CS204000B2 - Method of producing derivatives of 2,4,6-triiod-1,3-bis/2,4,6-triiod-5-carboxyphenyl/carbamoylalkylcarbamoyl/benzene - Google Patents
Method of producing derivatives of 2,4,6-triiod-1,3-bis/2,4,6-triiod-5-carboxyphenyl/carbamoylalkylcarbamoyl/benzene Download PDFInfo
- Publication number
- CS204000B2 CS204000B2 CS772331A CS233177A CS204000B2 CS 204000 B2 CS204000 B2 CS 204000B2 CS 772331 A CS772331 A CS 772331A CS 233177 A CS233177 A CS 233177A CS 204000 B2 CS204000 B2 CS 204000B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen atom
- acid
- radical
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGGDKPPAGGKNN-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I HYGGDKPPAGGKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960002517 iocarmic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
kde znamená
R7 alkylový zbytek s . 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Re atom vodíku alkylový zbytek ' s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1· až 4 atomy uhlíku, a znamená 0 nebo· 1, a n je celé číslo od 1 do· 5,
Rá znamená atom· vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby methylesterů a ethylesterů uvedených sloučenin, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými zásadami.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, u nichž znamená
Ri atom vodíku,
R2 alkylový zbytek ' s 1 až 4 atomy uhlíku,
A skupinu vzorce
| COOH | |
| DD | J |
| ....... Ίό) | r |
| ^N-COÍCH^- | |
| j | R* |
| kde | |
| R5 znamená atom | vodíku, skupinu vzorce |
| —CO—N—R5R6, |
kde Rs znamená atom vodíku a Re znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce —NR8COR7, kde R7 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a Rs znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, n je celé číslo od 1 do· 5 a
R4 znamená · atom vodíku nebo · alkylový zbytek s 1 · až · 4 atomy uhlíku, jakož i jejich ethylestery nebo methylestery a jejich soli s farmaceuticky vhodnými zásadami.
Jako soli kyselin obecného vzorce I lze uvést soli alkalických' kovů, jako je sodík nebo draslík, amonné soli, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník, soli organických zásad, jako je ethanolamin, cyklohexylamin nebo methylglukamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají reakcí dichloridu kyseliny obecného vzorce II,
kde
Ri má výše uvedený význam a
B znamená atom vodíku nebo zbytek —CORs, kde R2 má výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce A—NH2, kde A má výše uvedený význam, a v případě, že B znamená atom vodíku, působí se na získanou sloučeninu chloridem- · kyseliny obecného vzoirce Cl—COR2 nebo anhydridem obecného vzorce (R2CO]2O, kde R2 má výše uvedený význam, popřípadě se zmýdelní esterové funkce, vzniklé působením chloridu kyseliny obecného vzorce Cl—COR2 na případně přítomné hydroxyskupiny.
Způsob podle vynálezu tedy zahrnuje dvě obměny, při nichž se používá týchž výchozích látek: buď se nejprve z dichloridu 0becného vzorce II, kde B znamená vodík, acylací skupiny =NH pomocí Cl—COR2 připraví sloučenina obecného vzorce II, ve které B znamená skupinu —COR2, načež se acylovaný dichlorid nechá reagovat s aminemi vzorce ANH2, nebo se dichlorid 0becného vzorce II, kde B znamená vodík, nechá reagovat s aminem vzorce ANH2 s následnou acylací skupiny =NH takto· získané sloučeniny pomocí' Cl—COR2 a zmýdelněním esterových skupin, popřípadě vzniklých vzhledem k případné přítomnosti hydroxyskupln v jednotlivých substituentech.
Acylace aminu vzorce ANH2 dichloridem obecného vzorce II se mohou provádět za obvyklých podmínek kondenzace chloridů kyselin s aminy,' například v polárním rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo dioxan, za teploty v rozmezí 15· až· 100 °C v · přítomnosti akceptoru kyseliny.
Po této reakci může následovat N-alkylace· nebo N-hydroxyalkylace nebo přeměna· v sůl za podmínek obvyklých při těchto reakcích.
Vynález ' je blíže objasněn dále · uvedenými příklady.
Příklad 1
Způsob výroby 2,4,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis[ ' (2,4,6-triiod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-S-karboxyf enyl ) karbamoylmethylkarbamoyl ] benzenu β
| COOH | NHCOCh | COOH |
| w | w | W |
HOCHyCH^NHCO ι NHCOCH· nhco Τ GDNH^Hz CCO^Hy^OjJ^CHNCCH
J t J l í
a) Příprava dichloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-aceta.midoisoftalové
Ke 150 g (0,252 molu) dichloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-aminoisoftalové , ve 300 ml dimethylacetamidu se přidá 80 ml acetylchloridu, tj, čtyřnásobek teoretického množství.
Směs se ponechá přes noc za míchání ve vodné lázni s ledem. Poté se směs vlije do
1,5 litru vody. Po filtraci se vyloučená sraženina dvakrát promyje vodou, načež se suší v sušárně při teplotě 45 °C. Získá se 159 g látky, což odpovídá výtěžku 99 %.
Čistota se zjišťuje chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu; rozpouštědlem- je směs benzenu, methylethylketonu a kyseliny mravenčí (60/25/20) (objemově). Neacetylovaná sloučenina: Rf — 0,90, acetylovaná sloučenina: Rf = 0,85, obsah jodu: 99 %, obsah chloru: 99 %.
b) 158 g (0,249 molu) dichloridu kyseliny, získaného postupem podle odstavce a) se vlije do· směsi 328 g (0,498 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylka]:'bamot yl-5-amincaicetamidobenzoové, 650 ml dimethylacetamidu a 140 ml ttiethylaminu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Pak se vlije do 3,3 litru vody a přidá se čistá kyselina chlorovodíková. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, pak se znovu rozpustí ve 2 N roztoku hydroxidu sodného, kyselinou octovou se pH upraví na hodnotu v rozmezí 6 až 7 a přes noc se na směs působí aktivním uhlím při teplotě 60 °C. . Pak se uhlí odfiltruje a přidá se čistá kyselina chlorovodíková. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje vodou a suší v sušárně. Tím· se získá 103 g produktu, což odpovídá výtěžku 22 °/o.
c) Čištění přes sodnou sůl
K 55 g produktu získaného postupem podle odstavce b) se přidá 165 ml vody a 17 N roztok hydroxidu sodného, čímž se .pH upraví na hodnotu v rozmezí 7 až 8. Směs se zahřeje na teplotu 85 °C a přidá se 275 g 17 N roztoku hydroxidu sodného. . Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nechá krystalovat přes· noc v chladničce, přičemž se krystalizace vyvolá škrábáním tyčinky o stěnu nádoby. Suspenze se zfilmuje a produkt se · promyje · 10 N roztokem hydroxidu. sodného.
Vzniklé krystaly se rozpustí ve 150 m.l vody a znovu se vyloučí přidáním čisté kyseliny chlorovodíkové. Po· filtraci a promytí vodou se krystaly suší v sušárně, čímž se získá 20 g krémově zbarveného· produktu. Čistota se stanoví chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu.
Rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, isopropanolu · a čpavku (25/35/40), výchozí amin: Rf — 0,40), dichlorid kyseliny: Rf = 1,00, produkt: Rf = 0,30, obsah jodu: 101 %, methylát: 100 °/o.
Příklad 2
Příprava 2,4,6-trijod-5tacetamido-l,3t -bis[ (2,4,6-trijodt3-methylkarbamoyl-5t -karboxyf enyl) karbameylmethylkarbamoyl] benzenu
Čistota se stanoví chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu.
Rozpouštědel: směs octanu ethylnatého, isopropanolu a čpavku (25/35/40), výchozí amin; Rf =· 0,6, produkt: Rf = 0,55,
Uvedená sloučenina se vyrobí kondenzací chloridu kyseliny, získaného· postupem podle odstavce a) příkladu 1, s· kyselinou 2,4,6-trijod-3-methylkarbamoylt5-amit noacetamidobenzoovou v dimethylacetamidu postupem· popsaným v příkladu 1.
směs butanolu, vody a kyseliny octové (50/25/13), výchozí amin: R£ == 0,2, produkt: Rf = 0,15, obsah jodu: 100,2 °/o, množství methylátu: 99 %.
Příklad 3
Příprava 2,4,6-ί:Γί)οά-5-3ϋβί3ηιίΰο-1,3-^[ (2,4,6-trijod-5-karboxyfeny 1) karbamoylmethylkarbamoyl ] benzenu
COOH
Tato sloučenina se připraví kondenzací chloridu kyseliny získaného postupem podle odstavce a) příkladu 1, s kyselinou 2,4,6-trijod-3-aminoacetamldobenzoovou v dimethylacetamidu postupem, který byl popsán v příkladu 1.
Čistota se stanoví chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu.
Rozpouštědlo·: směs butanolu, vody a kyseliny octové (50/25/13), výchozí amin: Rf — 0,37, produkt: Rf = 0,43, směs benzenu, methylethylketonu a kyseliny mravenčí (60/25/10), výchozí amin: Rf = 0,00, produkt: Rf — 0,15, obsah jodu: 101 %, množství methylátu: 100,2 %.
Příklad 4
Příprava 2,4,6^t:riij<^(^-^E^-c^(^(^t^<am^i^(^^:l,3-bis[ (2,4,6-tri jod-3-acetamidoi-5-karboxyfenyl) karbamhylmethylkarbamoyl ] benzenu
| cooh | NIh-co-ch3 i 3 | |
| [Ο J | ||
| CHjCONH | ^TNHCOCH, NHCO J * | γ CONHCH^ J |
Tato sloučenina se připraví' kondenzací chloridu kyseliny, získaného postupem podle odstavce a) příkladu 1, s kyselinou
2,4,6-trijad-3-acetomiao-5'-ominoacetamidobenzoovou v . dimethylode3omitu postupem popsaným v bodě 1.
Čistota se stanoví dhromotogroficky na tenké vrstvě silikagelu.
Rozpouštědlo: směs butanolu, vody o kyseliny octové (50/25/13), výchozí amin: Rf = 0,20, produkt: Rf = 0,15, obsah jodu: 99,2 °/o, množství methylátu: 99 %.
Příklad 5
Příprava 2,4,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis[ ' (2,4,6-trijod-3-N-methylocetomito-5-karboxy! enyl) karbamoylmethylkarbamoyl] benzenu
Tato sloučenina se připraví kondenzací chloridu kyseliny, získaného postupem popsaným v odstavci a) příkladu 1, s kyselinou 2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5aminoacetamidobenzoovou v dimethylacetamidu postupem popsaným v příkladu 1.
Čistota se stanoví chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu.
Rozpouštědlo: směs butanolu, vody a kyseliny octové (50/25/13), výchozí amin: Rf = 0,20, produkt: Rf = 0,25, obsah jodu: 98,6 %, množství methylátu: 99,3 %.
P ř í к 1 a d 6
Příprava 2,4,6-trijod-5-acetamido-l,3-bis· [ (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-karboxyf enyl) -N-methylkarbamoy lmethylkarbamoyl ] benzenu
Tato sloučenina se připraví kondenzací chloridu kyseliny, získaného postupem popsaným v odstavci a) příkladu 1, s kyselinou 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-amino-N-methylacetamidobenzoovou v dimethylacetamidu postupem popsaným v příkladu 1.
Čistota se stanoví chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu.
Sloučenina
Toxicita I. V. myš 2 ml/mm
Rozpouštědlo: směs butanolu, vody a kyseliny octové (50/25/13), výchozí amin: Rf = 0,23, produkt: Rf = 0,17.
Níže jsou uvedeny výsledky, dokládající nízkou toxicitu popsaných sloučenin ve srovnání s používanými kontrastními látkami.
Osmolalita (mosm kg)
| příklad 1 (sodná sůl) | 35% roztok jodu 11 g/kg | 650 |
| (a) methylglukaminová sůl | 28% roztok jodu 5,4 g/kg | 1410 |
| (b) methylglukaminová sůl | 30% roztok jodu 5,6 g/kg | |
| (c) methylglukaminová sůl | 28% roztok jodu 6,7 g/kg | 950 |
| (d)směs ho řečná té a sodné | ||
| soli | 38% roztok jodu 5,7 g/kg |
Symboly (a), (b), (c) a (d) znamenají tyto sloučeniny:
(a) — kyselinu 2,4,6-trijod-3-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoovou (kyselina iothalmová), (b) — kyselinu 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-acetamidobenzoovou (kyselina ioxithalmová), (c) — kyselinu adipoyl-5,5’-diimino-bis-2,4,6-trijod-N-methyl-isóftalmovou (kyselina iokarmová), (d) — kyselinu 2,4,6-trijod-3,5-bis(acetamido)benzoovou (kyselina diatrizoová).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou použitelné jako kontrastní látky pro radiologické účely.
Výhodnou farmaceutickou formou jsou vodné roztoky solí sloučenin obecného vzorce I. Tyto vodné roztoky obsahují výhodně až 100 g soli sloučeniny obecného vzorce I ve 100 ml a injekční množství těchto roztoků může být v rozmezí 5 až 1000 ml.
pRedmEt vynálezu
Claims (2)
- pRedmEt vynálezu1. Způsob výroby derivátů 2,4,6-trijod-l,3-bis[2,4,6-trijod-5-karboxyfenylí karbamoylalkylkarbamoyl] benzenu obecného vzorce I, kde ' znamenáRi atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy· uhlíku,Ra alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,A skupinu vzorce kdeR3 znamená atom vodíku, skupinu vzorceRs /—CON \Re kde každý ze symbolů Rs a R6 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo* skupinu vzorce —N—COR7, I RsR7 znamená alkylový ' zbytek s 1 až' · 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku aRs znamená atom vodíku, alkylový · zbytek s· 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená 0 nebo 1 a n znamená celé číslo od 1 do· 5, aRi znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich methylesterů a ethylesterů a jejich solí farmaceuticky vhodnými zásadamí, vyznačující se , tím, že se nechá reagovat dichlorid kyseliny obecného· vzorce Π, kdeRt má výše uvedený význam aB znamená atom vodíku nebo zbytek —COR2, přičemž ' R2 má výše uvedený význam, s aminem obecného vzorceA—NH2 kde A' · má výše uvedený význam, a v případě, · že B znamená ' atom vodíku, působí se na výslednou sloučeninu chloridem · kyseliny obecného vzorce CI—COR2 nebo anhydridem obecného vzorce (R2COJ2O, kde R2 má výše uvedený význam, a popřípadě se zmýdelní esterové funkce, vzniklé působením chloridu kyseliny obecného· vzorce CICOR2, kde R2 má výše uvedený význam, na popřípadě přítomné hydroxyskupiny, načež mohou tyto reakce být popřípadě doplněny následnou N-alkylací, N-hydroxyalkylací nebo přeměnou v sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jedna nebo více acylačních reakcí probíhá v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 15 až 100 °C za přítomnosti akceptoru kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB14343/76A GB1539791A (en) | 1976-04-08 | 1976-04-08 | X-ray contrast media |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204000B2 true CS204000B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=10039482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772331A CS204000B2 (en) | 1976-04-08 | 1977-04-07 | Method of producing derivatives of 2,4,6-triiod-1,3-bis/2,4,6-triiod-5-carboxyphenyl/carbamoylalkylcarbamoyl/benzene |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4107286A (cs) |
| JP (1) | JPS6023669B2 (cs) |
| AR (1) | AR215624A1 (cs) |
| AT (1) | AT348989B (cs) |
| AU (1) | AU505744B2 (cs) |
| BE (1) | BE853333A (cs) |
| BR (1) | BR7702215A (cs) |
| CA (1) | CA1105481A (cs) |
| CH (1) | CH620422A5 (cs) |
| CS (1) | CS204000B2 (cs) |
| DD (1) | DD129979A5 (cs) |
| DE (1) | DE2715382A1 (cs) |
| DK (1) | DK147917B (cs) |
| EG (1) | EG12702A (cs) |
| ES (1) | ES457405A1 (cs) |
| FI (1) | FI67078C (cs) |
| FR (1) | FR2347339A1 (cs) |
| GB (1) | GB1539791A (cs) |
| GR (1) | GR63091B (cs) |
| HU (1) | HU173333B (cs) |
| IL (1) | IL51774A (cs) |
| MX (1) | MX4238E (cs) |
| NL (1) | NL7703675A (cs) |
| NO (1) | NO146862C (cs) |
| SE (1) | SE436872B (cs) |
| SU (1) | SU793387A3 (cs) |
| YU (1) | YU85377A (cs) |
| ZA (1) | ZA771945B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2427326A2 (fr) * | 1978-05-31 | 1979-12-28 | Guerbet Sa | Nouveaux derives ioniques polyiodes du benzene, utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3001293A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Ionische 5-c-substitiuerte 2,4,6-trijod-isophtalsaeure-derivete |
| FR2511870A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant |
| JPH04350468A (ja) * | 1991-04-23 | 1992-12-04 | Asahi Breweries Ltd | 液体の冷却装置 |
| US10918742B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-02-16 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
| CH576256A5 (cs) * | 1973-07-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| CH583562A5 (cs) * | 1973-07-17 | 1977-01-14 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
-
1976
- 1976-04-08 GB GB14343/76A patent/GB1539791A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-25 CH CH380077A patent/CH620422A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-29 IL IL51774A patent/IL51774A/xx unknown
- 1977-03-29 US US05/782,413 patent/US4107286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-30 ZA ZA00771945A patent/ZA771945B/xx unknown
- 1977-03-31 YU YU00853/77A patent/YU85377A/xx unknown
- 1977-03-31 FR FR7709735A patent/FR2347339A1/fr active Granted
- 1977-03-31 ES ES457405A patent/ES457405A1/es not_active Expired
- 1977-04-04 CA CA275,511A patent/CA1105481A/en not_active Expired
- 1977-04-04 NL NL7703675A patent/NL7703675A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-05 EG EG192/77A patent/EG12702A/xx active
- 1977-04-05 SE SE7703958A patent/SE436872B/xx unknown
- 1977-04-05 NO NO771209A patent/NO146862C/no unknown
- 1977-04-06 MX MX775615U patent/MX4238E/es unknown
- 1977-04-06 BR BR7702215A patent/BR7702215A/pt unknown
- 1977-04-06 DD DD7700198274A patent/DD129979A5/xx unknown
- 1977-04-06 AR AR267151A patent/AR215624A1/es active
- 1977-04-06 DK DK158277AA patent/DK147917B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-06 DE DE19772715382 patent/DE2715382A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-06 GR GR53180A patent/GR63091B/el unknown
- 1977-04-06 FI FI771092A patent/FI67078C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 BE BE176489A patent/BE853333A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-07 AU AU24124/77A patent/AU505744B2/en not_active Expired
- 1977-04-07 CS CS772331A patent/CS204000B2/cs unknown
- 1977-04-07 JP JP52039928A patent/JPS6023669B2/ja not_active Expired
- 1977-04-07 AT AT246077A patent/AT348989B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-08 SU SU772469149A patent/SU793387A3/ru active
- 1977-04-08 HU HU77GU322A patent/HU173333B/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1137106A (en) | 1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK159772B (da) | Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser | |
| US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
| JPH03204868A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体 | |
| IE881518L (en) | A process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo-¹or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel¹5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid¹derivatives obtained by said process | |
| NO143624B (no) | Nye jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
| CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
| SU688123A3 (ru) | Способ получени производных анилина | |
| CS204000B2 (en) | Method of producing derivatives of 2,4,6-triiod-1,3-bis/2,4,6-triiod-5-carboxyphenyl/carbamoylalkylcarbamoyl/benzene | |
| JPS638107B2 (cs) | ||
| NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
| JPS59193857A (ja) | 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤 | |
| SI8911042A (en) | Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them | |
| NO160359B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. | |
| HU185855B (en) | X-ray-contrast materials containing ionic 5-c-substituted 2,4,6-tri-iodo-isophtaloic acid derivatives and process for producing the compounds for giving shadow | |
| HUT70943A (en) | Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same | |
| US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS604190A (ja) | セフアロスポリン誘導体の製法 | |
| RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
| US3703513A (en) | Novel 3,5-dioxopyrazolidine derivatives | |
| HU201516B (en) | Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives | |
| US2543266A (en) | Acylamido-acetobiphenyls | |
| JPS6122062A (ja) | アミノナフト−ルのｏ−スルホネ−トの製法 | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| US4997972A (en) | 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production |