakciók céljaira a per-O-acilezett glikozil-halogenidek a megfelelő kiindulási cukor-származé- 55 kok. Az ilyen per-O-acil-glikozil-halogenidek előállítása az irodalomból ismert. Ezen vegyületek kémiáját foglalja össze az alábbi összefoglaló cikk: Adván. Carbohydr. Chem. 10, 207—256 (1955). Leggyakrabban per-O-acetil-glikozil-halogenideket alkalmazunk kiindulási cukor-származékként. 60 Ugyancsak használhatunk per-O-(2—4 szénatomot tartalmazó alkanoil)-glikozil-halogenideket, vagy per-O-benzoil-glikozil-halogenideket is. A halogenidek leggyakrabban bromidok vagy kloridok, mivel a jodidok bomlékonyak, a fluoridok viszont kevésbé reakcióképesek.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti egyes vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a pleuromutilin-származékot a megfelelő cukor per-O-acilezett glikal-származékának nitrozil5 -klorid-adduktjával reagáltatjuk, ily módon a megfelelő 2-(hidroxi-imino)-származékhoz jutunk, majd ez utóbbit a kívánt amino-glikoziddá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon tio-glikozido10 kát, amelyekben R² jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a 14-dezoxi-14-(monojód-acetoxi)-mutilint (amelyet a továbbiakban jód-pleuromutilin néven említünk) a megfelelő per-O-acil-merkapto-cukor-származékkal reagáltatjuk. A jód-pleuromutilin előállítását a 3 979 423 számú amerikai 15 egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A per-Oacilezett merkapto-cukor-származékokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő, halogénatommal helyettesített per-O-acilezett cukor-származékokból. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint 20 R. J. Ferrier és R. H. Fumeaux módszerét [Carbohydrate Research 52, 63—68 (1976)] alkalmazva is előállíthatjuk a merkapto-cukor-származékokat, mégpedig oly módon, hogy a pleuromutilin merkapto-származékát bór-trifluorid-éterát katalizátor jelenlétében a megfelelő per-O-acil-cukorszármazékkal reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a 2-amino-l-tio-a-D-glikozidok előállítására a 14-dezoxi-14-(merkapto-acetoxi)-mutilint (amelyet a továbbiakban merkapto-pleuromutilin néven említünk) a megfelelő 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-per-O-acil-a-D-glikozil-kloriddal reagáltatjuk, majd az ily módon nyert megfelelő 2-(hidroxi-imino)-származékot a kívánt 2-amino-származékká redukáljuk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a dialkil-amino-l-tio^-D-glikopiranozilszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a dialkil-amino-per-O-acil-l-bróm-a-D-glikopiranozidokat [előállításukat lásd J. Amer. Chem. Soc. 99, 5826 (1977)] a megfelelő dialkil-amino-per-O-acil-1 -merkapto^-D-glikopiranozidokká alakítjuk, majd ez utóbbi vegyületeket jód-pleuromutilinnel kapcsoljuk.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R jelentése etilcsoport, a megfelelő, R-ként vinilcsoportot tartalmazó vegyületekből önmagában ismert módon, például csontszenes palládium, mint katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján állíthatjuk elő. Ugyanezen vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy 19,20-dihidro-pleuromutilint a fent leírt módon a megfelelő cukor-szárma50 zékkal reagáltatunk.

Az R’-ként per-O-acilezett cukorcsoportot tartalmazó vegyületek egyrészt köztitermékekként szolgálhatnak azon vegyületek előállítására, amelyekben R¹ jelentése valamely, a fenti i)—viii) pontokban leírt csoport, másrészt maguk is hatásos vegyületek.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése valamely, a fenti i)—viii) pontokban leírt csoport, a megfelelő, R'-ként valamely, a fenti x) pontban leírt csoportot tartalmazó per-O-acilezett származékokból állítjuk elő oly módon, hogy például valamely bázis, mint például trietil-amin jelenlétében lehasítjuk róluk az acilcsoportokat.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezé65 si változata szerint a találmány szerinti azon vegyületeket,

-2181429 amelyekben R? jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, a legcélszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy először a jód-pleuromutilint önmagában ismert módon acilezzük, majd az ily módon nyert 11-dezoxi11-aciloxi-jód-pleuromutilint a szokásos módot a megfelelő per-O-acil-merkapto-cukor-származékokkal reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

1. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-benzil-a-D-glükopíranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin

4,8012 g 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glükóz és 15 ml tionil-klorid elegyét 4 órán át 70’C hőmérsékletű olajfürdőn kevertetjük, majd a fölös reagenst csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sűrű olajos maradékhoz háromszor körülbelül 30 ml toluolt adunk, és minden egyes alkalommal ledesztilláljuk azt az oldószert a tionil-klorid nyomainak eltávolítására, ily módon 5,1931 g sárgásbarna színű olajat nyerünk.

A fenti módon nyert olajat azonnal feloldjuk 35 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 1,6834 g tetraetil-ammónium-bromidot, 2 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 1,743 g pleuromutilint. Az elegyet egy héten át egy jól lezárt edényben szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegygyel azonos térfogatú diklór-metánt adunk hozzá, majd vízzel, utána 1 normál sósav-oldattal, majd megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,5174 g nyersterméket nyerünk.

Ezt a terméket egy Merck-féle szilikagéllel töltött,

3,5 x 100 cm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegyét használjuk, 8 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát az oszlopkromatográfiához használttal azonos adszorbensen és azonos oldószereleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. (A foltokat jódgőzökkel hívjuk elő.) A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,4624 g 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk, termelés: 11,16%. M'+l = 901, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,74(d), 0,91(d), l,19(s) és l,45(s)nél.

2. példa

14-Dezoxi-14-[(a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxiJ-19,20-dihidro-mutilin

400 mg, az 1. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 25 ml 95%-os etanolban, hozzáadunk 263 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és szobahőmérsékleten másfél napon át hidrogénezzük. A katalizátort egy 3 cm vastag celit-réteggel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 234,9 mg (97,8%) 14-dezoxi-14-[(a-D-glükopiranozü)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺=542, ’Hmr-spektrum: 5x CH₃ 0,72(d), 0,73(t), 0,92(d), 0,95(s) és l,42(s)-nél.

3. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin

1,6945 g (4,48 millimól) pleuromutilint feloldunk 150 ml nitro-metán és 150 ml benzol elegyében, majd az abszolút vízmentesség érdekében ledesztillálunk az oldatról körülbelül 100 ml oldószert. Utána a maradék oldathoz hozzáadunk 10 1,0694 g (4,23 millimól) higany(II)-cianidot, majd 60 ’C hőmérsékletű olajfürdőn, nitrogénatmoszférában, 6 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,009 g (4,89 millimól) aceto-bróm-glükóz (2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromid) 50 ml nitro-metán és 50 ml benzol elegyével készült oldatát.

Utána még 20 órán át ugyanezen körülmények között kevertetjük az elegyet, majd hozzáadunk további 762 mg (körülbelül 3 millimól) higany(II)-cianidot, és ezt követően a fentihez hasonló módon hozzácsepegtetjük 964,2 mg (2,34 millimól) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromid 20 25 ml nitro-metán és 25 ml benzol elegyével készült oldatát.

Ezután a reakcióelegyet további két napon át kevertetjük, majd jeges vízzel lehűtjük. Hűtött, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd hűtött, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk oly módon, hogy minden vizes mo25 sófolyadékot diklór-metánnal visszarázunk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton 1 órán át szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,05 g nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3 x 95 cm mére30 tű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 8—10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 45 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográ35 fiás vizsgálattal ellenőrizzük, futtató elegy: etil-acetát és toluol 1 :1 arányú elegye, az előhívást jódgőzökkel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 515,3 mg (16,2%) tisztított 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-ace40 til-P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk.

M⁺ =708, ‘Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,69(d), 0,88(d), l,16(s) és l,42(s)-nél.

4. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutílin

1,237 g (körülbelül 1,74 millimól), a 3. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 100 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml vizet, majd szobahőmérsékleten kevertetve 30 ml desztillált trietil55 -amint. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot, amely még tartalmaz trietil-aminnyomokat, csökkentett nyomáson tovább szárítjuk. Ily módon 1,3762 g nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 2 cm átmérőjű, 150 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és etanol 4: 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 2 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 20 perc alatt gyűlik össze. A frak65 ciók tartalmát ugyanezen oldószereleggyel és előhívószer

-3181429 ként jóddal végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A 98—130. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon

278,6 mg (30,9%) 14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk. M⁺-t-l =541; I_Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,71(d), 0,91(d), l,17(s) és l,43(s)-nél.^mr

5. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin

3,9797 g (0,01052 mól) pleuromutilint feloldunk 75 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk 3,6756 g (0,0109 mól) D-glükál-triacetát-(nitrozil-klorid)-adduktot. Utána az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. A megszárított maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, magnézium-szulfáton félórán át szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 7,25 g nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3,5 x 100 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1; 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 45 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát ugyanezen oldószereleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson Íedesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 1,9 g kívánt terméket nyerünk. A terméket és egy további, szennyező anyagot tartalmazó frakciók tartalmának a fenti körülmények között végzett újrakromatografálása útján további 1,2141 g terméket nyerünk, ily módon összesen 3,1141 g 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk, termelés 43,67%. M⁺ +1 = 680, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,72(d), 0,94(d), 1,17(d) és l,43(d)nél.

6. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

3,5 g, az 5. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml vízmentes etanolban, és az oldatot hozzáadjuk 2,9495 g platina-oxid 50 ml vízmentes etanollal készült, előzőleg félórán át előredukált elegyéhez. Az elegyet másfél napon át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort egy celittel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük. A szűrletröl csökkentett nyomáson Íedesztilláljuk az oldószert, utána a maradékot 1 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítva eltávolítjuk az oldószer nyomait, ily módon 3,33 g nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3 x 105 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és aceton 2:1 arányú elegyét használjuk,

8—10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát szilikagélen, ugyanezzel az oldószereleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 2,5914 g (73,8%) 14-dezoxi-14-[{2'dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk.

M⁺+l = 682, ’Hmr-spektrum: 5xCH₃ 0,73(d), 0,8%(t), 0,94(d), 0,96(s) és l,40(s)-nél.

7. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)3',4',6'-trio-O-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi acetoxij-mutilin

7,6342 g (20,19 millimól) pleuromutilinből és 7,6723 g (22,76 millimól) D-galaktál-(nitrozil-klorid)-adduktból kiindulva és az 5. példában leírt módon eljárva, majd a terméket szilikagélen kromatografálva (eluens: etil-acetát és toluol 1:1 arányú elegye) 10,0739 g (14,8 millimól, termelés: 73%) 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk. M⁺ + l =680, ’Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,73(d), 0,88(d), l,16(s) és 1,43 (s)-nél.

8. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin

1,5 g, a 7. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml metanol és 50 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml trietil-amint, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékhoz kloroformot adunk, majd ezt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (eközben az elegy habzik). A maradékot 1 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 414 mg nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket feloldjuk kevés metanolban, és felvisszük egy 1,5 x 70 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopra, és etil-acetát és etanol 9: 1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, körülbelül 2—3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 1 óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát ugyanezen oldószerelegygyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon összesen 104,4 mg (8,6%) 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk. M⁺ +1 = 554, ’Hmr-spektrum: 4 CH₃ 0,74(d), 0,85(d), l,08(s) és l,86(s)nél.

9. példa

14-Dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

-4181429

508,6 mg, az 5. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml abszolút etanolban, és 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy celittel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk kevés kloroformban, majd csökkentett nyomáson ezt az oldószert is ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, habos anyagot nyerünk. Ezt a habot 2 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 381,7 mg nyersterméket nyerünk.

Ezt a nyersterméket feloldjuk kevés metanolban, és egy

1,5 x 75 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitril és víz 4:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 2—3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 1 óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát kétféle futtatóeleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, az egyik elegy azonos az oszlopkromatográfiás célra használt elegygyel, a másik pedig etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegye. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 25,5 mg (5,5%) 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. Μ* +1 = 526.

10. példa ll-Acetil-14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-acetamido-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin mg, a 9. példában leírt módon nyert I4-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxiacetoxi]-l9,20-dihidro-mutilint 0,5 ml piridinben 0,5 ml ecetsav-anhidriddel a szokásos módon (éjszakán át állni hagyva) acetilezünk. A kész reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és a vizes oldatot kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot 1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 9 mg (44%) ll-acetil-14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-acetamido-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺ +1 = 766.

11. példa

14-Dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

566,6 mg (1,02459 millimól), a 8. példában leírt módon nyert 14-dezoxi- 14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-

-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 25 ml etanolban, hozzáadunk 333 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és 1,2 ml 1 normál sósav-oldatot. Az elegyet körülbelül négy napig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot legalább 4 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 606,7 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket egy 2,7 cm átmérőjű, 150 g

Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitril és víz 9:1 arányú elegyét használjuk. Körülbelül 4 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik Össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (futtatóelegy azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A megfelelő frakciókról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A 371—420. frakcióból 33,2 mg (6,0%)

14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺ +1 = 542.

12. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3’,4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

577,3 mg, a 3 979 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példájában leírt módon nyert jód-pleuromutilin 2 ml acetonnal készült oldatát hozzáadjuk

428,8 mg 2',3',4',6'-tetra-O-acetil-3-D-glükopiranozil-merkaptán 2 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyhez kevertetés közben hozzáadjuk 168,4 mg kálium-karbonát 1 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml ionmentesített vízre öntjük. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 989,7 mg (100%) 14-dezoxi-14-[(2',3’,4',6'-tetra-O-acetil-8-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. M*=724, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,71(d), 0,88(d), 1,17(s) és l,94(s)nél.

13. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

611 mg, a 12. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint feloldunk 55 ml etanolban, hozzáadunk 495 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet körülbelül 10 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy celittel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük, a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 500 mg (81,6%) 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-p-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺ =726.

14. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

529,8 mg, a 13. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csők-5181429 kentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kevés kloroformot adunk, majd ezt is ledesztilláljuk, ily módon 492 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket egy 2 cm átmérőjű, 150 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 6 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (futtatóelegy azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A 28—120. frakciót egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 366 mg (89,9%) 14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. M⁺ -H₂O = 538, ’Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,70(d), 0,91(d), l,13(s) és l,40(s)-nél.

15. példa

14-Dezoxi-14-[(fi-D-glükopiranozil)-nierkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

465,5 mg, a 14. példában leirt módon nyert 14-dezoxi-14[(P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint feloldunk 100 ml meleg tetrahidro-furánban, hozzáadunk 250 mg 5%os csontszenes palládiumot, és az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort egy celittel bélelt üvegszürőn kiszűijük, és a szűrletről nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert.

Ily módon 500 mg (100%) 14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺ +1 = 559.

16. példa

A. 2,3,4-Tri-O-acetil-l-tiurónium-p-D-xilopiranóz-hidrobromid

1,3 g (3,83 millimól), az irodalomban leírt módszerrel („Methods of Carbohydrate Chemistry”, 1. kötet, 183. oldal, Academic Press, New York, N. Y., 1962) nyert 2,3,4-tri-O-acetil-a-D-xilopiranozil-bromidot feloldunk 3 ml acetonban, majd hozzáadunk 330 mg (4,33 millimól) tiokarbamidot. További, körülbelül 3 ml aceton hozzáadása után körülbelül 20 percig 70 ’C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk az elegyet. Utána jeges fürdőben lehűtjük, ennek során a tennék kikristályosodik. A csapadékot kiszűrjük, kevés acetonnal kimossuk és megszárítjuk, ily módon 849 mg 2,3,4-tri-O-acetil-1 -tiurónium-p-D-glükopiranóz-hidrobromidot nyerünk, op.: 174—175’C.

B. 2,3,4-Tri-O-acetil-l-merkapto-fi-D-xilopiranóz

608,4 mg (1,466 millimól), az A. pontban leírt módon nyert 2,3,4-tri-O-acetil-1 -tiurónium-P-D-xilopiranóz-hidrobromid, 218 mg (1,14 millimól) nátrium-metabiszulfit, 5 ml víz és 5 ml szén-tetraklorid elegyét 40 percig forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Leválasztjuk a szén-tetrakloridos fázist, és a vizes részt kétszer 10 ml szén-tetrakloriddal kirázzuk. Az egyesített szén-tetrakloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon sárga olaj formájában 212,9 mg 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopiranózt nyerünk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 132,3 mg olajos ter- mékhez jutunk, amely állás közben kikristályosodik (op.: 117—122 ’C). A reakció megismétlése során ez utóbbi tisztítási műveletre nem volt szükség, mivel a termék beoltásra kikristályosodott.

C. 14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

1,46 g (5 millimól), a B. pontban leírt módon nyert 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopiranózt feloldunk 10 ml acetonban, és hozzáadjuk 2,48 g (5,08 millimól) jód-pleuromutilin 10 ml acetonnal készült oldatát, majd kevertetés közben 721 mmg (5,19 millimól) kálium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml ionmentesített vízre öntjük. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson 8 órán át szárítjuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában nyeljük a terméket (3,8246 g, 100%), amely dietil-éter és hexán vagy dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítható, op.: 91—97’C. M⁺=652, ^mr-spektrum: 4xCH₃ 0,74(0), 0,89(d), 1,18(s) és l,96(s)-nél.

17. példa

14-Dezoxi-14-[(2’_>3',4'-tri-O-acetil-P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

523 mg, a 16. példában leirt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]mutilint feloldunk 20 ml etanolban, és hozzáadunk 216 mg 5%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 11,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort celitrétegen kiszűrjük. A szürletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 446 mg (85%) 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M⁺ =654, *Hmr-spektrum: 5 x CH₃,0,70(d), 0,78(t), 0,94(d), 0,96(s) és l,43(s)-nél.

18. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin

1,5954 g, a 16. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]mutilint feloldunk 60 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint, majd az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kevés kloroformban feloldjuk, majd ezt az oldószert is ledesztilláljuk. Ez utóbbi műveletet még háromszor megismételjük, és a maradékot 4 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,79 g nyersterméket nyerünk, amelyet egy 2,7 cm átmérőjű, 200 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluensként etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 5 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció 20 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás

-6181429 vizsgálattal ellenőrizzük (a futtatóelegy azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A 38—60. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon l,2066g (43,7%) 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilmt nyerünk.

M⁺+l = 527; ’Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,63(d), 0,84(d), l,07(s) és l,88(s)-nél.

19. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

285 mg, a 18. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint feloldunk 10 ml etanolban, hozzáadunk 145 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort celiten kiszűijük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Az ily módon nyert fehér színű, habos anyagot körülbelül félórán át nagymértékben csökkentett nyomáson tovább szárítjuk, ily módon kvantitatív termeléssel nyerjük a terméket. 7,75 g, hasonló módon nyert terméket 15 ml etil-acetátból kristályosítva 5,87 g (75,7%) 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk, op.: 93—95’C. M⁺ + l = 529, ‘Hmr-spektrum: 5xCH₃ 0,69(d), 0,77(t), 0,94(d), 0,97(s) és l,43(s)-nél.

20. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

3,177 g (0,0109 mól), a 16. példa A. és B. pontjában leírt módszenei nyert 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-p-D-arabinózt feloldunk 20 ml acetonban, és hozzáadjuk 5,31 g (0,0109 mól) jód-pleuromutilin 20 ml acetonnal készült oldatát, majd 1,506 g (0,0109 mól) kálium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatát. Az így nyert oldatot félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vízre öntjük. A vizes oldatot háromszor 50 ml diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatokat egyesítve vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,1 g nyersterméket nyerünk, amelyet nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítunk (HPLC; Waters’ Associates Prep. LC/System 500; eluens: toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye, áramlási sebesség: 250 ml/perc; frakció-térfogat: 250 ml). A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A tisztított termék legnagyobb része a 17—22. frakcióban található, ezeket egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 4,989 g (69,5%) 14-dezoxi- 14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-p-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. M⁺ + l = 653, ‘Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,74(d), 0,89(d), l,16(s) és l,46(s)-nél.

21. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

100 mg, a 20. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-

-[(2',3’,4'-tri-O-acetil-P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint feloldunk 10 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 25 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet éjszakán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort celiten kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk 10 az oldószert. Ily módon 100,5 mg (100%) 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. NT =654.

22. példa

14-Dezoxi- 14-[(P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin g, a 20. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint, majd az oldatot 48 órán 25 át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az ily módon nyert nyersterméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. Eluensként először etil-acetátot, majd 10%-ig fokozatosan növekvő mennyiségű 30 95%-os etanolt is tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon 0,62 g (76,9%) 14-dezoxi-14-[(P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. ^lHmr-spektrum: 4xCH₃ 0,74(d), 0,90(d), l,18(s) és l,46(s)-nél.

23. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-arabinopiranozil)-tioacetoxi]40 -19,20-dihidro-mutilin

100 mg 14-dezoxi-14-[(P-D-arabinofuranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint 10 ml vízmentes etanolban oldunk, és 25 mg 5%-os palládium-szénkatalizátort adunk hozzá. A re45 akcióelegyet 24 órán át hidrogénezzük, majd celiten kiszűrjük a katalizátort. Az oldószert vákuumban lepárolva 100 mg (99,8%) 14-dezoxi-14-[(P-D-arabinofuranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint kapunk. ‘Hmrspektrum: 5xCH₃ 0,65(d), 0,70(t), 0,87(d), 0,92(s) és 50 l,40(s)-nél.

24. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

4,636 g (0,0095 mól) jód-pleuromutilinből és 2,76 g (0,0096 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-L-arabinózból 60 kiindulva, és a 20. példában leírt módon eljárva 6,265 g nyersterméket nyerünk, amelyet a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítunk, eluensként először 4 liter toluolt, majd 2 liter toluol és 2 liter etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 3,53 g 14-dezoxi65 -14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-p-L-arabinópiranozil)-merkapto7

-7181429

-acetoxij-mutilint nyerünk. Kitermelés 56,2%. M⁺=652, ’Hmr-spektrum 4 x CH₃ 0,72(d), 0,92(d), l,17(s), l,45(s)nél.

25. példa

14-Dezoxi-14-[(P-L-arabinofuranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin g 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-P-L-arabinofurano-. zil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 50 ml metanolban és 50 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 50 ml trietil-amint adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten, 48 órán át keveijük. Az oldószert ezután vákuumban lepárolva 1,09 g nyers terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC; Waters’ Associates Prep. LC/System 500) tovább tisztítjuk, gradiens-elúcióval, 4 liter etil-acetáttól 4 liter etil-acetát-etanol (9:1) eluensig, és ily módon 0,6862 g (85,1%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 527, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,72(d), 0,90(d), 1,18(s) és l,45(s)-nél.

26. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-p-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

200 mg 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-O-acetil-P-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 10 ml vízmentes etanolban oldunk, majd 25 mg csontszénre felvitt 5%-os palládiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort celiten kiszüijük. Az oldószert vákuumban lepárolva 152 mg (76%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 655, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃ 0,73(d), 0,87(d), 1,17(s) és l,46(s)-nél.

27. példa

14-Dezoxi-14-[(P-L-arabinofuranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

200 mg 14-dezoxi-14-[(P-L-arabinofuranozil)-merkaptoacetoxij-mutilint 10 ml vízmentes etanolban oldunk, hozzáadunk 25 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 24 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort celiten kiszúijük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 191 mg (96%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 529, ’Hmr-spektrum: 5 x CH₃: 0,67(d), 0,71(t), 0,88(d), 0,95(s) és l,42(s).

28. példa

14-Dezoxi-14-[(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

9,27 g (0,019 mól) jód-pleuromutilinből és 6,96 g (0,019 mól) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil-merkaptánból kiindulva és a 12. példában leírt módon eljárva 14,14 g nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket a 20.

példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként először 4 liter toluolt, majd 2 liter toluol és 2 liter etil-acetát elegyét használjuk. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Ily módon 3,99 g 14-dezoxi-14-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk.Kitermelés 28,7%. ’Hmr-spektrum: 4xCH₃ 0,74(d), 0,89(d), l,17(s), l,45(s)-nél.

29. példa

14-Dezoxi-14-[(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-díhidro-mutilin

200 mg 14-dezoxi-14-((2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 55 mg etanolban oldunk és 495 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort zsugorított üvegszürő celiten kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, kis mennyiségű kloroformot adunk hozzá, és ismételt bepárlás után 0,19 g (94,9%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺=726, ’Hmr-spektrum: 5xCH₃, 0;71(d), 0,78(t), 0,94(d), 0,98(s) és l,43(s)-nél.

30. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin g, a 28. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilinből kiindulva, és a 14. példában leírt módon eljárva 1,16 g nyers terméket nyerünk. Ezt a nyers terméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként először 4 liter etil-acetátot, majd 3600 ml etil-acetát és 400 ml etanol elegyét használjuk. Ily módon 0,49 g (63,8%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 557, ’Hmr-spektrum: 4 x CH₃, 0,74(d), 0,91(d), l,18(s) és l,45(s)-nél.

31. példa

14-Dezoxi-14-[(P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

200 mg 14-dezoxi-14-[(P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxij-dihidro-mutilint 100 ml tetrahidro-furánban oldunk. Az oldathoz 250 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn celiten átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, nagyvákuumban, és ily módon 188,8 mg (95%) cím szerinti terméket kapunk.

32. példa

14-Dezoxi-14-[(2,3,4-tri-O-acetil-P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

-8181429

A cím szerinti vegyületet a 16. példában leirt módszerrel állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy L-xilózból indulunk ki. Az utolsó műveletben 31 g jód-pleuromutilint 19 g 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-p-L-xilózzal reagáltatunk, majd az ily módon nyert 39,6 g nyersterméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként először toluolt, majd 30%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot is tartalmazó toluolt használunk (összesen 8 liter oldószer). A tisztított frakciók tartalmát toluol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, ily módon 21,05 g (50,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 210—213’C. M⁺ +1 = 653, ¹Hmr-spektrum: 4 x CH₃, 0,73 (d), 0,88 (d), 1,17 (s) és 1,46 (s)-nél.

33. példa

14-Dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-p-L-xilopiranozil) -merkapto-acetoxil]-19,20-dihidro-mutilin

2,56 g 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint oldunk 10 ml etanolban és 145 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük, majd celiten szűrjük. A szűrletet bepárolva fehér, habos anyagot kapunk, melyet nagyvákuumban 30 percen át tovább szárítva kapjuk a cím szerinti terméket. Ezt 15 ml etil-acetátból átkristályositva 2,23 g (86,8%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 559, ’Hmr-spektrum: 5 x CH₃, 0,63 (d), 0,67 (t), 0,83 (d), 0,87 (s) és 1,37 (s)-nél.

34. példa

14-Dezoxi-14-[(P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin

15,8 g 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-O-acetil-P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint 60 ml metanolban és 50 ml vízben oldunk, és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és bepároljuk. Ezt a műveletet összesen négyszer végezzük el. A maradékot nagy vákuumban 4 órán át szárítva 14,3 g (100%) cím szerinti terméket kapunk fehér habként. M⁺ -H₂O = 509 ’Hmr-spektrum: 4xCH_3> 0,63 (d), 0,82 (d), 1,16 (s) és 1,86 (s)-nél.

35. példa

14-Dezoxi-14-[(P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin g 14-dezoxi-14-[(p-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 100 ml etanolban oldunk, és 1,148 g csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 4 órán át 25 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután további 1,19 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá 50 ml etanolban, és a hidrogénezést 25 °C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. Ez idő elteltével negatív nyomást tapasztalunk, és további 1,013 g 5%-os csontszenes palládiumot adagolunk 50 ml etanolban, és a hidrogénezést még 4 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet celiten szűrjük, a szűrletet bepárol juk, és nagy vákuumban 30 percen át szárítva 6,3 g (89,6%) cím szerinti terméket kapunk. M*+1=529, ’Hmr-spektrum: 5xCH₃, 0,63 (d), 0,66 (t), 0,82 (d), 0,87 (s) és 1,35 (s)-nél.

36. példa

A. Pleuromutilin-tiurónium-hidrojodid

46,8 g jód-pleuromutilint feloldunk 300 ml acetonban, és hozzáadunk 7,418 g tiokarbamidot, majd további 60 ml acetont. Az elegyet körülbelül félórán át egy 90 ’C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, amorf anyag formájában 60 g 14-dezoxi-14-(tiurónium-acetoxi)-mutilin-hidrojodidot nyerünk, amelyet a továbbiakban pleuromutilin-tiurónium-hidrojodid néven említünk.

B. Merkapto-pleuromutilin g, az A. pontban leírt módon nyert pleuromutilin-tiurónium-hidrojodidot feloldunk 200 ml vízben, és annyi meleg metanolban, hogy tiszta oldatot nyerjünk. Az oldathoz hozzáadjuk 23 g nátrium-metabiszulfit 100 ml vízzel készült oldatát, majd 150—200 ml szén-tetrakloridot. Az elegyet körülbelül félórán át egy 80—90 ’C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk, majd leválasztjuk a szén-tetrakloridos réteget, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon fehér színű, amorf anyag formájában 32,5 g merkapto-pleuromutilint nyerünk.

C. 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin a- és β-anomeije

7,53 g (19,1 millimól), a B. pontban leírt módon nyert merkapto-pleuromutilint feloldunk 100 ml kloroformban, és hozzáadunk 6,19 g (19,46 millimól) tetra-O-acetü-ribopiranózt, majd 9 ml bór-trifluorid-éterátot. Az elegyet körülbelül két és fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üy módon nyert maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot azonos térfogatú vízzel kétszer mossuk, éjszakán át vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 13 g nyersterméket nyerünk, amely a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin a- és β-anomerjének keveréke. Ezt a nyersterméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk tovább. Eluensként először 4 liter toluolt, utána 3 liter toluol és 1 liter etil-acetát elegyét, ezután 1 liter toluol és 3 liter etil-acetát elegyét és végül 2 liter etil-acetátot használunk. Az ezen művelet során nyert megfelelő frakciókat újra nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluensként először 4 liter toluolt, majd 3 liter toluol és 1 liter etil-acetát elegyét használjuk). A tisztított terméket tartalmazó frakciókat (az anomerek elegyét) egyesítjük, és a belőlük nyert anyagot egy 3,5 cm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és izobutil-alkohol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 5 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció fél óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartal-

-9181429 mát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Ily módon 307,5 mg (2,5%) és 1,32 g (10,6%) β-izomert nyerünk. M⁺ =652 (α-izomer), M⁺ =652 (β-izomer). ’Hmrspektrum: 4 x CH₃, 0,75 (d), 0,89 (d), 1,19 (s) és 1,48 (s>nél (a-izomer); 4 x CH₃,0,74 (d), 0,87 (d), 1,17 (s) és 1,46 (s)-nél. 5

37. példa

14-Dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto- 10

-acetoxij-mutilin *

450 mg 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-O-acetil-a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 50 ml metanolban oldunk. 15 Az oldathoz 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 3 napig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvéve, és szárazra párolva 245 mg nyers terméket kapunk.

A terméket kromatográfiásan tovább tisztítjuk, 1,75 cm átmérőjű, 150 g Merck-szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként etil-acetát-etanol (10 :1) elegyet alkalmazva, 60 percenként 6ml-es frakciókat gyűjtve. A frakciókat szilikagélen 25 végzett vékonyréteg-kromátográfiával, azonos oldószerrendszerben követjük, detektálásra jódot használunk. A 24—26. frakciókat egyesítve és bepárolva 120 mg (32%) cím szerinti terméket kapunk. M* +1 = 527.

38. példa

14-Dezoxi-14-[(fi-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin 35

1,800 mg 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-O-acetil^-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 50 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint adunk. 40 A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 3 napig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldva és ismét bepárolva, 1400 mg nyers terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC, Waters’ Associates Prep. LC/System 500) to- 45 vább tisztítjuk, grádiens-elúcióval, 4 liter etil-acetáttól 4 liter etil-acetát-etanol (9:1) elegyig változó eluenssel. Ily módon

865,7 mg (59,8%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ = 526, ’Hmr-spektrum: 4xCH₃, 0,72 (d), 0,88 (d), 1,16 (s) és 1,45 (s)-nél.50

39.példa

14-Dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-55

-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

110 mg 14-dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint 10 ml etanolban oldunk, és 85,8 mg 5%-os60 csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, majd celiten szűrjük. A szűrletet bepárolva fehér, habot kapunk, melyet nagyvákuumban 30 percen át tovább szárítva 95 mg (85%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺-H₂O = 510. 65

40. példa

14-Dezoxi-14-[^-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

378 mg 14-dezoxi-14-[^-D-ribopiranozil)-merkaptoacetoxij-mutilint 10 ml etanolban oldunk és 250 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. 18 órás szobahőmérsékleten végzett hidrogénezés után szüljük, majd a szűrletet bepárolva fehér habot kapunk. Nagyvákuumban 30 percen át szárítva 350 mg (92%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ =528, 'Hím-spektrum: 5x CH₃, 0,71 (d), 0,77 (t), 0,95 (d), 0,98 (s) és 1,44 (s)-nél.

41. példa

14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin a- és β-anomeije

6,5 g (16,49 millimól), a 36. példa B. pontjában leírt módon nyert merkapto-pleuromutilint feloldunk 150 ml kloroformban, és az oldathoz hozzáadunk 6,9 g (21,69 millimól) tetra-O-acetil^-D-ribofuranózt, majd részletekben 10 ml bór-trifluorid-éterátot. A reakciót a 36. példa C. pontjában leírt módon hajtjuk végre, ily módon 10 g, az anomerek keverékét tartalmazó nyersterméket nyerünk.

A keveréket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával választjuk szét alkotóelemeire, eluensként először 8 liter olyan oldószert használunk, amelyben toluol mellett nullától egynegyedrészig növekvő mennyiségű etil-acetát van; utána 8 liter olyan oldószert, amelyben toluol mellett egynegyedrésznyitől háromnegyedrészig növekvő mennyiségű etil-acetát van, ily módon 1,6589 g tisztított nyersterméket nyerünk. Ezt a terméket egy 2,5 cm átmérőjű, 225 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és izobutil-alkohol 9 :1 arányú elegyét használjuk. 3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció fél óra alatt gyűlik össze. A 205—250. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 0,494 g, tovább tisztított anyagot nyerünk. Ezt a terméket a fenti körülmények között szilikagél-oszlopon újra kromatografáljuk. A 209—215. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 56 mg (0,52%) 14-dezoxi-14-[(2,3,5-tri-O-acetil-a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk, majd a 248—260. frakcióból hasonló módon 28 mg (0,26%) 14-dezoxi-14-[(2,3,5-tri-O-acetil^-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint különítünk el. M⁺ =652 (a-izomer), M⁺ +1 = 653 (β-izomer).

48. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-O-acetil^-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilin

10,8 g (0,05 mól) D-glükóz-amin-hidroklorid 250 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 250 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot és 5 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet addig hidrogénezzük, míg a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-D-glükóz-aminná való átalakulásához szükséges

-10181429 mennyiségű hidrogént fel nem veszi. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Az ily módon nyert terméket ecetsav-anhidrid és piridin segítségével acetilezzük, és a megfelelő tetra-O-acetil-szánnazékhoz jutunk. Ezt a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-0-acetil-D-glükopiranozil-bromiddá, majd ez utóbbit a 16. példában leírt módon a megfelelő 1-merkapto-származékká alakítjuk át. Végül a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-0-acetil-merkapto-D-glükopiranózt a 16. példa C. pontjában leírt módon jód-pleuromutilinnel kapcsolva nyerjük a kívánt terméket. M* = 723 ‘Hmr-spektrum, 4 x CH₃, 0,70 (d), 0,85 (d), 1,14 (s), 1,83 (s)-nél, CH(CH₃)₂ 0,91 (d)-nél.

49. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N₃N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

495 mg 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino). -3,4,6-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 25 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 225 mg 5%os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. További 210 mg 5%-os csontszenes palládium 20 ml etanolban történő hozzáadása után a hidrogénezést 3 órán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután további 159 mg 5%-os csontszenes palládiumot adagolunk 20 ml etanolban, és az elegyet még négy órán át hidrogénezzük 25 ’C hőmérsékleten. Ezután az elegyet celiten szűrjük, a szűrletet bepároljuk és vákuumban 16 órán át történő szárítás után 378 mg (76,1%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺ = 725.

50. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin

495 mg 14-dezoxi-14-[{2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-0-acetil^-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 60 ml metanolban oldunk, 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 napig 25 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 4 x kloroformban felvesszük és bepároljuk. A maradékot 4 órán át nagynyomáson szárítva nyers terméket kapunk, melyet 2,5 cm átmérőjű, 200 g Merck-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, etilacetát-etanol (4:1) eluenssel 30 percenként 5 ml-es frakciókat szedve. A 38—60. frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva 102 mg (25%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺+1 = 598, 'Hmr-spektrum 4x CH₃, 0,64 (d), 0,84 (d), 1,07 (s) és 1,88 (s)-nél.

51. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxiJ-19,20-dihidro-mutilin

A cím szerinti vegyületet az 50. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-ammo)-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilinből kiindulva és a 19. példában leírt módon eljárva állítjuk elő. M⁺ +1 = 600.

52. példa

14-Dezoxi-14-[{4'-O-(2,3 ,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-O-acetil-

-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin

A cím szerinti vegyületet, amelyet a továbbiakban heptaacetil-tiomaltóz-származék néven említünk, a 16. példában jq leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási cukor-származékként maltóz-okta-O-acetátot használunk. A maltóz-okta-O-acetátot az idézett, „Methods of Carbohydrate Chemistry” című mű 1. kötetének 344. oldalán leírt módszerrel állítjuk elő. Ebből a hepta-O-acetil-maltóz15 -bromidot Finan és Warren módszerével (J. Chem. Soc. 1962,2823) állítjuk elő. 11,8 g, a 16. példa A. és B. pontjában leírt módszerrel előállított hepta-O-acetil-merkapto-maltózt a 16. példa C. pontjában leírt módon 8,6 g jód-pleuromutilinnel reagáltatva 17 g fehér színű, habos terméket nyerünk.

2θ Ezt a terméket nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 8 liter olyan oldószert használunk, amely etil-acetát mellett O-tól 50%-ig terjedő mennyiségű etanolt tartalmaz. Ily módon 1,12 g (6,2%) heptaacetiltiomaltóz-származékot nyerünk. M⁺ = 1012, ‘Hmr-spekt25 rum 4 x CH₃: 0,74 (d), 0,90 (d), 1,20 (s) és 1,46 (s)-nél.

53. példa

14-Dezoxi-14-[{4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-2,3,6-tri-O-acetil-p-D-glükopiranozilj-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

330 mg 14-dezoxi-14-[í4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-2,3,6-tri-0-acetil-p-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilint 20 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 268 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 11,5 órán át hidrogénezzük.

A reakcióelegyet ezután celiten keresztül szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 334,5 mg (100%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺=1014, ‘Hmr-spektrum: 5xCH₃, 0,74 (d), 0,78 (t), 0,93 (d), 0,97 (s) és 1,43 (s)-nél.

54. példa

14-Dezoxi-14-[{4-O-(a-D-glükopiranozil)-p-D-glükopiranozilj-merkapto-acetoxij-mutilin

1,1 g 14-dezoxi-14-[{4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glüko-piranozil)-2,3,6-tri-0-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkap-to-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint 60 ml metanolban 55 oldunk, és 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és ismét bepároljuk; ezt a műveletet összesen még négyszer végezzük el. Ezután a maradékot 4 órán át nagy 60 vákuumban szárítva 1,1 g sárga, nyers terméket kapunk.

A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC; Waters’ Associates, Prep. LC/System 500) tisztítjuk, grádiens-elúcióval (etilacetát és etil-acetát-95%-os etanol) (9:1) közötti eluenssel. Ily módon 732,6 mg (93,8%) cím 65 szerinti terméket kapunk. M⁺ +1 = 719.

-11181429

55. példa

14-Dezoxi-14-[{4'-O-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopiranozilj-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

266,7 mg 14-dezoxi-14-[[4'-O-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 15 ml etanolban oldunk, és 174 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, majd celiten szüljük. A szűrletet bepárolva fehér habot kapunk, melyet további 30 percen át nagyvákuumban szárítva 243 mg (90,9%) cím szerinti terméket kapunk. M⁺+ 1=721.

Az 1—55. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

56. példa

14-Dezoxi-14-[(2’-dezoxi-2’-(N,N-dimetil-amino)-β-D-glükopiranozilJ-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

57. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-mannopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin

58. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-p-D-mannopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

58. példa

14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-xilopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilm

60. példa

14-Dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-xilopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

A pleuromutilin glikozid-származékainak biológiai hatása

A találmány szerinti vegyületek gátolják bizonyos patogén (kórokozó) mikroorganizmusok, és különösen a Grampozitív baktériumok növekedését. E vegyületeknek hagyományosan egy tipikus Gram-pozitív mikroorganizmussal, a Staphylococcus aureus-szal szemben mutatott hatását mérjük, egy félautomata berendezéssel (Autoturb Microbiological Assay System, Elanco) végzett turbidimetriás (zavarosság-mérési) módszerrel, amelyet N. R. Kuzel és F. W. Kawanagh írt le [J. Pharmaceut. Sci., 60 (5), 764 és 767 (1971)]. A vizsgálatot a következő körülmények között végezzük: A Staphylococcus aureus (H-Heatley) NRRL B—314-t 7-es pH-jú táptalajon körülbelül 4 órán át 37 °C-on inkubáljuk. A vizsgálandó anyagok mintáit és az összehasonlító anyagként használt A—40104 A-faktort vízben oldjuk. Az összehasonlító anyagot 1,25, 2,50, 3,75, 5,00 és 6,25 mikro12

gramm/ml töménységben visszük be az Autoturb-készülék-
	be. A vizsgálandó anyagokból olyan mértékben hígított oldatokat viszünk be a készülékbe, amelyek milliliterenként körülbelül 2,5-5,0 mikrogramm aktív anyagot tartalmaz-
5	nak. Néhány, a találmány szerinti tipikus vegyületre (R²jelentése hidrogénatom) az ezen in vitro méréssel nyert akti-
	vitás-értéket az 1. táblázatban mutatunk be.
10		I. táblázat		1
	Vizsgálandó anyag	Aktivitás-egység
	R	R^l	mikrogramm/mg
	vinil	P-D-xilopiranozil (összehasonlí-	446—452
15	etil	tó anyag) a-D-glükopiranozil	100
	vinil	2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-β- D-xilopiranozil	568—579
20	vinil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	995—1003
etil	1 -merkapto-p-D-xilopiranozil	1150—1243
	etil	2,3,4,5-tetra-O-acetil-l-merkap- to-p-D-glükopiranozil	203—220
25	etil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P- D-xilopiranozil	746—883
etil	1 -merkapto-P-D-glükopiranozil	29—31
	vinil	β-D-glükopiranozil	12—13
	vinil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2(hidroxi-imino)-a-D-glűkopiranozil	11—12
30	vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glüko- piranozil	75—85
	vinil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil	53—54
35	vinil	l-merkapto-P-D-glükopiranozil	36
	vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-l-merkap- to-p-D-glükopiranozil	253—265
40	vinil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-a- D-ribopiranozil	50
vinil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P- D-ribopiranozil	325—360

	etil	2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-β- D-ribopiranozil	480—500
45	vinil	l-merkapto^-D-ribopiranozil	1070
etil	1 -merkapto-p-D-ribopiranozil	1500
	vinil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto^- D-ribopiranozil	30
	vinil	1 -merkapto-a-D-ribopiranozil	350
50	etil	1 -merkapto-a-D-ribopiranozil	430-433
vinil	2,3,5-tri-O-acetil-1 -merkapto-aD-ribofuranozil	kb. 200

	vinil	2,3,5-tri-O-acetil-l-merkapto^- D-ribofuranozil	kb. 450
	vinil	hepta-O-acetil-tiomaltóz	40
55	etil	hepta-O-acetil-tiomaltóz	28
	vinil	2,3,4-tri-O-acetiI-l-merkapto^- D-arabinopiranozil	430
60	etil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto^- D-arabinopiranozil	380
vinil	l-merkapto-P-D-arabinopiranozil	380

	etil	l-merkapto^-D-arabinopiranozil	420
	etil	4-dezoxi-4-(dimetil-amino)-p-D-	300
65		xilopiranozil

-12181429

A találmány szerinti pleuromutilin-glikozidok aránylag kevéssé toxikus vegyületek. Például a 14-dezoxi-14-[(3-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin és a 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidros mutilin LD_J0-értéke egereken, intraperitoneális adagolás- 5 bán (a hasüregbe adva) nagyobb, mint 1500 mg/kg; a 14-dezoxi-14“[{3',4',6'-tri-0-acetil-2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin ^r LDj₀-értéke pedig ugyancsak egereken, intraperitoneálisan adagolva nagyobb, mint 300 mg/kg. 10

A találmány szerinti tipikus vegyületek in vivő antimikrobiális hatást mutatnak kísérletileg előidézett baktériumos fertőzésekkel szemben. E hatás kimutatására egereket egyes jellegzetes mikroorganizmusokkal fertőzünk, a vizsgálandó anyagot két dózisszinten adagoljuk az állatoknak, és mérjük az ED₅₀-értéket [azon, mg/kg-ban kifejezett hatásos dózist, amely a kísérleti állatok felét megvédi; lásd Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol., 81,233—235 (1961)]. A vizsgálat vegyületek ED_J0-értékeit a II. és III. táblázatban tüntetjük fel.

II. táblázat

A 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin in vivő aktivitása

Fertőző mikroorganizmus	Adagolás módja	ED_S0 2	A fertőzéshez használt dózis*
Staphylococcus aureus 3055	szubkután	1,85	82xLD₅₀
Staphylococcus aureus 3055	orális	44	3400 x LD_J0
Staphylococcus aureus 3055	orális	32,4	500 x LD₅o
Streptococcus pyogenes C203	szubkután	11,4	370 x LD50
Streptococcus pneumoniae Park I	szubkután	65	42 x LD₅₀
Streptococcus pneumoniae B1492	szubkután	15,3	340 x LD₅₀
* Az egereket intraperitoneálisan fertőztük.	III. táblázat
A 14-dezoxi-14-[(fl-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin in vivő
	aktivitása
Fertőző mikroorganizmus	Adagolás módja	ED,₀*2	A fertőzéshez használt dózis*
Staphylococcus aureus 3055	szubkután	1,6	400 x LD50
Staphylococcus aureus 3055	orális	29	3400 x LD₅₀
Staphylococcus aureus 3055	orális	21	500 x LDso
Streptococcus pyogenes C203	szubkután	7,0	500 x LD₅₀
Streptococcus pneumoniae Park I	szubkután	58,5	42 x LD_SO
Streptococcus pneumoniae B1343	szubkután	16,3	30 x LD5Q
Streptococcus pneumoniae B1492	szubkután	13,25	340 x LD50

* Az egereket intraperitoneálisan fertőztük.

A találmány szerinti vegyületek számos anaerob baktéri- juk néhány, a találmány szerinti tipikus vegyületnek a stanum növekedését is gátolják. AIV. táblázatban összefoglal- dard agarhígításos módszerrel meghatározott aktivitását.

IV. táblázat

	MIC (minimális gátló koncentráció, mikrogramm/ml) Vegyület száma*
	1	-----------------------------------------------------------------------------------------------------1 2	3	4	5	6
Actinomyces israelii	<0,5	£0,5	0,5	<0,5	<0,5	2,0
Clostridium perfringens	16,0	2,0	2,0	>128	8,0	>128
Clostridium septicum	<0,5	2,0	1,0	4,0	32,0	1,0
Eubacterium aerofaciens	16,0	1,0	0,5	>128	4,0	16,0
Peptococcus asaccharolyticus	^0,5	£0,5	0,5	<0,5	4,0	4,0
Peptococcus prevoti	<0,5	£0,5	<0,125	8,0	2,0	2,0
Peptostreptococcus anaerobius	<0,5	£0,5	<0,125	1,0	8,0	<0,5
Peptostreptococcus intermedius	<0,5	£0,5	0,5	2,0	2,0	4,0
Bacteroides fragilis 111	8,0	1,0	2,0	32,0	64,0	2,0
Bacteroides fragilis 1877	4,0	1,0	1,0	32,0	64,0	2,0
Bacteroides fragilis 1936B	8,0	1,0	1,0	64,0	128	8,0

-13181429 (A IV. táblázat folytatása)

	MIC* Vegyület száma**
7	8	9	10	11
Actinomyces israelii	64,0	8,0	1,0	2,0	^0,5
Clostridium perfringens	>128	>128	>128	64,0	>128
Clostridium septicum	>128	>128	>128	64,0	16,0
Eubacterium aerofaciens	>128	>128	>128	16,0	>128
Peptococcus asaccharolyticus	64,0	8,0	16,0	16,0	<;o,5
Peptococcus prevoti	128	>128	16,0	16,0	£0,5
Peptostreptococcus anaerobius	64,0	64,0	2,0	^0,5	£0,5
Peptostreptococcus intermedius	>128	>128	>128	4,0	1,0
Bacteroides fragilis 111	>128	>128	>128	128	128
Bacteroides fragilis 1877	>128	>128	>128	64,0	32,0
Bacteroides fragilis 1936B	>128	>128	>128	64,0	32,0

(A TV. táblázat folytatása)

	MIC· Vegyület száma··
	1	2	3	4	5	6
Bacteroides thetaiotaomicron	8,0	1,0	0,5	64,0	64,0	8,0
Bacteroides melaninogenicus
1856/28	>128	>128	0,25	8,0	2,0	2,0
Bacteroides melaninogenicus
2736	2,0	1,0	0,5	4,0	4,0	4,0
Bacteroides vulgatis	4,0	1,0	1,0	32,0	32,0	4,0
Bacteroides corrodens	4,0	1,0	1,0	32,0	64,0	4,0
Fusobacterium symbiosum	4,0	2,0	1,0	128	16,0	4,0
Fusobacterium necrophorum	£0,5	£0,5	1,0	£0,5	8,0	4,0

(A IV. táblázat folytatása)

	MIC* Vegyület száma·*
7	8	9	10	11
Bacteroides thetaiotaomicron	>128	>128	>128	64,0	16,0
Bacteroides melaninogenicus
1856/28	>128	>128	>128	>128	>128
Bacteroides melaninogenicus
2736	32	>128	>128	32,0	16,0
Bacteroides vulgatis	>128	>128	>128	64,0	32,0
Bacteroides corrodens	>128	>128	>128	64,0	32,0
Fusobacterium symbiosum	4,0	>128	>128	64,0	128
Fusobacterium necrophorum	>128	>128	64,0	2,0	16,0

♦ A végpontot 24 órás inkubálás után olvastuk le. ** A számokkal jelölt vegyületek a következők:

Szám

Név

14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-xüopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

14-dezoxi- 14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto- acetoxij-mutilin 60

14-dezoxi- 14-[(P-D-xilopiranozil)-merkaptoacetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

14-dezoxi-14-[(2',3',4'6,6'-tetra-O-acetil-p-Dglükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihid- ro-mutilin 65

14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkaptoacetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-p-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin

14-dezoxi-14-[(3',4',6'-tri-O-acetil-2'-dezoxi-2'(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil)-oxi-aceto- xi]-mutilin

14-dezoxi-14-[(3',4',6'-tri-O-acetil-2'-dezoxi-2'(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil)-oxi-aceto- xi]-19,20-dihidro-mutilin

-14181429

14-dezoxi-14-[(3',4',6'-tri-0-acetil-2'-dezoxi-2'(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin

14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkapto- t acetoxij-mutilin 5

14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-Dglükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin

A találmány szerinti vegyületek egyik jellemző hatása a mikoplazma-fajokkal szemben kifejtett aktivitásuk. A mi- 10 koplazma-fajok patogének az emberre és különböző állatokra. Mikoplazmaellenes hatású anyagokra különösen a baromfinál, sertésnél és szarvasmarhánál előforduló, mikoplazmák által kiválasztott betegségek kezeléséhez és megelőzéséhez van szükség.

Például a 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin és a 14-dezoxi-14-((p-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin in vitro már 0,024 mikrogramm/ml töménységben aktív Ureaplasma sp., Mycoplasina bovis, Mycoplasma dispar és több más, szarvasmarha eredetű mikoplazma-fajjal szemben.

Néhány, a találmány szerinti vegyületnek (R² jelentése hidrogénatom) in vitro táptalaj-hígításos módszerrel meghatározott, különböző mikoplazma-fajokkal szemben mérhető minimális gátló koncentrációját (MIC) az V. táblázatban adjuk meg.

V. táblázat

Vizsgált vegyület	MIC (mikrogramm/ml)
R	R¹	Mycoplasma gallisepticum	Mycoplasma synoviae
etil	3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-glukopiranozil	3,12	6,25
vinil	β-D-glükopiranozil	0,39	0,78
vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil	0,78	0,78
vinil	3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil	0,78	>6,25
vinil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	0,78	0,78
etil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	0,39	0,39
etil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopiranozil	0,78	0,78
vinil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil	<0,78	<0,78
vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-l-merkapto-p-D-glükopiranozil	<0,78	1,56
vinil	1 -merkapto-P-D-glükopiranozil	1,56	3,12
vinil	2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glükopiranozil	25,0	50,0

(Az V. táblázat folytatása)

Vizsgált vegyület	MIC (mikrogramm/ml)
R	R¹	Mycoplasma hyorhinis	Mycoplasma hyopncumoniae
etil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil	6,25
vinil	β-D-glükopiranozil	0,78
vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil	0,78
vinil	3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-gliikopiranozil	0,78
vinil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	0,39	£0,15
etil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	0,39	£0,15
etil	2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-p-D-xilopiranozil	0,39	<0,15
vinil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-ga laktopiranozil	1,56	0,78
vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-1 -merkapto-P-D-glükopiranozil	<0,78
vinil	1 -merkapto-P-D-glükopiranozil	1,56
vinil	2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glükopiranozil	50,0

A találmány szerinti vegyületek in vitro ugyancsak hatékonyak Pasteurella multocidá-val, Pasteurella hemolyticával és egy — halakra nézve patogén — Pseudomonas-fajjal szemben. Ezek közül például a P. múltoddá légzőszervi fertőzéseket idéz elő szarvasmarhán, szárnyasokon és sertésen. Elsősorban a P. hemolytica felelős a szarvasmarhák bizonyos légzőszervi betegségeiért.

Például a 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin, illetve a 14-dezoxi-14-[(£-D-xilopiranozil)60

-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin átlagos MIC értéke Pasteurella hemolyticá-val szemben, in vitro kísérletben:

12,5 mikrogramm/ml, illetve 10,4 mikrogramm/ml.

A találmány szerinti néhány jellegzetes (R² jelentése hidrogénatom) vegyületnek P. multicodá-val és az említett Pseudomonas-fajjal szemben mutatott aktivitását a VI. táblázatban foglaljuk össze.

-15181429

VI. táblázat

Vizsgált vegyület	MIC (mikrogramm/ml)
R	R¹	Pateurella multocida (marha)	Pasteurella multocida (pulyka)	Pseudomonas (hal-patogén)
vinil	1 -merkapto-B-D-xilopiranozil	3,12	6,25	6,25
etil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	6,25	6,25	12,5
etil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopirano- zil	>50,0	>50,0	12,5
vinil	2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopirano- zil	>50,0	50,0	12,5

A találmány szerinti vegyületek egy további fontos tulajdonsága az, hogy spiroplazmákkal szemben is hatékonyak.

A Spiroplasma citri a citrusfélék terméketlenségét idézi elő, egy másik spiroplazma, a kukorica törpenövését okozó spiróplazma pedig a kukorica növekedésére hat. A találmány szerinti néhány jellegzetes vegyületnek (R² jelentése hidrogénatom) Spiroplasma citri-vel szemben in vitro muta tott aktivitását a VII. táblázatban foglaljuk össze. Ebben a mérési módszerben a S. citri gátlását színreakció segítségével mérjük. A „vörös” (V) megjelölés teljes gátlást jelent; a „narancsvörös” (NV) részleges gátlást jelent, és a „sárga” (S) megjelölés azt jelenti, hogy gátlás nem tapasztalható. így 20 például a 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin már 0,01 ppm töménységben gátolja a S. citri növekedését.

VII. táblázat

Vizsgált vegyület	Aktivitás (ppm)
R	R>	1,0	0,1	0,05	0,01
etil	1 -merkapto-O-D-xilopiranozil	V	V	V	V
vinil	2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-p-D-xilopiranczil	v,v	v,v	-V	S, NV
etil	2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-p-D-xilopiranczii	v	V	V	NV
vinil	1 -merkapto-P-D-xilopiranozil	v,v	V,v	-V	NV, NV
etil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-l-merkapto-p-D-glükopiranozil	V	V	V	S
etil	l-merkapto-P-D-glükopiranozil	v	V	V	s
vinil	2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil	V	NV	—	—
vinil	β-D-glükopiranozil	v	s	—	—
etil	3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil	V	s	—	—

A találmány szerinti vegyületek egy további fontos tulajdonsága, hogy a sertés-vérhas kezelésére használhatjuk őket. Amint ezt W. E. Brown és munkatársai a 4 041 175 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban taglal- 45 ják, a pleuromutilint eredményesen lehet alkalmazni a sertésvérhas kezelésére. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti pleuromutilin-glikozid-származékok is hatásosak a Treponema hyodysenteriae-vel szemben, legtöbbször ez a mikroorganizmus okozza a sertés-vérhast. A T. hyodysenteriae-vel szemben mutatott hatékonyságot in vitro kísérletben mérjük. Eszerint a vizsgált anyagot 50, 5,0, 0,5 és 0,05 mikrogramm/ml töménységben 5% fibrinmentesített marhavért is tartalmazó agar táptalajra (trypticase) visszük fel. Az agarlemezek felületét egy 10 ⁴ arányban hígított T. hyodysente- 55 riae-szuszpenzió 0,1 ml-nyi mennyiségével beoltjuk. A lemezeket 4 napon át anaerob körülmények között inkubáljuk, majd kiértékeljük, növekedett-e rajtuk hemolitikus treponéma. A 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin és a 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto- 60 -acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 50, 5,0 és 0,5 mikrogramm/ ml töménységben gátolja ezt a növekedést.

Ha a találmány szerinti vegyületeket sertés-vérhas kezelésére használjuk, akkor tabletta, kapszula, por vagy más hasonló formában adagolhatjuk őket orálisan (szájon át) az 65 ezen betegséggel fertőzött sertéseknek. Az adagolás egy előnyös módja azonban az, hogy a hatóanyagot a sertések tápjába keverjük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a (IV) általános képletü, ahol

50 R jelentése etil- vagy vinilcsoport;

R¹ jelentése

i) az alábbi hexopiranózok a- vagy β-anomeije: D- és L-glükóz; 1-tio-D- és L-glükóz, 1-tio-D- és L-galaktóz;

ii) az alábbi pentopiranózok a- vagy β-anomerje: D- és L-lixóz; D- és L-ribóz; L- és D-arabinóz; D- és L-2-dezoxi-ribóz; 1-tio-D- és L-ribóz; 1-tio-L- és D-arabinóz; és 1-tioD- és L-xilóz;

iii) az alábbi pentofuranózok a- vagy β-anomeije: 1-tio-Dés L-ribóz;

iv) az alábbi piranóz-szerkezetű aminocukrok a- vagy β-anomerje: 2-dezoxi-2-amino-D- és L-glükóz; 2-dezoxi-2-amino-D- és L-galaktóz; 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)- 1-tio-D- és L-glükóz;

v) 1-tio-maltóz a- vagy β-anomerje;

vi) 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-O-acetil-a-D-glü-16181429 kopiranozil-, 2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-3,4,6-tri-0-acetilα-D-galaktopiranozilcsoport; vagy vii) az i)-vi) pontok bármelyikében felsorolt csoportoknak 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokkal vagy benzoilcsoportokkal peracilezett változatai vagy benzilezett változatai; és

R² jelentése hidrogénatom vagy—ha R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport — 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy benzilcsoport, pleuromutilin-glikozid-származékoknak, valamint a találmány szerinti azon vegyületek esetében, ahol R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pontban megadott csoport, ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy pleuromutilint vagy annak valamely (V) általános képletü, ahol

Y jelentése merkaptocsoport vagy halogénatom, származékát valamely, a fenti i)-v) pontokban felsorolt glikozil-származékok per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett származékának a- vagy β-anomerjével, vagy valamely, a fenti vi) pont szerinti acetilezett glikozil-származékkal vagy annak nitrozilklorid-származékával reagáltatunk; és ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti i)-v) pont szerinti csoport és/vagy R jelentése etilcsoport, akkor a keletkezett termék hidrogénezése vagy hidrolízise útján eltávolítjuk az O-acil- vagy benzilcsoportokat és/vagy a 12-es helyzetben lévő vinilcsoportot etilcsoporttá redukáljuk, és ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti iv) pont szerinti csoport, akkor kívánt esetben a terméket a szokásos módon annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, és kívánt esetben kromatográfiával elválasztjuk az a- és β-anomereket. (Elsőbbsége: 1978. december 7.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (IV) általános képletü— ahol R, R¹ és R² az 1. igénypontban megadott — pleuromutilin-glikozidok a-anomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint vagy (V) általános képletü származékát — ahol R, R² és Y az 1. igénypontban megadott —, halogén-ionok, mint katalizátor jelenlétében valamely α-per-O-acil- vagy a-per-O-benzilglikozil-halogeniddel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. december 7.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-benzil-a-D-glükopirano- zil)-oxi-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint bromid-ionok jelenlétében 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glükopiranozil-kloriddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja pleuromutilin-glikozidok β-anomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint higany(II)-ionok, mint katalizátor jelenlétében valamely α-per-O-acil- vagy a-per-O-benzil-glikozil-halogeniddel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. dec. 7.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint higany(II)-cianid jelenlétében 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromiddal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja pleuromutilin-[2(hidroxi-imino)]-glikozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint a megfelelő cukor per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett glikál-származékának nitrozil-klorid-adduktjával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. dec. 7.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-

-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint a D-glükál-triacetát nitrozil-kloriddal képzett adduktjával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-

-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a pleuromutilint a D-galaktáltriacetát nitrozil-kloriddal képzett adduktjával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja pleuromutilin-tioglikozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint a megfelelő per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett glikozil-merkaptánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil^-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glükopiranozil-merkaptánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-3-D-xilopiranozil)-

-merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-P-D-xilopiranózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
12. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-arabinopiranozil)-

-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-p-D-arabinózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
13. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-L-arabinopiranozil)-

-merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-L-arabinózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
14. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil-merkaptánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége:

1977. dec. 8.)
15. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3',4',6'-tri-

-O-acetil-p-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-O-acetil-l-merkapto-D-glükopiranózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
16. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{4'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jódpleuromutilint hepta-O-acetil-tiomaltózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
17. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2’,3',4'-tri-O-acetil-P-L-xilopiranozil)-

-merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a jód-pleuromutilint 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-p-L-xilózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja pleuromutilin-tioglikozidok a- és β-anomeijeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a merkapto-pleuromutilint bór-

-17181429

-trifluorid-éterát, mint katalizátor jelenlétében a megfelelő cukor per-O-acilezett vagy per-O-benzilezett származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben szétválasztjuk a termék a- és β-anomeijét. (Elsőbbsége: 1978. dec. 7.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a merkapto-pleuromutilint bór-trifluorid-éterát, mint katalizátorjelenlétében tetra-O-acetil-ribopiranózzal reagáltatjuk, és kívánt esetben szétválasztjuk az a- és β-anomert. (Elsőbb- 10 sége: 1977. dec. 8.)
20. A 18. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',5'-tri-O-acetil-D-ribofuranozil)- merkapto-acetoxij-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a merkapto-pleuromutilint tetra-O-acetil^-D-ribofu- 15 ranózzal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan pleuromutilin-glikozidok előállítására, amelyek IV általános képletében R jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan pleuromutilin-glikozidokat, amelyek IV általa- 20 nos képletében R jelentése vinilcsoport, hidrogénezünk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
22. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-

-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mu- 25 tilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
23. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-O-acetil-a-D-

-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-diO-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]- 3 5 -mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
24. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-

-oxi-acetoxij-l9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jelle- 40 mezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-a-D-galaktopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
25. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-3-D-glükopiranozil)- 45 -merkapto-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetilP-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
26. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 50

14-dezoxi- 14-[(B-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxij-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a

14-dezoxi-14-[^-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
27. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 55 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-D-xilopiranozil)-

-merkapto-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-B-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-niutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.) 60
28. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14- dezoxi- 14-[(B-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.) 65
29. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-l4-[(2',3',4'-tri-O-acetil^-D-arabinopiranozil)-

-merkapto-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-8-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
30. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a

14-dezoxi-14-[(P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
31. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-L-arabinopiranozil)-merkapto-ácetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-β-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
32. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(fi-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a

14-dezoxi-14-[(p-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
33. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil^-D-galaktopirano- zil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-p-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
34. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(B-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxiJ-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a

14-dezoxi-14-[(P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
35. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-B-L-xilopiranozil)-mcrkapto-acctoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
36. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(p-L-xilopiranozil)-inerkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14- dezoxi-14-[^-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
37. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14dezoxi- 14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
38. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(3-D-ribopiranozil)-merkap to-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14dezoxi- 14-[(P-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutiliut hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
39. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-[(2',3',5'-tri-O-acetil-a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3’,5'-tri-O-acetil-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
40. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14dezoxi-14-[(a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

-18181429
41. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(p-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14dezoxi-14-[(p-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
42. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja : 14-dezoxi- 14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3',4',6'-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20*- -dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3',4',6'-tri-0-acetil-p-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
43. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-glü- kopiranozilj-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{2’-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
44. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{4'-O-(2'',3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkaptoacetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{4'-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-aD-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-O-acetil-P-D-glükopiranozil}merkapto-acetoxij-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
45. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{4'-0-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopirano- zil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidromutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{4'-O-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
46. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(2',3',5'-tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-

-merkapto-acetoxi]-l 9,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',5’-tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
47. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzilcsoportoktól eltérő pleuromutilin-glikozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő per-O-benzilezett pleuromutilin-glikozidokat hidrogénezzük. (Elsőbbsége:

1977. dec. 8.)
48. A 47. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxiJ-19,20-dihidro-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14dezoxi-14-[(2',3',6'-tetra-O-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)
49. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja acilcsoportokat nem tartalmazó pleuromutilin-glikozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő per-O-acilezett pleuromutilin-glikozidokat elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége:

1978. dec. 7.) j- 50. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14’ -[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil)-merkapto> I fi -acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.) ¹ ' 51. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14[(2',3',4'-tri-0-acetil-P-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxijmutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

52. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

14-dezoxi-14-[(P-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14[(2',3',4'-tri-O-acetil-p-D-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

53. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

5 14-dezoxi-14-[(P-L-arabinopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-L-arabinopiranozil)-merkaptoacetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

54. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 10 14-dezoxi- 14-[(P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-O-acetil-P-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

55. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 15 14-dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-muti- lin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

56. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

20 14-dezoxi-14-[(P-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14[(2',3',4’-tri-0-acetil-P-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

57. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

25 14-dezoxi-14-[(a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',5'-tri-O-acetil-a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

58. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 30 14-dezoxi-14-[(P-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-muti- lin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[(2',3',5'-tri-0-acetil-P-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

59. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 35 a 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-p-D-

-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3',4',6'-tri-0-acetil-p-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 40 1977. dec. 8.)

60. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{4'-0-(a-D-glükopiranozil)-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{4'-O-(23,4,6-tetra-O-acetil-a-

45 -D-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-0-acetil-P-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

61. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[(P-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin elő-
50 állítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxÍ714-[(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozilj-oxi-acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

62. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopi-
55 ranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-O-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilmt elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1977. dec. 8.)

63. A 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
60 14-dezoxi-14-[(p-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14-dezoxi-14[(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galaktopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint elhidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1978. dec. 7.)
64. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 65 olyan IV általános képletű vegyületek, ahol

-19181429

R és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott, és

R² jelentése hidrogénatom, vagy — ha R¹ jelentése valamely, az 1. igénypont vi) pontjában megadott csoport — 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, valamint — ha R¹ jelentése valamely, az

1. igénypont vi) pontjában megadott csoport — ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletü, ahol

Y jelentése merkaptocsoport vagy halogénatom, pleuromutilin-származékot valamely, a fenti i)—viii) pontokban felsorolt cukor-származékok per-O-acilezett vagy per-O-benzilezeti származékának a- vagy β-anomerjével, vagy valamely, a fenti ix) pont szerinti acetilezett cukor-származékkal reagáltatunk; és, ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti i)—viii) pont szerinti csoport és/vagy R je5 lentése etilcsoport, akkor a keletkezett termék hidrogénezése ( vagy hidrolízise útján eltávolítjuk az O-acil- vagy benzilcsoportokat, és/vagy a 12-es helyzetben lévő vinilcsoportot etil- Ϊ csoporttá redukáljuk, és ha a végtermékben R¹ jelentése valamely, a fenti vi) pont szerinti csoport, akkor kívánt 10 esetben a terméket a szokásos módon annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. december 8.)