PL123850B1 - Process for preparing novel glycoside derivatives of pleuromutilin - Google Patents
Process for preparing novel glycoside derivatives of pleuromutilin Download PDFInfo
- Publication number
- PL123850B1 PL123850B1 PL1978211492A PL21149278A PL123850B1 PL 123850 B1 PL123850 B1 PL 123850B1 PL 1978211492 A PL1978211492 A PL 1978211492A PL 21149278 A PL21149278 A PL 21149278A PL 123850 B1 PL123850 B1 PL 123850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetyl
- deoxy
- group
- thioacetoxy
- tri
- Prior art date
Links
- -1 glycoside derivatives of pleuromutilin Chemical class 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 100
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 claims description 78
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 57
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical class C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- OBUUFWIMEGVAQS-KWMSOUESSA-N (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8S,14R)-4-ethenyl-3,6-dihydroxy-2,4,7,14-tetramethyltricyclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-one Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@H](O)C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)C)C[C@]32[C@@H]1C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-KWMSOUESSA-N 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000333 D-xylopyranosyl group Chemical group [H]O[C@]1([H])C([H])([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 claims description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JCHJHCMYDDNQLU-GNMOMJPPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(dimethylamino)-6-sulfanyloxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CN(C)[C@H]1C(S)O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O JCHJHCMYDDNQLU-GNMOMJPPSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N beta-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000202915 Spiroplasma citri Species 0.000 description 4
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 3
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 3
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 3
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 241000193466 Clostridium septicum Species 0.000 description 2
- 241001262170 Collinsella aerofaciens Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 2
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202917 Spiroplasma Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241001572230 Clitopilus passeckerianus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000408655 Dispar Species 0.000 description 1
- 241000588878 Eikenella corrodens Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 1
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125316 Ureaplasma sp. Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WEDXZLWBESDXAQ-GNMOMJPPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-6-bromo-5-(dimethylamino)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CN(C)[C@H]1C(Br)O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O WEDXZLWBESDXAQ-GNMOMJPPSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku je)st sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny, które znajduja zastosowanie jako czynniki przeciw bakteriom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym i bez¬ tlenowym oraz przeciw drobnoustrojom Myco- plasma.Pleuromutylina, zwiazek antybiotyczny, zostala w roku 1951 wyizolowana i opisana przez Kava- nagh'a i wspólpracowników w Proc. Natl. Acad.Cos., 37, 570—574 (1951) Jak ustalono pózniej, pleu¬ romutylina ma budowe okreslona wzorem 1.W wyniku alkalicznej hydrolizy pleuromutyliny otrzymuje sie zwiazek znany jako mutylina i po¬ siadajacy budowe okreslona wzorem 2.W szwajcarskim opisie patentowym nr 572 894 ujawniono podstawione grupa aminoalkoksy(tio) estry pleuromutyliny, otrzymywane w reakcji od¬ powiednich hydroksypochodnych lub merkaptopo- chodnych estrowych z halogenkami aminoalkilowy- mi. Zwiazki te maja dzialanie przeciwbakteryjne.Znane sa pochodne pleuromutyliny podstawione w pozycji 11, w pozycji 12 i w lancuchu bocznym w pozycji 14 róznymi podstawnikami, wytwarzane droga reakcji zwiazku otrzymywanego droga ho¬ dowli drobnoustroju NRRL 3100 w wodnym roz¬ tworze pozywki, z odpowiednimi izocyjanianami lub kwasami karboksylowymi, dwukarboksylowymi albo karboksyalkilo- lub karboksyfenylosulfonowy- mi. Pochodne te stanowia dodatki do zywnosci 3& 25 i srodki dzialajace przeciw patogennym drobno¬ ustrojom, stasowane w weterynarii.Znane sa równiez estrowe pochodne pleuromuty¬ liny, uzyteczne jako dodatki do pasz i leki wetery¬ naryjne. Zwiazki te wytwarza sie hodujac drobno¬ ustroje szczepu NRRL 3100 i ich mutanty lub dro¬ ga enzymatycznego acetylowania mutyliny.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 919 290 znane sa pochodne pleuromutyli¬ ny, w których lancuch boczny w pozycji 14 zakon¬ czony jest grupa tioalkiloaminowa podstawiona przy atomie azotu. Zwiazki te wytwarza sie droga reakcji odpowiedniej pochodnej pleuromutyliny, w kjtórej lancuch boczny zakonczony jest grupa -0-S02-alkilowa lub -0-S02-arylowa z odpowiednia amina. Zwiazki te sa antybiotykami o dzialaniu przeciwbakteryjnym.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 949 079 znane jest wytwarzanie estro¬ wych pochodnych pleuromutyliny droga hodowli drobnoustroju Clitopilus passeckerianus (Pil.) Sing.Pochodne te stanowia przeciwbakteryjne dodatki do pasz.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 979 423 znane jest wytwarzanie pochod¬ nych pleuromutyliny podstawionych przy atomie tlenu w pozycji 11 oraz przy atomie wegla w pozy¬ cji 12 i w lancuchu bocznym w pozycji 24, droga reakcji 14-dezoksy-14-tosyloksyacetoksymutyliny z odpowiednimi zwiazkami metali alkalicznych lub 123 850a 4 . ^. tieiii,;.nia pleuromutyliny, wzglednie droga redukcji, uwodorniania, dwuazowania albo selek¬ tywnego zmydlania pochodnych pleuromutyliny.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 032 530 znane jest wytwarzanie anty- biotycznych pochodnych pleuromutyliny o lancuchu bocznym w pozycji 14 zakonczonym grupa tio- albo tiofenylotio- lub tiofenylooksoalkiloaminowa pod¬ stawiona przy atomie azotu, droga reakcji odpo¬ wiedniej pochodnej pleuromutyliny o lancuchu w pozycji 14 zakonczonym grupa -0-S02-alkilowa lub -0-S02 aryIowa z odpowiednia amina.Ponadto omówienie róznorodnych pochodnych pleuromutyliny i sposobów ich wytwarzania znaj- f-dttje~sie w takich zródlach, jak K. Riedl „Studies ; bn Pleuromutilin j and Some of Its Derivatives", ; J. Antibiotics, 29 132—139 (1976); H. Egger i H.| Reinshagen, ,,Ne^ Pleuromutilin Derivatives with Enjfianced Antimicrobiai Activity. I. Synthesis", J.Antibiotics; 29r~915—922 (1976) i „II. Structure-Acti- vity Correlations", J. Antibiotics, 29, 923—927 (1976); F. Knauseder i E. Brandl, „Pleuromutilins: Fer- mentation, Structure and Biosynthesis", J. Antibio¬ tics, 29, 125—131 (1976); J. Drews i wspólpracow¬ nicy, „Antimicrobiai Activities of 81.723 hfu, a New Pleuromutilin Derivative", Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 7, 507—516 (1975).Wsród pochodnych pleuromutiliny znanych z wy¬ zej wymienionych opisów patentowych i zródel li¬ teraturowych nie wystepuja glikozydowe pochodne pleuromutyliny. W przytoczonych opisach i publi¬ kacjach brak jest równiez jakichkolwiek sugestii, co do uzytecznosci takich pochodnych jako zwiaz¬ ków korzystniejszych od samej pleuromutyliny.Ostatnio, Michel i Higgens odkryli czynnik A antybiotyku A-40104, który jest nowym czynnikiem z grupy antybiotyków pleuromutylinowych. Stwier¬ dzono, ze czynnik A antybiotyku A-40104 ma bu¬ dowe o wzorze 5, w którym grupa D-ksylopirano- zowa ma konfiguracje fi.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytworze¬ nie nowych glikozydowych pochodnych pleuromu¬ tyliny, które sa aktywne nie tylko przeciw bakte¬ riom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym i beztleno¬ wym, ale takze przeciwko drobnoustrojom Myco- plasma. Nowe pochodne sa dodatkowymi srodkami w medycynie i weterynarii do leczenia chorób za¬ kaznych u ludzi i zwierzat domowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe glikozydowe pochodne pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa lub etylowa, R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe al- kanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe o wzorze OR8, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub róznei ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OR8, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza grupe o wzorze —OR8, w w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz /?-anomer D-ksylopiranozylu.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa, R1 oznacza gru- * pe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza gru¬ pe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe o wzorze OR3, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne io i oznaczaja atomy wodoru ^lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OR3, w którym R8 ma wy¬ zej podane znaczenie i R6 oznacza grupe o wyzej podanym wzorze -OR8 lub oznacza grupe o ogól- 15 nym wzorze 7, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz /?-anomer D-ksylopiranozylu, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej po- 20 dane znaczenie, poddaje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci weglanu potasowego reakcji z po¬ chodna pleuromutyliny o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y o- znacza atom jodu. 25 Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R oznacza grupe winylowajR1 ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 sa 30 jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe -CH2OH i R8 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 7, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru, a R2 we wzorze 3 35 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz /?-anomer D-ksylopiranozylu, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach we- 40 gla, R4 oznacza grupe -OR8, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla lub R4 oznacza grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R8 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OR8, w któ- 45 rym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 ato¬ mach wegla i R6 oznacza grupe o wzorze -OR8, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci weglanu potasowego reakcji z po- 50 chodna pleuromutyliny o wzorze 4, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie i Y oznacza atom jodu, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie za pomoca zasady.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo- 55 rze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 oz¬ nacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe o wzorze -OR3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie 60 lub R4 oznacza grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach we¬ gla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OR8, w którym R8 ma wyzej podane znacze- 65 nie, a R8 oznacza grupe o wyzej podanym wzo- 30 35 40 45 50 55123 850 6 rze -OR3 lub grupe o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, przy czym R1 ma znaczenie inne niz /?-anomer D-ksylopira- nozylu, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej podane znacze- 5 nie, poddaje sie w srodowisku acetonu i w obec¬ nosci weglanu potasowego reakcji z pochodna ple¬ uromutyliny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupe winylowa, R2 oznacza atom wodo¬ ru i Y oznacza atom jodu, po czym produkt reakcji 10 uwodornia sie.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 o^ znacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 15 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OH i R6 oznacza grupe hy- 20 droksylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz ^-anomer D-ksylopiranozylu, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 6, w którym 25 R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach we¬ gla, R4 oznacza grupe o wzorze -OR3, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach we¬ gla lub R4 oznacza grupe o wzorze -NR7R8, w któ¬ rym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R5 oz- 30 nacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CH2OR3, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla i R6 oznacza grupe o wzorze -OR3, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie w srodowisku aceto- 8i nu i w obecnosci weglanu potasowego reakcji z pochodna pleuromutyliny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupe winylowa, R2 oznacza atom wodoru i Y oznacza atom jodu, po czym produkt reakcji poddaje sie hydrolizie za pomoca zasady i nastepnie uwodornia.Tak wiec tioglikozydy o wzorze 3 wytwarza sie na drodze reakcji 14-dezoksy-14-/monojodoacetok- sy/mutyliny, zwanej dalej jodopleuromutylina, z odpowiednia pochodna per-O-acylotiocukru. Jodo- pleuromutyline wytwarza sie sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 979 423.Zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza gru¬ pe etylowa, mozna wytwarzac z odpowiednich 50 zwiazków, w których R oznacza grupe winylowa, stosujac typowa redukcje, taka na przyklad, jak uwodornianie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora.Reakcje hydrolizy, prowadzi sie odszczepiajac 55 grupy acylowe w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja wzrost róznych patogennych drobnoustro¬ jów, zwlaszcza bakterii Gram-dodatnich. Zwiazki 60 te testuje sie wobec typowego drobnoustroju Gram- -dodatniego Staphylococcus aureus, stosujac ozna¬ czenia turbidometryczne w systemie pólautoma¬ tycznym (Autoturb Microbdological Aesay Sys¬ tem, Elanco) opisanym przez N. R. Kuzel'a i F. W W. Kavanagh'a w J. Pharmaceut. Soi., 60, 5, 764 i 767 (1971). Podczas wykonywania testów stosowa¬ no nastepujace warunki: szczep Stephylococcus aureus (H-Heatley) NRRL B-314, pozywka odzyw¬ cza o pH 7, inkubacja w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze 37°C. Próbki testowanych zwiaz¬ ków i czynnika A antybiotyku A-40104, stosowa¬ nego jak standard, rozpuszczano w wodzie.W karuzeli urzadzenia Autoturb umieszczano próbki standardu o stezeniach 1,25, 2,50, 3,75, 5,00 i 6,25 pig/ml. Zwiazki testowane stosowano w ste¬ zeniu od okolo 2,5 do 5 ^g/ml. Wartosci aktywnosci niektórych typowych zwiazków o wzorze 3 uzys¬ kane w powyzszych badaniach in vitro, sa podane w tablicy 1.Tablica 1 40 R winyl winyl winyl etyl etyl etyl etyl winyl winyl winyl etyl winyl winyl etyl etyl R1 /?-D-ksylopiranozy 1 (standard) 2,3,4-trój-O-acetylo-l- tio^-D-ksylopiranozyl l-tio-/?-D-ksylopira- nozyl l-tio-/?-D-ksylopira- nozyl 2,3,4,6-szescio-O-ace- tylo-1-tioH^-D-glukopi- ranozyl 2.3.4-O-trójacetylo-l- -tio^-D-(ksylopiranozyl l-tio-/?-D-glukopira- nozyl l-tio-/?-D-glukopira- nozyl 2,3,4,6-cztero-O-acetylo- -1-tio-a-D-glukopira- nozyl siedmio-O-acetylo-1- -tiomaltoza siedmio-O-acetylo-1- -tiomaltoza 2,3,4-trój-O-acetylo- -1-tio-yff-D-arabinopira- nozyl 1-tio-yff-D-arabopira- nozyl 2,3,4-trój-O-acetylo-l- -tio-/?-D-arabopiranozy 1-tio-^-D-arabopira- nozyl Aktywnosc iug/ml 446— 452 568— 579 995—1003 1150—1243 203— 220 746— 883 .29— 31 36 253— 265 40 28 ' 430 380 380 420 Glikozydy pleuromutyliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami stosunkowo nie¬ toksycznymi. Na przyklad, wartosci LD50 14-dezo- ksy-14[/^-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny i 14-dezoksy-14-[//?-D-ksylopiranozylo/tó.oacetoksy]- -19,20-dwuwodoromutyliny przy podawaniu doo¬ trzewnowym myszom sa wieksze niz 1500 mg/kg, a wartosc LD50 dla 14-deizoksy-14-,[/3,4,6-trój-0-123 850 7 8 Tablica 2 Aktywnosc in vivo 14-dezoksy-14-[//?-D-ksylopira- nozylo/tioacetoksy ]mutyliny Drobno¬ ustrój testowy Staphylo- coccus aureus 3055 1 Staphylo- coccus aureus 3055 Staphylo- coccus aureus 3055 1 Streptococ- cus pyoge- nes C203 1 Streptococ- cus pneu- moiniice | Park I 1 Streptococ- cus pneu- moniae B1492 Sposób podania podskórnie doustnie doustnie podskórnie podskórnie podskórnie ED50x2 1,85 44 32,4 11,4 65 15,3 Stopien zakazenia 82XLD50 (dootrzew- nowo) 3400XLD50 (dootrzew- nowo) 500XLD5o (dootrzew- nowo) 370XLD50 (dootrzew- nowo) 42XLD50 (dootrzew- nowo) 340XLD50 (dootrzew- nowo) Tablica 3 Aktywnosc in vivo 14-dezoksy-14-{/ytf-D-ksylopira- nozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny Drobno¬ ustrój testowy Staphylo- coccus aureus 3055 Staphylo- coccus aureus 3055 Staphylo- coccus aureus 3055 1 Streptococ- cus pyoge- nes C203 1 Streptococ- cus pneu- moniae | Park I 1 Streptococ- cus pneu- moniae B1343 Streptococ- cus pneu- moniae B 1492 | Sposób podania podskórnie doustnie 1 doustnie podskórnie podskórnie podskórnie podskórnie ED50x2 1,6 29 21 7,0 58,5 16,3 13,25 Stopien zakazenia 400XLD5<, (dootrzew- nowo) 3400XLD50 (dootrzew- nowo) 500XLD5O (dootrzew- nowo) 500XLD50 (dootrzew- nowo) 42XLD50 (dootrzew- nowo) 30XLD50 (dootrzew- nowo) 340XLD50 (dootrzew- nowo) -acetylo-2-dezoksy-2-/hydroksyimino/-«-D-glukopira- nozylo/oksyacetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny, przy podawaniu dootrzewnowym jest wieksze niz 300 mg/kg.Stwierdzono, ze typowe zwiazki o wzorze 3 wy¬ kazuja aktywnosc in vivo w przypadku wywoly¬ wanych doswiadczalnie infekcji bakteryjnych. Gdy podawano myszom dwie dawki zwiazków, obser¬ wowana aktywnosc oznaczano jako ED5o, to znaczy jako dawke efektywna w mg/kg chroniaca 50% testowych zwierzat (Warren Wiek i wspólpracow¬ nicy, J. Bacteriol., 81, 233^235 (1961). Uzyskane wartosci ED50 omawianych zwiazków przedsta¬ wiono w tablicach 2 i 3.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku hamuja równiez wzrost szeregu bakterii bez¬ tlenowych. W tablicy 4 i 4a zestawiono wartos¬ ci aktywnosci typowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, oznaczone za pomoca standardowej metody rozcienczeniowej na aga¬ rze.Cenna wlasciwoscia zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku jest ich aktywnosc wobec dro¬ bnoustrojów z gatunków Mycoplasma, patogenicz¬ nych dla ludzi i róznych zwierzat. Czynniki akty¬ wne wobec gatunków Mycoplasma sa szczególnie potrzebne dla zapobiegania i leczenia wywolywa¬ nych przez te drobnoustroje chorób drobiu, swin i bydla.Na przyklad, 14-dezoksy-14-/i[/?-D-ksylopiranozy- lo/tioacetoksy]mutylina i 14-dezoksy-14-[/?-D-ksy- lopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodoromutylina sa aktywne w testach in vitro wobec izolowanych szczepów Ureaplasma sp., Mycoplasma bovis, My¬ coplasma dispar i wielu innych gatunków Myco¬ plasma, w dawce tak niskiej, jak 0,024 /uglml.Najmniejsze stezenie hamujace (MIC) szeregu typowych zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 3, w którym R2—H wobec róznych szczepów z ga¬ tunków Mycoplasma, oznaczono w tescie rozcien¬ czonym i zestawiono wyniki oznaczen w tablicy 5.W tablicy tej podano równiez dane dla pleuro- mutyliny.Jak wynika z danych zamieszczonych w tabli¬ cy 5, badane zwiazki o wzorze 3 wykazuja silniej¬ sze dzialanie niz pleuromutylina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja równiez aktywnosc in vitro wobec Pasteurella multocida, Pasteurella hemolytica i ga¬ tunków Pseudomona patogennych dla myszy. P. multocida jest na przyklad czynnikiem powoduja¬ cym zakazenie dróg oddechowych u bydla, swin i drobiu. P. hemolytica jest glówna przyczyna chorób ukladu oddechowego u bydla.Testy in vitro wobec Pasteurella hemolytica wykazuja na przyklad, ze srednie wartosci MIC dla 14-dezoksy-14-i[//?-D-ksylopiranozylo/tioacetok- sy]mutyliny i 14-dezoksy-14-i[/^-D-ksylopiranozy- lo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny wynosza odpowiednio 12,5 ^ug/ml i 10,4 pig/ml.Wyniki testów reprezentatywnych zwiazków o wzorze 3 (R2=H) wobec P. multocida i Pseudomo- nas sp., przedstawiono w tablicy 6. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60123 850 Tablica 4 Najmniejsze stezenie hamujace [MIC(/ug/ml)x] 10 Numer zwiazku Actinomyces israelii Clostridium perfringens Clostridium septicum Eubacterium aerofaciens Peptococcus asaccharoliticus Peptococcus prevoti Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococc us intermedius Bacteroides fragilis 111 Bacteroides fragilis 1877 Bacteroides fragilis 1936B Bacteroides thetaiotaimiron Bacteroides melaninogenicus 1856/28 Bacteroides melaninogenicus 2736 Bacteroides vulgatis Bacteroides corrodens Fusobacterium symbiosum Fusobacterium necrophorum | 1 ^0,5 16,0 ^0,5 16,0 ^0,5 0,5 ^0,5 ^0,5 8,0 4,0 8,0 8,0 128 2,0 4,0 4,0 4,0 ^0*5 2 ^0,5 2,0 2,0 1,0 '^0,5 0,5 ^0,5 ^0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 128 1,0 1,0 1,0 2,0 ^0,5 | 3 0,5 2,0 1,0 0,5 0,5 0,125 ^0,125 0,5 2,0 1,0 1,0 0,5 0,25 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 4 ^0,5 128 4,0 128 ^0,5 8,0 1,0 2,0 32,0 32,0 64,0 64,0 8,0 4,0 32,0 32,0 128 ^0*5 1 5 ^0,5 8,0 32,0 4,0 4,0 2,0 8,0 2,0 64,0 64,0 128 64,0 2,0" 4,0 32,0 64,0 16,0 8,0 | 6 2,0 128 1,0 16,0 4,0 2,0 ^0,5 4,0 2,0 2,0 8,0 8,0 2,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 | 7 2,0 64,0 64,0 16,0 16,0 16,0 ^0,5 4,0 128 64,0 64,0 64,0 128 i 32,0 64,0 64,0 64,0 2,0 | 8 —°'5 1 128 16,0 128 ^°A 0,5' ^0,5 1,0 128 32,0 32,0 16,0 128 16,0 32,0 132 128 16,0 | x) Wyniki odczytywano po 24 godzinach inkubowania Tablica 4a Zwiazek | Nr 1 2 3 4 5 ' 6 " 7 8 Nazwa 14-dezoksy-14-{/2A4-ta:ój-0-ace- tylo/^-D-ksylopiranozylo/tioaceto- ksy] mutylina 14-dezoksy-14-[/^-D-ksylopiranozy- lo/tioacetoksy]mutylina il4-dezoksy-14-[/^-D-ksylopiranozy- lo/tioacetoksy] -19,20-dwuwodoro- mutylina • | 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6-cztero-0-ace- 1 tylo-^-D-glukopiranozylo/tioiaiceto- ksy]-19,20-dwuwodoromutylina 14-deaokisy-14-[/^-D-glukGpir(aino- ~* zylo/tioacetoksy] -19,20-dwuwodo- romutylina 14-dezoksy-14-[/2,3,4-trój-0-acetylo- -^-D-ksylopiranozylo/tioacetoiksy]- - 19,20-dwuwodoromutylina 14-dezoksy-14-[/^-D-glukopirainozy- lo/tioacetoksy]mutylina 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6-cztero-0-ace- tylo-^-glukiopliranozylo/tioaoeto- ksy]mutylina 1 W tablicy 6 podano równiez dane dla pleuro- mutyliny. Jak wynika z danych zamieszczonych w tablicy 6 wszystkie badane zwiazki wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc niz pleuromutylina, przy czym dwa z nich w porównaniu z pleuro¬ mutylina wykazuja szczególnie silne dzialanie wo* 35 bec Pasteurella.Inna cenna wlasciwoscia zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest aktyw-: nosc przeciw drobnoustrojom Spiroplasma. Spi- roplasma citri jest czynnikiem powodujiacym chro- 40 niczne choroby roslin cytrusowych, zas inny szczep Spiroplasma wplywa hamujaco na rozwój kuku¬ rydzy.W tablicy 7 podane sa -wyniki badania' aktyw-j nosci in vitro reprezentatywnych zwiazków ó wzorze 3 (R2=H) wobec Spiroplasma citri. W tes¬ cie tym hamowanie S. citri oznaczano za pomoca reakcji barwnych. Barwa czerwona (R) wskazuje na calkowite zahamowanie, czerwono-pomaranczo- wa (RO) czesciowe hamowanie, a zólta (Y) brak hamowania. Na przyklad, 14-dezoksy-14-[//?-D-ksy- lopiranozylo/tioacetoksy] -19,20-dwuwodoromutylina hamuje wzrost S. citri w stezeniu tak niskim jak 0,01 ppm.Dalsze próby, które wykazaly, ze zwiazki o wzo¬ rze 3 sa o wiele korzystniejsze od pieuromutyliny, gdyz wykazuja znacznie silniejsze dzialania wo¬ bec wielu patogennych drobnoustrojów, prowadzo¬ no in vivo na myszach.M Jedna grupe myszy zakazono Staphylococcus au- reus szczepu 3055, a druga Streptococcus pyogens C-203. Zarazonym myszom podano podskórnie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lufr pleuromutyline. Wyniki prób podano w ta- •» blicy 8. 45 60 5511 123 850 Tablica 5 12 Testowany zwiazek R winyl etyl etyl winyl winyl R1 1-tio-^-D-ksylopiranozyl 1-tio-jff-D-ksylopiranozyl 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-D- -ksylopiranozyl 2,3,4,6-cztero-O-acetylo-l-tio- -^-D-glukopiranozyl 1-tio-^-D-glukopiranozyl Pleuromutylina Mycoplasma gallisepticum 0,78 0,39 0,78 <0,78 1,56 1,56 MIC (pg/ml) Mycoplasma aynoviae 0,78 0,39 0,78 1,56 3,12 1 3,12 Mycoplasma hyorhinis 0,39 0,39 0,39 1,56 0,78 12,5 Mycoplasma hyopneumoniae ^0,15 ^0,15 <0,15 25 Tablica 6 1 Testowany zwiazek R winyl etyl etyl winyl R1 l-tio-/7-D- -ksylopirano- zyl 1-tio-^-D- -ksylopirano- zyl 2,3,4-trój-O- -acetylo-1- -tio-^-D-ksy- lopiranozyl 2,3,4-trój-O- -acetylo-1- -tio-^-D-ksy- lopiranozyl Pleuromutylina MIC (//g/ml) | Pasteu- rella multo- cida (z krów) 3,12 6,25 50,0 N50,0 50 Pasteu- rella multo- cida (z indy¬ ków) 6,25 6,25 50,0 50 25 Pseudo- monas sp. (z ryb) 6,25 12,5 12,5 12,5 50 Ta Testowany zwiazek E 1 etyl winyl R1 2 1-tio-^-D- -ksylopira- nozyl 2,3,4-trój- -O-acety- lo-1-tio-jff- -D-ksylopi- ranozyl blica 7 Aktywnosc — ppm .1,0 3 R R,R 0,1 4 R R,R 0,05 7'5 R -R 0,01 6 R Y,RO 25 30 35 40 45 50 55 1 1 etyl winyl etyl etyl 2 2,3,4-trój- -O-acety- lo-l-tio-^- -D-ksylopi- ranozyl 1-tio-^-D- -ksylopira- nozyl 2,3,4,6-czte- ro-O-ace- tylo-1-tio- -^-D-glu- kopirano- zyl 1-tio-^-D- -glukopi- ranozyl 1 .3 R R,R P IR ! , 4 R R,R R R c. . 5 R — R R R d. tabl. 7 6 1 RO RO,RO Y Y | Tablica 8 | Zwiazek 1 Staphylococc Pleuromutylina 14-dezoksy-14[/jff-D- ksylopiranozylo/tioaceto- ksy]mutylina 14-dezoksy-14-![//9-D- ksylopiranozylo/tioaceto- ksy] -19,20-dihydromu- tylina ED50x2 2 us aureus 3C ponad 70 1,85 1,6 Zwalcza¬ nie zaka¬ zenia 3 )55 65XLD50 | (IP) 1 82XLD50 (IP) 400XLD50 (IP)123 850 13 14 c.d. tabl. 8 1 1 Streptococcus Pleuromutylina 14-dezoksy-14-[/^-D- ksylopiranozylo/tioaceto- ksy]mutylina 14-dezoksy-14-[/^-D- ksylopiranozylo/tioace- toksy]-19,20-dihydro- mutylina 2 3 pyogens C-203 ponad 70 11,4 7,0 475XLD50 400XLD50 (IP) 500XLD50 (IP) Porównanie dzialania zwiazków o wzorze 3 i. pleuromutyliny w tescie hamowania wzrostu bak¬ terii beztlenowych, prowadzonym metoda rozcien- czeniowa, przedstawiono w tablicy 9. Jak wy¬ nika z danych zamieszczonych w tej tablicy, ha¬ mowanie wzrostu bakterii w przypadku badanych zwiazków o wzorze 3, jest znacznie silniejsze niz w przypadku pleuromutyliny. Wartosci MIC (g/ml) wyznaczono po inkubacji trwajacej 24 godziny. W tablicy badane zwiazki oznaczono nastepujacymi cyframi: 1. 14-dezoksy-14-{/2,3,4-trój-0-acetylo-/?-D-ksylo- piranozylo/tioacetoksy]mutylina, 2. 14-dezoksy-14-[//?-D-ksylopiranozylo/tioacetok- sy]mutylina, 3. 14-dezoksy-14-i[//?-D-ksylopiranozylo/tioacetok- sy] -19,20-dihydromutylina, 4. 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-^-D- -glukopiranozylo/tioacecoksy]-19,20-dihydro¬ mutylina, 14-dezoksy-14-i[/,^-D-glukopiranozylo/tioacetok- sy]-19,20-dihydromutylina, 14-dezoksy-14-[/2,3,4-trój-0-acetylo-^-D-ksylo- piranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutylina.Nalezy podkreslic, iz znacznie silniejsze i ko¬ rzystniejsze dzialanie glikozydowych pleuromuty¬ liny o wzorze 3 w porównaniu z sama pleuromu- 5. 6 10 15 20 35 40 tylina jest nieoczekiwane, jako ze nigdy dotad nie istnialy zadne wskazówki, co do takiej mo¬ zliwosci.Waznym zastosowaniem zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest stosowa¬ nie ich do leczenia czerwonki u swin. Jak stwier¬ dzili W. E. Brown i wspólpracownicy w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 041175, pleuro¬ mutylina jest skuteczna w leczeniu czerwonki u swin.Obecnie stwierdzono, ze pochodne glikozydowe pleuromutyliny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa takze aktywne wobec Treponema hyo- dysenteriae, drobnoustroju, z którym jest najcze¬ sciej zwiazane wystepowanie czerwonki u swin.Aktywnosc wobec T. hyodysenteriae badano w te¬ scie in vitro. Test przeprowadzono stosujac zwia¬ zek w ilosci 50, 5,0 i 0,05 |ng/ml na plytkach z aga¬ rem tryptykazowo-sojowym, zawierajacym 5°/o od- wlóknionej krwi wolowej. Powierzchnie agaru za¬ kazano 0,1 ml rozcienczonej 10-1 zawiesiny T. hy¬ odysenteriae. Plytki inkubowano w warunkach bez¬ tlenowych w ciagu czterech dni i nastepnie ocenia¬ no wzrost lub brak wzrostu kretka hemolitycznego. 14-dezoksy-14-[/^-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mu- tylina i 14-dezoksy-14-[//?-D-ksylopiranozylo/tioace- toksy]-19,20-dwuwodoromutylina hamuja wzrost w stezeniu 50, 5,0 i 0,5 pig/ml w agarze.Przy stosowaniu do leczenia czerwonki u swin zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie w postaci tabletek, kapsu¬ lek, proszków i podobnych. Korzystnym sposobem podawania jest jednak mieszanie zwiazku z pokar¬ mem dla swin.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad 1. Wytwarzanie 14-dezoksy-14^[/2,3,4, 6-cztero-0-acetylo/-j/?-D-glukopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny.Do roztworu 428,8 mg merkaptanu 2,3,4,6-cztero- -0-acetylo-/?-D-glukopiranozylu w 2 ml acetonu do¬ daje sie roztwór 577,3 mg jodopleuromutyliny, o- trzymanej sposobem podanym w przykladzie 3 opi- Clostridium perfrin- gen Clostridium septicum Eubacterium aero- faciens Peptococcus prevoti Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus intermedius Bacteroides thetaio- taomicron Bacteroides melanino- genicus 1856/28 1 16,0 <0,5 16,0 <0,5 <0,5 <0,5 8,0 128 Ta 2 0£sM&^^t:k 2,0 2,0 1,0 <0,5 <0,5 <0,5 1,0 128 blica 9 3 2,0 1,0 0,5 <0,125 <0,125 0,5 0,5 0,25 4 128 4,0 128 8,0 1,0 2,0 64„0 8,0 5 8,0 32,0 4,0 2,0 8,0 2,0 64,0 2,0 6 128 1,0 16,0 2,0 <0,5 4,0 8,0 2,0 Pleuromu¬ tylina 32 8 32 1,0 1 <0,5 8 2 16123 850 15 16 10 20 su patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 979 423, w 2 ml acetonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie pod¬ czas mieszania roztwór 168,4 mg K2C03 w 1 ml wody i nastepnie calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna 5 wlewa sie do 25 ml demineralizowanej wody i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w CH2CL2 su¬ szy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje przesacz do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc suszy sie pod bardzo niskim cisnie¬ niem w ciagu 1,5 godziny, otrzymujac 989,7 mg (112% wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14- i[/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tio- acetoksy]mutyliny.Widmo masowe: M+ = 724.Widmo NMR: 4CH^ przy 0,71(d), 0,88(d), l,17(s) i l,94(s).Przyklad II. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -[/2,3,4,6-cztero-O-acetylo^ff-D-glukopiranozylo/tio- acetoksy]-19,20 -dwuwodoromutyliny.Do roztworu 611 mg 14-dezoksy-14-;[/2,3,4,6-czte- ro-0-acetylo-yff-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mu- tyliny w 55 ml etanolu dodaje sie 495 mg 5!% palladu na weglu. Mieszanine uwodornia sie w 25 ciagu okolo 10 godzin, po czym saczy przez war¬ stwe ziemi okrzemkowej na saczku ze szkla spie¬ kanego. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje mala ilosc chlo¬ roformu i znów odparowuje. Otrzymuje sie 500 mg 30 (81,61% wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14- Hl^jS^^-cztero-O-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tio- acetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny w postaci bia¬ lego piankowanego osadu.Widmo masow«e: M+ =726. . 35 Przyklad III. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -f[//?*D-glukopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny.Do roztworu 529,8 mg 14-dezoksy-14-[/23,4,6-czte- ro-0-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]muty- liny w 50 ml metanolu dodaje sie 50 ml wody *o i 50 ml trójetyloaminy. Calosc miesza sie w ciagu 3 dni w temperaturze okolo 25°C, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, az do usuniecia sladów rozpuszczalnika. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i odparo- 45 wuje, otrzymujac 492 mg surowego produktu.Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na kolumnie o srednicy 2 cm, /wypelnionej 150 g zelu krzemionkowego Mercka, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etylu i etanolu i zbie- 50 rajac co 30 minut frakcje o objetosci okolo 6 ml.Przebieg elucji kontroluje sie za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej, stosujac do rozwijania taki sam uklad, a do wykrywania jod. Frakcja 28—120 laczy sie i odparowuje, otrzymujac 366 mg 55 14-dezaksy-14-i[/^-D-glukoizopiranozylo/tioacetoksy]- mutyliny (89,9% wydajnosci teoretycznej).Widmo masowe: M+—1^0=538; Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,70(d), 0,91(d), l,13(s) i l,40(s). 60 Przyklad IV. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- H[/^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodo- romutyliny.Do roztworu 465,5 mg 14-dezoksy-14-[//?-D-glu- kopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny w 100 ml cztero- M wodorofuranu dodaje sie 250 mg 5% palladu na weglu. Mieszanine uwodornia sie w temperatu¬ rze okolo 25°C w ciagu 7 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna saczy sie przez warstwe ziemi okrzemko¬ wej na saczku ze szkla spiekanego. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha pod bardzo niskim cisnie¬ niem, otrzymujac 500 mg (okolo 100% wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14- [//?-D-glukopiranozy- lo/tioacetoksy] -19,20-dwuwodoromutyliny.Widmo masowe: M+ + 1 = 559.Przyklad V. A. Wytwarzanie bromowodor- ku 2,3,4-trój-0-acetylo-/?-D-ksylopiranozo-l-tiouro- niowego. 1,3 g (3,83 milimola) bromku 2,3,4-trój-O-acetylo- -a-D-ksylopiranozylu, otrzymanego metoda opisa¬ na w „Methods of Carbohydrate Chemistry", tom 1, Academic Press, New York, N.Y., 1962, str. 183, rozpuszcza sie w 3 ml acetonu i do roztworu doda¬ je sie 330 mg (4,33 milimola) tiomocznika. Do mie¬ szaniny dodaje sie okolo 3 ml acetonu i calosc ogrzewa -w temperaturze wrzenia (laznia olejowa, 70°C) w ciagu okolo 20 minut. Podczas chlodze¬ nia mieszaniny reakcyjnej w lazni lodowej krysta¬ lizuje produkt, który odsacza sie, przemywa mi¬ nimalna iloscia acetonu i suszy. Otrzymuje sie 849 mg bromowodorku 2,3,4-trój-0-acetylo-/?-S- -ksylopiranozo-1-tiouroniowego o temperaturze top¬ nienia 174—175°C.B. Wytwarzanie 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-D- -ksylopiranozy.Do 608,4 mg bromowodorku 2,3,4-trój-O-acetylo- -,/?-D-ksylopiranozo-l-tiouroniowego, otrzymanego sposobem podanym w punkcie A, dodaje sie 5 ml wody, 5 ml CC14 i 218 mg (1,14 milimola) Na2S205.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 40 minut, po czym ochladza sie do temperatu¬ ry pokojowej i oddziela warstwe czterochlorku wegla. Warstwe wodna przemywa sie dwukrotnie 10 ml CCI4. Polaczone frakcje organiczne suszy sie nad bezwodnym ' siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 212,9 mg 2,3,4-trój-O-acetylo-l- -tion/?-D-ksylopiranozy w postaci zóltego oleju.Produkt ten oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, otrzymujac 132,3 mg oleju, kry¬ stalizujacego nastepnie i dajacego produkt o tem¬ peraturze topnienia 117—122°C. Oczyszczanie chro¬ matograficzne nie jest konieczne, gdyz produkt kry¬ stalizuje bezposrednio z oleju po zaszczepieniu.C. Wytwarzanie 14-dezoksy-14-j[/2,3,4-trój-0-ace- tylo-/?-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny. 1,46 g (5 milimoli) 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-/?- -D-ksylopiranozy, otrzymanej, w sposób podany, w punkcie B, rozpuszcza sie w 10 ml acetonu i do roztworu dodaje .roztwór 2,48 g (5,08 milimola) jo- dopleuromutyliny w 10 ml acetonu. Calosc miesza sie i dodaje 721 mg (5,10 milimola) K^CQ3 i 5 ml wody. Otrzymany roztwór miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 20 minut, po czym wlewa uo 100 ml odmineralizowanej wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Roztwór organiczny suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym suszy w ciagu 8 godzin pod bardzo niskim cisnieniem. Otrzy-17 123 850 18 muje sie 3,8246 g bialego, piankowatego produk¬ tu, który krystalizuje sie z mieszaniny eteru ety¬ lowego i heksanu lub mieszaniny eteru etylowego i octanu etylu, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 91^-97°C.Widmo masowe: M+=652; Widmo, 1NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,89(d), l,18(s) i l,96(s); Przyklad VI. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- - [/2,3,4-trój-O-acetylo-^-D-ksylopiranozylo/tioaceto- ksy]-19,20-dwuwodoromutyliny. 523 mg 14-dezoksy-14-[/2,3,4-trój-0-acetylo-/?-D- -ksylopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i do roztworu dodaje 216 mg 5*/o palladu na weglu, a nastepnie uwodornia w ciagu 11,5 godziny w temperaturze okolo 25°C. Miesza¬ nine reakcyjna saczy sie przez warstwe ziemi okrzemkowej i przesacz odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 446 mg (85°/# wydaj¬ nosci teoretycznej) 14-dezoksy-14-[/2,3,4-trój-0-ace- tylo-^Ehksylopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwo- doromutyliny.Widmo masowe: M+=654; Widmo NMR: 5CH przy 0,70(d), 0,78(t), A94(d), 0,96(s) i 1,4300.Przyklad VII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- - [//?-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny.Do roztworu 1,5954 g 14-dezoksy-14n[/2,3,4-trój-0- -acetylo-^-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny w 60 ml metanolu dodaje sie 50 ml wody i 55 ml trójetyloaminy. Calosc miesza sie w ciagu 2 dni w temperaturze okolo 25°C, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i odparowuje, po¬ wtarzajac te operacje; 4 razy. Pozostalosc suszy sie w ciagu okolo 4 godzin pod bardzo niskim ci¬ snieniem, otrzymujac 1,79 g surowego produktiL ., ,.Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na kolumnie o srednicy 2,7 cm, wypelnionej 20G g zelu krzemionkowego Mercka, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etylu i etanolu i zbierajac co 20 minut frakcje o objetosci okolo 5 ml. Przebieg elucji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zela krze¬ mionkowym, stosujac taki sam uklad, a do wy¬ wolywania jod. Frakcje 38—60 laczy sie i odparo¬ wuje, otrzymujac 1,2066 g (43,7M wydajnosci teo¬ retycznej) 14-dezoksy-14-[/^-D-ksylopiranozylo/tio- acetoksy]mutyliny.Widmo masowe: M+ +1 = 527; Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,63(d), 0,84(d), l,07(s) i l,88(s).Przyklad VIII* Wytwarzanie 14-dezoksy-14- ^[//?-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodo- romutyliny. 285 mg 14-dezoksy-14[/^-D-ksylopiranozylo/tioace- toksy]mutyliny rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i do roztawu dodaje 145 mg 5M palladu na weglu.Otrzymana mieszanine uwodornia sie w ciagu 7 godzin, w temperaturze okolo 25°C, po czym saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej i odparowuje przesacz. Pozostaly bialy, piankowaty osad suszy sie w ciagu okolo 30 minut pod bardzo niskim ci¬ snieniem, otrzymujac produkt z wydajnoscia ilo¬ sciowa.W podobny sposób otrzymuje sie 7,75 g produk¬ tu, z którego po rekrystalizacji z 15 ml octanu ety¬ lu otrzymuje sie 5,87 g (75,7% wydajnosci teore¬ tycznej) 14-dezoksy-14-[[/^-D-ksylopiranozylo/tioa- 5 cetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny o temperaturze topnienia 93—95°C.Widmo masowe: M+ +1 = 529; Widmo 1NMR: 5CH3 przy 0,69(d), 0,77(t), 0,94(d), 0,97(s) i l,43(s). 10 Przyklad IX. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- H[/2,3,4-trój-0-acetylo^-D-arabopiranozylo/tioaceto- ksy]mutyliny. 3,177 g (0,0109 mola) 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^- -D-arabinozy, otrzymanej w sposób opisany w 15 przykladzie V. (punkty A i B), rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i do roztworu dodaje sie 5,31 g (0,0109) mola) jodopleuromutyliny w 20 ml acetonu, a nastepnie 1,506 g (0,0109 mola) K2COs w 10 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w tem^ 20 peraturze pokojowej, po czym wlewa do 100 ml wody.Wodny roztwór ekstrahuje trzema porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty or¬ ganiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem so- 29 dowym, saczy i odparowuje przesacz do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,1 g surowego produktu.Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca wyso¬ korozdzielczej chromatografii cieczowej (HPLC, 30 Waters Associates Prep. LC (System 500), eluujac mieszanina 1:1 toluenu i octanu etylu z szybko¬ scia 250 ml/minute i zbierajac frakcje o objetosci 250 mL Zawartosc kolejnych frakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na 35 zelu krzemionkowym, stosujac do rozwijania mie¬ szanine 1:1 toluenu i octanu etylu, a do wywoly¬ wania jod.Frakcje 17—22 zawierajace najwieksza ilosc czy- stega produktu laczy sie i odparowuje pod zmniej- 40 szonym cisnieniem, otrzymujac 4,989 g (7W* wy¬ dajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-l4-i[/2,3,4-trój-0- -acetylo-^-D-arabopiranozylo/tióacetoksy]mutyliny.Widmo masowe; M+ +1 = 653; Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,89(d), l,16(s) 45 i l,46(s).Przyklad X. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -[/2,3,4-trój-O-acetylo-yff-D-arabopiranozylo/tioacety- ksy]-19,20-dwuwodoromutyliny. 100 mg 14-dezoksy-14-/[/2,3,4-trój-0-acetylo-^-D- 50 -arabopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego etanolu i do roztworu do¬ daje sie 25 mg 5/% palladu na weglu. Mieszanine uwodornia sie w ciagu nocy, po czym saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej w celu usuniecia Jca- 55 talizatora. Przesacz odparowuje sie pod zumiejszo<- nym cisnieniem, otrzymujac 100,5 mg (1001% wy¬ dajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14-<[/2,3,4-trój-0- -acetylo-^-D-arabopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwu- wodoromutyliny. ¦ ¦. * 60 Widmo masowe: M+=654.Przyklad XI. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -[/^-D-arabopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny. 1 g 14-dezoksy-14-i[/2,3,4-trój-0-acetylo-/?-D-ara- bopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 53 50 ml metanolu i do roztworu dodaje 50 ml wody123 850 19 20 20 30 i 50 ml trójetyloaminy. Calosc miesza sie w ciagu 48 godzin w pokojowej temperaturze, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many surowy produkt oczyszcza sie za pomoca wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej HPLC, 5 w sposób opisany w przykladzie IX, eluujac octa¬ nem etylu w gradiencie stezenia 95% etanolu, to znaczy rozpoczynajac elucje octanem etylu, a kon¬ czac mieszanina 9:1 octanu etylu i 95% etanolu.Otrzymuje sie 0,62 g (76,9% wydajnosci teoretycz- 10 nej) 14-dezoksy-14-,[//?-D-arabopiranozylo/Hoaceto- ksy]mutyliny.Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,90(d), l,18(s) i l,46(s).Przyklad XII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- *5 - [//?-D-arabopiranozylo/tioacetoksy] -19,20-dwuwodo- romutyliny. 100 mg 14-dezoksy-14-[//?-D-arabopiranozylo/tioa- cetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 10 ml bezwod¬ nego etanolu i dodaje 25 mg 51% palladu na we¬ glu. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie w ciagu 24 godzin, a nastepnie przesacza przez celit. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ci¬ snieniem otrzymuje sie 100 mg (99,81% wydajnos¬ ci teoretycznej) 14-dezoksy-14-:[//?-D-arabopiranozy- 25 lo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny.Widmo 1NMR: 5CH3 przy 0,65(d), 0,70(t), 0,87(d), 0,92(s) i l,40(s).Przyklad XIII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- - [/2,3,4-trój-O-acetylo-^-L-arabopiranozylo/tioaceto- ksy]-mutyliny. 4,636 g (0,0095 mola) jodopleuromutyliny podda¬ je sie reakcji z 2,76 g (0,0095 mola) 2,3,4-trój-O-ace- tylo-1-tio-L-arabinozy, stosuje postepowanie opi- sg sane w przykladzie IX. Otrzymuje sie 6,265 g su¬ rowego produktu, który oczyszcza sie za pomoca HPLC, w sposób opisany w przykladzie IX, elu¬ ujac w gradiencie stezenia rozpuszczalników, to znaczy rozpoczynajac od 4 litrów toluenu, a kon- 40 czac na 4 litrach mieszaniny 1:1 toluenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 3,53 g i(54% wydajnosci te¬ oretycznej) 14-dezoksy-14-![/2,3,4-trój-0-acetylo-jff- -L-arabopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny.Widmo masowe: M+ = 652; Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,72(d), 0,92(d), l,17(s) i l,45(s).Przyklad XIV. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- - [/^-L-arabopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny. 1 g 14-dezoksy-14-i[/2,3,4-trój-0-acetylo-^-L-ara- 50 bopiranazylo/tioacetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 50 ml metanolu, po czym do roztworu dodaje sie 50 ml wody i 50 ml trójetyloaminy. Powstaly roz¬ twór miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 48 godzin, otrzymujac 1,09 g surowego pro- 55 duktu, który oczyszcza sie za pomoca HPLC, elu¬ ujac poczatkowo 4 1 octanu etylu, a konczac elu¬ cje 4 litrami mieszaniny 9:1 octanu etylu i etano¬ lu. Otrzymuje sie 0,6862 g (85,1% wydajnosci te¬ oretycznej) 14-dezoksy-144//?-L-arabopiranozylo/- 60 - tioacetoksy] mutyliny.Widmo masowe: M+ + 1 = 527; Widmo NMR: 4CH3 przy 0,72(d), 0,90(d), l,18(s) i l,45(s).Przyklad XV. Wytwarzanie 14-dezoksy-14-[/2, «3 3,4-trój-O-acetylo-^-L-arabopiranozylo/tioaceto- ksy]-19,20-dwuwodoromutyliny. 200 g 14^dezoksy-14^[/2,3,4-trój-0-acetylo-^-L- -arabopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego etanolu i dodaje 25 mg 5% palladu na weglu. Mieszanine reakcyjna uwo¬ dornia sie w ciagu okolo 16 godzin, a nastepnie przesacza przez celit w celu oddzielenia kataliza¬ tora. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 152 mg (76% wy¬ dajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo masowe: M+ + 1 = 655; Widmo NMR: 4CH3 przy 0,73(d), 0,87(d), l,17(s) i l,46(s).Przyklad XVI. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -,[//?-L-arabopiranozylo/tioacetoksy] -19,20-dwuwo- doromutyliny. 200 g 14-dezoksy-14-i[//?-L-arabopiranozylo/tioace- toksy] mutyliny rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego etanolu i dodaje 25 mg 51% palladu na weglu. Mie¬ szanine reakcyjna uwodornia sie w ciagu 24 go¬ dzin, a nastepnie przesacza przez celit w celu usu¬ niecia katalizatora. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 191 mg (96% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo masowe: M+ + 1 = 529; Widmo NMR: 5CH3 przy 0,67(d), 0,71(t), 0,8&(d), 0,95(s) i l,42i(s).Przyklad XVII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- Hl^jS^^-cztero-O-acetylo-^-D-galaktopiranozylo/ /tioacetoksy]mutyliny. 9,27 g (0,019 mola) jodopleuromutyliny podaje sie reakcji z 6,96 g (0,019 mola) merkaptanu 2,3,4, 6-cztero-O-acetylo-^-D-galaktopiranozylo, stosujuc postepowanie opisane w przykladzie I. Otrzymuje sie, 14,14 g surowego produktu, który oczyszcza sie za pomoca HPLC, w sposób opisany w przykladzie IX, eluujac w gradiencie stezenia rozpuszczalni¬ ków, to znaczy rozpoczynajac od 4 litrów toluenu, a konczac na 4 litrach mieszaniny 1:1 toluenu i octanu etylu (lacznie 8 litrów). Przebieg oczyszcza¬ nia kontroluje sie za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej. Otrzymuje sie 3,99 g (29% wydaj¬ nosci teoretycznej) 14-dezoksy-14-,[/2,3,4,6-cztero-0- -acetylo-^-D-galaktopiranozylo/tioacetoksy]muty- liny.Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,89(d), l,17(s) i l,45(s).Przyklad XVIII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- [/2,3,4,6-cztero-O-acetylo-yff-D-galaktopiranozylo/tio- acetoksy]-19,20-dwuwodoromutyliny. 200 mg 14-dezoksy-14-i[/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-/?- -D-galaktopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny rozpusz¬ cza sie w 55 ml etanolu, dodaje 495 mg 5% palla¬ du na weglu, uwodornia sie w ciagu 20 godzin i przesacza przez filtr ze spiekanego szkla z celi- tem. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 0,19 g (94,9% wydajnosci te¬ oretycznej) 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6-cztero-0-acetylo- -/?-D-galaktopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodo- romutyliny.Widmo masowe: M+ = 726; Widmo NMR: 5CH3 przy 0,71(d), 0,78(t), 0,94(d), 0,98(s) i l,43(s).123 850 21 22 Przyklad XIX. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -[/^D-galaktopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny. 1 g 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-^-D- -galaktopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, otrzyma¬ nej wedlug przykladu XVII; deacyluje sie stosujac 5 metode opisana w przykladzie IH. Otrzymuje sie 1,16 g surowego produktu, który oczyszcza sie za pomoca HPLC wedlug przykladu IX, eluujac w gradiencie rozpuszczalników, to znaczy rozpoczy¬ najac od 4 litrów etylu, a konczac na 4 litrach 10 mieszaniny 9:1 octanu etylu i etanolu. Otrzymuje sie 0,49g 14-dezoksy-14-[/7?-D-galaktopiranozylo/tio- acetoksy ]mutyliny.Widmo masowe:, M+ + 1 = 557; Widmo NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,9H(d), l,18(s), 15 l,45(s).Przyklad XX. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- n[/^-D-galaktopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwo- doromutyliny. M 200 mg 14-dezoksy-14n[^-D-galaktopiranozylo/tio- acetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 100 ml tetra- hydrofuranu i dodaje sie 250 mg 5P/o palladu na weglu. Mieszanine reakcyjna uwodornia sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 7 godzin, a nastep- ^ nie przesacza przez lejek ze spiekanego szkla z warstwa celitu. Przesacz odparowuje sie do sucha pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 188,8 mg (95l% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego. 30 Widmo masowe: M+ + 1 = 559; Widmo NMR: 5CH3 przy 0,63(d), 0,67(t), 0,83(d), 0,87(s) i l,37(s).Przyklad XXI. Stosujac jako zwiazek wyjs¬ ciowy L-ksyloze i postepowanie z przykladu V, 35 otrzymuje sie 14-dezoksy-14-,[/2,3,4-trój-0-acetylo- -^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mutyline. W kon¬ cowym etapie, 31 g jodopleuromutyliny poddaje sie reakcji z 19 g 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-L-ksy- lozy. Otrzymuje sie 39,6 g surowego produktu, 40 który oczyszcza sie za pomoca HPCL wedlug przy¬ kladu IX, eluujac w gradiencie rozpuszczalników od toluenu do mieszaniny 7:3 toluenu i octanu ety¬ lu (lacznie 8 litrów). Oczyszczone frakcje krysta¬ lizuje sie z mieszanin toluenu i octanu etylu, otrzy- 45 mujac 21,05 g l(49!%l wydajnosci teoretycznej) 14- -dezoksy-14-i[/2,3,4-trój-0-acetylo-i^-L-ksylopirano- zylo/tioacetoksy]mutyliny o temperaturze topnie¬ nia 210—213°C.Widmo masowe: M+ + 1 = 653; 5ff Widmo NMR: 4CH3 przy 0,73(d), 0,88(d), l,17 l,46(s).Przyklad XXII. 2,56 g 14-dezoksy-14[/2,3,4- -trój -0-acetylo-/?-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mu¬ tyliny rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i dodaje 55 145 mg 5l*/a palladu na weglu. Mieszanine te uwo¬ dornia sie w temperaturze 25°C w ciagu 7 godzin, a nastepnie przesacza przez celit.Przesacz odparowuje sie, otrzymujac biala pia¬ ne, która suszy sie pod znacznie obnizonym cis- ** nieniem w ciagu okolo 30 minut. Po krystalizacji z 15 ml octanu etylu otrzymuje sie 2,23 g (86,8!°/a wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14-[/2,3,4-trój- -O-acetylo-/^L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]-19,20- -dwuwodoromutyliny. 65 Widmo NMR: 5CH3 przy 0,62(d), 0,65(t), 0,82(d), 0,86(s) i l,37|(s).Przyklad XXIII. 15,8 g 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy] mu¬ tyliny rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i do roz¬ tworu dodaje sie 50 ml wody i 55 ml trójetylo- aminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze okolo 25°C w ciagu 2 dni i odparowuje do sucha pod znacznie obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w CHCI3 i odparowuje, po czym operacje rozpuszczania i odparowania po¬ wtarza 3 razy. Pozostalosc suszy sie pod znacznie obnizonym cisnieniem w ciagu okolo 4 godzin. O- trzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa 14,3 g 14- -dezoksy-14-,[yj#-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mu¬ tyliny, w postaci bialego, piankowatego osadu.Widmo masowe: M+ — H20 = 509; Widmo 1NMR: 4CH3 przy 0,6a(d), 0,82(d), l,16(s) i l,86(s).Przyklad XXIV. 7 g 14-dezoksy-14-[/^-L-ksy- lopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i dodaje 1,148 g 5P/o palladu na we¬ glu. Otrzymana mieszanine uwodornia sie w ciagu 4 godzin w temperaturze okolo 25°C. Po dodaniu jeszcze 1,19 g 5^/oi palladu na weglu w 50 ml eta¬ nolu uwodornienie prowadzi sie w temperaturze okolo 25°C przez dalsze 16 godzin. Po zaobserwo¬ waniu cisnienia ujemnego dodaje sie jeszcze 1,013 g 5(°/o palladu na weglu w 50 ml etanolu i uwo¬ dornienie kontynuuje w ciagu 4 godzin.Mieszanine przesacza sie przez celit, a przesacz odparowuje. Pozostalosc suszy sie pod obnizonym cisnieniem w ciagu okolo 30 minut, otrzymujac 6,3 g (89,6P/o wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy- -i4-,[/^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwu- wodoromutyliny w postaci bialego, piankowatego osadu.Widmo masowe: M+ + 1 = 529; Widmo NMR: 5CIJ3 przy Ó,62(d), 0,66(t), 0,82(d), 0,87(s) i l,35(s).Przyklad XXV. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -[/2-dezoksy-2-(N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0- -acetylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny.Do roztworu 10,8 g (0,05 mola) chlorowodorku D-glukozaminy w 250 ml wody dodaje sie 250 ml 37fyo roztworu wodnego formaldehydu i 5 g 10to/o palladu na weglu.. Mieszanine uwodornia sie az do pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru potrzebne¬ go do otrzymania 2-dezoksy-2-/N,N-dwumetyloami- no/-D-glukozaminy. Katalizator odsacza sie i prze¬ sacz liofilizuje.Otrzymany produkt acetyluje sie bezwodnikiem octowym w obecnosci pirydyny, otrzymujac pocho¬ dna cztero-O-acetylowa, która przeksztalca sie w bromek 2-dezoksy-2-(N,N-dwumetyloamino)-3,4,6- -trój-O-acetylo-D-glukopiranozylu, a z tego zwiaz¬ ku z kolei otrzymuje sie odpowiednia pochodna 1-tiolowa, stosujac sposób opisany w przykladzie V. Sprzegajac 2-dezoksy-2-/N,N-dwumetyloamino/- -3,4,6-trój-O-acetylo-l-tio-D-glikopiranoze z jodo- pleuromutyline w sposób opisany w punkcie C przykladu V, otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Widmo masowe: M+ = 723; Widmo NMR: 4CH3 P^y 0,70|(d), 0,85(d), l,14(s) i l,83(s). CH/CH3/2 przy 0,91(d).123 850 23 24 Przyklad XXVI. 495 mg 14-dezoksy-14-[/2- -dezoksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-ace- tylo-/?-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny roz¬ puszcza sie w 25 ml etanolu, a po dodaniu 225 mg 5"% palladu na weglu powstala mieszanine uwo- 5 dornia sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 16 .godzin. Po dodaniu jeszcze 210 mg 5% palladu na weglu w 20 ml etanolu uwodornianie konty¬ nuuje sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 159 mg 5p/o 10 palladu na weglu w 20 ml etanolu i powstala mie¬ szanine uwodornia sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna przesacza sie przez war¬ stwe celitu, a przesacz odparowuje pod zmniejszo- 15 nym cisnieniem w ciagu 16 godzin, otrzymujac 378 mg (76,l*/o wydajnosci teoretycznej) 14 dezo- ksy-14-[/2-dezoksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6- -trój -O-aeetylo-jff-D-glukopiranozylo/tioacetoksy] - -19,20^dwuwodoromutyliny. _ 20 Widmo masowe: M+ = 725.Przyklad ^XVII. 495 mg 14-dezoksy-14-[/2- -dezoksy-2-/N,B-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-ace- tylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny roz¬ puszcza sie w 60 ml metanolu, po czym do roz- 25 tworu dodaje sie 50 ml wody i 5^ ml trójetylo- aminy. Powstala mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze okolo 25°C w ciagu 2 dni, a nastepnie od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w CHCI3 i odparowuje, & wykonujac te operacje czterokrotnie. Pozostalosc suszy sie pod znacznie obnizonym cisnieniem w ciagu 4 godzin, otrzymujac surowy produkt Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie o srednicy 2,5 cm zawierajacej 200 g 35 zelu krzemionkowego. (Mercle),, Elucje prowadzi sie za pomoca mieszaniny (4:1) octanu etylu i etano¬ lu, odbierajac co 30 minut frakcje o objetosci oko¬ lo } 5 ml. §£lad kolejnych frakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu ^ krzemionkowym, stosujac ten sam. uklad rozpusz¬ czalnikowy i jod jako wskaznik.PraKoje 33^-60 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonymi cisnieniem, otrzymujac 102 mg (25l0/o wydajnosci teoretycznej) 14-dezoksy-14-i[/2-dezoksy- 45 -2*/N,N-dwumietyloamino/-^-D-glukopiranozylo/- :¦ -tioacetoksy]mutyliny.Widmo., masowe: M+ + 1 = 59S; Widmo NMR: 4CH3 przy 0,64(d), 0,84(d), l,07(s) i l,80(s), CH(CH3)2 przy 0,96{d). , 50 Przyklad XXVIII. Sposobem opisanym w przykladzie VIII #z 14-dezoksy-14-![/2-dezoksyT2-l/N, NTdwumetyloamino/-^-D-glukopiranozylo/tioaceto- ksy}mutyliny otrzymanej wedlug przykladu XXVII, wytwafza sie 14-dezpfesy-14-i[/2-dezoksy-2-/Cl,N- 55 -dwumetyloamino/-^-D-glukopiranozylo/tioaceto •• ksy]-19,20-dwuwodoromutyline.Widmo masowe: M+ + 1 = 600.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 14-dezoksy- -14^[/4-0-/2,3,4,6-cztero-G-acetyk)-^-D-glukopirano- * zylo/-2,3,6-trój-0-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tio- acetoksyjmutyliny.Zwiazek tytulowy, zwany dalej pochodna sied- mioacetylowa tiomaltozy, wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie V, stosujac jako zwiazek w wyjsciowy osmio-O-octan maltozy. Osmio-O-octan maltozy otrzymuje sie w sposób podany w Me- thods, tom 1, str. 334, a z niego wytwarza sie bro¬ mek siedmio-O-acetylomaltozy w sposób opisany przez Finan'a i Warren'a w J. Chem. Soc, 1962, 2823.Nastepnie, 8,6 g jodopleuromutyliny poddaje sie reakcji z 11,8 g siedmio-O-acetylomaltozotiolu, 0- trzymanego w sposób analogiczny do opisanego w punktach A i B przykladu V. Reakcje prowadzi sie w sposób podany w punkcie C przykladu V, otrzy¬ mujac 17 g bialego, piankowatego produktu, któ¬ ry oczyszcza sie za pomoca HPLC, stosujac do elucji poczatkowo octan etylu, a nastepnie miesza¬ nine 1:1 octanu etylu i etanolu (lacznie 8 litrów).Otrzymuje sie 1,12 g (&/* wydajnosci teoretycznej) siedmioaoetylowej pochodnej maltozpwej.Widmo masowe: M+ = 1012; Widmo NMR: 4CH3 przy 0,74(d), 0,90(d), l,20(s) i l,46(s).Przyklad XXX. 330 mg 14-dezoksy-14-i[4-0- -/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-4tx-D-glukopiranozylo/-2,3,6- -trój-C-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i po dodaniu 268 mg 5*/o palladu na weglu, uwodor¬ nia w temperaturze pokojowej w ciagu 1.1^5 godzin.Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej przez war¬ stwe celitu przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 334,5 mg {wydaj¬ nosc ilosciowa) 14-dezoksy-14-i[/4,0-/2,3,4,6-cztero-0- -acetylo-^-D-glukopiranozylo/-2,3,6-trój-0-acetylo- ^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dwuwodo- romutyliny, zwanej dwuwodorosiedmioacetylowa pochodna maltozowa.Widmo masowe: M+ = 1014; : ¦ . *.Widmo NMR: 5CH3 przy 0,74(d), 0,78(t); 0,93(d), 0,97(s) i 1,43(0. ../. " Przyklad XXXI. Wytwarzanie 14-dezoksy- 14{i[4-0-(«^D-glukopirajiozylo/^-D-glukopiranozy- lo]tioacetoksy}mutyliny. 1,1 g 14-dezoksy-14-{i4-0-/a-Drglukopiranozylo/- -^-D-glukópiranozylo]tioacetoksy } mutyliny rozpu¬ szcza sie w 60 ml metanolu, a nastepnie dodaje sie 50 ml wody i 55 ml trójetyloaminy. Powstala mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 29°C w.ciagu 2 dni, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w CHCI3 i odparowuje, przy czym operacje te prowadzi sie czterokrotnie. Pozostalosc suszy sie pod znacznie obnizonym cisnieniem w ciagu 4 godzin, otrzymujac 1,1 g bladozÓltego su¬ rowego produktu.Surowy produkt oczyszcza sie metoda HPLC stosujac gradientowy uklad rozpuszczalników (od czystego octanu etylu do mieszaniny octam etylu i etanolu 9:1). Otrzymuje sie 732,6 mg (92,8tyt wy¬ dajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo masowe: M+ + 1 =719.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 14-dezoksy-14- -{i[4-0^/«*D-glukopiranozylo/-D-glukopiranozylo] tioacetoksy } -19,20-dihydromutyliny. 266,7 mg 14-dezoksy-14- {i[4-0-/a-D-glukopirano- zylo/-D-glukopiranozylo]tioacetoksy } dwuwodoro- mutyliny; rozpuszcza sie w 15 ml etanolu, a na*- stepnie dodaje 174 mg 5% palladu na weglu. Mie-123 850 25 26 szanine reakcyjna uwodornia sie w ciagu 18 godzin w temperaturze ooklo 25°C, a nastepnie przesacza przez celit. Przesacz odparowuje sie, otrzymujac biala piane, która suszy sie pod znacznie obnizo¬ nym cisnieniem w ciagu 30 minut. Otrzymuje sie 243 mg (90,9% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego.Widmo masowe: M+ + 1 = 721.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa, R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 ozna¬ cza grupe o wzorze OR3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe o wzorze -^CH2OR8, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i R6 oznacza grupe o wyzej podanym wzorze —OR3 lub oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 7, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz fi- -anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku aceto¬ nu i w obecnosci weglanu potasowego reakcji z pochodna pleuromutyliny o ogólnym wzorze 4, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom jodu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[2,3,4,6-czte- ro-0-acetylo-yff-D-glukopiranozylo/-tioacetoksy]mu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-D-ksylo- piranozylowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14- [72,3,4,- -trój-0-acetylo-/^D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tion/?-D-ksylopiranoza. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-D-arabinopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-i^-D-arabinoza. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-L-arabinopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-L-arabinoza. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6- 7Cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylo/tioacetok- sy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie re¬ akcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztiero-0-acetylo-/?-D- -galaktopiranozylowym. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-acetylo- jfl-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodople¬ uromutyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N- -dwumetyloamkioi/-3,4,6-trój-0-acetylo-l-tio-D-glu- kopiranoza. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/4-0-/2, 3,4,6-cztero-0-acetylo-«-D-glukopiranozylo/tioace- toksy]mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie re¬ akcji z szescio-O-acetylotiomaltoza. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-,^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy] mu¬ tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2, 3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-L-ksyloza. 10. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych 15 pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa, R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa 20 jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe —CH2OH i R6 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R2 we ^ wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz ^-anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R* oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach 30 wegla, R4 oznacza grupe —OR3, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla lub R4 oznacza grupe o' wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CH2OR3, w któ- 35 rym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla i R6 oznacza grupe o wzorze —OR3, w któ¬ rym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie w srodowisku acetonu i w o- becnosci weglanu potasowego reakcji z pochodna pleuromutyliny o wzorze 4, w którym R i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie i Y oznacza atom jo¬ du, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie za po¬ moca zasady. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/ijff-D-glu- kopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromuty¬ line poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-glukopiranozylowym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[,//?-D-ksy- lopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu¬ tyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l- -tio-i^-D-ksylopiranoza, po czym produkt reakcji gs hydrolizuje sie. 13. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-D-a- rabinopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuro¬ mutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acety- 60 lo-l-tio-/?-D-arabinoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie. 14. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-L-a- binopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu- 05 tyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l- 6027 123 850 28 -tio-L-arabinoza, po czym produkt reakcji hydro- lizuje sie. 15. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-D-ga- laktopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu- tyline poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylowym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie. 16. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-/?-D-glukopiranozylo/ tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3, 4,6-trój-O-acetylo-l-tio-D-glukopiranoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie. 17. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{i[/4-0-/ a-D-glukopiranozylo/-/?-D-glukopiranozylo]tioace- toksy} mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie. 18. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-,[//?-L- ksylopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuro¬ mutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo- -1-tio-^-L-ksyloza, po czym produkt reakcji hy¬ drolizuje sie. 19. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 oznacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe o wzorze —OR8, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie lub R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodo¬ ru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CH2OR8, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Rfl oznacza grupe o wyzej podanym wzo¬ rze —OR8 lub grupe o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym R8 ma wyzej podane znaczenie, przy czym R1 ma znaczenie inne niz yff-anomer D-ksylopira- nozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci we¬ glanu potasowego reakcji z pochodna pleuromuty¬ liny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupe winylowa, R2 oznacza atom wodoru i Y ozna¬ cza atom jodu, po czym produkt reakcji uwodor¬ nia sie. 20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-i/2,3,4,6- -cztero-O-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztero-O-ace- tylo-j/ff-D-glukopiranozylowym, po czym produkt re¬ akcji uwodornia sie. 21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydrpmutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-D-ksy- lopiranoza, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 22. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-/7-D-arabinopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-D-arabi- 5 noza, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 23. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój -0-acetylo-/?-L-arabinopiranozylo/tioacetoksy] - -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ lo je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-L-arabino- za, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 24. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozyla/tioaceto- 15 ksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline pod¬ daje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztero-O- -acetylo-^-D-galaktopiranozylowym, po czym pro¬ dukt reakcji uwodornia sie. 25. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-acetylo- ^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2-d^20tksy-2-,/N,N-dWiumetyloaaTiioo/-3,4,6-itrój-0-ace- '.5 tylo-1-tio-D-glukopiranoza, po czym produkt re¬ akcji uwodornia sie. 26. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{i[4-0-/2, 3,4,6-cztero-0-acetylo-a-D-glukopiranozylo/-2,3,6- 30 -trój-0-acetylo-^-D-glukopiranozylo]tioacetoksy}- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 27. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-,^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]- - 19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-L-ksy- loza, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 40 28. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 oznacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym Rs oznacza atom wodoru, R4 oznacza 45 grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe o wzorze —CH2OH i R8 oznacza grupe hydro- 50 ksylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz jff-anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R8 oznacza grupe al- 55 kanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza gru¬ pe o wzorze —OR8, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla lub R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru •9 lub grupe o wzorze —CH2OR8, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla i Rfl oznacza grupe o wzorze —OR8, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, pod¬ daje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci we- «5 glanu potasowego reakcji z pochodna pleuromuty-123 850 29 30 liny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza gru¬ pe winylowa, R2 oznacza atom wodoru i Y ozna¬ cza atom jodu, po czym produkt reakcji poddaje sie hydrolizie za pomoca zasady i nastepnie uwo¬ dornia. 29. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14^dezoksy-14-[/?-2-gluko- piranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodo- pleuromutyline poddaje sie reakcji z merkapta- nem 2,3,4,6-cztero-0-acetylo-/?-D-glukopiranozylo- wym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia. 30. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-D-ksy- lopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jo- dopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój- -O-acetylo-1-tio-^-D-ksylopiranoza, po czym pro¬ dukt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodor¬ nia. 31. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym ze w -przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-D-a- rabinopiranozyla/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyli- ny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4- -trój-O-acetylo-l-tio-^-D-arabinoza^ po czym pro¬ dukt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodor¬ nia. 32. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/i/?-L-ara- binopiranozylo/tioacetoksy ]-19,20 -dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4- 10 15 20 25 -trój-O-acetylo-l-tio-L-arabinoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia. 33. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-gala- ktopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z merkapta- nem 2,3,4,6-cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylo- wym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia. 34. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2/N,N-dwumetyloamino/-^-D-glukopiranozylo/ /tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromu¬ tyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N-dwu- metyloamino/-3,4,6-tirój-0-ao8tylo-l-tio-D-glukO'pira- noza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia. 35. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{/4-0-/rc- -D-glukopiranozylo/-D-glukopiranozylo] tioaceto¬ ksy } -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastep¬ nie uwodornia. 36. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-L-ksy- lopiranozyloZ-tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jo¬ dopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój- -0-acetylo-l-tio-/?-L-ksyloza, po czym produkt re¬ akcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia.P-C0CH,0H Wzór 1 t-CH^R1 Wzór 3123 850 Wzór 4 0 0-COCHP Wzór 5 CH, OH ^ OR3 -q^o^ch2or3 Wzór 7 DN-3, z. 167/84 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (36)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa, R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 ozna¬ cza grupe o wzorze OR3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe o wzorze -^CH2OR8, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i R6 oznacza grupe o wyzej podanym wzorze —OR3 lub oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 7, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz fi- -anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku aceto¬ nu i w obecnosci weglanu potasowego reakcji z pochodna pleuromutyliny o ogólnym wzorze 4, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom jodu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[2,3,4,6-czte- ro-0-acetylo-yff-D-glukopiranozylo/-tioacetoksy]mu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-D-ksylo- piranozylowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14- [72,3,4,- -trój-0-acetylo-/^D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]mu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tion/?-D-ksylopiranoza.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-D-arabinopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-i^-D-arabinoza.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-L-arabinopiranozylo/tioacetoksy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-L-arabinoza.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6- 7Cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylo/tioacetok- sy] mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie re¬ akcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztiero-0-acetylo-/?-D- -galaktopiranozylowym.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-acetylo- jfl-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodople¬ uromutyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N- -dwumetyloamkioi/-3,4,6-trój-0-acetylo-l-tio-D-glu- kopiranoza.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/4-0-/2, 3,4,6-cztero-0-acetylo-«-D-glukopiranozylo/tioace- toksy]mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie re¬ akcji z szescio-O-acetylotiomaltoza.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-,^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy] mu¬ tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2, 3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-L-ksyloza.
10. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych 15 pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe winylowa, R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa 20 jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe —CH2OH i R6 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R2 we ^ wzorze 3 oznacza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz ^-anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R* oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach 30 wegla, R4 oznacza grupe —OR3, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla lub R4 oznacza grupe o' wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CH2OR3, w któ- 35 rym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla i R6 oznacza grupe o wzorze —OR3, w któ¬ rym R3 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie w srodowisku acetonu i w o- becnosci weglanu potasowego reakcji z pochodna pleuromutyliny o wzorze 4, w którym R i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie i Y oznacza atom jo¬ du, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie za po¬ moca zasady.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/ijff-D-glu- kopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromuty¬ line poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-glukopiranozylowym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[,//?-D-ksy- lopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu¬ tyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l- -tio-i^-D-ksylopiranoza, po czym produkt reakcji gs hydrolizuje sie.
13. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-D-a- rabinopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuro¬ mutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acety- 60 lo-l-tio-/?-D-arabinoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie.
14. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-L-a- binopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu- 05 tyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l- 6027 123 850 28 -tio-L-arabinoza, po czym produkt reakcji hydro- lizuje sie.
15. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/^-D-ga- laktopiranozylo/tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromu- tyline poddaje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylowym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie.
16. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-/?-D-glukopiranozylo/ tioacetoksy]mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3, 4,6-trój-O-acetylo-l-tio-D-glukopiranoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie.
17. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{i[/4-0-/ a-D-glukopiranozylo/-/?-D-glukopiranozylo]tioace- toksy} mutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie.
18. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-,[//?-L- ksylopiranozylo/-tioacetoksy]mutyliny, jodopleuro¬ mutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo- -1-tio-^-L-ksyloza, po czym produkt reakcji hy¬ drolizuje sie.
19. Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 oznacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza grupe o wzorze —OR8, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie lub R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodo¬ ru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CH2OR8, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Rfl oznacza grupe o wyzej podanym wzo¬ rze —OR8 lub grupe o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym R8 ma wyzej podane znaczenie, przy czym R1 ma znaczenie inne niz yff-anomer D-ksylopira- nozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci we¬ glanu potasowego reakcji z pochodna pleuromuty¬ liny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupe winylowa, R2 oznacza atom wodoru i Y ozna¬ cza atom jodu, po czym produkt reakcji uwodor¬ nia sie.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-i/2,3,4,6- -cztero-O-acetylo-^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztero-O-ace- tylo-j/ff-D-glukopiranozylowym, po czym produkt re¬ akcji uwodornia sie.
21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-O-acetylo-^-D-ksylopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydrpmutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-D-ksy- lopiranoza, po czym produkt reakcji uwodornia sie.
22. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-/7-D-arabinopiranozylo/tioacetoksy]- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-0-acetylo-l-tio-/?-D-arabi- 5 noza, po czym produkt reakcji uwodornia sie.
23. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój -0-acetylo-/?-L-arabinopiranozylo/tioacetoksy] - -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ lo je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-L-arabino- za, po czym produkt reakcji uwodornia sie.
24. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4,6- -cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozyla/tioaceto- 15 ksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline pod¬ daje sie reakcji z merkaptanem 2,3,4,6-cztero-O- -acetylo-^-D-galaktopiranozylowym, po czym pro¬ dukt reakcji uwodornia sie.
25. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2-/N,N-dwumetyloamino/-3,4,6-trój-0-acetylo- ^-D-glukopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromu- tyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2-d^20tksy-2-,/N,N-dWiumetyloaaTiioo/-3,4,6-itrój-0-ace- '.5 tylo-1-tio-D-glukopiranoza, po czym produkt re¬ akcji uwodornia sie.
26. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{i[4-0-/2, 3,4,6-cztero-0-acetylo-a-D-glukopiranozylo/-2,3,6- 30 -trój-0-acetylo-^-D-glukopiranozylo]tioacetoksy}- -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji uwodornia sie.
27. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2,3,4- -trój-0-acetylo-,^-L-ksylopiranozylo/tioacetoksy]- - 19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline podda¬ je sie reakcji z 2,3,4-trój-O-acetylo-l-tio-^-L-ksy- loza, po czym produkt reakcji uwodornia sie. 4028.
28.Sposób wytwarzania nowych glikozydowych pochodnych pleuromutyliny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe etylowa, R2 oznacza atom wodoru i R1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym Rs oznacza atom wodoru, R4 oznacza 45 grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe o wzorze —CH2OH i R8 oznacza grupe hydro- 50 ksylowa lub grupe o wzorze 7, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru, przy czym R1 ma znaczenie inne niz jff-anomer D-ksylopiranozylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HR1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 6, w którym R8 oznacza grupe al- 55 kanoilowa o 2—4 atomach wegla, R4 oznacza gru¬ pe o wzorze —OR8, w którym R8 oznacza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla lub R4 oznacza grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru •9 lub grupe o wzorze —CH2OR8, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla i Rfl oznacza grupe o wzorze —OR8, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, pod¬ daje sie w srodowisku acetonu i w obecnosci we- «5 glanu potasowego reakcji z pochodna pleuromuty-123 850 29 30 liny o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza gru¬ pe winylowa, R2 oznacza atom wodoru i Y ozna¬ cza atom jodu, po czym produkt reakcji poddaje sie hydrolizie za pomoca zasady i nastepnie uwo¬ dornia.
29. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14^dezoksy-14-[/?-2-gluko- piranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodo- pleuromutyline poddaje sie reakcji z merkapta- nem 2,3,4,6-cztero-0-acetylo-/?-D-glukopiranozylo- wym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia.
30. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-D-ksy- lopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jo- dopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój- -O-acetylo-1-tio-^-D-ksylopiranoza, po czym pro¬ dukt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodor¬ nia.
31. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym ze w -przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-D-a- rabinopiranozyla/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyli- ny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4- -trój-O-acetylo-l-tio-^-D-arabinoza^ po czym pro¬ dukt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodor¬ nia.
32. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/i/?-L-ara- binopiranozylo/tioacetoksy ]-19,20 -dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4- 10 15 20 25 -trój-O-acetylo-l-tio-L-arabinoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia.
33. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-gala- ktopiranozylo/tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z merkapta- nem 2,3,4,6-cztero-0-acetylo-/?-D-galaktopiranozylo- wym, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia.
34. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[/2-dezo- ksy-2/N,N-dwumetyloamino/-^-D-glukopiranozylo/ /tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jodopleuromu¬ tyline poddaje sie reakcji z 2-dezoksy-2-/N,N-dwu- metyloamino/-3,4,6-tirój-0-ao8tylo-l-tio-D-glukO'pira- noza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia.
35. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{/4-0-/rc- -D-glukopiranozylo/-D-glukopiranozylo] tioaceto¬ ksy } -19,20-dihydromutyliny, jodopleuromutyline poddaje sie reakcji z siedmio-O-acetylotiomaltoza, po czym produkt reakcji hydrolizuje sie, a nastep¬ nie uwodornia.
36. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[//?-L-ksy- lopiranozyloZ-tioacetoksy]-19,20-dihydromutyliny, jo¬ dopleuromutyline poddaje sie reakcji z 2,3,4-trój- -0-acetylo-l-tio-/?-L-ksyloza, po czym produkt re¬ akcji hydrolizuje sie, a nastepnie uwodornia. P-C0CH,0H Wzór 1 t-CH^R1 Wzór 3123 850 Wzór 4 0 0-COCHP Wzór 5 CH, OH ^ OR3 -q^o^ch2or3 Wzór 7 DN-3, z. 167/84 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/858,507 US4130709A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | Pleuromutilin glycoside derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL211492A1 PL211492A1 (pl) | 1979-11-19 |
| PL123850B1 true PL123850B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=25328471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978211492A PL123850B1 (en) | 1977-12-08 | 1978-12-06 | Process for preparing novel glycoside derivatives of pleuromutilin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130709A (pl) |
| EP (1) | EP0002588B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5498751A (pl) |
| AT (1) | AT362065B (pl) |
| AU (1) | AU524665B2 (pl) |
| BE (1) | BE872489A (pl) |
| CA (1) | CA1109866A (pl) |
| CH (1) | CH639103A5 (pl) |
| CS (2) | CS219344B2 (pl) |
| DD (1) | DD139858A5 (pl) |
| DE (1) | DE2862226D1 (pl) |
| DK (1) | DK539578A (pl) |
| ES (1) | ES475854A1 (pl) |
| FI (1) | FI783709A (pl) |
| FR (1) | FR2411205A1 (pl) |
| GB (1) | GB2009738B (pl) |
| GR (1) | GR72774B (pl) |
| HU (1) | HU181429B (pl) |
| IE (1) | IE47533B1 (pl) |
| IL (1) | IL56115A (pl) |
| IT (1) | IT1160316B (pl) |
| LU (1) | LU80619A1 (pl) |
| PL (1) | PL123850B1 (pl) |
| PT (1) | PT68857A (pl) |
| RO (3) | RO84426B (pl) |
| SU (1) | SU902666A3 (pl) |
| YU (1) | YU281878A (pl) |
| ZA (1) | ZA786872B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5594359A (en) * | 1979-01-12 | 1980-07-17 | Sandoz Ag | Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use |
| US5041534A (en) * | 1983-03-22 | 1991-08-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Process for preparing antibiotic L 17054 |
| FR2551442B1 (fr) * | 1983-09-05 | 1987-04-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives furaniques, leur preparation et leur application |
| US5077398A (en) * | 1986-11-18 | 1991-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for isolation of avermectin B1 components with improved purity and subsequent isolaton of B2 components |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| US5843908A (en) * | 1990-09-28 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof |
| AT400674B (de) * | 1991-07-24 | 1996-02-26 | Biochemie Gmbh | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung |
| JP3816570B2 (ja) * | 1996-02-16 | 2006-08-30 | 塩水港精糖株式会社 | アシル化剤 |
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| GB0218578D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Glaxo Group Ltd | Novel method |
| GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1663220B1 (en) | 2003-09-03 | 2009-12-02 | Glaxo Group Limited | Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives |
| US6838576B1 (en) | 2003-10-23 | 2005-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Process for preparing functional group-containing olefinic compounds |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| GB0513058D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| US20090326193A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-12-31 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8173594B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8084022B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8226949B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US7998927B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-08-16 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| EP1972618A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| AU2009228093B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| CA2961672A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Emory University | Saccharide analogs and agents for the diagnosis and therapy of bacterial infections |
-
1977
- 1977-12-08 US US05/858,507 patent/US4130709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-30 DK DK539578A patent/DK539578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-02 RO RO106830A patent/RO84426B/ro unknown
- 1978-12-02 RO RO7895807A patent/RO80082A/ro unknown
- 1978-12-02 RO RO106829A patent/RO84425B/ro unknown
- 1978-12-04 FR FR7834109A patent/FR2411205A1/fr active Granted
- 1978-12-04 FI FI783709A patent/FI783709A/fi unknown
- 1978-12-04 BE BE1009172A patent/BE872489A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 CS CS804091A patent/CS219344B2/cs unknown
- 1978-12-04 CS CS788007A patent/CS219342B2/cs unknown
- 1978-12-04 YU YU02818/78A patent/YU281878A/xx unknown
- 1978-12-04 IL IL56115A patent/IL56115A/xx unknown
- 1978-12-04 AU AU42162/78A patent/AU524665B2/en not_active Expired
- 1978-12-04 PT PT68857A patent/PT68857A/pt unknown
- 1978-12-05 CA CA317,375A patent/CA1109866A/en not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT871578A patent/AT362065B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-06 IT IT30657/78A patent/IT1160316B/it active
- 1978-12-06 LU LU80619A patent/LU80619A1/xx unknown
- 1978-12-06 PL PL1978211492A patent/PL123850B1/pl unknown
- 1978-12-07 SU SU782696955A patent/SU902666A3/ru active
- 1978-12-07 EP EP78300767A patent/EP0002588B1/en not_active Expired
- 1978-12-07 HU HU78EI823A patent/HU181429B/hu unknown
- 1978-12-07 GR GR57813A patent/GR72774B/el unknown
- 1978-12-07 CH CH1249678A patent/CH639103A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 DE DE7878300767T patent/DE2862226D1/de not_active Expired
- 1978-12-07 IE IE2421/78A patent/IE47533B1/en unknown
- 1978-12-07 ZA ZA786872A patent/ZA786872B/xx unknown
- 1978-12-07 ES ES475854A patent/ES475854A1/es not_active Expired
- 1978-12-07 GB GB7847587A patent/GB2009738B/en not_active Expired
- 1978-12-07 JP JP15189978A patent/JPS5498751A/ja active Pending
- 1978-12-08 DD DD78209624A patent/DD139858A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL123850B1 (en) | Process for preparing novel glycoside derivatives of pleuromutilin | |
| Sun et al. | Synthesis of a typical N-acetylglucosamine-containing saponin, oleanolic acid 3-yl α-l-arabinopyranosyl-(1→ 2)-α-l-arabinopyranosyl-(1→ 6)-2-acetamido-2-deoxy-β-d-glucopyranoside | |
| US4521592A (en) | Compounds for therapeutic or diagnostic use, a process and intermediates for their preparation | |
| Ishiwata et al. | Synthesis and TNF-α inducing activities of mycoloyl-arabinan motif of mycobacterial cell wall components | |
| Tanaka et al. | Convergent stereoselective synthesis of multiple sulfated GlcNα (1, 4) GlcAβ (1, 4) dodecasaccharides | |
| Chmielewski et al. | Reverse anomeric effect of the carbamoyl group of 2, 6-anhydroheptonamides | |
| Nikrad et al. | Use of human-milk fucosyltransferase in the chemoenzymic synthesis of analogues of the sialyl Lewis and sialyl Lewis tetrasaccharides modified at the C-2 position of the reducing unit | |
| US5407918A (en) | 16-membered macrolide derivatives and process for producing the same | |
| Harada et al. | Studies on lankacidin-group (T-2636) antibiotics VII. Structure-activity relationships of lankacidin-group antibiotics | |
| Yang et al. | A practical synthesis of a (1→ 6)-linked β-d-glucosamine nonasaccharide | |
| Kováč et al. | Synthesis of methyl 6 ″-deoxy-6′-fluoro-α-isomaltoside and of the corresponding trisaccharide | |
| Blanc-Muesser et al. | A convenient method for S-glycosidic bond formation. Synthesis of p-lodophenyl 4′-thiomaltotrioside and its 2 ″, 3 ″-unsaturated analogue | |
| Iorizzi et al. | Starfish saponins, part 51. Steroidal oligoglycosides from the starfish Distolasterias nipon | |
| US5602106A (en) | 16-membered macrolide derivatives | |
| Bajza et al. | Chemical synthesis of the pyruvic acetal-containing trisaccharide unit of the species-specific glycopeptidolipid from Mycobacterium avium serovariant 8 | |
| Balasaria et al. | Chemical synthesis of the pentasaccharide repeating unit of the O-antigen from Escherichia coli strain SDLZB008 in the form of its 2-aminoethyl glycoside | |
| US20150218196A1 (en) | Selective oxidation of carbohydrates | |
| Meyer et al. | Syntheses of benzyl 6-O-sulfo-. beta.-D-glucopyranoside salts and their 6S-deuterated analogs. Conformational preferences of their (sulfonyloxy) methyl group | |
| Mitra et al. | Linear synthesis of the hexasaccharide related to the repeating unit of the O-antigen from Shigella flexneri serotype 1d (I: 7, 8) | |
| AU601552B2 (en) | N-acetyl-3-fluoro-neuraminic acid derivatives and preparation thereof | |
| Jaret et al. | The megalomicins. Part IV. The structures of megalomicins A, B, C 1, and C 2 | |
| Itakura et al. | Biologically active glycosides from Asteroidea, IX. steroid oligoglycosides from the starfish Asterias amurensis [cf.] versicolor Sladen, 2. Structure elucidation of two new oligoglycoside sulfates, versicoside B and versicoside C | |
| Wallace et al. | Red algal molecules-Synthesis of methyl neo-β-carrabioside and its S-linked variant via two synthetic routes: a late stage ring closure and using a 3, 6-anhydro-D-galactosyl donor | |
| US5910579A (en) | Processes for the preparation of αGal(1->4)βGal (1->4) Glc-OR | |
| Choudhury et al. | Synthesis of the Trisaccharide Repeating Unit of the K-Antigen from Klebsiella Type-63 |